METABOLISMO E EXCREÇÃO DE FÁRMACOS

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FARMACOLOGIA
METABOLISMO E EXCREÇÃO DE FÁRMACOS
UC X
DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA BIOTRANSFORMAÇÃO
Logo que o fármaco entra no organismo começa o processo de eliminação. As três principais vias de eliminação são biotransformação hepática, eliminação biliar e eliminação urinária. Juntos, esses processos de eliminação diminuem exponencialmente a concentração no plasma. Ou seja, uma fração constante do fármaco presente é eliminada por unidade de tempo (FIGURA A).
A maioria dos fármacos é eliminada de acordo com uma cinética de primeira ordem, embora alguns, como o ácido acetilsalicílico em doses altas, sejam eliminados de acordo com cinética de ordem zero ou não linear. A biotransformação gera produtos com maior polaridade, que facilita a eliminação. 
A depuração (clearance – CL) estima a quantidade de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total é uma estimativa composta que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco e é calculada pela seguinte equação: , onde t½ é a meia-vida de eliminação, Vd é o volume de distribuição aparente, e 0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada com frequência para medir a CL do fármaco porque, para vários fármacos, Vd é uma constante.
CINÉTICA DA BIOTRANSFORMAÇÃO
· Cinética de primeira ordem: A transformação metabólica dos fármacos é catalisada por enzimas. A velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma cinética de primeira ordem. Isso indica que uma fração constante do fármaco é biotransformada por unidade de tempo (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50%). A cinética de primeira ordem também é referida como cinética linear.
· Cinética de ordem zero: Com poucos fármacos, como o ácido acetilsalicílico, o etanol e a fenitoína, as doses são muito grandes. A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. Isso é denominado cinética de ordem zero (também denominado de cinética não linear). Uma quantidade constante de fármaco é biotransformada por unidade de tempo. A velocidade de eliminação é constante e independe da concentração do fármaco.
Vários órgãos têm a capacidade de metabolizar o fármaco através de reações enzimáticas, como os rins, TGI, pulmões, pele etc:
· RINS: não conseguem eliminar fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolúveis primeiro devem ser biotransformado no fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas) usando duas fases – fase 1 e fase 2 – para conseguir ter eliminação urinária;
· FÍGADO: contém a maior diversidade e quantidade de enzimas metabólicas → maior parte do metabolismo. Os fármacos altamente lipofílicos podem penetrar mais facilmente nas células, inclusive nos hepatócitos, por isso que o fígado metaboliza preferencialmente fármacos hidrofóbicos (lipofílicos/ácidos).
DESFECHO DO PROCESSO DE BIOTRANSFORMAÇÃO:
- Término da ação de uma substância – detoxificar, inativar compostos.
- Facilitar a excreção – formar produtos mais polares e menos lipossolúveis.
- Ativar – drogas originalmente inativas, alterar perfil farmacocinético e formar metabólitos ativos.
· Na maioria das vezes, a droga forma um metabólito ativo que será inativado (diminuindo sua lipossolubilidade e aumentando sua excreção).
· Na minoria das vezes, a droga forma um metabólito inativo (PRÓ-FÁRMACO) que se transforma em ativa (FÁRMACO) por reações de oxidação/redução no fígado. Essa estratégia de pró-fármaco pode ser útil para facilitar a biodisponibilidade oral, diminuir a toxicidade gastrintestinal e/ou prolongar a meia-vida da eliminação de um fármaco.
- A droga também pode ser tóxica e se transformará em não-tóxica ou vice-versa.
REAÇÕES DE FASE i
- As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, como –OH ou –NH2. 
- As reações de fase I em geral envolvem redução, oxidação ou hidrólise. 
- As reações de fase 1 (ex: oxidação, redução ou hidrólise) são catabólicas e seus produtos são quimicamente mais reativos, por isso podem se apresentar mais tóxicos que o fármaco original.
O fígado é especialmente importante nessa fase, pois muitas enzimas hepáticas que metabolizam os fármacos, incluindo as enzimas CYP, presentes no retículo endoplasmático liso – caracterizando reações microssomais.
- A biotransformação de fase I pode aumentar ou diminuir a atividade farmacológica, ou ainda não ter efeito sobre ela, ou seja, pode transformar o fármaco ativo, inativado ou inalterado.
- Alguns fármacos após a primeira fase já são diretamente excretados, já outros ainda precisam passar pela fase II para serem efetivamente inativados.
- As reações de fase I envolvidas com maior frequência na biotransformação de fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450.
· O citocromo P450, designado como CYP, é uma superfamília de isoenzimas contendo heme presentes na maioria das células, mas principalmente no fígado e no TGI;
· As enzimas P450 exibem considerável variabilidade genética entre indivíduos e grupos raciais;
· Variações na atividade de P450 podem alterar a eficácia dos fármacos e o risco de efeitos adversos.
· INDUTORES: as enzimas dependentes de CYP450 são um alvo importante de interações farmacocinéticas de fármacos. As consequências do aumento da biotransformação de fármacos incluem 1) menor concentração do fármaco no plasma; 2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é inativo; 3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e 4) redução do efeito terapêutico do fármaco.
· INIBITORES: a inibição da atividade das isoenzimas CYP é uma fonte importante de interações de fármacos que leva a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela competição pela mesma isoenzima. 
- HIDRÓLISE: são reações que hidrolisam um fármaco com uma molécula polar para aumentar sua solubilidade de excreção na urina ou bile. Em certas ocasiões, a hidrólise pode resultar em ativação metabólica de pró-fármacos.
· A hidrólise não envolve o sistema P450.
OBSERVAÇÃO: Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado diretamente pelos rins. Contudo, vários metabólitos da fase I são muito lipofílicos para serem retidos pelos tubos renais, necessitando da fase II.
REAÇÕES DE FASE II
- São reações anabólicas (de síntese) e resultam em compostos inativos.
- Esta fase consiste em reações de conjugação. Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de fase I continuam muito lipofílicos para serem excretados.
- CONJUGAÇÕES: reações que conjugam uma substância endógena com a droga ou seu metabólito da fase 1, a fim de formar um ácido orgânico polar mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo, para que seja excretado com facilidade pela urina e pela bile. Ocorre principalmente no fígado e exige um alto teor de energia. O grupo endógeno conjugado pode ser: glicuronídeo, glutationa, síntese de ribonucleosídeo ou ribonucleotídeos.
- A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e mais importante.
OBSERVAÇÃO: nem toda droga passa pela fase 1 para depois ir para a fase 2, porém a maioria passa. Os fármacos que possuem um grupo - OH, -NH2 ou -COOH podem entrar diretamente na fase II e ser conjugados sem passar pela fase I).
RESUMO: Apesar de alguns compostos serem completamente digeridos dentro dos lisossomas dos hepatócitos muitas outras substâncias sofrem uma série de reações de biotransformação que geralmente ocorrem em 2 fases. As reações de fase I representam reações de oxidação/redução (hidroxilação, desalogenação, dealquilação, etc) que têm como característica comum a todas a inserção de um átomo de oxigénio no substrato, transformando-o num composto mais polar. As principais enzimas envolvidas nestas reações de fase I são os citocromosP-450 que existem principalmente no retículo endoplasmático (RE) e tipicamente catalisam reações de hidroxilação. Como as reações de fase I, apesar de essenciais, apenas conferem um aumento modesto na solubilidade, a maioria das substâncias, mas não todas, terá que sofrer reações da fase II. Nesta fase o hepatócito procede à conjugação dos metabolitos formados na fase I com compostos como o glucuronato, sulfato, glutationa, radicais metil e acetil entre outros, de maneira a produzir compostos mais hidrofílicos e/ou menos tóxicos que rapidamente são secretados no sangue ou na bile. Apesar do hepatócito usar várias reacções de conjugação as 3 mais importantes são: (1) a conjugação com o glucuronato através das UGTs (uridine diphosphate glucuronosyl transferases) que existem principalmente no RE; (2) a conjugação com o sulfato, através das sulfotransferases; (3) a conjugação com a glutationa através das glutationa -S-transferases, estas 2 últimas enzimas a existirem principalmente no citosol.
Compreender a interferência de fármacos sobre atividades enzimáticas, levando a indução ou inibição enzimática
- Existem drogas que podem acelerar ou inibir a enzima e alterar o efeito dos medicamentos.
EXEMPLIFICANDO NA PRÁTICA: Se administrarmos um fármaco que é substrato de uma determinada enzima junto com seu inibidor, aquele inibidor irá favorecer o aumento da concentração do fármaco e isso pode gerar toxicidade.
Os quatro processos que delimitam a farmacocinética – absorção, distribuição, metabolismo e excreção – podem ser afetados pelos fármacos
- Indução Enzimática: é uma importante causa de interação entre fármacos, induzindo enzimas e, consequentemente, diminuindo a atividade farmacológica de vários outros fármacos. Os agentes indutores costumam ser, eles mesmo, um substrato para as enzimas induzidas; por isso, o processo pode resultar no lento e gradual desenvolvimento de tolerância.
- Inibição Enzimática: diminui o metabolismo e, consequentemente, aumenta a ação de outros fármacos metabolizados pela enzima. Esses efeitos podem ser importantes clinicamente para no tratamento de pacientes infectados por HIV com terapias tripla e quádrupla, porque alguns inibidores de proteases são potentes inibidores das enzimas do P450.
A indução de citocromos P450 específicos pode diminuir os efeitos terapêuticos das drogas porque o aumento nos níveis hepáticos de P450 exacerbam a taxa de metabolismo e, portanto, inativação e/ou excreção de drogas. Os níveis e a atividade das enzimas desse sistema em uma pessoa influenciarão o efeito de uma droga sobre o sistema orgânico. Dessa forma, compostos indutores ou inibidores da atividade P450 ou polimorfismo de seus genes estruturais podem produzir efeitos inesperados. Ao se alterar o metabolismo de uma droga em particular pode- se causar efeitos inesperados e adversos que é de grande relevância em indivíduos que utilizam uma combinação múltipla de drogas.
EXEMPLO: Existem drogas que são primariamente dependentes da biotransformação por CYP, assim a inibição de formas específicas desse sistema enzimático poderá levar ao acúmulo da droga- substrato até atingir concentrações potencialmente tóxicas. Quando ocorre indução do sistema microssomal do citocromo P450 pode haver uma supermetabolização levando a subconcentrações ineficientes no que se refere à efetividade farmacológica.
	Denomina-se interação droga-droga aos efeitos indesejados causados pela indução ou inibição dos citocromos P450. Se essas drogas indutoras ou inibidoras forem administradas com outras drogas que são normalmente metabolizadas por essas enzimas, o tempo de vida destas será alterado. Muitas vezes, essas drogas, ao afetarem sistemas críticos levam a resultados fatais. Quando há formação de moléculas reativas, estas por sua vez podem levar a formação de adulctos que danificam proteínas hepáticas e causam hepatite quando o sistema imune responde a essas proteínas anormais.
fatores que influem na biotransformação de fármacos
- Biotransformação ou metabolismo: é a transformação do fármaco em outra(s) substância(s), por meio de alterações químicas, geralmente sob ação de enzimas inespecíficas. A biotransformação ocorre principalmente no fígado, nos rins, nos pulmões e no tecido nervoso. Entre os fatores que podem influenciar o metabolismo dos fármacos estão as características da espécie animal, a idade, a raça e fatores genéticos, além da indução e da inibição enzimáticas.
- Em contraste com a administração IV, que confere 100% de biodisponibilidade, a administração oral de um fármaco envolve frequentemente biotransformação de primeira passagem. A biotransformação, além das características físicas e químicas do fármaco, determina a velocidade e a extensão com que ele alcança a circulação sistêmica.
- Papel da biotransformação de fármacos: A maioria dos fármacos é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para fora do lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado se tornasse maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar essa reabsorção, os fármacos são modificados basicamente no fígado em substâncias mais polares por meio das reações de fase I e fase II (descritas anteriormente). Os conjugados polares ou ionizados são incapazes de difundir para fora do lumen renal.
- A dose e frequência de administração necessária para atingir níveis terapêuticos sanguíneos e teciduais efetivos variam em diferentes pacientes, por causa de diferenças individuais na distribuição do fármaco e em suas velocidades de metabolismo e eliminação. Ao fatores que influenciam na biotransformação dos fármacos, são:
VARIAÇÃO GENÉTICA: fatores genéticos que influenciam níveis de enzimas são responsáveis por algumas dessas diferenças, dando origem a polimorfismos genéticos no metabolismo do fármaco.
FATORES DIETÉTICOS E AMBIENTAIS: contribuem para variações individuais no metabolismo de fármacos. Sabe-se que alimentos grelhados com carvão e hortaliças crucíferas induzem enzimas CYP1A, ao passo que suco de pomelo inibe o metabolismo de CYP3A de substratos de fármacos administrados de modo concomitante. Os fumantes metabolizam alguns fármacos mais rápido do que os não fumantes, por causa da indução enzimática. Operários industriais expostos a alguns pesticidas metabolizam certos fármacos com mais rapidez do que os indivíduos não expostos. Essas diferenças tornam difícil determinar as doses efetivas e seguras de fármacos que têm índices terapêuticos estreitos.
IDADE E SEXO: tem sido relatava a suscetibilidade aumentada à atividade farmacológica ou tóxica de fármacos em pacientes muito jovens ou muito velhos, em comparação aos adultos jovens. Embora isso possa refletir diferenças na absorção, distribuição e eliminação, diferenças no metabolismo de fármacos também contribuem para isso. O metabolismo mais lento talvez se deva à atividade reduzida de enzimas metabólicas ou à disponibilidade reduzida de cofatores endógenos essenciais.
Correlacionar o metabolismo de primeira passagem com a biodisponibilidade de um fármaco
Alguns fármacos são eliminados com tanta eficácia pelo fígado ou parede intestinal, que a quantidade que chega à circulação sistêmica é consideravelmente menor que a absorvida. A isso se chama metabolismo pré-sistêmico (ou de primeira passagem), que reduz a biodisponibilidade do fármaco, mesmo quando ele é bem absorvido no intestino. Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de entrar na circulação sistêmica.
	Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou na parede intestinal durante essa passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. Isso é denominado biotransformação de primeira passagem. A biotransformação de primeira passagem pelo intestino ou fígado limita a eficácia de vários fármacos quando usados por via oral. Ex.: mais de 90% da nitroglicerina é destruida durante a biotransformação de primeira passagem. Assim, ela é administrada primariamente por via sublingual ou transdérmica.Fármacos com intensa biotransformação de primeira passagem devem ser administrados em dosagem suficiente para assegurar a quantidade necessária de fármaco ativo no local de ação desejado. O metabolismo pré-sistêmico é importante para muitos fármacos terapêuticos, o que é problemático porque:
· É necessária uma dose muito maior do fármaco quando administrado oralmente do que por via parental.
· Ocorrem acentuadas variações individuais na extensão do metabolismo de primeira passagem, tanto na atividade das enzimas metabolizadoras de fármacos como na variação do fluxo sanguíneo hepático. Isso pode ser reduzido no caso de doença (p. ex., insuficiência cardíaca) ou através de fármacos, como os antagonistas dos adrenorreceptores β, que diminuem a depuração (clearance) de outros fármacos não relacionados, tal como a lidocaína, e que estão sujeitos ao metabolismo pré-sistêmico devido a uma alta taxa de extração hepática.
OBSERVAÇÃO: vias que não sofrem com o efeito de primeira passagem: ENDOVENOSA, SUBLINGUAL, INTRAMUSCULAR e TRANSDÉRMICA.
Compreender o mecanismo de clearence hepático e renal
A biotransformação gera produtos com maior polaridade, que facilita a eliminação. A depuração (clearance – CL) estima a quantidade de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total é uma estimativa composta que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco e é calculada pela seguinte equação: , onde t½ é a meia-vida de eliminação, Vd é o volume de distribuição aparente, e 0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada com frequência para medir a CL do fármaco porque, para vários fármacos, Vd é uma constante.
A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem quantificada pela depuração (ou clearance) renal, definida como o volume de plasma que contém a quantidade da substância removida pelos rins na unidade de tempo. Ela é calculada a partir da concentração plasmática, Cp, da concentração urinária, Cu, e da velocidade do fluxo urinário, Vu, através da seguinte equação:
- O CLren varia muito para os diversos fármacos, desde menos de 1ml/min até o máximo teórico dado pelo fluxo plasmático renal, que é de aproximadamente 700ml/min, medido pela depuração do ácido p-amino-hipúrico (PAH) (a eliminação renal de PAH é próxima de 100%).
- Existe muita diferença na velocidade com que os fármacos são eliminados pelos rins, variando desde a penicilina, retirada quase completamente do sangue (como o PAH) em uma única passagem pelos rins, até a amiodarona e o risedronato, que são depurados de modo extremamente lento. A maioria dos fármacos encontra-se entre esses dois extremos.
- A depuração corporal total (CL total ou CL) é a soma das depurações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins são, com frequência, os principais órgãos de excreção; contudo, o fígado também contribui para a perda de fármaco por meio da biotransformação e/ou da excreção com a bile. Um paciente com insuficiência renal pode, algumas vezes, ser beneficiado pelo fármaco que é excretado por essa via, indo para o intestino e saindo com as fezes, em vez da via renal. Alguns fármacos também podem ser absorvidos pela circulação enterohepática, prolongando, assim, sua meia-vida.
- A depuração total pode ser calculada usando a seguinte equação:
Lista todos os possíveis mecanismos de excreção de um fármaco
A excreção, ou depuração, dos fármacos pode ser por via renal, fecal (sejam os fármacos ingeridos por via oral e não absorvidos ou fármacos que foram secretados diretamente no intestino ou na bile), pulmonar ou através do leite das lactantes. 
· ELIMINAÇÃO RENAL DOS FÁRMACOS
A via de excreção mais comum é a renal e para que os fármacos sejam eliminados na urina, três processos são fundamentais: filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
FILTRAÇÃO GLOMERULAR: os fármacos livres (não ligados à albumina) atravessam as fendas dos capilares do plexo glomerular, chegando ao espaço de Bowman. Apesar de a lipossolubilidade e o pH não afetarem este processo, a velocidade de filtração glomerular e a ligação a proteínas plasmáticas, como a albumina, podem reduzir a quantidade de fármaco que passa para o filtrado glomerular no espaço de Bowman.
· A parte dos fármacos que não foi filtrada sai dos glomérulos por meio da arteríola eferente. Esta, por sua vez, forma um plexo em torno dos túbulos proximais, através do qual ocorre secreção ativa dos fármacos. 
· Dessa forma, há proteínas transportadoras transmembranas que fazem o transporte de cátions e ânions mediante gasto de energia (ATP). É importante ressaltar que prematuros e recém- -nascidos não têm esse mecanismo secretor tubular totalmente desenvolvido e, assim, podem reter certos fármacos.
· Responsável pela filtração de até 20% do fluxo plasmático renal.
SECREÇÃO TUBULAR: pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim passar para os capilares peritubulares do túbulo proximal.
· As moléculas dos fármacos são transferidas para o lúmen tubular por dois sistemas de transportadores independentes e relativamente não seletivos:
OAT: transporta fármacos ácidos na sua forma aniônica negativa. Podem mover moléculas de fármacos contra o gradiente eletroquímico e, consequentemente, reduzir a concentração plasmática praticamente a zero.
OCT: lida com bases orgânicas na forma protonada catiônica. Facilitam o transporte a favor do gradiente eletroquímico.
· Como pelo menos 80% do fármaco que chega aos rins é apresentado ao transportador, a secreção tubular é potencialmente o mecanismo mais efetivo de eliminação renal dos fármacos.
DIFUSÃO ATRAVÉS DO TÚBULO RENAL: a água é reabsorvida conforme o líquido atravessa o túbulo e, por isso, o volume de urina produzida é de aproximadamente 1% do volume do filtrado glomerular.
· Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, aproximadamente 99% do fármaco filtrado será reabsorvido passivamente a favor do gradiente de concentração resultante.
Consequentemente, a eliminação dos fármacos lipossolúveis é mínima, enquanto fármacos polares, cuja permeabilidade tubular é baixa, permanecem na luz do túbulo, tornando-se progressivamente mais concentrados à medida que a água é reabsorvida.
· O nível de ionização de muitos fármacos – ácidos ou bases fracas – é pH- dependente e isso afeta profundamente sua eliminação renal.
· O efeito de aprisionamento (sequestro) iônico significa que uma base é excretada mais rapidamente em urina ácida, que favorece a forma carregada e inibe, assim, a reabsorção. Por outro lado, ácidos são eliminados mais rapidamente se a urina estiver alcalina.
· ELIMINAÇÃO BILIAR E CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA
- As células hepáticas transferem diversas substâncias, inclusive fármacos, do plasma para a bile por meio de sistemas de transporte semelhantes aos do túbulo renal, incluindo transportadores de cátions (OCTs) e de ânions orgânicos (OATs) e glicoproteínas P.
- CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA: alguns compostos de fármacos hidrofílicos (principalmente glicuronídeos) ficam concentrados na bile e são enviados para o intestino, em que o glicuronídeo pode ser hidrolizado, regenerando o fármaco ativo; o fármaco pode então ser reabsorvido e o ciclo repete-se.
· O resultado é um “reservatório” de fármaco recirculante que pode representar até cerca de 20% do total de fármaco presente no organismo, prolongando sua ação (ao prolongar a meia-vida).
· EX: O vecurônio (um relaxante muscular não despolarizante) é um exemplo de fármaco que é eliminado inalterado na bile. A rifampicina é absorvida no intestino e desacetilada lentamente, retendo sua atividade biológica. As duas formas são secretadas na bile, mas a forma desacetilada não é reabsorvida e, assim, com o passar do tempo, a maior parte do fármaco abandona o organismo nessa forma por meio das fezes.