Farmacocinética Metabolismo e Excreção de Fármacos - Farmacologia 3

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1 Mayra Alencar @maydicina | HAB. TERAPÊUTICAS I | P4 - MEDICINA UNIT AL 
 
METABOLISMO (BIOTRANSFORMAÇÃO) DO FÁRMACO 
• Logo que o fármaco entra no organismo começa o processo de eliminação. As principais vias de eliminação são: 
 Biotransformação hepática 
 Eliminação biliar 
 Eliminação urinária 
• A biotransformação faz com que o fármaco fique mais polar, o que facilita sua eliminação. 
 Quando o fármaco é lipossolúvel ele precisa sofrer 
biotransformação para conseguir se transformar em hidrossolúvel 
e assim consiga ser facilmente excretado do organismo. 
• Vários órgãos têm a capacidade de metabolizar o fármaco através de 
reações enzimáticas, como os rins, TGI, pulmões, pele etc. 
 RINS: não conseguem eliminar fármacos lipofílicos de modo 
eficiente, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares 
e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os 
fármacos lipossolúveis primeiro devem ser biotransformado no 
fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas) usando duas 
fases – fase 1 e fase 2 – para conseguir ter eliminação urinária. 
 FÍGADO: contém a maior diversidade e quantidade de enzimas 
metabólicas → maior parte do metabolismo. Os fármacos 
altamente lipofílicos podem penetrar mais facilmente nas células, 
inclusive nos hepatócitos, por isso que o fígado metaboliza 
preferencialmente fármacos hidrofóbicos (lipofílicos/ácidos). 
• Desfecho do processo de biotransformação: 
 Término da ação de uma substância – detoxificar, inativar compostos. 
 Facilitar a excreção – formar produtos mais polares e menos lipossolúveis. 
 Ativar – drogas originalmente inativas, alterar perfil farmacocinético e formar metabólitos ativos. 
• Na maioria das vezes, a droga forma um metabólito ativo que será inativado (diminuindo sua lipossolubilidade e aumentando 
sua excreção). 
• Na minoria das vezes, a droga forma um metabólito inativo (PRÓ-FÁRMACO) que se transforma em ativa (FÁRMACO) por reações 
de oxidação/redução no fígado. Essa estratégia de pró-fármaco pode ser útil para facilitar a biodisponibilidade oral, diminuir a 
toxicidade gastrintestinal e/ou prolongar a meia-vida da eliminação de um fármaco. 
 A droga também pode ser tóxica e se transformará em não-tóxica ou vice-versa. 
 
Farmacocinética: Metabolismo e Excreção de Fármacos 
Juntos, esses processos de eliminação diminuem 
exponencialmente a concentração no plasma. 
O processo de metabolização pode ativar drogas e 
formar substâncias tóxicas, às vezes até mais que a 
própria droga. Ex: paracetamol, que é metabolizado no 
fígado, naturalmente irá secretar a molécula N-
acetilbenzoquinona, que tem ação muito mais tóxica que 
o próprio paracetamol (altamente nocivo ao fígado e 
pode causar hepatite fulminante). 
 O fígado tem a molécula glutationa peroxidase 
que funciona como sistema de proteção, porém é 
limitado. A dose máxima de paracetamol é 3g/dia 
e se passa a dose, não vai ter neutralizante o 
suficiente e vai começar a lesionar o fígado. 
 Em pessoas alcoólatras, a produção de glutationa 
é menor, por isso a dose deve ser aumentada. 
 
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REAÇÕES DE FASE 1 
• As reações convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo funcional polar, 
como -OH ou -NH2. 
• As reações de fase 1 (ex: oxidação, redução ou hidrólise) são catabólicas e seus produtos são quimicamente mais reativos, por 
isso podem se apresentar mais tóxicos que o fármaco original. 
 Esses grupos reativos servem de ponto de ataque para as reações de conjugação. 
• O fígado é especialmente importante nessa fase, pois muitas enzimas hepáticas que metabolizam os fármacos, incluindo as 
enzimas CYP, presentes no retículo endoplasmático liso – caracterizando reações microssomais. 
• Essa fase pode tornar o fármaco ativo, inativado ou inalterado. 
 Alguns fármacos após a primeira fase já são diretamente excretados, já outros ainda precisam passar pela fase II para 
serem efetivamente inativados. 
• As REAÇÕES OXIDATIVAS são de dois tipos: 
 Não microssomais: acontecem no citosol e nas mitocôndrias. 
 Microssomais: ocorrem no retículo endoplasmático liso. As principais biotransformações de fármacos acontecem nesse 
local. 
 Participação do complexo de enzimas citocromo P450, ferro e coenzimas (como NAD e FAD), além do oxigênio. 
• HIDRÓLISE: são reações que hidrolisam um fármaco com uma molécula polar para aumentar sua solubilidade de excreção na 
urina ou bile. Em certas ocasiões, a hidrólise pode resultar em ativação metabólica de pró-fármacos. 
OBS: a hidrólise não envolve o sistema P450. 
Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, ele pode ser excretado diretamente pelos rins. Contudo, vários 
metabólitos da fase I são muito lipofílicos para serem retidos pelos tubos renais, necessitando da fase II. 
REAÇÕES DE FASE 2 
• São reações anabólicas (de síntese) e resultam em compostos inativos. 
• CONJUGAÇÕES: reações que conjugam uma substância endógena com a droga ou seu metabólito da fase 1, a fim de formar um 
ácido orgânico polar mais hidrossolúvel e terapeuticamente inativo, para que seja excretado com facilidade pela urina e pela 
bile. Ocorre principalmente no fígado e exige um alto teor de energia. O grupo endógeno conjugado pode ser: glicuronídeo, 
glutationa, síntese de ribonucleosídeo ou ribonucleotídeos. 
Exemplo: A molécula U.D.P.G.A. (ácido uridínico difosfato glicurônico, molécula do corpo humano oriunda da G-P-glicose) carrega o 
ácido glicurônico até o local onde terá a enzima glicuronil transferase que vai unir a droga ao ácido glicurônico e transformar a droga 
de lipossolúvel em hidrossolúvel, e aí é eliminada pela urina. 
OBS: nem toda droga passa pela fase 1 para depois ir para a fase 2, porém a maioria passa. Os fármacos que possuem um grupo -
OH, -NH2 ou -COOH podem entrar diretamente na fase II e ser conjugados sem passar pela fase I) 
 
 
 
→ SISTEMA DO CITOCROMO P450 MICROSSOMAL: principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e 
xenobióticos, é a via mais comum de OXIDAÇÃO. 
 Importante fonte de variabilidade interindividual no metabolismo de drogas. 
 Relacionado a efeitos tóxicos de determinados fármacos 
 Envolvido no mecanismo de interação entre drogas – drogas podem induzir ou inibir essas enzimas e isso influencia no 
metabolismo de outras drogas simultaneamente administradas. 
 
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INTERFERÊNCIA DE FÁRMACOS SOBRE ATIVIDADES ENZIMÁTICAS – INDUÇÃO E INIBIÇÃO 
• Existem drogas que podem acelerar ou inibir a enzima e alterar o efeito dos medicamentos. 
INDUTORES INIBIDORES 
São compostos que induzem a atividade de enzimas de CYP450 
portanto aumentam a velocidade da excreção de xenobióticos. 
Dessa maneira, a biodisponibilidade é menor. 
 ↑ atividade da enzima CYP 
 ↑ velocidade do metabolismo do substrato 
 ↑ velocidade de excreção 
 ↓ concentração do substrato no sangue 
 
São compostos que inibem a atividade de enzimas do CYP450, 
portanto diminuem a excreção de xenobióticos. Dessa maneira, 
a biodisponibilidade é maior. 
 ↓ atividade da enzima 
 ↓ a velocidade do metabolismo do substrato 
 ↓ velocidade de excreção 
 ↑ concentração do substrato no sangue 
EXEMPLIFICANDO NA PRÁTICA: Se administrarmos um fármaco que é substrato de uma determinada enzima junto com seu 
inibidor, aquele inibidor irá favorecer o aumento da concentração do fármaco e isso pode gerar toxicidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CYP3A4 é a principal isoenzima. 
FATORES QUE INFLUENCIAM NA BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS 
• A dose e frequência de administração necessária para atingir níveis terapêuticos sanguíneos e teciduais efetivos variam em 
diferentes pacientes, por causa de diferenças individuais na distribuição do fármaco e em suas velocidades de metabolismo e 
eliminação. 
 VARIAÇÃOGENÉTICA: fatores genéticos que influenciam níveis de enzimas são responsáveis por algumas dessas 
diferenças, dando origem a polimorfismos genéticos no metabolismo do fármaco. 
 FATORES DIETÉTICOS E AMBIENTAIS: contribuem para variações individuais no metabolismo de fármacos. Sabe-se que 
alimentos grelhados com carvão e hortaliças crucíferas induzem enzimas CYP1A, ao passo que suco de pomelo inibe o 
metabolismo de CYP3A de substratos de fármacos administrados de modo concomitante. Os fumantes metabolizam alguns 
NOMENCLATURA DE CITOCROMOS P450 
• O citocromo P450 é uma superfamília ampla e diversificada de proteínas responsáveis por oxidar substâncias e torná-las 
polares. 
• CYP1 (família) → As três principais (CYP1, CYP2 e CYP3) estão envolvidas no metabolismo de fármacos no fígado humano. 
• CYP1A (subfamília) 
• CYP1A2 (enzima específica) 
CYP 2C19 
Substrato: AMITRIPTILINA, CITALOPRAM, DIEPAZAM, 
IMIPRAMINA, OMEPRAZOL 
Inibidor: FLUOXETINA, FLUXOXAMINA, CIMETIDINA, 
CETOCONAZOL 
Indutor: CARBAMAZEPINA, RIFAMPICINA. 
Administra Rifampicina (tratamento de tuberculose) + 
Omeprazol (tratamento de úlcera) 
 Aumenta a atividade da CYP 2C19 
 Aumenta a velocidade do metabolismo do Omeprazol 
 Aumenta velocidade de excreção 
 Diminui a concentração de omeprazol no sangue = vai 
inibir o funcionamento do omeprazol em tratar a úlcera. 
CYP 2C9 
Substrato: WARFARINA, IBPROFENO 
Inibidor: FLUCONAZOL, CETOCONAZOL, METRONIDAZOL, 
ITRACONAZOL, FLUOXETINA, RITONAVIR 
Indutor: FENOBARBITAL, RIFAMPICINA 
Administra Fluconazol (tratamento de fungos) + Warfarina 
(anticoagulante) 
 Diminui a atividade da CYP2C9 
 Diminui a velocidade do metabolismo da Warfarina. 
 Diminui a velocidade de excreção 
 Aumenta a concentração de Warfarina no sangue = 
diminui o efeito do anticoagulante, podendo causar 
hemorragias. 
 
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fármacos mais rápido do que os não fumantes, por causa da indução enzimática. Operários industriais expostos a alguns 
pesticidas metabolizam certos fármacos com mais rapidez do que os indivíduos não expostos. Essas diferenças tornam 
difícil determinar as doses efetivas e seguras de fármacos que têm índices terapêuticos estreitos. 
 IDADE E SEXO: tem sido relatava a suscetibilidade aumentada à atividade farmacológica ou tóxica de fármacos em 
pacientes muito jovens ou muito velhos, em comparação aos adultos jovens. Embora isso possa refletir diferenças na 
absorção, distribuição e eliminação, diferenças no metabolismo de fármacos também contribuem para isso. O metabolismo 
mais lento talvez se deva à atividade reduzida de enzimas metabólicas ou à disponibilidade reduzida de cofatores endógenos 
essenciais 
CORRELAÇÃO DE METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM E BIODISPONIBILIDADE DE UM FÁRMACO 
• Alguns fármacos são eliminados com tanta eficácia pelo fígado ou parede intestinal, que a quantidade que chega à circulação 
sistêmica é consideravelmente menor que a absorvida. 
• A isso se chama metabolismo pré-sistêmico (ou de primeira passagem), que reduz a biodisponibilidade do fármaco, mesmo 
quando ele é bem absorvido no intestino. 
• O metabolismo pré-sistêmico é importante para muitos fármacos terapêuticos, o que é problemático porque: 
 É necessária uma dose muito maior do fármaco quando administrado oralmente do que por via parental. 
 Ocorrem acentuadas variações individuais na extensão do metabolismo de primeira passagem, tanto na atividade das 
enzimas metabolizadoras de fármacos como na variação do fluxo sanguíneo hepático. Isso pode ser reduzido no caso de 
doença (p. ex., insuficiência cardíaca) ou através de fármacos, como os antagonistas dos adrenorreceptores β, que diminuem 
a depuração (clearance) de outros fármacos não relacionados, tal como a lidocaína, e que estão sujeitos ao metabolismo 
pré-sistêmico devido a uma alta taxa de extração hepática. 
• Vias que não sofrem com o efeito de primeira passagem: ENDOVENOSA, SUBLINGUAL, INTRAMUSCULAR e TRANSDÉRMICA 
EXCREÇÃO DO FÁRMACO 
• A saída do fármaco do organismo ocorre por numerosas vias, sendo a eliminação na urina por meio dos rins a mais importante. 
Pacientes com disfunção renal podem ser incapazes de excretar os fármacos, ficando sujeitos ao risco de acumulá-los e 
apresentar efeitos adversos – esses pacientes podem fazer diálise. 
• Principais locais de excreção: renal (principal), biliar, pulmonar, saliva, lágrima, leite materno, suor, fezes... 
DEPURAÇÃO (CLEARENCE) RENAL 
A eliminação de fármacos pelos rins é mais bem quantificada pela depuração (ou clearance) renal, definida como o volume de plasma 
que contém a quantidade da substância removida pelos rins na unidade de tempo. 
• Ela é calculada a partir da concentração plasmática, Cp, da concentração urinária, Cu, e da velocidade do fluxo urinário, Vu, 
através da seguinte equação: 
 
 
• O CLren varia muito para os diversos fármacos, desde menos de 1ml/min até o máximo teórico dado pelo fluxo plasmático renal, 
que é de aproximadamente 700ml/min, medido pela depuração do ácido p-amino-hipúrico (PAH) (a eliminação renal de PAH é 
próxima de 100%). 
• Existe muita diferença na velocidade com que os fármacos são eliminados pelos rins, variando desde a penicilina, retirada quase 
completamente do sangue (como o PAH) em uma única passagem pelos rins, até a amiodarona e o risedronato, que são 
depurados de modo extremamente lento. A maioria dos fármacos encontra-se entre esses dois extremos. 
• A depuração corporal total (CL total ou CL) é a soma das depurações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores. Os 
rins são, com frequência, os principais órgãos de excreção; contudo, o fígado também contribui para a perda de fármaco por 
𝐶𝐿𝑟𝑒𝑛 =
(𝐶𝑢 × 𝑉𝑢)
𝐶𝑝
 
 
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meio da biotransformação e/ou da excreção com a bile. Um paciente com insuficiência renal pode, algumas vezes, ser 
beneficiado pelo fármaco que é excretado por essa via, indo para o intestino e saindo com as fezes, em vez da via renal. Alguns 
fármacos também podem ser absorvidos pela circulação enterohepática, prolongando, assim, sua meia-vida. 
• A depuração total pode ser calculada usando a seguinte equação: 
 
Em que 𝐶𝐿ℎ𝑒𝑝á𝑡𝑖𝑐𝑎 + 𝐶𝐿𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙 geralmente são as mais importantes. 
• Três processos fundamentais são responsáveis pela eliminação renal dos fármacos: 
 Filtração glomerular 
 Secreção tubular ativa 
 Reabsorção tubular passiva (difusão pelo fluido tubular concentrado e reabsorção pelo epitélio tubular). 
ELIMINAÇÃO RENAL DOS FÁRMACOS 
1. FILTRAÇÃO GLOMERULAR: os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem 
para formar o plexo capilar glomerular. 
 Responsável pela filtração de até 20% do fluxo plasmático renal. 
 Os capilares glomerulares só possibilitam que moléculas com peso molecular abaixo 
de 20kDa se difundam para o filtrado glomerular. 
 Esses capilares são quase completamente impermeáveis à albumina plasmática (alto 
peso molecular). 
o Se um fármaco se liga à albumina plasmática, apenas o fármaco livre é 
filtrado. 
2. SECREÇÃO TUBULAR: pelo menos 80% do fármaco que chega ao rim passar para os capilares 
peritubulares do túbulo proximal. 
• As moléculas dos fármacos são transferidas para o lúmen tubular por dois sistemas de 
transportadores independentes e relativamente não seletivos: 
 OAT: transporta fármacos ácidos na sua forma aniônica negativa. Podem mover 
moléculas de fármacos contra o gradiente eletroquímico e, consequentemente, reduzir 
a concentração plasmática praticamente a zero. 
 OCT: lida com bases orgânicas na forma protonada catiônica. Facilitam o transporte a 
favor do gradiente eletroquímico. 
• Como pelo menos 80% do fármaco que chega aos rins é apresentado ao transportador, a 
secreção tubular é potencialmente o mecanismo mais efetivo de eliminação renaldos 
fármacos. 
 Diferentemente da filtração glomerular, a transferência mediada por transportadores pode efetuar a depuração máxima de 
um fármaco, mesmo quando a maior parte dele está ligada a proteínas plasmáticas (ou seja, com alto peso molecular). 
 EX: Apesar de cerca de 80% da penicilina, por exemplo, estar ligada a proteínas plasmáticas e, portanto, só ser 
depurada lentamente pela filtração, o fármaco é removido quase completamente pela secreção tubular proximal e sua 
velocidade global de eliminação é bastante alta. 
• Muitos fármacos competem pelo mesmo sistema de transporte, levando a interações medicamentosas. Como por exemplo, a 
probenecida foi desenvolvida originariamente para prolongar a ação da penicilina, por retardo de sua secreção tubular. 
3. DIFUSÃO ATRAVÉS DO TÚBULO RENAL: a água é reabsorvida conforme o líquido atravessa o túbulo e, por isso, o volume de urina 
produzida é de aproximadamente 1% do volume do filtrado glomerular. 
𝐶𝐿𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝐶𝐿ℎ𝑒𝑝á𝑡𝑖𝑐𝑎 + 𝐶𝐿𝑟𝑒𝑛𝑎𝑙 + 𝐶𝐿𝑝𝑢𝑙𝑚𝑜𝑚𝑎𝑟 + 𝐶𝐿𝑜𝑢𝑡𝑟𝑎𝑠 É inversamente proporcional à meia vida de uma droga. 
É diretamente proporcional ao volume aparente de 
distribuição. 
 
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• Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, aproximadamente 
99% do fármaco filtrado será reabsorvido passivamente a favor do gradiente de 
concentração resultante. 
 Consequentemente, a eliminação dos fármacos lipossolúveis é mínima, 
enquanto fármacos polares, cuja permeabilidade tubular é baixa, permanecem 
na luz do túbulo, tornando-se progressivamente mais concentrados à medida 
que a água é reabsorvida. 
• O nível de ionização de muitos fármacos – ácidos ou bases fracas – é pH-
dependente e isso afeta profundamente sua eliminação renal. 
• O efeito de aprisionamento (sequestro) iônico significa que uma base é excretada 
mais rapidamente em urina ácida, que favorece a forma carregada e inibe, assim, 
a reabsorção. Por outro lado, ácidos são eliminados mais rapidamente se a urina 
estiver alcalina. 
 
ELIMINAÇÃO BILIAR E CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA 
• As células hepáticas transferem diversas substâncias, inclusive fármacos, do plasma para a bile por meio de sistemas de 
transporte semelhantes aos do túbulo renal, incluindo transportadores de cátions (OCTs) e de ânions orgânicos (OATs) e 
glicoproteínas P. 
• CIRCULAÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA: alguns compostos de fármacos hidrofílicos (principalmente glicuronídeos) ficam concentrados 
na bile e são enviados para o intestino, em que o glicuronídeo pode ser hidrolizado, regenerando o fármaco ativo; o fármaco 
pode então ser reabsorvido e o ciclo repete-se. 
 O resultado é um “reservatório” de fármaco recirculante que pode representar até cerca de 20% do total de fármaco 
presente no organismo, prolongando sua ação (ao prolongar a meia-vida). 
 EX: O vecurônio (um relaxante muscular não despolarizante) é um exemplo de fármaco que é eliminado inalterado na bile. 
A rifampicina é absorvida no intestino e desacetilada lentamente, retendo sua atividade biológica. As duas formas são 
secretadas na bile, mas a forma desacetilada não é reabsorvida e, assim, com o passar do tempo, a maior parte do fármaco 
abandona o organismo nessa forma por meio das fezes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Efeito do pH urinário na eliminação de 
fármacos. Depuração do fenobarbital 
no cão em função do fluxo urinário. 
Como o fenobarbital é ácido, a 
alcalinização da urina aumenta sua 
eliminação em aproximadamente 5 
vezes. 
 Fármaco básico é excretado em urina ácida. 
 Fármaco ácido é excretado em urina básica (alcalina). 
Isso se dá porque, por exemplo, um fármaco ácido em urina alcalina se 
transforma em sua forma iônica (ioniza), sendo mais hidrofílico e mais facilmente 
eliminado (e vice-versa). Se ele ficasse em forma molecular, seria lipossolúvel e 
não conseguiria ser eliminado. 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS POR ALTERAÇÃO DA EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS → os principais mecanismos pelos quais um 
fármaco pode afetar a taxa de excreção renal de outro fármaco são: 
 Alteração da ligação às proteínas e, consequentemente, da filtração. 
 Inibição da secreção tubular: a exemplo da probenecida que foi criada para inibir a secreção de penicilina e assim prolongar 
sua ação, ou seja, podem reforçar as ações de substâncias que dependem da secreção tubular para a sua eliminação. 
 Alteração do fluxo e/ou pH urinário: os diuréticos tendem a aumentar a excreção urinária de outros fármacos e respectivos 
metabólitos, mas isso raramente é clinicamente importante de imediato. Em contrapartida, os diuréticos de alça e as 
tiazidas aumentam, de forma indireta, a reabsorção tubular proximal do lítio (que é tratado da mesma forma que o Na+); 
isso pode provocar toxicidade pelo lítio nos pacientes tratados com carbonato de lítio no caso de perturbações mentais.