FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

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DOPAMINA E VIAS 
DOPAMINÉRGICAS 
DOPAMINA 
A dopamina é particularmente 
importante para a neurofarmacologia, 
porque está envolvida em várias 
alterações comuns da função 
cerebral, notadamente a doença de 
Parkinson, a esquizofrenia e o 
distúrbio do déficit de atenção, bem 
como na dependência de fármacos e 
em certas alterações endócrinas. Ela é 
formada a partir da tirosina e 
degradada pela MAO e COMT. 
A dopamina é mais abundante no 
corpus striatum (corpo estriado), uma 
parte do sistema motor extrapiramidal 
envolvida na coordenação dos 
movimentos, e elevadas 
concentrações também ocorrem em 
certas partes do córtex frontal, do 
sistema límbico e do hipotálamo (onde 
sua liberação no suprimento 
sanguíneo hipofisário inibe a secreção 
de prolactina) 
RECEPTORES 
Existem cinco tipos de receptores 
dopaminérgicos. Os receptores D5 e 
D1 estão relacionados a estimulação da 
adenilato ciclase, e os receptores D2, 
D3 e D4 estão relacionados à inibição 
da adenilato ciclase 
 
 
 
 
Os receptores D1 são os mais 
abundantes e os mais generalizados 
nas áreas que recebem inervação 
dopaminérgica, principalmente no 
córtex frontal, sendo mais associados 
ao comportamento 
Os receptores D2 são encontrados 
não somente nos neurônios 
dopaminérgicos (corpos celulares, 
dendritos e terminações nervosas), 
onde funcionam como 
autorreceptores inibitórios, mas 
também nos neurônios não 
dopaminérgicos. 
Os receptores pré-sinápticos D2 
atuam como autorreceptores nos 
neurônios dopaminérgicos, por 
exemplo, aqueles no estriado e no 
sistema límbico, onde eles agem para 
inibir a síntese e a liberação de 
dopamina. Os antagonistas da 
dopamina, bloqueando esses 
receptores, aumentam a síntese e a 
liberação de dopamina e causam 
acúmulo de metabólitos da dopamina 
nessas partes do cérebro. Eles 
também causam aumento na taxa de 
disparos dos neurônios 
dopaminérgicos, provavelmente pelo 
bloqueio de retroalimentação no nível 
somatodendrítico, pela dopamina 
liberada localmente. 
As principais ações da dopamina no 
SNC são mediadas por receptores D2. 
FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS 
A inibição dos receptores D2 causa 
melhora em quadros de esquizofrenia. 
Esta pode ser revertida, por exemplo, 
pelo Haloperidol (Haldol) 
Os receptores D3 ocorrem no 
sistema límbico, porém não no 
estriado. O receptor D4 é expressado 
de maneira muito mais fraca, 
principalmente no córtex e no sistema 
límbico. 
 
VIAS DOPAMINÉRGICAS 
VIA NIGROESTRIADA 
Responde por cerca de 75% da 
dopamina no cérebro e consiste, em 
grande parte, em corpos celulares na 
substância negra, cujos axônios 
terminam no corpo estriado. Deste, 
saem neurônios que seguem ao 
córtex motor. Assim, a dopamina tem 
uma modulação na via motora, onde 
inibe o processo contrátil, de forma 
que sua baixa leva ao tônus e, 
possivelmente, à paralisia rígida 
A síndrome de Parkinson está 
relacionada a uma deficiência de 
neurônios dopaminérgicos na via 
nigroestriatal. 
 
 
 
VIA MESOLÍMBICA E MESOCORTICAL 
São relacionadas ao comportamento, 
ao prazer e à recompensa, associada 
à ansiedade e ao desejo de repetir o 
estímulo que a causou. 
Ambas partem do mesmo neurônio, 
porém se dividem, de forma que a via 
mesocortical siga ao córtex frontal e a 
mesolímbica ao sistema límbico. 
Aquela é mais associada ao bem-
estar, e esta, à recompensa 
SISTEMA TÚBERO-HIPOFISÁRIO 
É um grupo de neurônios curtos que 
se dirigem da parte ventral do 
hipotálamo para a eminência mediana 
e para a hipófise, cujas secreções ele 
regula. 
A dopamina modula, ao agir em 
receptores D2, a secreção 
hipotalâmica do hormônio do 
crescimento, o estimulando, e da 
prolactina, a inibindo. 
 
OBS: Muitos fármacos antipsicóticos, 
pelo bloqueio dos receptores D2 , 
aumentam a secreção de prolactina e 
podem causar o desenvolvimento das 
mamas e lactação, até mesmo no 
sexo masculino 
 
 
TRANSTORNOS PSICÓTICOS 
INTRODUÇÃO 
As doenças psicóticas incluem vários 
distúrbios, mas o termo “fármacos 
antipsicóticos”, refere-se 
convencionalmente aos usados para 
tratar esquizofrenia, uma das formas 
mais comuns e debilitantes de doença 
mental. Esses mesmos fármacos 
também são usados para tratar a 
mania e outros distúrbios 
comportamentais agudos 
Farmacologicamente, a maioria é 
antagonista dos receptores de 
dopamina, embora muitos deles 
também atuem em outros alvos, 
particularmente nos receptores de 5-
hidroxitriptamina (5-HT), os quais 
podem contribuir para a sua eficácia 
clínica 
ESQUIZOFRENIA 
É uma doença mental cíclica, é uma 
das formas mais importantes de 
doença psiquiátrica porque afeta 
pessoas jovens, é frequentemente 
crônica e, em geral, altamente 
incapacitante. 
Existe um fator hereditário importante 
na sua etiologia, e evidência sugestiva 
de um distúrbio fundamentalmente 
biológico 
O paciente esquizofrênico possui 
momentos com sintomas positivos, e 
outros com sintomas negativos 
 
 
SINTOMAS POSITIVOS 
I: Transtornos psicóticos eventuais ou 
frequentes 
II: Delírios, Alucinações e Agitação 
psicomotora 
III: Catatonia (atividade motora sem 
intenção) 
IV: Comportamento anormal 
(esteriotipado, agressividade, 
desorientação) 
V: Conclusões irracionais, pensamento 
desorganizado 
VI: Paranóia 
VII: Agressividade e Medo 
OBS: Em pessoas jovens, os sintomas 
positivos são predominantes 
OBS: A esquizofrenia é a principal 
causa de demência em pacientes 
jovens 
SINTOMAS NEGATIVOS 
I: Retraimento social 
II: Perda de interesse por atividades 
diárias e rotineiras 
III: Anedonias 
Incapacidade de sentir prazer 
OBS: Em pessoas idosas, os sintomas 
negativos são predominantes 
COGNIÇÃO 
I: Déficits na função cognitiva (p. ex., 
atenção, memória). 
Adicionalmente, estão com frequência 
presentes ansiedade, culpabilidade, 
depressão e autopenalização, 
conduzindo a tentativas de suicídio 
que chegam a 50% dos casos, cerca 
de 10% dos quais com sucesso 
BASES NEUROANATÔMICAS E 
NEUROQUÍMICAS DE 
ESQUIZOFRENIA 
Os diferentes sintomas de 
esquizofrenia parecem resultar de 
anomalias em diferentes circuitos 
neuronais. Alterações de hiper-
reatividade na via mesolímbica estão 
associadas a sintomas positivos, 
enquanto os sintomas negativos estão 
associados a atividade diminuída da via 
mesocortical 
Outras vias dopaminérgicas no 
cérebro (p. ex., nigroestriada e 
tuberoinfundibular) parecem funcionar 
normalmente na esquizofrenia. 
Teoria Dopaminérgica 
A anfetamina libera dopamina no 
cérebro e pode produzir, no homem, 
uma síndrome comportamental 
indistinguível de um episódio agudo de 
esquizofrenia. As alucinações também 
são um efeito adverso de levodopa e 
agonistas dopaminérgicos usados na 
doença de Parkinson. Nos animais, a 
liberação de dopamina causa um 
padrão específico de comportamento 
estereotipado que se assemelha aos 
comportamentos repetitivos algumas 
vezes observados nos pacientes 
esquizofrênicos. 
Agonistas potentes dos receptores 
D2, tais como a bromocriptina, 
produzem efeitos similares nos 
animais, e esses fármacos, tal como a 
anfetamina, exacerbam os sintomas 
de pacientes esquizofrênicos. Além 
disso, antagonistas dopaminérgicos e 
fármacos que bloqueiam o 
armazenamento de dopamina 
neuronal (p. ex., reserpina) são 
efetivos no controle dos sintomas 
positivos da esquizofrenia, e na 
prevenção das alterações 
comportamentais induzidas pela 
anfetamina 
OBS: Necessária inibição de pelo 
menos 80% dos receptores D2 no 
sistema mesolímbico-mesocortical 
OBS: A doença não é somente de 
origem genética e nem somente de 
origem ambiental, mas sim de ambas 
PSICOSE X ESQUIZOFRENIA 
PSICOSE 
Estado no qual o indivíduo perde o 
contato com a realidade. Alucinações, 
ilusões, delírios e transtornos do 
pensamento formal. 
A pessoa, quando em surto, reage 
contra este. Ela é um dos sintomas da 
esquizofrenia 
ESQUIZOFRENIA 
Apresenta sintomas positivos: delírios,alucinações, paranóia, distúrbios do 
pensamento, e sintomas negativos: 
isolamento social e diminuição das 
respostas emocionais. 
OBS: O paciente pode ter um surto 
psicótico mesmo não sendo 
esquizofrênico, mas pode, também, 
ser. 
ANTIPSICÓTICOS 
Mais de 40 diferentes fármacos 
antipsicóticos estão disponíveis para 
uso clínico. Estes têm sido divididos 
em dois grupos: os fármacos que 
foram desenvolvidos originalmente, 
frequentemente referidos como 
antipsicóticos de primeira geração, 
antipsicóticos típicos ou convencionais, 
e os agentes desenvolvidos mais 
recentemente, que são chamados 
antipsicóticos de segunda geração, ou 
atípicos. 
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS (1 
GERAÇÃO) 
São raramente utilizados atualmente 
em pacientes que não respondem 
bem à terapia tradicional 
Eles não interferem nos sintomas 
negativos da esquizofrenia; apenas 
nos positivos 
 
NEUROLÉPTICOS TRICÍCLICOS 
(Fenotiazina e Tioxanteno): 
Clorpromazina, Fulfenazina, 
Levopromazina, Perazina, Promazina, 
Thioridazina e Triflupromazina 
(sedativos → indicado em casos de 
agitação psicomotora). 
BUTIROFENONA 
Haloperidol e Espiperona (incisivos → 
principal efeito remoção de delírios e 
alucinações e tem menor capacidade 
de sedação) 
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (2 
GERAÇÃO) 
Possuem significativamente menos 
efeitos colaterais, como discinesia, 
tremores, rigidez, anedonia (podem, 
até, melhorar os sintomas negativos 
da esquizofrenia) e sedação 
Podem induzir a aumento de peso, já 
que a serotonina está envolvida com 
apetite pelo receptor 5HT2A 
 
DIBENZEPINAS 
A esse grupo, pertencem os novos 
neurolépticos tricíclicos, sendo eles 
Clozapina, Olanzapina, Quetiapina e 
Zotepina. 
DERIVADOS DO BENZISOXASOL 
Risperidona e Ziprasidona 
 
 
PROPRIEDADES 
FARMACOLÓGICAS 
RECEPTORES DE DOPAMINA 
Há cinco subtipos agrupados em duas 
classes funcionais: o tipo D1 , 
compreendendo D1 e D5 , e o tipo 
D2 , compreendendo D2 , D3 e D4 . 
Os fármacos antipsicóticos devem os 
seus efeitos terapêuticos 
principalmente ao bloqueio dos 
receptores D2. Os efeitos 
antipsicóticos necessitam de um 
bloqueio de cerca de 80% dos 
receptores D2.. Os compostos da 
primeira geração mostram alguma 
preferência sobre os receptores D2 
relativamente aos D1, enquanto alguns 
dos agentes mais recentes (p. ex., 
sulpirida, amisulprida, remoxiprida) são 
altamente seletivos pelos receptores 
D2 
Acredita-se que seja o antagonismo 
dos receptores D2 (naturalmente 
inibitórios) na via mesolímbica que 
alivia os sintomas positivos da 
esquizofrenia. Infelizmente, os 
fármacos antipsicóticos 
sistemicamente administrados não 
distinguem entre os receptores D2 
em regiões cerebrais distintas e, 
receptores D2 em outras vias 
cerebrais também serão bloqueados. 
OBS: A ação final de melhora dos 
sintomas positivos da esquizofrenia é 
dependente da configuração do 
sistema. Assim, isso é possível de 
ocorrer, já que, apesar destes 
fármacos inibirem o receptor inibitório, 
não significa que o efeito geral será a 
maior estimulação da área pelos 
neurônios dopaminérgicos. Estes 
medicamentos são moduladores de 
neurônios que podem ser excitatórios 
ou inibitórios 
Deste modo, os fármacos 
antipsicóticos produzem efeitos 
motores adversos (bloqueio dos 
receptores D2 na via nigroestriada), 
aumentam a produção de prolactina 
(bloqueio dos receptores D2 na via 
tuberoinfundibular), reduzem o prazer 
(bloqueio dos receptores D2 no 
componente de recompensa na via 
mesolímbica) e talvez até piorem os 
sintomas negativos da esquizofrenia, 
cuja causa sugestiva é a menor 
liberação de dopamina no córtex 
frontal (bloqueio dos receptores D2 
no córtex pré-frontal, embora estes 
estejam apenas expressos em uma 
densidade pequena; os receptores D1 
estando em uma maior abundância). 
Enquanto todos os fármacos 
antipsicóticos bloqueiam os receptores 
D2 e devem, portanto, em teoria, 
induzir todos esses efeitos adversos, 
alguns têm atividade farmacológica 
adicional (p. ex., antagonismo do 
receptor mACh e antagonismo do 
receptor 5-HT2A) que, em graus 
variados, melhoram os efeitos 
adversos. O antagonismo 5-HT2A, 
realizado pelos fármacos atípicos, 
além do bloqueio de D2, também 
pode ajudar a aliviar os sintomas 
negativos e o compromisso cognitivo 
da esquizofrenia 
RECEPTORES DE 5-
HIDROXITRIPTAMINA 
A manipulação farmacológica da 
atividade dos receptores 5-HT, 
combinada com antagonismo dos 
receptores D2, tem resultado em 
novos fármacos com perfis 
terapêuticos melhorados. Há uma 
infinidade de receptores 5-HT, com 
distintas funções no corpo. É o 
receptor 5-HT2A e, em um menor 
grau, o 5-HT1A , que são importantes 
no tratamento da esquizofrenia. 
Os receptores 5-HT2A são 
receptores acoplados à proteina Gi 
/Go e a sua ativação produz inibição 
neuronal da via dopaminérgica 
correspondente (através de uma 
diminuição da excitabilidade neuronal 
no soma e liberação diminuída de 
transmissores nas terminações 
nervosas). Assim, esta via é modulada 
negativamente pela serotonina 
Dessa forma, na via nigroestriada, os 
receptores 5-HT2A controlam a 
liberação de dopamina. Fármacos 
com propriedades antagonistas de 5-
HT2A (p. ex., olanzapina e risperidona) 
aumentam a liberação de dopamina 
no estriado pela redução do efeito 
inibitório de 5-HT. Isso reduzirá os 
efeitos adversos extrapiramidais. 
(contrapõe o efeito de cinesia). Em 
contraste, na via mesolímbica, pensa-
se que os efeitos combinados de 
antagonistas D2 e 5-HT2A 
neutralizariam o aumento da função 
de dopamina que origina os sintomas 
positivos da esquizofrenia. 
Mais ainda, ao aumentar a liberação 
de dopamina e glutamato no circuito 
mesocortical, o antagonismo dos 
receptores 5-HT2A poderá melhorar 
os sintomas negativos da 
esquizofrenia. Isso é possibilitado pelos 
fármacos atípicos 
RECEPTORES DE ACETILCOLINA 
MUSCARÍNICOS 
Pensa-se que as terminações 
nervosas dopaminérgicas no estriado 
inervam interneurônios colinérgicos 
que expressam receptores inibitórios 
D2. Foi sugerido que há, 
normalmente, um equilíbrio entre a 
ativação dos receptores D2 e a 
ativação dos receptores muscarínicos. 
Os fármacos atípicos bloqueiam os 
receptores muscarínicos M3, o que 
diminui a inibição sob a dopamina no 
estriado, de forma a aumentar a 
atividade na via nigroestriada e a 
diminuir os sintomas parkinsonianos 
 
EFEITOS ADVERSOS 
DISTÚRBIOS EXTRAPIRAMIDAIS 
MOTORES 
Os fármacos antipsicóticos produzem 
duas espécies principais de distúrbios 
motores em seres humanos: distonia 
aguda e discinesias tardias, 
coletivamente chamadas efeitos 
adversos extrapiramidais. Todos eles 
resultam direta ou indiretamente do 
bloqueio dos receptores D2 na via 
nigroestriada. Os efeitos adversos 
extrapiramidais constituem uma das 
principais desvantagens dos fármacos 
antipsicóticos de primeira geração. 
Distonias Agudas 
As distonias agudas são movimentos 
involuntários (inquietação, espasmos 
musculares, protusão da língua, desvio 
fixo do olhar para cima, espasmos dos 
músculos do pescoço), 
frequentemente acompanhados por 
sintomas da doença de Parkinson. 
Ocorrem comumente nas primeiras 
semanas, frequentemente 
decrescendo com o tempo, e são 
reversíveis ao se parar o tratamento 
com o fármaco. 
O momento é consistente com o 
bloqueio da via dopaminérgica 
nigroestriatal. O bloqueio concomitante 
de receptores muscarínicos e 
receptores 5-HT2A mitiga os efeitos 
motores dos antagonistas dos 
receptores de dopamina 
(anteriormente). 
Discinesias Tardias 
As discinesias tardias desenvolvem-se 
após meses ou anos (daí “tardias”) em 
20-40% de pacientes tratados com 
fármacos antipsicóticos de primeira 
geração, e é um dos principais 
problemas da terapêutica antipsicótica. 
A síndrome consiste em movimentos 
involuntários, frequentemente da face 
e língua, mas também do tronco e 
membros, que podem ser muito 
incapacitantes.Pode-se ter paralisia 
tônica, sinais de parkinsonismo 
(tremor, marcha arrastada e rigidez) e 
dificuldade de executar movimentos. 
O paciente não responde a 
antiparkisonianos 
A principal teoria que a fundamenta é 
que, com o bloqueio do receptor de 
dopamina no estriado, o organismo 
tenta compensar o efeito da distonia 
aguda liberando mais dopamina neste 
local. Este excesso de atividade 
dopaminérgica da via nigroestriatal 
pode levar a um efeito 
neurodegenerativo focal desta 
EFEITOS ENDÓCRINOS 
A dopamina, liberada na eminência 
mediana por neurônios da via 
tuberoipofisária, atua fisiologicamente 
via receptores D2 para inibir a 
secreção de prolactina. Bloqueando os 
receptores D2 pelos fármacos 
antipsicóticos pode, portanto, 
aumentar a concentração plasmática 
de prolactina (Fig. 46.2), inchaço da 
mama, dor e lactação (conhecida 
como “galactorreia”), que ocorre tanto 
no homem quanto na mulher. 
Foram também descritas outras 
alterações endócrinas menos 
pronunciadas, incluindo uma 
diminuição da secreção do hormônio 
de crescimento, mas esta, ao 
contrário da resposta da prolactina, 
acredita-se ser relativamente pouco 
importante clinicamente. 
OUTROS EFEITOS ADVERSOS 
A maioria dos fármacos antipsicóticos 
bloqueia uma variedade de 
receptores, particularmente os 
receptores de acetilcolina 
(muscarínicos), histamina (H1 ), 
noradrenalina (α) e 5-HT. Isso dá lugar 
a uma grande variedade de efeitos 
adversos. 
Eles podem produzir disfunção sexual 
– diminuição da libido e da excitação, 
assim como dificuldades de ereção e 
ejaculação no homem – através do 
bloqueio dos receptores de dopamina, 
muscarínicos e α1. Com muitos 
fármacos antipsicóticos ocorrem 
sonolência e sedação, que tendem a 
diminuir com o uso continuado. A 
atividade anti-histamínica (H1) é uma 
propriedade de alguns antipsicóticos 
fenotiazínicos (p. ex., clorpromazina e 
metotrimeprazina) e contribui para as 
suas propriedades sedativas e 
antieméticas, mas não para a sua 
ação antipsicótica. Apesar de o 
bloqueio dos receptores muscarínicos 
produzir uma variedade de efeitos 
periféricos, visão desfocada e 
aumento da pressão intraocular, 
secura da boca e olhos, constipação e 
retenção urinária pode, no entanto, 
ser benéfico em relação aos efeitos 
adversos extrapiramidais. O bloqueio 
dos adrenorreceptores α causa 
hipotensão ortostática, mas não 
parece ser importante para a sua 
ação antipsicótica. 
Ganho de peso é um efeito adverso 
comum e incômodo. Um risco 
aumentado de diabetes e doença 
cardiovascular ocorre com vários 
fármacos antipsicóticos de segunda 
geração. Esses efeitos estão 
provavelmente relacionados com as 
suas ações antagonistas nos 
receptores H1, 5-HT e muscarínicos. 
Também, causam anedonia, que é a 
incapacidadede sentir prazer nas 
atividades cotidianas. Isso é relacionado 
à inibição da dopamina no sistema 
límbico. Os efeitos motores (extra-
piramidais) são observados, ainda, 
como efeitos colaterais, dada a 
inibição dos receptores da dopamina 
na via nigroestriatal, onde causa 
discinesia, que é a alteração de 
movimento causada pela rigidez 
(paralisia tônica). Este quadro é similar 
ao que ocorre no Parkinson 
OBS: Os efeitos dos antipsicóticos 
típicos demoram algumas semanas de 
uso contínuo para se manifestarem 
na totalidade. As capacidades 
intelectuais do doente mantêm-se, 
mesmo com a administração 
continuada 
 
 
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