Toxicologia

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A toxicologia Analítica assumiu, nos últimos anos, uma conotação de ciência Forense, mas é importante lembrar que seu uso abrange outras áreas. A toxicologia vem se desenvolvendo e aprimorando com o objetivo de garantir e promover a segurança da humanidade e dos demais seres vivos no planeta. Com a nova luta para proteger a Terra a atividade de toxicologia ganhou força e passou a ser cada vez mais solicitada pelos órgãos vigilantes.
Veneno. = Agente tóxico de origem exclusivamente animal, capaz de alterar ou destruir as funções vitais.
Xenobiótico = Substância química estanha ao organismo que não possui papel fisiológico conhecido.
Agente Tóxico. = Entidade química capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente sua função, podendo levá-lo à morte.
Fármaco =Substância de estrutura química definida, capaz de explorar ou modificar o sistema fisiológico em benefício do organismo receptor.
Droga = Substância capaz de explorar ou modificar o sistema fisiológico ou estado patológico, com ou sem intenção de beneficiar o organismo receptor.
Explique com riqueza de detalhes por que a inalação de vapores de mercúrio metálico é provavelmente muito mais tóxica do que sua ingestão.
Velocidade de absorção, e é capaz de ultrapassar as bi membranas e seus íons possuem afinidade pelos grupos sulfidrilas das proteínas
Estabeleça a diferença entre intoxicação aguda e intoxicação crônica. Aguda até 24h e crônica 3 meses
Explique como as vias e locais de exposição podem influenciar na toxicidade de substâncias químicas.
Imediato a mais lenta. intravenosa; inalatória; subcutânea; oral; dérmica.
s substâncias químicas podem ser absorvidas e passar para o sangue, serem distribuídas no organismo todo, chegar a determinados órgãos onde são transformados, produzir efeitos tóxicos e posteriormente ser eliminadas do organismo.
Em toxicologia, é INCORRETO afirmar que: o dano ao organismo independe da dose de uma substância.
Considere as informações sobre as propriedades de dois agentes tóxicos, X e Y, discriminadas no quadro abaixo e responda o que se pede.
Comparando os agentes tóxicos "X" e "Y", qual dos dois apresenta maior toxicidade aguda? Justifique. X pois tem menor dl50
Qual dos dois agentes tóxicos apresenta maior toxicidade crônica? Justifique. Y maior dl50
Considerando João (ser humano - sexo masculino – adulto - altura: 1,50 m - peso = 100kg) tenha ingerido por via oral o total de 9,0 mg de “X” em uma dose única, em qual trecho do seu trato gastrointestinal ocorrerá a absorção de “X”? Ele morrerá em 24h? Justifique. duodeno juino deodeto. Mataria pq ele ingeril 9mg e 1mg já mataria ele 
Suponha que João ingere “X” e a excreção ocorre preferencialmente pela urina (pH=6). Como ocorre esta eliminação? Responda incluindo também informações sobre a(s) forma(s) do AT que possivelmente são eliminada(s). Reabsorvida de forma neutra.
Em relação às bases conceituais da Toxicologia, assinale a afirmativa correta. a toxicologia estuda a relação entre o agente químico e a reação tóxica causada por este agente no organismo
Em relação à Toxicologia, assinale a alternativa que contenha aspectos conceituais incorretos. toxicologia experimental estuda os sinais de toxicidade própria dos animais.
O sangue é o principal transportador de substâncias tóxicas pelo organismo. Para que o veneno possa atingir o compartimento sanguíneo, precisa ser absorvido. As alternativas a seguir apresentam fatores que contribuem favoravelmente para a absorção, à exceção de uma. Assinale-a. aumento da hidrossolubilidade.
Em relação à velocidade de absorção de substâncias tóxicas, assinale a afirmativa correta. as substâncias voláteis como o éter são absorvidas no pulmão na forma de pequenas partículas em suspensão no ar. 
Assinale a alternativa que completa o fragmento a seguir: os agentes tóxicos sistêmicos são substâncias que: provocam efeitos deletérios ao organismo em locais distantes ao de contato inicial.
Em relação às substâncias xenobióticos, assinale a afirmativa correta. são estranhas ao organismo e podem causar efeitos benéficos ou tóxicos.
A intoxicação sub-crônica é definida pela exposição: ao agente tóxico, por período de até 1 mês. (24h a 1 mês)
Embora seja indicado para remissão sintomática e cura de doenças, o poder tóxico dos medicamentos é bem conhecido. Em relação a esta afirmativa, assinale a afirmativa correta. a morfina e seus análogos pertencem à classe de fármacos, cuja dependência pode ser induzida por indicação inadequada do esquema terapêutico.
Em toxicologia, o processo de metabolização (ou biotransformação) assume importância especial. A esse respeito, assinale a afirmativa correta. A sensibilidade do indivíduo às substâncias tóxicas pode estar relacionada a causas genéticas modificadoras da taxa de metabolização.
O organismo humano representa, na atualidade, um repositório de substâncias tóxicas. Acredita-se que cada um tem a possibilidade de estar contaminado com até 200 dessas substâncias, sendo que a cada ano novas substâncias são acrescentadas a essa mistura. As substâncias tóxicas podem causar danos à saúde humana quando ingeridas, inaladas ou quando em contato com a pele. Com relação às substâncias tóxicas, analise as afirmativas abaixo:
II) Algumas substâncias tóxicas se decompõem dentro do corpo, principalmente, no fígado, dando lugar a outros compostos químicos. Estes compostos são denominados metabólitos. 
III) Absorção é a passagem de substâncias químicas do local de contato para a circulação sanguínea.
O gráfico representa a relação dose/resposta para uma substância hipotética em uma população homogênea, sendo que o efeito medido foi a letalidade. A respeito dessa análise toxicológica, em que DL50 é a dose que causou a morte de 50% dos indivíduos analisados, assinale a opção correta.
se analisar a toxicidade de uma substância a partir de um gráfico como aquele acima mostrado, é preciso transformar a curva sigmoide em reta e analisar a sua inclinação, porque ela representa a distância entre a dose tóxica mínima e a máxima. Quanto menor for esta distância, menor será a segurança terapêutica da substância.
Levando-se em consideração as DL50 para os compostos químicos etanol e nicotina, em ratos machos, por via oral, é correto afirmar que: Etanol - DL50 = 7000 mg/kg de massa corpórea Nicotina - DL50 = 60 mg/kg de massa corpórea o percentual (%) de mortalidade da nicotina é maior que a do etanol.
Dois estudantes, de massa corporal em torno de 75 kg, da Universidade de Northumbria, no Reino Unido, quase morreram ao participar de um experimento científico no qual seriam submetidos a determinada dose de cafeína e a um teste físico posterior. Por um erro técnico, ambos receberam uma dose de cafeína 100 vezes maior que a dose planejada. A dose planejada era de 0,3 g de cafeína, equivalente a três xícaras de café. Sabe-se que a União Europeia, onde o teste ocorreu, classifica a toxicidade de uma dada substância conforme tabela a seguir.
Considerando que a DL50 – dose necessária de uma dada substância para matar 50% de uma população – da cafeína é de 192 mg/kg, no teste realizado a dose aplicada foi cerca de:
duas vezes maior que a DL50 da cafeína, substância que deve ser classificada como tóxica.
192------1kg x------------75kg x=14400mg /1000 = 14,4g
dosagem que ele tomou foi 30g e máximo que poderia era 14,4
“O formol, ou formaldeído, vinha sendo muito utilizado por salões de beleza no Brasil como alisante capilar nas denominadas escovas progressivas (método de alisamento que para alcançar o efeito desejado deve ser feito múltiplas vezes). Devido às exposições repetidas, o formaldeído vai se acumulando no organismo, ou seja, a quantidade eliminada é inferior à quantidade absorvida, e provoca um aumento progressivo na concentração deste tóxico no organismo até níveis capazes de gerar intoxicações graves. Em longo prazo, o formol pode causar câncer nas vias aéreas superiores (nariz, faringe, laringe, traqueia e brônquios) e morte.Outros sintomas que podem ocorrer com a utilização inadequada do formol são edema pulmonar, bronquite, laringite e pneumonia. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) proibiu o uso de formol como alisante de cabelo devido a sua toxicidade” toxicidade crônica.
os princípios de toxicologia 
I) A intoxicação é um processo patológico que pode ser causado por uma substância exógena ou endógena, gerando um desequilíbrio fisiológico no organismo e consequentemente alterações bioquímicas.
 II) Alguns produtos químicos com baixa toxicidade aguda pode ter efeitos cancerígenos ou teratogênicos em doses que não produzem nenhuma evidência de toxicidade aguda. 
III) Se uma substância química produz lesão patológica a um tecido, seu efeito, reversível ou irreversível, depende da capacidade de regeneração do tecido. 
IV) A resposta tóxica depende do perfil metabólico do toxicante.
 V) Uma exposição aguda a agentes que são rapidamente absorvidos produz efeitos tóxicos imediatos. Entretanto, esses agentes podem também produzir toxicidade retardada, cujos efeitos podem ou não ser semelhantes aqueles da exposição crônica.
Estudando para um importante prova de seleção, Letusa rememorou as aulas de graduação sobre duas importantes áreas da toxicologia. A primeira área está relacionada ao estabelecimento de normas para a quantidade de produtos químicos permitidos em alimentos, medicamentos, ar ambiente, atmosferas industriais e água potável. Já a segunda área, identifica os mecanismos bioquímicos, celulares e moleculares pelos quais as substâncias químicas exercem efeitos tóxicos sobre organismos vivos. Com base nas lembranças de Letusa, é possível afirmar categoricamente que tais áreas correspondem respectivamente à: toxicologia regulatória e toxicologia mecanicista. 
Dentre os testes para avaliação toxicológica, relacionados abaixo, aqueles que preconizam o estudo dos efeitos adversos em organismos vivos, causados por substâncias químicas liberadas no meio ambiente são os: testes de ecotoxicidade. 
10) A Dose Letal 50% (DL50), importante referência em toxicologia farmacológica, é aplicada na avaliação da toxicidade aguda de uma substância química. Tal avaliação consiste na determinação da concentração mínima da substância capaz de promover a morte de 50% dos animais em experimentação. Observe a tabela mostrada a seguir, que relaciona os valores de DL50 de várias substâncias:
picrotoxina.
INTRODUCAO
A Toxicologia é o estudo dos efeitos adversos dos xenobióticos (substâncias químicas estranhas no sistema biológico)
DEFINICAO 
Toxicologista é treinado para examinar a natureza desses efeitos mecanismos de ação celulares e moleculares e avaliar a probabilidade de sua ocorrência. Incorporando conhecimentos e técnicas de bioquímica química genética matemática medicina farmacologia fisiologia e física na avaliação da segurança e do risco químico.
Paracelsus: todas as substâncias são veneno, não existe nada que não seja veneno. Somente a dose correta deferência o veneno do remédio.
Toxicologia Mecanicista Identifica efeitos tóxicos sobre organismos vivos.
Dados mecanicistas podem ser úteis na concepção e produção de produtos químicos mais seguros, no tratamento de doenças e na terapia racional de envenenamento por produtos químicos.
Podem ser muito úteis para demonstrar um resultado adverso observado em animais de laboratório é diretamente relevante para seres humanos.
Toxicogenômica identificar e proteger indivíduos geneticamente suscetíveis a exposições ambientais nocivas e personalizar terapias farmacológicas com base na composição genética individual.
Toxicologia Descritiva testes de toxicidade, para avaliação da segurança e dos requisitos regulamentares.
Testes em animais de laboratório são projetados para produzir informações que podem ser utilizadas para avaliar riscos para os seres humanos e o meio ambiente, por meio da exposição a substâncias químicas específicas.
Toxicologia Regulatória avalia se um medicamento ou outro produto químico representa um risco suficientemente baixo para ser comercializado com efeitos previsíveis.
Relaciona e estabelece normas para a quantidade de produtos químicos permitidos em alimentos, medicamentos, ar ambiente, atmosferas industriais e água potável.
Toxicologia Forense Hibrido d e química analítica e de princípios fundamentais de toxicologia. incide essencialmente sobre os aspectos médico-legais dos efeitos nocivos de produtos químicos sobre humanos e animais.
Toxicologia Clínica Estuda doenças causadas ou exclusivamente associadas com substâncias tóxicas.
Toxicologia Ambiental Estuda os impactos dos poluentes químicos no ambiente de organismos biológicos, em especial, o impacto dos produtos químicos em organismos não humanos, como peixes, aves, animais terrestres e plantas.
Toxicologia Do Desenvolvimento Estuda efeitos adversos sobre organismos em desenvolvimento, que podem resultar da exposição a agentes químicos ou físicos antes da concepção (pai ou mãe), durante o desenvolvimento pré-natal ou após o nascimento até a puberdade.
Toxicologia Reprodutiva Estuda os efeitos adversos no sistema reprodutivo masculino ou feminino que possam resultar da exposição a agentes químicos ou físicos.
TOXICOLOGIA E A SOCIEDADE Implicações éticas legais e sociais.
CARACTERÍSTICAS GERAIS DA RESPOSTA TÓXICA
Veneno - agente capaz de produzir uma resposta prejudicial em um sistema biológico. todas as substâncias químicas conhecidas têm o potencial de produzir lesão ou morte, caso estejam presentes em quantidade suficiente.
As medidas de letalidade aguda, como DL50, podem não refletir o espectro de toxicidade ou o perigo associado à exposição a uma substâncias química. Alguns produtos químicos com baixa toxicidade aguda podem ter efeitos cancerígenos ou teratogénicos em doses que não produzem nenhuma evidência de toxicidade aguda.
 
DL50 é a dose (em mg/kg de peso corporal), que causa a morte de 50% dos animais expostos.
CONCEITOS EM TOXICOLOGIA
Toxina substância tóxica produzida por sistemas biológicos, como plantas, animais, fungos ou bactérias.
Toxicante substâncias tóxicas (ou seus subprodutos) produzidas em atividades antropogênicas.
Alergia Química ou Hipersensibilidade reação imunológicas a uma substância química que resulta em uma sensibilização prévia.
Efeitos Colaterais efeitos farmacológicos não associados ao objetivo principal.
Efeitos Adversos sempre prejudiciais para o bem-estar dos seres humanos.
Reações Idiossincráticas Reações geneticamente anormais a uma substância química, que geram respostas com sensibilidade diferente a doses baixas ou extrema insensibilidade a altas doses 
Intoxicação Processo patológico que pode ser causado por uma substância exógena (não hereditária)ou endógena (genotípica), causando um desequilíbrio fisiológico no organismo e consequentemente alterações bioquímicas.
Intoxicação Aguda: quando ocorre um único contato com o agente tóxico ou vários (efeitos cumulativos) por um período curto (24 horas). Os efeitos acontecem de imediato ou em alguns dias, no máximo duas semanas.
Intoxicação Crônica: quando ocorrem exposições prolongadas a por um período mais prolongado, de 3 meses ou até anos.
Toxicidade Imediata quando ocorrem ou desenvolvem-se rapidamente após uma única administração .
Toxicidade Retardada ocorrem após o decurso de algum tempo.
Efeitos Tóxicos Reversíveis x Efeitos Tóxicos Irreversíveis
Se uma substância química produz lesão patológica a um tecido, seu efeito, reversível ou irreversível, depende da capacidade de regeneração do tecido. 
tecido hepático, a maioria das lesões é reversível, pois a alta regeneração
enquanto lesões no sistema nervoso central (SNC) são irreversíveis, porque suas células diferenciadas não podem ser substituídas.
Toxicidade Local x Toxicidade Sistêmica
Outra distinção entre tipos de efeitos é feita com base no sítios da ação: eles podem ocorrer em locais distintos. Assim, se os efeitos tóxicos ocorremno sítios do primeiro contato entre o agente tóxico e o sistema biológico, a toxicidade é local.
Já os efeitos tóxicos sistêmicos necessitam de absorção e distribuição de uma substância tóxica a partir do seu ponto de entrada para um local distante, em que os efeitos deletérios são produzidos – toxicidade sistêmica.
Relação Dose-Resposta relaciona as características de exposição a um agente e seu espectro de efeitos.
Tolerância é um estado de resposta diminuída ao efeito tóxico de uma substância química, resultante de exposição previa.
Toxicidade Seletiva significa que uma substância química produz lesão a um tipo de matéria viva sem prejudicar outra forma de vida, mesmo que as duas possam existir em contato íntimo. A toxicidade seletiva pode ser devida a diferenças na distribuição ou a processamentos bioquímicos diferentes do toxicante por diferentes organismos.
FASES DA INTOXICAÇÃO
Fase de Exposição – contato da substância com o organismo por um determinado tempo.
Características da Exposição
Concentração de Toxicante que atinge o Indivíduo.
Concentração de Toxicante no Tecido-alvo.
Vias e Locais de Exposição.
Tempo de Exposição.
Frequência de Exposição.
Número de Indivíduos Expostos
Fase da Toxicocinética – caminho dos agentes tóxicos dentro de nosso organismo, desde a sua absorção até a sua eliminação.
Fase da Toxicodinâmica – relativa à ação bioquímica dos agentes tóxicos dentro do organismo.
Fase Clínica – corresponde aos efeitos ou a manifestação da ação tóxica. São aqueles sinais e sintomas que definem a intoxicação.
TOXICIDADE E CARACTERÍSTICAS DE EXPOSIÇÃO
os efeitos tóxicos induzidos por um agente químico ou por sua degradação biológica (biotransformação) somente ocorrem se a concentração e o tempo de exposição forem suficientes. É necessário que o agente atinja o órgão-alvo e que o indivíduo seja suscetível.
Resposta Tóxica depende:
Propriedades Químicas e Físicas do Agente
 Condições de Exposição
Perfil Metabólico do Agente
Suscetibilidade Global do Sistema Biológico ou do Indivíduo
Vias e Locais de Exposição
Via Gastrointestinal (Ingestão)
Via Pulmonar (Inalação)
Via Cutânea (Tópica, Percutânea e Cutânea) 
Via Parenteral (Diferentes da via Intestinal)
Agentes tóxicos produzem respostas de maior efeito e mais rapidamente quando administrados diretamente na corrente sanguínea.
A ordem decrescente aproximada de eficácia para vias seria inalação, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, intradérmica, oral e dérmica.
O veículo e outros fatores de formulação alterar significativamente a absorção do agente tóxico.
A via de administração pode influenciar a toxicidade dos agentes.
Duração e Frequência de Exposição
4 Categorias de Exposição Experimental de Animais a Produtos Químicos
Aguda - exposição a uma substância química por menos de 24h.
Subaguda - exposição repetida a um produto químico durante 1 mês ou menos. 
Sibcrônica - exposição repetida a um produto químico durante 1 a 3 meses.
Crônica - exposição repetida a um produto químico por mais de 3 meses.
Os efeitos tóxicos que se manifestam após uma única exposição são bastante diferentes daqueles produzidos por exposições repetidas.
Uma exposição aguda a agentes que são rapidamente absorvidos produz efeitos tóxicos imediatos; entretanto, pode também produzir toxicidade retardada, cujos efeitos podem ou não ser semelhantes àqueles da exposição Crônica.
Já a exposição Crônica a um agente tóxico pode produzir efeitos imediatos após cada administração, além dos efeitos de longo prazo, de baixo nível ou dos efeitos crônicos da substância tóxica.
Outro fator relacionado ao tempo de exposição, importante na caracterização temporal de exposições repetidas é sua frequência.
RELACOES DOSE-EFEITO E DOSE-RESPOSTA
Dose - quantidade ou concentração de uma substância a ser administrada que atinge um ponto sensível do organismo, em um dado tempo.
Efeito - alteração biológica ocasionada em uma pessoa ou uma população, em relação à exposição ou dose de uma substância.
Resposta - incidência de certo efeito sobre uma pessoa ou população, em relação a uma determinada dose administrada. É a proporção de uma população que terá um efeito toxicológico.
Relação Dose-Efeito – relação entre a intensidade ou gravidade do efeito e a dose administrada.
Relação Dose-Resposta: proporção de uma população que ficou exposta por certo tempo a determinadas doses de uma substância. A resposta pode ser variável devido ao metabolismo de cada indivíduo. Para cada efeito, há uma curva dose- resposta diferente
 A relação dose-resposta estabelece a menor dose, como não tendo nenhum efeito, posteriormente, quanto maior a dose, os efeitos aumentam e passam para efeito leve, moderado, grave e efeito letal (morte).
ASPECTOS GERAIS DA AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA
AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA
Toxicidade é a capacidade dessa substância de causar dano grave ou morte.
Conhecimentos das condições de uso seguro das substâncias para a saúde ambiental e humana.
Dose, tempo de exposição, frequência de exposição, via de administração.
Todas as substâncias podem ser usadas de forma segura quando abaixo dos níveis de tolerância. 
AT altamente tóxicos efeitos toxico diminuído
AT pouco toxico efeito toxico aumentado
AT + organismo = exposição efeito no plano tecidual ou celular.
Efeito adverso ou toxico: alteração anormal, indesejável ou nociva após a exposição a substâncias potencialmente toxicas. 
Ex: alterações no consumo de alimentos, variações no peso corporal ou de órgãos, alterações anatômico patológicas e de enzimas, morte
O organismo tem a capacidade de tentar se adaptar as condições adversas, por um processo é chamado de homeostasia.
Quando o organismo não consegue se adaptar, tem-se o efeito toxico.
Dose: quantidade de substância química administrada a um organismo vivo
(dependendo da via de administração) = dose administrada diferente de dose absorvida
RELACAO DOSE-RESPOSTA 
descreve a relação entre as características de exposição e o espectro de efeitos tóxicos.
DL50 DOSE NECESSARIA CAUSAR A MORTE DE 50% DE UMA POPULACAO TESTE . mg/kg
DOSE OU CONCENTRACAO LIMITE dose necessária para produzir uma resposta detectável numa população teste.
NOEL: (maior dose na qual não se observam quaisquer efeito
NOAEL: a maior dose na qual não se observa efeitos adversos para a saúde
LOAEL: menor dose onde se observa efeito toxico ou adverso.
Classificação da toxicidade segundo a comunidade europeia. 
Categoria dl50 para ratos (mg/kg de massa corporal)
Muito toxico menor que 25
Toxico de 25 a 200
Nocivo de 200 a 2000
Obs: os valores de dl50 devem ser referidos com relacao a via de exposição e excipiente porque esses fatores modificam a toxicocinética. Dizer qual a espécie animal.
CL 50 mg/cm² (importante para extrapolar dado entre duas espécies. 
FATORES INDISPENSÁVEIS PARA ESTABELECER A CURVA DL50 :
A resposta a inequivocamente devida ao AT
A resposta deve estar relacionada a dose 
A avaliação da resposta deve ser feita por meio e métodos quantificáveis e expressar exatamente a toxicidade.
OUTRAS CONSIDERAÇÕES 
Os valores de DL50 não informam sobre o tio de curva D-R.
Necessita-se de muitos animais para ter dados precisos.
Duas substâncias com mesma DL50 podem ter diferentes valores de dose limite, indicando diferentes mecanismos de ação. 
 
Avaliação da toxicidade em função da DL50
TENDENCIA substitur o teste DL50 pelo teste de dose fixa.
TESTE DE DOSE FIXA
a substância é administrada em animais numa dose específica.
após a administração, observar por 14 dias.
A dose na qual se observam sinais de toxicidade é usada para classificar a substância. 
Para a maioria dos compostos tem-se que: 
Categoria / dose de compostos que produzem sinais de toxicidade sem morte (mg/kg) / DL50npara ratos (mg//kg de massa corporal)
Muito toxica 5 (menor que 25)
Toxica 50 (de 25 a 200)
Nociva 500 (200 a 2000)
TESTE TOXICOLOGICOS 
Testes aplicados a animaos de laboratorio sob condicoes previamente estabelecidasque permitem estabelecer os possiveis efeitos das substancias em humanos.
Os testes variam de pais para pais, mas basicamente incluem:
Informacoes preliminares
Toxicidade aguda
Toxicidade subcronica(curta duracao)
Toxicidade cronica( longo prazo)
Mutagenese e carcinogenese
Reproducao e teratogenese
Toxicocinetica
Efeitos locais sobre a pele e olhos 
Sensibilidade cutanea 
Ecotoxicidade.
Requisitos pra realizaçpao de teste toxicologicos em animais:
Os efeitos produzidos pelos AT no animal devem ocorrer também no homem 
A exposição dos animais ao AT é válida e necessária para a descoberta dos efeitos danosos ao homem.
 
INFORMAÇÕES PRELIMINARES 
Conhecer a substancia que sera submetida aos estudos de toxicidade
Relações entre a toxicidade e a estrutura química
Presença de impurezas qualitativa e quantitativa
Conhecimento das propriedades físico-químicas.
(odor, cor , ponto de fusão e ebulição, pressão de vapor, solubilidade, densidade viscosidade volatilidade).
Conhecimento de dados relativos aos possíveis níveis de exposição da população ao AT.
Informações sobre a mobilidade da substância no ambiente.
 
ESTUDOS DE TOXICIDADE AGUDA
Efeitos adversos observados dentro de um curto intervalo de tempo após administracao de uma única dose ou doses multiplas dentro de 24h 
DOSE ÚNICA avaliar casos de envenenamentos acidental.
DOSES MÚLTIPLAS avaliar efeitos de acumulação .
Objetivos: 
caracterizar a dl50
conhecer o mecanismo de acao da substância 
identificar órgão e sistema alvo.
Verificar se os efeitos são reversíveis 
Obs : os estudos são normalmente por via oral
 
ESTUDOS DE TOXICIDADE SUBCRONICA
Avaliar a toxicidade após exposicoes repetidas
Objetivos estabelecer os níveis em que não se observam efeitos tóxicos.
Identificar e caracterizar os órgãos afetados e a severidade após exposições repetidas
Examinar os efeitos após o tratamento e verificar se o efeito se deve a acumulação do AT .
Verificar se os efeitos são reversíveis.
Determinar se um efeito particular (ex. neurotoxicidade) necessita de teste posteriores específicos. 
Definir as melhores doses para o teste de toxicidade crônica.
ESTUDOS DE TOXICIDADE CRONICA 
Usados para determinar o efeito toxico após exposições prolongadas a doses cumulativas.
Como fazer?
Tempo superior a 3 meses – roedores de 6 meses a 2 anos e não roedores em geral 1 ano.
Via oral, mas podem ser outras
Pelo menos 2 espécies
50 animais por dose por sexo.
Pelo menos 3 doses.
Obs: é importante escolher bem a dose para evitar mortes prematuras. 
ESTUDOS DE MUTAGENESE E CARCINOGENESE
MUTAGENESE: propriedades das substancias de causae modificaçoes no material genetico das celulas durante a divisao
TESTE IN-VITRO :teste de ames 1975
Mutações pontuais em cepas mutantes de Salmonella typhimurium carentes da enzima fosforribosil ATP sintetase necessária a síntese de histidina.
Observação de danos a cromossomas de células de medula óssea em metáfase.
Aparecimentos de micronúcleos em linfócitos de sangue periférico.
Teste do dominante letal (capacidade do AT de alterar os espermatozoides de ratos.) 
CARCINOGENESE: os testes mutagênicos podem ser utilizados ´para prever o desenvolvimento de câncer, porém eles avaliam somente a manifestação de câncer por mecanismos GENOTOXICOS. 
Outras substâncias causam câncer por mecanismos não-genotoxicos.
TESTE DE CARCINOGENESE 
Usar a maior dose tolerada
Realizar em caso de exposição a longo prazo.
REPRODUCAO E TERATOGENESE
ESTUDO DE EFEITOS ADVERSOS 
Antes da concepção 
Durante o desenvolvimento perinatal
Durante o desenvolvimento pós-natal
TERATOGENESE: estudo das alterações que ocorre entre a concepção e o nascimento.
TOXICOLOGIA DA REPRODUCAO estudo de efeitos adversos que ocorrem nos sistemas reprodutores masculino e feminino devido a exposição ao AT.
Objetivos: avaliar a fertilidade.
Desempenho para reprodução 
potencial teratogênico 
toxicidade Peri e pós-natal
efeitos sobre o sistema reprodutivo
TESTE DE TERATOGENESE : o AT deve ser administrado em animais prenhes em altas doses durante a organogênese. 
TESTE DE EMBRIOGENESE : O AT deve ser administrado em doses menores durante a gestação.
ESTUDO DE TOXICOCINETICA
OBJETIVO: avaliar e conhecer o comportamento toxicocinético do AT.
Boa extrapolação dos resultados para humanos.
Levar em conta diferenças e similaridades no metabolismo de um AT.
	Porque¿
Diferenças em metabolismo. 
Diferenças em distribuição.
ESTUDOS DE EFEITOS LOCAIS SOBRE A PELE E OS OLHOS 
Indicação : cosméticos ou exposições acidentais .
Animal de escolha coelho ( mais sensível / maior margem de segurança).
Teste de draise (1944)
Pele : eritema, escara, edema e corrosão 
Olhos alteracoes na conjuntiva córnea íris e cristalino
Tres tipos de irritações 
Irritação local ou aguda (resposta reversível ou local após exposição única)
Irritação induzida fotoquimicamente (luz induzindo modificações moleculares na pele)
ESTUDO DE SENSIBILIDADE CUTANEA
Necessario quando houver contato repetido com a pele. 
Animal de escolha = coelho ou cobaias 
COMO É FEITO¿
Tratamento com doses repetidas da substância, com ou sem adjuvante, por duas semanas
Após 3 semanas da ultima exposiçao os animais são submetidos a uma dose não irritante e o aparecimento de edema é monitorado. 
TIPO DE TESTE 
Com uso de adjuvante completo de freund (acf) = potencializador da sensibilizaçao.
Sem uso de adjunvante
ESTUDO DE ECOTOXICIDADE 
Estudo dos efeitos adversos em organismos vivos causados por sustancias quimicas liberadas no meio ambiente.
Analise quimica do AT no ambiente
Transformaçoes que ocorrem no ambiente 
Locais de armazenamento 
Ciclos
Parametros importantes:
Amostragem 
Escolha de tecnica
Analise
monitorizacao biologica
Intoxicação – EXPOSIÇÃO, TOXICOCINÉTICA E TOXICODINÂMICA
FASES DA INTOXICAÇÃO
Fase 1 exposição 
Fase 2 toxicocinetica
Fase 3 toxicodinamica
Fase 4 clinica 
Toxicante toxicidade intoxicação 
Disponibilidade química biodisponibilidade membranas biológicas
Exposição contato
Toxicocinética movimento
Toxicodinâmica interação 
FASE I EXPOSIÇAO
Disponibilidade química do AT que precede a absorção
FATORES QUE AFETAM A DISPONIBILIDADE
DOSE OU CONCENTRACAO concentração por m3 de ar . hcl em laboratório.
VIA DE INTRODUÇAO intravenosa> pulmonar> subcutânea> intramuscular> intradérmica> TGI> dérmica. 
Ex: dl50 para DDT(ratos) pele =2500mg/kg: oral =118mg/kg.
Hg0 – absorção TGI é praticamente nula e por via pulmonar é quase 100%.
Cocaína – maior intoxicação : pulmão > nasal> oral.
DURACAO E FREQUENCIA DA EXPOSIÇAO 
Ex: benzeno – curto período (CP) perturbações sistema nervoso central
MP so afeta SN com diferentes efeitos 
LP aplasia de medula óssea e hiperplasia de leucócitos
FREQUENCIA AUMENTADA DISPONIBILIDADE AUMENTADA
SUSCETIBILIDADE INDIVIDUAL 
1 causas genéticas (idiossincrasia)
2 sexo ex mulher normalmente é mais (>%de lipídios )
3 idade ex criança absorve 50% de pb e adulto somente 10%
4 peso para compostos altamente lipossolúveis a camada de gordura promove maior retenção das substâncias antes destas chegarem a corrente sanguínea.
PROPRIEDADE FISICO QUIMICA DO AT
Solubilidade definida pelo coeficiente de partição O/A.
CP o/a= fracao solúvel no óleo/fracao solúvel na agua 
Quanto mais lipofilico maior a possibilidade absorção 
Quanto maior o CP o/a maior a possibilidade de absorção.
Grupos que aumentam as propriedades hidrofílicas:-OH, -NH, -SO2H, -SO2NH2, COOCH3, -CONH2, -OH3.
Grau de ionização : compostos ionizados não são normalmente absorvidos.
Grau de ionização depende do pKa do composto e do pH ado meio.
Tamanho da molécula 
Moléculas pequenas maior facilidade de atravessar membranas.
Forma das moléculas : - linear com PM ~ 600 kDa (absorvida mais facilmente)
		 - Esférica com PM ~150 kDa.
Pressão de vapor (PV) quanto aumenta PV, aumenta o número de partículas no ar.
Aumenta disponibilidade química do produto.
Pressão de vapor a 25º C em mmHg
Tolueno 22,5
Éter 267
Clorofórmio 160
Benzeno 75 
Movimento do agente toxico no organismo .
Absorção distribuição biotransformação excreçãoABSORÇÃO
Fatores que influenciam na absorção:
Constante de dissociação do composto 
Lipossolubilidade
Velocidade de esvaziamento gástrico 
Veículo do agente toxico 
Forma farmacêutica 
PM
Estabilidade química do composto 
Alimentos p. ex dietas gordurosas.
VIA CUTANEA
Trans folicular ao redor do folículo piloso 
Todo tipo de substância. 
Trans epidérmica difusão simples.
AT LIPOFILICO- difusão passiva pelos lipídeos entre a queratina.
AT HIDROFILICO – superfície externa do filamento de queratina. 
Regiao palmar/ plantar difícil absorção .
Fatores que influenciam na absorção – relacionados ao local de absorção:
Área, Inflamação (não possui extrato córneo), Quantidade de pelos, Abrasão, Vascularização, Hiperemia, Queimaduras. 
Fatores que influenciam na absorção – relacionados a presença de substâncias .
Vasoconstritores, Vasodilatadores, Veículos, Água, Detergentes. 
FASE II – TOXICOCINETICA 
TRATO RESPIRATORIO 
Superfície pulmonar =90m2
Alto fluxo sanguineo => facilidade de dissolução de AT
Agente passiveis de absorção pulmonar 
- gases e vapores ex: CO, vapores ácidos
Areodispersoides ex: poeiras, fumos e nevoa.
Gases e vapores.
1 via aéreas superiores:
Não é dada muito importância a essa via 
Aumenta hidrossolubilidade retenção pelo muco
Expelindo com o muco, deglutido com o muco, absorvido, 
sofrer hidroliseex PCl3 + H2O => HCl
 SO2+ H2O =>H2SO4
IRRITAÇÃO FAVORECIMENTO DA ABSORÇÃO 
2 alvéolos 
comportamento do sangue 
veículo inerte (dissolução física) ex: nicotina
meio reativo ( reação química) EX :CO
fatores que afetam a absorção alveolar 
concentração do AT no ar alveolar ( pressão parcial)
Coeficiente de distribuição ar/sangue
Frequência respiratória (FR) e cardíaca (FC)
DISTRIBUICAO
Transporte de agente tóxicos a diversos tecidos pelo sangue e linfa
FASE III - TOXICODINÂMICA
Prova manha 
Preparando-se para uma importante avaliação na área de perícia Raquel fez várias afirmações acerca dos princípios gerais da toxicologia.
I) a relação dose resposta individual ou graduada descreve a res0posta de um organismo individual a doses variadas de uma produto químico .
II)o toxicologista que delibera sobre a questão regulatória tem a responsabilidade de decidir, como base nos dados farnecidos por tocicologistas descritose mecancistas, se um medicamentos ou outro produto químico representa um risco suficientemente baixo para ser comercializado com efeitos previsíveis. 
III) Na avaliação de riscos os dados mecanicistas podem ser muito uteis para demostrar que um resultado adverso observado em animais de laboratórios é diretamente relevante para seres humanos.
IV)praticamente todas as substancias químicas conhecidas tem o potencial de produzir lesão ou morte caso sejam administradas em quantidades suficientes.
V a toxicologia reprodutiva estuda os efeitos adversos sobre os organismos em desenvolvimento, que podem resultar da exposição a agentes químicos ou físicos antes da concepção , durante o desenvolvimento pre natal ou após o nacimento ate a puberdade (estuda o órgão reprodutor ,durante todo desenvolvimento ) (errado)
Um estudante da massa orporal em torno de 85kg participou de um experimento cientifico e foi submetido a determinada dose de sulfato de morfina . por um erro técnico ele recebeu uma dose sulfato de morfi3na 200x maoir que a dose planejada, igual a 50mg . sabe-se que a união europeia experimento ocorreu, caragoriza a toxicidade das substancias conforme tabela a seguir 
Categiria x dl50
Muito toxica = menor que 25
Toxica de 25 a 200
Nociva de 200 a 2000
Cálculos :
Massa corporal 85kg -------------50mg
Dl 900 ele inderil 10000
900mg----1kg / x----85kg x= 76500/1000=76,5
Considerando que a dl 50 do sulfato de morfina é de 900mg/kg no experiento realizado a dose aplicada 
A) foi igual ao dl50 do sulfato de morfina (errado)
Foi 200x maior que a dl50 clasificando como nocivo(errado)
Foi aproximadamente 8x menor a dl50 classificando toxico (errado)
Foi aprocimedamente 8x menor que a dl50 classificando nocivo(errado)
Não representa qualquer risco a letalidade para o estudante ( certo)
Os derivados dos salicinatos estão entre os mais antigos fármacos que ainda ocupam um lugar importante na terapêutica moderna. Todavia, variações na concentração orgânica do fármaco podem resultar em intoxicação ou efeito subterapeutico. A respeito do tema, são feitas as seguintes afirmações. 
I) A determinacao do nivel de salicilato plasmático é útil para monitorar a adesão do paciente ao tratamento,além de surgimento e/ou exacerbação de efeitos biológicos idesejaveis, posto que, no caso de alteração do regime de dosagem um pequeno acréscimo na dose poderá provocar a queda da salicemia. (errado)
II)a determinação dos níveis de salicilato pode ser feita por um método analítico de baixo custo, exatidão e precisão adequados, como o método redex (errado)
III) A técnica de espectrofotometria na região do visível , relativa ao método de trinder, relaciona a concentração do acido salicílico a intensidade da coloração violeta do complexo formado entre o salicilato e o íon férrico oriundo do reagente cromogênico cloreto férrico. A quantidade do complexo formado é inversamente proporcional a quantidade de analito ac salicílico presente na amostra sanguínea. (errado)
IV) A eficácia do método redex para determinação da salicemia entre usuários crônicos de ácidos acetilsalicílico tem sido comprovada por estudos diversos. (errado)
V O estabelecimento de uma curva de calibração precede a dosagem de salicilatos realizada pela tecnica de espectrofotometria, do método de trinder. ( CERTO)
UTILIZANDO SEUS CONHECIMENTOS SOBRE O TEMA ASSINALE A ALTERNATIVA QUE APRESENTA A AFIRMACAO VERDADEIDA
V
(Amanhã )a relação dose resposta relacionada às características de exposição a um agente e seu espectro de efeitos a respeitos da relação dose resposta analise as afirmações a seguir e assinale a incorreta . 
2 substâncias com a mesma dl50 ´podem ter diferentes valores de dose limite, indicando diferentes mecanismo de ação . certo 
a avaliação da resposta deve ser feita por meio de métodos quantificáveis e expressar exatamente a toxicidade. Certo 
A dose limite é a necessária para produzir uma resposta detectável numa população teste. certo
O LOAEL representa a menor dose onde se obeservam efeitos adversos (certo) 
O noel representa a dose em que são observados efeitos tóxicos mínimos (errado)
(Noite o prof trocou)
Loael representa a maior dose onde se observam efeitos adversos (errado)
Noel representa a dose em que não são observados efeitos tóxicos (certo)
 Considere as informações sobre as propriedades de 2 agentes tóxicos a e b discriminadas na tabelas abaixo: coclui que 
O toxidante b e menos básico do que o toxicante a 
Pois quanto maior o pka mais básico éle é