Ativação Células T

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AtivaçãoCélulas T
↪ processo no qual há a diferenciação de células T virgens em
células ativas/efetoras
↪ células T são células TCD4+ e TCD8+ (imaturas)
↪ células nucleadas no geral expressam MHC I (CD8+)
↪ células APC expressam MHC II (CD4+)
↪ a ativação das células T ocorre a partir da sinalização celular
 primeiro sinal: sinal de estimulação a partir da ligação do
TCR da célula T com o MCH expresso na célula APC
 Segundo sinal: sinal de co-estimulação, a partir de moléculas
presentes na superfície das células -> CD28 (célula T) com
o B7 (APC)
 Terceiro sinal: sinal potente para a produção de IL-6
(interleucina), ativando a célula T
ATIVAÇÃO
↪ o inicio da ativação do linfócito T é dado a partir do
reconhecimento do antigeno a partir da interação do MCH da
APC, com epítopo do antígeno, e o TCR do linfócito.
↪ a ativação completa do linfócito T é dada a partir de sinais
secundários e terciários para garantir que se diferenciarem em
células efetoras de forma correta para atuares na resposta
imune
↪ primeiro sinal: sinal de reconhecimento a partir da interação
do TCR com o complexo MCH+peptideo antigênico
↪ segundo sinal: sinal de co-estimulação que ocorre a partir de
moléculas expressas na superfície das células APC que interagem
com moléculas do linfócito.
 Molécula B7 (APC) se liga à molécula CD28 (linfócito)
↪ Terceiro sinal: sinal para a produção de citocinas secretadas
pelas APCs, que vão induzir a diferenciação das células T.
↪ o primeiro e segundo sinal estão ligados à proliferação
(expansão clonal) da células T e sua sobrevivência. Expansão clonal
da célula T para o epítopo específico. A partir disso, a célula
começa a receber o terceiro sinal, indicando a diferenciação
dessas células T em células efetoras.
 Após o segundo sinal recebido pela célula T a citocina IL-2
(efeito autócrino) é secretada por essa célula e é
responsável por sua expansão clonal. IL-2 se liga ao seu
receptor que a célula T passa a expressar e induz a célula
T a se multiplicar, sofrendo expansão clonal
 A célula T continua a receber estímulos de citocinas
produzidas pelas APCs que vão levar a diferenciação da
célula T
↪ a célula CD4 pode se diferenciar em diferentes fenótipos,
que são expressos a partir dos estímulos de diferentes citocinas
(responsáveis pelo direcionamentos das diferentes células TCD4)
- o processo de ativação das células T ocorrem no estroma dos
órgãos linfóides secundários.
 TH1
 TH2
 TH17
 Célula T regulatória
 Célula T helper folicular
↪ cada célula apresenta uma função dentro da resposta imune
e esses fenótipos são direcionados a partir das citocinas
produzidas pela APC no momento de captura do antígeno
(momento de ativação da APC - encontra o antígeno, expressa
mais moléculas de MCH, expressa mais B7 e produz uma
sequência de citocinas e, de acordo com os tipos de citocinas que
vão ser produzidas, há o direcionamento da diferenciação dos
fenótipos da célula T que será necessária para a resposta imune
contra o antígeno)
↪ cada célula T é induzida a se diferenciar de acordo com a
citocina que entra em contato
TH1
↪ o linfócito TCD4 é induzido pelas citocina IL-12 a se
diferenciar em TH1
↪ esse tipo de CD4 está relacionado com a ativação de
macrófagos (libera citocinas - IL-6, IL-1 e tnf-alfa -, quimiotaxia,
além da liberação de outros mediadores inflamatórios) a partir do
interferon-gama (IFN-gama) e IL-2 (citocinas produzidas pelo TH1
que ativam macrófagos)
↪ interferon-gama: ativa macrófagos, ativa TCD8 (tbm produz
interferon-gama)
↪ macrófago: fusão fagolizossoma mais intensa, produz radicais
de nitrogenio e oxigenio, fagocita, expressa mais moléculas de
MHC e B7 (fazendo com que possa apresentar diferentes
antígenos para diferentes linfócitos....). torna-se um macrófago
altamente potente
↪ TH1 potencializa a ação de macrófagos na resposta
inflamatória - ativação clássica do macrófago.
↪ TH1 estimula a célula B a produzir anticorpos (principalmente
IgG
↪ estimula a medula óssea a produzir mais monócito e neutrófilo
↪ presente principalmente em infecções por patógenos
intracelulares. Envolvidos na autoimunodade
TH2
↪ a diferenciação do linfócito T em TH2 é dada a partir da
citocina IL-4
↪ está envolvido na ativação e recrutamento (quimiotaxia) de
eosinófilos.
↪ está presente, principalmente, em infecções parasitárias
(helmintos principalemente).
↪ estimulam a produção de anticorpos IgE (principal) pelas
células B, induzindo uma resposta alérgica
↪ IgE - resposta imune a parasitas e processos alérgicos. Pode
se ligar ao parasita, ser reconhecido por eosinófilos que vão
liberar seus grânulos citotóxicos. Pode ativar mastócitos que vai
liberar mediadores inflamatórios (histamina, prostaglandinas,
leucotrienos, citocinas, tromboxanos...)
↪ está ligada com a hipersensibilidade do organismo
↪ TH2 produzem IL-4*, IL-5 e IL-13*.
* intensificam a produção de muco no intestino, além de ativar
de forma alternativa os macrófagos (M2)
↪ M2: são macrófagos ativados por uma via alternativa a partir
da ação do TH2 (IL-4 e IL-13) que apresenta uma resposta anti
inflamatória. Essa ativação alternativa deixa um perfil anti
inflamatório do macrófago, com um papel de reparo tecidual,
estimulando a produção de colágeno pelos fibroblastos, produzem
TGF-beta - IL-10 (citocinas que suprimem a resposta inflamatória,
controlando a inflamação)
TH17
↪ a diferenciação de células T CD4 virgens em TH17 ocorre a
partir da ação das citocinas IL-6 e TGF-beta em altos níveis
↪ ta envolvido na inflamação e recrutamento (quimiotaxia) de
neutrófilos (contra bactérias extracelulares e fungos)
↪ produz IL-17
↪ induz as células epitelias a produzir peptídeos antimicrobianos
(aumentando a barreira mucosa do epitélio)
CÉLULA T REGULATÓRIA
↪ regula a resposta inflamatória a partir, inibindo a resposta de
células.
↪ produz IL-10 e TGF-beta: citocinas que inibem a expressão de
B7 e MHC de classe 2, fazendo com que haja a diminuição a
resposta de célula T, fazendo com que pare a proliferação dessa
células, a partir da redução dos estímulos necessários para
serem ativadas.
CÉLULA T HELPER FOLICULAR (TFH)
↪ presente no folículo, onde ocorre a ativação das células B
↪ responsável por produzir IL-21. e ICOS (molécula estimulatória):
levam a proliferação da célula B e sua diferenciação ->
dependendo das citocinas produzidas junto com APC, vai
direcionar a formação dos diferentes isotipos de imunoglobulinas.
↪ importância dos fenóticos de células T: leva as respostas
inflamatórias específicas, de forma a não levar a uma resposta
inflamatória generalizada
 O tipo de resposta imune define se o indivíduo apresentará
uma resistência ou suscetibilidade à infecção, dependendo
da resposta imune que ele montará. Além de ser
determinado pelo patógeno, o tipo de resposta inflamatória
é, também, devido ao backgroung genético do indivíduo
 São importantes para a manutenção do controle de uma
infeção.
 Células T em seus diferentes fenótipos também
apresentam um papel no desenvolvimento de doenças que
um indivíduo possua
Doenças
- TH1: inflamações crônicas (leva a perda de tecido local) e
autoimunidade
- TH2: respostas alérgicas
- TH17: autoimunidade e inflamação
- TFH: doenças autoimunes que tem produção de anticorpos
Defesa
- TH1: patógenos intracelulares
- TH2: helmintos
- TH17: bactérias e fungos (extracelulares)
- TFH: patógenos extracelulares
↪ um resposta imune por certo tipo de fenótipo em grande
quantidade pode inibir a resposta imune de outro fenótico de
célula T
Cada uma das subpopulações de células T CD4 produz citocinas
que podem regular negativamente o desenvolvimento e a
atividade efetora de outras subpopulações.
Resposta imune contra bactérias
ATIVAÇÃO DE CÉLULAS TCD8
↪ as células TCD4 estimulam as APCs para expressar mais
moléculas co-estimulatórias
↪ o linfócito TCD4 interage com ACP (MHC II, B7, CD28 e CD40),
chamada de célula dendrítica licenciada. A interação de CD40
(APC) e CD40L (TCD4) induz a ativação da APC, que passa a
expressar outras moléculas co-estimulatórias como 4-IBBLigante,necessária para a ativação de TCD8.
↪ MHC de classe1 ativam as células TCD8 (citotóxicas), além da
participação de CD40 e CD40L mas precisam de uma ligação
mais forte, devido à sua citotocidade que necessita ser mais
contida e controlada em sua ativação
↪ a particapação da célula TCD4 é dada de forma indireta na
ativação das TCD8
↪ a célula TCD8 interage a partir das moléculas de adesão, com
o reconhecimento do antígeno. Uma vez ativada, ela se diferencia
e libera seus grânulos citotóxicos {perforinas (geram poros na
membrana das células para a entrada de outras moléculas),
granzimas* e serglicinas (molécula que as proteínas perforina e
granzima estão aderidas)} em direção à membrana da célula alvo,
que penetrarão seu citosol e induzirão a apoptose da célula
*dentro do citosol da célula, a granzima vai ativar caspase 3
(ativação de BID - leva a liberação de citocromo C da mitocôndria
que ativa a apoptose da célula) e vai ativar uma DNase
(fragmentação do DNA)
as granzimas possuem como alvo a proteína BID (rompe a
membrana externada mitocôndria) e pró-caspase-3 (cliva ICAD,
liberando DNase ativada pela caspase), liberando citocromo C (da
mitocôndria) no citosol, que ativa a apoptose e a CAD induz a
fragmentação do DNA)
↪ célula extremamente importante contra vírus