Resumo 8 - Imunidade Celular

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Resumo da Malu – 2020.2 
Imunidade Celular
 
Fenótipos Efetores de Células T 
 
● LTCD8 – Ao serem ativados desenvolvem um fenótipo de 
linfócito T citotóxico (CTL) 
- Reconhece antígenos presentes em células infectadas por 
vírus ou células tumorais que são apresentadas via MHC-I 
- Desenvolvem como mecanismo efetor, a ligação à essas 
células e destruição das mesmas 
 
 
 
 
● LTCD4 – Podem desenvolver diferentes fenótipos para efetuar 
a resposta imune 
- Os diferentes subgrupos determinam a natureza da célula 
efetora que será recrutada e ativada 
- Células Th1 – desenvolvem o fenótipo efetor produzindo 
citocinas inflamatórias como o IFN-gama, atuam auxiliando 
macrófagos a melhorarem seus mecanismos efetores para 
destruir os patógenos que eles não conseguiram destruir na 
imunidade inata 
- Células Th2 – desenvolveram seu fenótipo na ausência de 
inflamação, ou seja, o Ag não induziu inflamação pelas DCs, 
e consequentemente, produzem um perfil de citocinas que 
não possui ação inflamatória, como IL-4, IL-5 e IL-13 
- Células Th17 – desenvolvem um fenótipo efetor inflamatório 
neutrofílico, ou seja, através da produção de IL-17 ele atrai 
neutrófilos para combater a infecção 
- Células Tfh (foliculares) – possuem função de auxiliar células 
B na produção de anticorpos, atuando de forma que o LB 
seja capaz de produzir diferentes classes de anticorpos 
- Células T reg (regulatória) – células que possuem capacidade 
de suprimir respostas imunes desencadeadas por outras 
células imunes, atuando na regulação da resposta imune 
contra antígenos estranhos e próprios 
 
 
 
Apresentação do Antígeno 
 
• Ocorre em 2 momentos 
• Priming – A apresentação é feita pela célula dendrítica vinda 
do sitio infeccioso, e segue para o linfonodo para apresentar 
peptídeos do microorganismo que ela endocitou para o LT 
naive ativando-os, levando ao desenvolvimento do LT efetor 
- O que caracteriza o fenótipo do linfócito, serão as citocinas 
e as condições em que essas células foram ativadas 
- O LT efetor vai para a circulação e segue para o sítio da 
infecção 
• Ativação secundária – no sitio da infecção o LT efetor será 
reativado, exercendo sua função efetora na eliminação do 
microorganismo 
 
 
 
Migração do LT efetor 
 
• A migração do LT efetor para o sítio da infecção envolve: 
1. Saída do linfonodo: 
▪ Essa saída coincide com a perda do receptor CCR7 e da 
L-selectina durante seu processo de ativação 
▪ L-selectinas – molécula de superfície que os mantinham 
atraídos e ligados às células endoteliais passando para 
o estroma do linfonodo 
 Resumo da Malu – 2020.2 
▪ CCR7 – receptor que o mantinha na região de linfócitos 
T no linfonodo 
▪ Ao final da ativação o LT efetor passa a expressar S1PR1 
▪ S1PR1 (receptor de esfingosina 1-fisfato) – responsável 
por atrair o LT efetor para a circulação 
▪ Na circulação ele será direcionado ao sitio infeccioso e 
esse direcionamento envolve a expressão de moléculas 
de adesão ao endotélio ativado junto ao sitio da infecção 
▪ Passa a expressar moléculas ligantes de E-selectina ou 
P-selectina do endotélio ativado devido à inflamação 
▪ Também expressa receptores de quimiocinas produzidas 
localmente no sitio da infecção 
 
 
 
2. Entrada no sítio da infecção: 
▪ Uma vez chegando ao sitio da infecção, vai exercer seu 
papel efetor 
▪ As células T antígeno-específicas ficam retidas no sítio 
da infecção por conta das moléculas de adesão e das 
quimiocinas, e ali realizam suas funções efetoras 
▪ CTL – se o linfócito ativado 
no linfonodo for um TCD8, ele 
na sua forma diferenciada 
migra em direção ao tecido 
infectado pelo vírus que foi 
apresentado para ele na 
apresentação cruzada, e 
chegando lá ele se liga à 
célula infectada matando-a 
induzindo sua apoptose 
▪ TCD4 – até ela ser reativada pelo macrófago, ela vai 
promover o aumento da inflamação, estimulando células 
fagocíticas locais a eliminar o patógeno pela secreção 
de citocinas 
- Th1 – ativação de macrófagos e consequente killing de 
microorganismos ingeridos 
- Th17 – inflamação por neutrófilos e killing de patógeno 
 
 
Resposta Imune Mediada por Th1 
 
 
 
→ IFN-gama: 
● Produzida pela célula Th1 diferenciada a partir de LT naive 
● Fontes de IFN-gama no sítio da infecção: 
- Linfócitos Th1 – principal célula produtora de IFN-gama 
- Células NK – faz parte da inflamação e pode ser ativada 
pelo macrófago que está ali reconhecendo o Ag 
- Células CTL – quando ativados também produzem IFN 
● As interleucinas IL-12 e IL-18 reforçam a sua produção 
pelo Th1 presente no sitio da infecção 
- Produzidas por macrófagos locais que estão fagocitando 
o antígeno no local inflamatório 
● O macrófago reativa o Th1 funcionando como uma APC 
profissional de resposta secundária 
● Ativação do Th1: 
- Aumenta produção de óxido nítrico, enzimas lisossômicas 
e espécies reativas de oxigênio – promove killing dos 
microorganismos em fagolisossomos (função efetora de 
macrófagos) 
- Aumento da secreção de citocina TNF, IL-1 e quimiocinas 
– aumentam o recrutamento de leucócitos (inflamação) 
- Aumenta a secreção de IL-2 – promove diferenciação de 
Th1 e mais produção de IFN-gama 
- Expressão aumentada de coestimuladores B7 e moléculas 
de MHC – aumentam a apresentação do antígeno pelo 
macrófago, havendo uma ativação aumentada da célula 
T amplificando sua resposta 
● Essa população de macrófagos inflamatórios é chamada 
de macrófagos M1 
● Essas subpopulações de macrófagos diferem no perfil de 
citocinas liberadas durante a ativação do Th1 
● O IFN-gama é capaz de auxiliar células B na produção de 
anticorpos 
● Algumas células Th1 ao invés de saírem do linfonodo e 
seguirem para o sitio de infecção, podem migrar para o 
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folículo linfoide onde a célula B está sendo ativada pelos 
menos antígenos que ativaram ela 
● Logo, a Tfh vai funcionar como uma célula T folicular do 
tipo 1 (Th1 folicular) produzindo IFN-gama, que promove 
um segundo sinal ao LB que está sendo ativado por esse 
mesmo antígeno, mudando a classe de anticorpos que ele 
está produzindo 
● O LB que inicialmente produziria apenas anticorpo IgM, 
passa a produzir também anticorpos IgG1 e IgG3 
- Se ligam aos fagócitos por uma extremidade e aos 
patógenos pela sua outra extremidade, facilitando a 
fagocitose por esse macrófago 
- Fixam complemento ativando a via clássica, de forma a 
produzir C3b → opsonina que aumenta a fagocitose 
● Logo, o IFN-gama estimula vias para o linfócito B aumentar 
a fagocitose 
● O IFN-gama também inibe a diferenciação dos linfócitos 
TCD4 no fenótipo Th2 e Th17 ampliando a resposta do perfil 
Th1 no sitio da infecção 
 
 
 
Resposta Imune Mediada por Th2 
 
• Ocorre quando o patógeno é um organismo que geralmente 
não pode ser fagocitado → vermes (helmintos) 
• O helminto habita o intestino não podendo ser fagocitado, e 
produz antígenos proteicos que não são inflamatórios 
• Quando os antígenos são liberados ou quando são arrancados 
da superfície do helminto, são endocitados por APCs através 
de reconhecimento de PRRs que não são inflamatórias 
• Células T são ativadas por esse mecanismo não inflamatório, 
desenvolvem um perfil em que produzem IL-4, IL-13 e IL-5 
 
 
• Como não houve inflamação, não há produção de IL-12, e na 
sua ausência essa célula produz outras interleucinas 
• IL-4 – interleucina mais produzida, caracteriza o fenótipo Th2, 
inibe o fenótipo Th1, e é liberada por Th2 folicular (Tfh tipo 1) 
• Mesmo que as proteínas dos helmintos sejam reconhecidas por 
poucos receptores inflamatórios, como há a predominância de 
IL-4, ela inibe o receptor de IL-12 proibindo a expressão de 
Th1 → ela fica comprometida com o fenótipo Th2 
• Resposta efetora – ocorre principalmente através de LB que 
capturaram proteínas nativas do helminto 
• Célula B –Muda a sua classe de anticorpo e passa a secretar 
predominantemente IgE e secreta um pouco de IgG4, que não 
é opsonina e não fixa complemento, logo, não possui ação na 
fagocitose 
• IgE – Capaz de se fixar ao mastócito e ao eosinófilo pelo seu 
lado onde não se liga ao antígeno, deixando livre sua porção 
que se liga ao antígeno 
• Quando o antígeno se liga à porção livre do IgE, ele promove 
a degranulação do mastócito → havendo liberação de aminas 
vasoativas e compostos neo-formados (prostaglandinas e 
leucotrienos), que produz a contração de musculatura lisa e 
aumento da permeabilidade vascular, que são fenômenos 
inflamatórios anafiláticos 
• IL-5 – induz aumento da produção de eosinófilos, promovendo 
sua ativação, crescimento e diferenciação para que cheguem 
ao local da infecção 
• O eosinófilo também se liga à superfície do o anticorpo IgE no 
lado que não se liga ao antígeno, possibilitando sua interação 
com estruturas presentes na superfície dos helmintos, e sua 
ação efetora → consiste no extravasamento de uma série de 
proteínas catiônicas que danificam a membrana celular dele 
desprendendo-o da mucosa intestinal 
• IL-13 – induz as células da mucosa intestinal à secretar muco, 
que faz o tecido dessa mucosa ficar mais escorregadio 
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• IL-4 + IL-13 – juntas estimulam o recrutamento de leucócitos, 
estimulam o peristaltismo, além de inibir a característica 
inflamatória do macrófago, induzindo uma outra população de 
macrófagos chamados macrófagos M2 → anti-inflamatórios, 
logo, ajudam a inibir características inflamatórias dos outros 
macrófagos, e promove o reparo tecidual da mucosa onde está 
ocorrendo a infecção 
• Esse tipo de resposta Th2 participa das reações alérgicas à 
determinadas substancias que induzem essa resposta alérgica 
 
 
 
Resposta Imune Mediada por Th17 
 
 
 
• A bactéria ou fungo quando e reconhecido através de seus 
PAMPs pela APC, elas induzem uma resposta inflamatória pelo 
reconhecimento via receptores toll-like e dectina, logo, essa 
APC começa a liberar citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6) 
• O perfil Th17 é induzido principalmente por IL-6 e é mantido 
pela IL-23, que é induzida quando há reconhecimento via 
dectina 
• A ativação de PRRs do tipo dectina, que reconhecem alguns 
tipos de bactérias e principalmente fungos, induz a produção 
de IL-23 
• IL-23 + IL-6 + TGF-beta – combinadas essas citocinas induzem 
o fenótipo Th17 que atua através da IL-17 e IL-22 
• IL-17 (A): 
- Induz reações inflamatórias neutrofílicas 
- Recrutando neutrófilos aumentando sua quantidade no 
tecido, aumentando a expressão dos seus receptores que são 
importantes para a captura de patógenos 
- Produzem as citocinas infamatórias IL-1, IL-6, CSFs (fator 
estimulador de colônias), TNF e quimiocinas 
- Bactérias extracelulares e fungos, uma vez fagocitados, no 
interior do neutrófilo são rapidamente destruídos 
- Há uma eliminação tão eficiente, que não há necessidade de 
os monócitos chegarem ao local e ainda se diferenciarem em 
macrófagos 
- Induz a produção de peptídeos antimicrobianos (defensinas) 
• IL-22: 
- Aumento na produção de muco – promove manutenção da 
função epitelial normal no intestino e pele (efeito barreira) 
- Induz a produção de peptídeos antimicrobianos (defensinas) 
 
 
 
Resposta Imune Mediada por TCLT 
 
• A resposta do linfócito T citotóxico (CTL) é sobre vírus 
• O linfócito TCD8 naive é ativado no linfonodo, ele é produto da 
ativação via apresentação cruzada, após isso o LTCD8 ativado 
segue para a circulação e migra para o tecido infectado 
• O linfócito TCD8 quando se diferencia em CTL ele adquire 
receptores de endereçamento para o local onde está havendo 
a infecção, encontrando as células infectadas, e matando-as 
 
 Resumo da Malu – 2020.2 
 
 
→ Etapas da citotoxicidade mediada por TCTL: 
• A interação do CTL com a célula-alvo infectada ocorre a 
partir da sinapse imunológica que consiste na: 
- Ligação do complexo peptídeo-MHC-I da célula viral com 
o receptor CD8 do CTL 
- Ligação da molécula de adesão ICAM-1 da célula viral 
com a integrina LFA-1 presente no CTL 
• Esse ponto de contato entre eles faz com que o CTL realize 
uma exocitose dos seus grânulos direcionada para esse 
ponto de contato 
• A introdução das substancias presentes nesses grânulos 
nas células-alvo é chamada de golpe letal 
• Após isso o CTL se desliga dessa célula e passa para a célula 
infectada seguinte 
• A célula infectada então irá entrar em apoptose devido as 
substancias citotóxicas introduzidas nela 
 
 
 
→ Mecanismos da lise celular mediada por linfócitos TCTL: 
A. Killing celular mediado por perforina ou granzimas: 
▪ O CTL libera perforinas e granzimas que são capturadas 
por um endossomo para o interior da célula 
▪ Perforina – polimeriza formando um poro no endossomo 
que está armazenando granzimas, possibilitando a 
saída dessas granzimas para o citoplasma da célula 
▪ Granzimas – livres no citoplasma, ativam enzimas 
caspases que atuam induzindo a degradação do DNA 
da célula-alvo, que morre por apoptose 
 
 
 
B. Killing celular mediado por Fas ou FasL: 
▪ Fas (CD95) – expressa por vários tipos celulares, em 
especial quando essas células estão passando por 
mecanismos de estresse, como na infecção por vírus → 
células virais expressam Fas, porém só serão ativadas 
totalmente quando houver interação com o seu ligante 
de Fas (FasL) 
▪ O linfócito T ao final da sua ativação expressa FasL que 
se liga à molécula Fas na célula-alvo, que possui uma 
cauda citoplasmática que ativa uma outra família de 
caspases (diferente das ativadas por granzimas), que 
degradam o DNA da célula, induzindo sua apoptose 
 
 
 
» No caso de células tumorais: 
• Células tumorais – costumam expressar na sua superfície 
moléculas semelhantes do MHC-I, como o MIC-A, MIC-B, 
ULPB e ERA-1 (marcadores de células tumorais) 
• O linfócito TCTL possui o receptor de ativação NKG2D, que 
possui função semelhante aos receptores da célula NK → 
reconhece alterações celulares, principalmente à nível de 
glicosilação das células 
• O receptor NKG2D reconhece MIC, ULBO e RAE-1, fazendo 
o linfócito T se ligar à célula tumoral, induzindo sua morte 
pelo mecanismo de Fas/FasL ou de perforinas e granzimas 
 Resumo da Malu – 2020.2 
 
 
 
→ Inibição da resposta dos linfócitos TCTL: 
• No final da ativação dos linfócitos T, quando eles estão 
esgotados metabolicamente para produzir a resposta 
imune, eles sempre expressam receptor CTLA-4 
• CTLA-4: 
- Receptor expresso no momento de exaustão metabólica 
do linfócito 
- Possui a função de desfazer a ligação do co-estimulador 
B7 com o CD28, por ter maior afinidade com o B7 
- Realiza a captura dos fosfatos responsáveis por ativar 
esse linfócito, inibindo a resposta de ativação 
• No caso dos linfócitos TCD8, a expressão do CTLA-4 ocorre 
quando a infecção pelo vírus é uma infecção persistente 
• Normalmente, em uma infecção aguda, o antígeno pode ser 
eliminado rapidamente, ocorrendo logo a morte da célula 
• Entretanto, em uma infecção crônica, o LTCD8 chega à 
exaustão metabólica, expressando rapidamente receptor 
CTLA-4 e molécula PD-1 → inibem a função efetora desse 
linfócito desligando sua resposta 
 
 
• Muitos tumores conseguem escapar da resposta do TCD8 
pois expressam CTLA-4 e PD-1 
• Caso ocorre o bloqueio do CTLA-4 e PD-1, não há inibição 
do LTCD8, havendo uma resposta constante desse linfócito, 
importante no combate de células tumorais 
 
Linfócitos TCD4 Reguladores 
 
→ LTCD4 reguladores naturais: 
• Gerados no timo 
• Possuem uma interação intermediária com auto-antígenos 
apresentados no timo 
• Expressa molécula CD25+ na sua superfície → é a cadeia 
do receptor de IL-2 mais forte 
• Expressa o fator de transcrição nuclear FOXp3+ que as 
outras células T expressam na superfície• Possuem CTLA-4 prontos no seu citoplasma 
 
 
 
→ Principal mecanismo de regulação: 
• Ocorre quando se tem um linfócito T (CD25-) sendo ativado 
por um determinado antígeno, e esse mesmo antígeno está 
ativando um linfócito T regulador (CD25+) 
• Pelo LT regulador possuir CD25+, ele possui uma cadeia de 
afinidade mais alta com a IL-2 por ter o receptor de IL-2 
já pronto 
• O LT ativado demora a produzir IL-2 pois ainda tem que 
transcrever os genes, e o pouco que ele produz se liga 
diretamente ao LT regulador, que inibe a resposta do LT 
 
 
 
 Resumo da Malu – 2020.2 
 
 
• Ocorre o mesmo com o CTLA-4 
• O LT regulador já possui CTLA-4 no citoplasma, e quando 
ele liga na APC que está apresentando o mesmo antígeno 
para uma célula T efetora, o CTLA-4 pronto dele, se liga ao 
co-estimulador B7 da célula dendrítica, impedindo a 
ligação ao CD28 da célula T efetora 
• Sem essa ligação do B7 da célula dendrítica ao CD28 do 
linfócito T efetor, ocorre um bloqueio da célula T efetora 
 
 
 
→ TCD4 Reguladores: 
• Podem ser induzidos na periferia 
• Células Th3: 
- É um tipo de célula TCD4+ 
- Induzida na mucosa 
- Secreta TGF-beta → citocina inflamatória 
- Inibe a secreção de IL-12 
- Inibe a expressão de moléculas MHC 
- Inibe a expressão de co-estimulador B7 
- Inibe a secreção de várias citocinas inflamatórias 
- Inibe a diferenciação em Th1 e Th2 
 
• Células Tr-1: 
- Pode ser do tipo TCD4+ ou TCD8+ [=(Tc-2) 
- Induzida nos tecidos periféricos 
- Secreta IL-10 → citocina anti-inflamatória 
- Inibe a secreção de IL-12 
- Inibe a diferenciação no fenótipo Th1 
 
• Células T reguladoras naturais (nTreg): 
- São células TCD4+ CD25+ FoxP3+ 
- Originadas no timo 
- Inibem as respostas imunes de células T Ag-especificas 
- Mediam a inibição por contato