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Anticorpos monoclonais 23_11
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Anticorpos monoclonais Lembrando que ... Resposta humoral • Região Fab – sitio de ligação ao antígeno • Capacidade de se ligar com alta afinidade • Região Fc – funções efetoras • Ligação ao S.C, a receptores FcR, • Fagocitose • ADCC Produção de anticorpos policlonais • Policlonalidade dos receptores: Geração de anticorpos com diferentes especificidades (diferentes epitopos ou determinantes antigênicos) Produção artificial de anticorpos policlonais • Animal imunizado gera uma mistura heterogênea de imunoglobulinas derivadas de muitas células B que visam individualmente epítopos distintos em um antígeno. • Cromatografia de afinidade com antígeno. 1975 – Milstein e Köhler Hidridomas 1890 – Emil Von Behring Transferênica de imunidade pelo soro (difteria e tétano) Historia da manipulação do sistema imune através da imunidade humoral e anticorpos 1959 - Gerald Edelman e Rodney Porter Estrutura dos anticorpos Geração de anticorpos monoclonais • Produzidos a partir de um subtipo de Clone antígeno –específico de LB • Produz anticorpos de uma única especificidade Anticorpo monoclonal • A utilidade dos anticorpos monoclonais resulta de características • Especificidade de ligação • Força de ligação ao antígeno • Homogeneidade • Quantidade ilimitadas • Terapêutico • Níveis elevados no soro • ½ vida longa – 21 dias • Potente ativadora da cascata do complemento • IgG1 e IgG3 • Uso em diagnóstico e pesquisa Anticorpos Policlonais x monoclonais Policlonal Monoclonal Produzido por Muitos clones de linfócitos B A partir de um único clone Liga-se Múltiplos epitopos do antígeno da imunização Um único epítopo de um antígeno Classe de anticorpo Mistura de diferentes isotipos Único isotipo Anticorpos monoclonais e anticorpos recombinantes • AcM – hibridomas • AcR – sistemas de expressão • Bacteriana • Plantas 1999 Utilização dos anticorpos monoclonais • Imunofenotipagem (marcação de populações específicas) • Imunodiganóstico (anticorpos de detecção e captura/ detecção de anticorpos ou antígenos específicos) • Identificação tumoral (caracterização de tumores) • Terapia (bloqueio ou ativação) • Análise funcional de moléculas (inibição para avaliar comportamento de modelo biológico na ausência de determinado alvo) Anticorpos monoclonais nas imunoterapias • Desvantagem: Reconhecimento dos anticorpos monoclonais pelo sistema imune HAMA: human anti-mouse antibodies • Eliminação rápida dos acs.M • Formação de Imunocomplexo Foltz et al, 2013 Circulation Adalimumab (2002) – artrite reumatoide Rituximab (antiCD20) Quimerismo: fusão dos segmentos do DNA codificante das cadeias variáveis (muriina) com região constante humanas) Nomenclatura • OmabeMurino • Ximabe Quimérico • Zumabe Humanizado • Umabe Humano Singh et al., 2018 Anticorpos monoclonais totalmente humanizados (mab) • Uso de camundongos com imunoglobulina humanizada • Transgenia para loci de cadeias leves e pesadas • Reduzida imunogenicidade Biblioteca de fagos • Isolamento de genes codificantes de várias regiões humanas • tecnologia do DNA recombinante, • Necessidade de infecção de célula para produção de anticorpos Anticorpos monoclonais na imunoterapia para o câncer TCR pMHC CD28 B7 Ativação PD-1 PD-L1/2 Inibição anti-PD-1 anti-PD-L1 Os anticorpos desenvolvidos podem gerar respostas opostas nas imunoterapias Anticorpos monoclonais Bi-específicos • Cadeias leve e pesadas distintas • Dupla função • Ativação de LT • Ativação de células com receptor Fc Imunotoxinas • Delivery de drogas • Sem necessidade de anticorpo inteiro Anticorpos marcados • Enzimas, fluorocromos, isótopos radioativos Anticorpos monoclonais na identificação de células CD4 CD8
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