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THAÍS RIBEIRO MOLINA 2018 DIABETES MELLITUS CONCEITO GERAL DE DIABETES A diabetes é a doença mais importante na medicina humana e na medicina veterinária, quando o paciente possui diabetes ele apresenta poliúria (PU) e polidipsia (PD). Outras doenças também causam PU/PD, onde a poliúria indica que a urina está rica em glicose, pois a glicose atrai água, sendo elas: DRC, sendo a causa mais provável. Hiperadrenocorticismo Hipertireoidismo Hipercalcemia Insuficiência Hepática Com o tempo, estudos indicaram que das doenças endócrinas que geram PU/PD, duas teriam como explicação a deficiência de um hormônio, sendo elas: Diabetes Mellitus Caracterizada por um aumento de açúcar no sangue (hiperglicemia) e resulta de uma deficiência em produzir insulina suficiente para as necessidades do animal, ou numa incapacidade de utilização da insulina (raro). A urina fica doce, com elevada densidade, pois fica concentrada, e atrai insetos. Diabetes Insipidus Caracterizada pelo distúrbio no metabolismo de sal e água devido a perda da capacidade de reter água pela deficiência de ADH ou pela ausência de receptores para esse hormônio. A urina fica insípida, inodora e incolor, com densidade hipostenúrica (menor que 1.012), sendo rara. DEFINIÇÃO DE DIABETES MELLITUS Doença do metabolismo animal, secundária a deficiência relativa ou absoluta de insulina, que se caracteriza por hiperglicemia pós- jejunal (mesmo em jejum é hiperglicêmico) e pela tendência a desenvolver catabolismo proteico e lipídico. A disfunção na porção endócrina do pâncreas, particularmente das células beta, é responsável por um distúrbio endócrino denominado diabetes mellitus. O diabetes mellitus é manifestado pela incapacidade relativa ou absoluta da célula beta produzir e secretar insulina e/ou ação deficiente desta nos tecidos. Isso incapacita a utilização da glicose pelos tecidos, e resulta em hiperglicemia prolongada, podendo causar cetoacidose e outras alterações que podem ser fatais. Após 6 a 8 horas da refeição a tendência é da glicemia baixar para 60 a 120mg/dL no cão e 80 a 180mg/dL no gato. Se estiver acima disso já caracteriza diabetes, o animal possui uma hiperglicemia de jejum. CÃO GATO GLICEMIA 60 – 120 mg/dL 80 – 180 mg/dL INSULINA 5 – 25 um/ml 5 – 25 um/ml A hiperglicemia de jejum não implica em glicosúria, os rins possuem um limite de glicose, se ultrapassar disso que o animal possuirá glicosúria. HORMÔ NIO REGULATÓ RIO - HIPOGLICEMIANTE 1. INSULINA Produção O pâncreas é um órgão de secreção mista, endócrina e exócrina. A porção endócrina é formada pelas ilhotas de Langerhans que, por sua vez, apresentam quatro tipos celulares distintos, um desses tipos celulares é a célula beta, que secreta insulina. Hormônio Anabólico e Hiperglicemiante A insulina é o hormônio anabólico responsável pelo metabolismo dos carboidratos, gorduras e proteínas. Nos tecidos sensíveis a este hormônio, o principal efeito da insulina sobre o metabolismo dos carboidratos é aquele que permite o transporte de glicose através da membrana celular, sendo um hormônio do aproveitamento alimentar e hipoglicemiante, pois retira a glicose da circulação e manda para dentro da célula. A insulina promove o depósito, desses nutrientes em excesso, nos órgãos de depósito para preparar para um futuro de necessidade (jejum de mais de 8 horas). Tecidos que não são fígado, músculo e tecido adiposo, não precisam de insulina para intermediar a captação desses nutrientes. Esses órgãos de depósito são grandes ocupando uma área grande no corpo, por isso que a ação da insulina é muito importante. A insulina além de ser THAÍS RIBEIRO MOLINA 2018 hipoglicemiante, também é hipoaminoacidemiante e hipolipemiante. Além disso, é um hormônio de crescimento, aumentando a musculatura, multiplicação celular e crescimento dos tecidos. Como Realiza sua Função A glicose precisa de um transportador para adentrar a célula, onde no fígado, músculo e nos adipócitos o transportador é o GT4, sendo o maior transportador transmembrana que é responsivo à insulina. A glicose plasmática penetra nas células através de proteínas transportadoras de glicose (GLUT), que são bombas de sódio e potássio que levam a glicose junto com o potássio. Há vários tipos de GLUT descritos, porém somente o GLUT4 está associado ao receptor de insulina e sua função de transporte de glicose é dependente da presença de insulina plasmática. Secreção de Insulina A cada alimentação o pâncreas libera insulina, dando um pico insulinêmico, o pâncreas faz isso, pois o cérebro não suporta hipoglicemia, se houver situações de hipoglicemia o organismo começa a consumir outras fontes de energia, como a glicogenólise e a lipólise. A glicose é o regulador mais importante da secreção de insulina. Quando a glicose sanguínea aumenta acima do valor limiar, a secreção de insulina pelo pâncreas aumenta proporcionalmente, as células beta são as primeiras a receberem os nutrientes advindos da alimentação. Falta de Insulina Ao dosar a glicemia e indicar níveis altos (hiperglicemia), o animal estando em jejum, isso indica diabetes. Sem a insulina o animal não consegue aproveitar os nutrientes, além disso, ele começa a quebrar gordura e proteína (a perder massa muscular). Fornecimento de ATP No alimento estão presentes proteína, carboidratos (amido e açúcar) e lipídios (gorduras, triglicérides), sendo os principais componentes que fornecem ATP para o organismo, onde a glicose é a principal fonte. No duodeno, as enzimas pancreáticas (amilase, protease e lipase) atuam quebrando as partículas em partículas menores. Proteínas Aminoácido Carboidratos Glicose Lipídios 3 ácidos graxos + glicerol O cérebro é o órgão que mais utiliza glicose como fonte de energia. O músculo utiliza ácido graxo como fonte de energia. Durante a alimentação, todos os nutrientes são absorvidos e destinados para seu órgão alvo, porém nós e os animais sempre ingerimos mais do que o necessário, sendo assim esse excesso é estocado: Glicose: Estocada em forma de glicogênio no fígado e no músculo através da Glicogênese. Triglicérides: Como o glicogênio é limitado, os nutrientes passam a ser estocados como triglicérides, e são estocados no tecido adiposo através da Adipogênese/Lipogênese. Hipoglicemia O primeiro sinal de hipoglicemia é a desorientação mental, o corpo luta para não permitir a hipoglicemia, pois não é compatível com a vida. Para manter a glicemia em momentos de privação o organismo atua de algumas formas: Glicogenólise: Fígado e músculo ajudam a manter a glicemia nos primeiros momentos, quebrando glicogênio em glicose, porém o glicogênio é limitado. Lipólise: Para gerar novas moléculas de glicose se tem a quebra de gordura. Dentro do adipócito estão presentes 3 ácidos graxos e glicerol. Gliconeogênese: O ácido graxo é utilizado para a musculatura e o glicerol entrará na gliconeogênese, sendo transformado em glicose. A gliconeogênese é a síntese de glicose a partir de compostos como lactato, alanina (aminoácido) e glicerol, com o consumo de ATP. É realizada nas células hepáticas, e o ATP utilizado é proveniente principalmente da oxidação de ácidos graxos. Cetogênese: O ácido graxo é transformado em corpos cetônicos sendo uma fonte importante para o cérebro. Aminoácido Proteína Ácidos Graxos + Glicerol Insulina Fígado e Músculo (Glicogênese) Adipócitos (Adipogênese) THAÍS RIBEIRO MOLINA 2018 Proteólise: A proteína fornece aminoácido e o fígado transforma em glicose (em gatos o aminoácido é a principal fonte de gliconeogênese, por isso que ele é um carnívoro essencial, já que preferem a proteína doque a gordura). HORMÔ NIOS CONTRARREGULATÓ RIOS E HIPERGLICEMIANTES São hormônios do jejum, da mobilização de reservas, do catabolismo; impedem a ligação da insulina com a glicose, não deixando que a glicose entre na célula, causando então uma resistência insulínica. Para que ocorram esses processos de glicogenólise, lipólise, gliconeogênese, cetogênese e proteólise, existem esses hormônios contrarregulatórios que são ativados quando começam a cair os níveis de glicose na circulação, sendo eles: Glucagon: O glucagon é um hormônio que controla a glicose no sangue. Catecolaminas: Que são a adrenalina e a noradrenalina, agem em jejuns mais prolongados. Glicocorticóide: Cortisol. GH: Hormônio do crescimento. Quando temos uma dose de insulina suprafisiológica (acima do normal) temos uma hipoglicemia. Quando ocorre a dose suprafisiológica de hormônios contra regulatórios temos uma hiperglicemia. CAUSAS DA DIABETES MELLITUS O Diabetes ocorre por hipoinsulismo, sendo multifatorial e associado à diminuição da secreção de insulina ou ao aumento dos fatores de resistência insulínica. Quando se tem Diabetes, mesmo o animal se alimentando, os nutrientes não serão bem aproveitados pelos órgãos que precisam da insulina para que a glicose consiga passar pela membrana de suas células ( que são o caso do músculo, tecido adiposo e fígado), fazendo com que ocorra um aumento de glicose, triglicérides e outros componentes na circulação sanguínea, já que os mesmo não são estocados ou utilizados por estes órgãos que ocupam uma área importante no corpo. Esses órgãos com deficiência de glicose passarão a realizar catabolismo, tendo então perda de massa. A falta de insulina também causa polifagia, já que a insulina é saciatogênica (produz saciedade), logo é comum na diabetes mellitus polifagia com perda de peso. Temos como principais causas de Diabetes Mellitus: 1. Hereditárias e Raciais Predisposição genética. Animal ao nascer ou já na infância terá uma apoptose das células beta (diabetes juvenis). 2. Pancreopatias Alguma afecção nas células do pâncreas (células beta) impede a liberação de insulina. Amiloidose Ocorre um desarranjo genético e as células betas começam a produzir uma proteína anômala (substâncias amiloides) no lugar da insulina, essa substância é uma proteína sem função que se acumula e acaba destruindo a célula beta. Quanto mais o pâncreas trabalha para produzir insulina, já que o corpo sente a ausência da mesma, mais ele irá produzir essa substancia amiloide, acelerando o processo de falência das células beta e colocando em situações de resistência insulínica onde ela não consegue atuar (fígado, tecido adiposo e músculo). É muito comum em gatos, ocorrendo mais na vida adulta. O tratamento consiste no uso de insulina para deixar a célula beta descansar. Insulite Autoimune O corpo produz anticorpos anti-insulínicos que passam a destruir as células betas. Comum em cães com predisposição a hipoadrenocorticismo e tireoidite autoimune. Pancreatite A pancreatite destrói as células betas, porém é raro ocorrer Diabetes Mellitus por pancreatite. 3. Obesidade Quando a célula adiposa atinge um determinado limite de estoque ela esconde os receptores de insulina, criando uma resistência insulínica. THAÍS RIBEIRO MOLINA 2018 4. Endocrinopatias Pode ser por hiperadrenocorticismo ou por origem iatrogênica também, pois a aplicação de corticoides causa resistência insulínica. 5. Estresse Estresse crônico libera catecolaminas e cortisol, todas as formas de doenças são fatores estressantes que podem causar resistência insulínica. Ocorre principalmente em gatos obesos em estresse. Logo, uma pancreopatia ou alterações hereditárias associadas à obesidade, endocrinopatias e estresse possuem uma predisposição a gerar Diabetes Mellitus. DIAGNÓ STICO Como sem a insulina não há a entrada de glicose nas células dos músculos, após as mesmas usarem toda a reserva de glicogênio, se tem uma perda de massa pelo catabolismo, fazendo assim proteólise e lipólise com a ação dos hormônios contrarregulatoórios. Os produtos desses processos (aminoácidos e ácidos graxos + glicerol respectivamente) são liberados na circulação sanguínea e seguem para o fígado, formando ainda mais glicose através da gliconeogênese (que transforma os metabólitos das quebras mencionadas em glicose), fazendo com que haja ainda mais glicose no organismo do que a que já está vindo da alimentação e que não consegue passar pelas membranas das células dos músculos, fígado e tecido adiposo. 1. Identificação Cão Obesos, com administração de corticoides. As cadelas em diestro liberam progesterona e isso libera GH, fazendo com que as fêmeas em diestro tenham resistência insulínica. As raças com maior predisposição a gerar Diabetes Mellitus que mais vemos na clínica são: Shnauzer, Samoieda, Fox Terrier, Spitz, Poodle e Husky Siberiano. Logo o perfil ideal de cão com diabetes mellitus seria uma dessas raças, fêmea, entre 9 a 10 anos (adulto, idoso). Gato Possuem o pâncreas fragilizado, são em sua maioria obesos, normalmente com administração de corticoides e em momentos de estresse. Gatos que se tornam diabéticos sempre suspeitar de acromegalia, que é uma doença que ocorre quando a hipófise libera hormônio do crescimento em excesso. 2. Anamnese Os sintomas mais comuns e inespecíficos desse acúmulo de glicose são: Perda de Peso e Fraqueza Devido ao catabolismo celular para a obtenção de energia nos órgãos que não possuem a entrada de glicose sem a presença de insulina. Poliúria e Polidpsia A reabsorção de glicose no túbulo renal proximal está no limite, resultando em glicosúria, já que a glicose atrai a água. Polifagia A cada refeição existe um pico de insulina, esse pico chega ao cérebro, promovendo saciedade, já que a insulina é saciatogênica, sendo assim o animal com falta de insulina não tem saciedade, possuindo assim polifagia, que é um dos sintomas que diferenciam a poliúria e a polidipsia da Doença Renal, já que na Doença Renal não se tem polifagia. Observação Todos os pacientes, cães e gatos, para tratar a diabetes, entramos com insulina, pois o cão com diabetes provavelmente já não produz mais insulina e no gato usamos a insulina para promover um descanso para o pâncreas, que pode se recuperar. Outros sintomas da diabetes mellitus são: Perda de Visão Com catarata, opacidade bilateral do cristalino, que ocorre do dia para a noite. Fatores de Resistência Sendo um dos fatores que deu inicio a diabetes, como ciclo estral, neoformações e glicocorticoides. 3. Exame Físico No exame físico não tem algo que seja muito específico. Desidratação Moderada, devido à poliúria e polidipsia. Atrofia Muscular Devido a perda de tecido muscular pelo catabolismo. THAÍS RIBEIRO MOLINA 2018 Opacidade de Cristalino Opacidade bilateral do cristalino, evidenciando catarata. Hepatomegalia Devido ao acumulo de glicerol e ácidos graxos no fígado, possuindo um infiltrado de gorduras já que o fígado é um órgão de depósito. Sendo muito comum em gatos com casos de lipisode hepática devido à esteatose. Fatores de Resistência 4. Exames Complementares Bioquímica Apresentando hiperglicemia em todos os casos de diabetes, hipercolesterolemia, hiperfosfatemia e hipertrigliceridemia em boa parte dos casos, e também podendo apresentar azotemia pré-renal em cetoacidose diabética, que leva aos sintomas de taquicardia e taquipneia. Além desses parâmetros também podemos ter dosagem de enzimas hepáticas aumentadas quando houver lesão nos hepatócitos, causando aumento de Fosfatase Alcalina, aumento de ALT, e albumina e bilirrubina normais. Urinálise Glicosúria e bacteriúriasempre estão presentes na urinálise, pois a bactéria adora a urina do diabético rica em glicose. Além desses parâmetros podemos também observar hematúria, cetonúria, cristalúria e proteinúria em alguns casos. Cultura e Antibiograma Analisar e identificar a infecção urinária do animal (cistite). TRATAMENTO Tratar todas as causas de alterações no animal, como: Insulina: Todos os animais, cães ou gatos, com Diabetes Mellitus, devem ser tratados com insulina. Cistite: Tratar após pedir uma cultura e antibiograma para identificar a cistite. Castração de Fêmeas: Devido a liberação de progesterona que libera GH durante o diestro. Dor: Aliviar dores e incômodos. Animais com predisposição para a doença devem ser evitados o uso de corticoides, situações de estresse prolongado, deve ainda ser prevenido a obesidade e deve ser realizada a castração. 1. Insulinoterapia A insulina apresenta um pico de ação de 1 a 2 horas, sendo assim a indústria começou a alterar essa atuação, fazendo com que ela atue de forma prolongada no organismo. Essas alterações são realizadas mexendo no pH da insulina, deixando-a mais neutra ou mais ácida, fazendo união de moléculas de insulinas ou ainda usando proteínas como adsorventes que aumentam ainda mais o tempo de absorção da insulina no organismo. Devemos nos atentar para a armazenagem da insulina, manter em refrigeração sempre no fundo da geladeira e não na porta, para evitar alterações de temperatura. Tipos de Insulina A insulinoterapia (tratamento com insulina) consiste em: Insulinas de Ação Rápida: Duração de 3 a 4 horas da insulina no organismo. Insulinas de Ação Intermediária: Com glutamina e pH neutro, possuem ação de 12 horas. São as insulinas recomendadas para cães e gatos. Para os cães são recomendadas insulina NPH, que é a insulina humana, ou então a insulina lenta, que possui duração de 8 horas. Para os gatos a insulina recomendada é a glargina ou a detemir, que são insulinas humanas modificadas. A dose recomendada é de: 0,5 a 10 UI/kg SID (uma vez ao dia) ou BID (duas vezes ao dia), no caso da insulina lenta é recomendado TID (3 vezes ao dia). Insulinas de Ação Prolongada: Com várias proteínas e com pH ácido, possuem duração de 24 horas no organismo. A aplicação deve ser realizada o mínimo possível, devendo apresentar uma curva suave de distribuição, a dieta deve acompanhar essa distribuição. Aplicação Na região subcutânea variando os locais de aplicação, sendo na face dorsal ou na face ventral do tronco. Sempre realizar a assepsia do local antes e depois da aplicação. THAÍS RIBEIRO MOLINA 2018 Alimentação A dieta deve ser com restrição de gorduras e açúcares, devido a hiperlipidemia. Deve ser composta por muitas fibras, para absorver e digerir o alimento por um maior tempo, por carboidratos mais complexos, como o amido, liberando a glicose aos poucos, sendo adequado rações de liberação gradual dos nutrientes no sistema digestório. A alimentação sempre deve ser dada antes de administrar a insulina, pois se der a insulina antes e o animal não comer ele pode entrar em hipoglicemia. A dieta seca possui digestão/absorção mais lenta, logo, o intervalo de refeições pode ser maior, sendo duas refeições por dia aceitável. A dieta úmida ou caseira possui digestão/absorção mais rápida, logo, o intervalo de refeições deve ser menor, fazendo com que os metabólitos dos nutrientes durem menos tempo na circulação. Tempo de Atuação da Insulina NPH ou Lenta Complicações O paciente quando não tratado morre, pois pode apresentar complicações: Curto Prazo: Sendo as complicações agudas, como a cetoacidose diabética. O animal começa a quebrar gordura e começa a formar corpos cetônicos para fornecer energia para o sistema nervoso, esses corpos cetônicos se acumulam no corpo e causam acidose metabólica. O animal faz hemoconcentração desses ácidos, azotemia pré-renal, má perfusão renal, IRA e pode evoluir para DRC. Longo Prazo: Sendo as complicações crônicas, como a degeneração tecidual devido às glicosilações proteicas. Ocorre devido a um tratamento que não se tem a preocupação de manter a glicemia. Glicosilações Proteicas Organismo começa a grudar glicose nas moléculas de proteína, mexendo com a estrutura terciária da proteína causando alterações funcionais. Isso ocorre devido a um mau controle da glicemia, pois um diabético mau cuidado sempre tenderá a fazer hiperglicemia (que não é detectável, desnaturando todas as proteínas), fazendo com que essa glicose em excesso comece a grudar nas moléculas de proteína causando deformações na mesma devido a uma desnaturação proteica na estrutura terciaria da mesma. Como a hiperglicemia não é detectável, temos como consequência: Vasculopatias: Com a glicosilação ocorre uma má circulação, com arteriosclerose, por isso ocorrem amputações em pacientes diabéticos descompensados, pois o endotélio é fragilizado com essas glicosilações e ainda com a entrada de colesterol nos vasos há o endurecimento e o estreitamento das artérias. Retinopatia/Oculopatia: A catarata ocorre devido a glicosilação do cristalino, causando uma ceratoconjuntivite (inflamação da córnea e da conjuntiva). Neuropatia: Comum os gatos apresentarem neuropatia motora, que é o apoio plantígrado (apoio do calcâneo no chão também). Nefropatias: A membrana do néfron ficará glicosilada, podendo causar uma doença renal crônica. Metabólicas: No sistema digestório poderá causar lipidose hepática e pancreatite. MONITORANDO O DIABÉTICO Anmnese e Exame Físico Devemos monitorar a melhora dos sintomas, como poliúria, polidipsia, polifagia e perda de peso, o animal deve então ganhar peso, onde é considerado melhora quando o animal passa a ganhar algumas gramas em 2 a 3 dias. Exames Complementares A realização de exames laboratoriais também é muito importante para a monitoração do diabético, dosando o colesterol e o triglicérides (que devem diminuir), a glicemia, o potássio, e as enzimas hepáticas (FA e ALT). THAÍS RIBEIRO MOLINA 2018 Proteínas Glicosiladas A dosagem de proteínas glicosiladas é muito importante, onde a frutosamina é a albumina ou outras proteínas séricas glicadas, se der aumento quer dizer que há 21 dias o animal está tendo hiperglicemia (esta descompensado), onde quanto maior o número, mais tempo se teve glicosilação proteica. Curva Glicêmica A curva glicêmica indica a eficácia da insulina, medindo o tempo de atuação da insulina e o nível glicêmico. Deve ser realizada com a administração de alimento e de insulina como é feita normalmente e deve ser dosada de hora em hora ou a cada 2 horas ao longo do dia. Sendo um bom acompanhamento de uma boa curva glicêmica a redução de poliúria, polidpsia e polifagia e ainda aumento de peso. Caso 1: Glicemia dosada a cada duas horas, a administração da insulina foi na hora 0 com a alimentação usual. A insulina nesse caso funciona, pois os níveis de glicose caíram e se mantiveram ao longo do dia até que no final de 12 horas a glicemia subiu novamente no tempo certo da próxima administração. O menor nível que ela promove é de 100mg/dL, sendo então uma insulina que funciona com um bom nível de glicemia, já que o adequado é de 60-120mg/dL para cães e de 80- 180mg/dL para gatos. Caso 2: Fêmea, sem raça definida, 10 anos e com insulina NPH na dose de 3,0UI/Kg. Essa curva indica que a insulina não está funcionando como deveria, pois se tem uma glicemia muito alta (440mg/dL), além disso, quando a dose ultrapassa 1,5-2,0UI/Kg indica que está tendo uma resistência insulínica (por estresse, corticoide, obesidade, diestro, etc.). Neste caso devemos avaliar se a fêmea é castrada, se há doenças concomitantes e também se o tutor sabe armazenare aplicar a insulina. No caso mencionado a fêmea era castrada, porém foi descoberto que possuía um ovário remanescente da ovariosalpingohisterectomia (OSH). Caso 3: Beagle, fêmea, com 9 anos de idade. Nesse caso a curva glicêmica está tendo picos muito baixos (hipoglicemia), por isso após 4 ou 6 horas da aplicação da insulina com a alimentação prévia é adequado dar outra refeição para evitar essa situação de hipoglicemia, pois em situações de hipoglicemia o cérebro faz hiperglicemia de rebote para controlar, liberando cortisol sempre que percebe uma hipoglicemia, sendo chamado de efeito somogyi (altas doses de insulina diminuem a glicemia de forma rápida). Outros Exames Além destes exames também pode ser solicitado hemograma, ultrassom, bioquímica completa, urinálise, frutosamina e pressão arterial.
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