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Estudo dirigido 4 1) Conceitue Farmacocinética. Por definição, podemos afirmar que farmacocinética é o caminho do fármaco, uma vez dentro do organismo, além de envolver toda a ação que essa droga sofre pelo organismo. Sendo assim, é correto dizer que o conceito de farmacocinética está envolvido com a mensuração e interpretação formal de alterações que ocorrem nas concentrações de um fármaco ao longo do organismo, que podem acontecer em uma ou mais regiões, em relação à dose administrada. 2) Qual a importância da farmacocinética? No que tange às questões da importância da farmacocinética, podemos afirmar que esta possui relevância em muitos aspectos, tais como a determinação da posologia adequada, uma vez que tal determinação indicará qual a forma farmacêutica que devo utilizar, que por sua vez será importante para determinar a via de administração, além da dose indicada para administrar, e o regime e procedimento de dosagem. Além disso, pode-se afirmar que a farmacocinética também tem importância quanto a indicação do reajuste da posologia de acordo com a resposta clínica, e na interpretação de respostas inesperadas, a exemplo da presença de efeitos tóxicos no organismo em que esse fármaco foi administrado, ou até mesmo a ausência de algum efeito. Por fim, podemos citar a relevância da farmacocinética nos aspectos do auxílio da compreensão da ação dos fármacos, a exemplo do entendimento quanto a questão de absorção, distribuição, metabolização e excreção; a determinação da posologia deste fármaco em casos especiais, a exemplo de pacientes com determinados problemas como doenças renais e hepáticas; e também na questão da pesquisa de novos fármacos, haja vista que o entendimento da farmacocinética possibilitará aos pesquisadores a entenderem sobre o funcionamento dos fármacos e assim possibilitará o estudo de novos princípios ativos. 3) Quais características devem ser observadas para a escolha da via ou sistema de administração de um fármaco? Quando fazemos a determinação da melhor via de administração dos fármacos devemos estar atentos a várias questões, que vão determinar qual a melhor via para que esse fármaco seja administrado no organismo. Sendo assim, a primeira e mais importante dessas questões relaciona-se a forma farmacêutica, que está relacionada a forma que esse fármaco terá após as suas diversas operações farmacêuticas; dessa forma, ela é de grande relevância, haja vista que dependendo da forma farmacêutica algumas vias de administração devem ser evitadas (um fármaco que tem forma farmacêutica gasosa não pode ser administrado via intravenosa por exemplo). Isto posto, algumas outras questões também possuem grande relevância quanto a escolha da via de administração, a exemplo do efeito desejado, que pode ser local ou sistêmico; as propriedades do fármaco; a idade do paciente; o tempo necessário para que se inicie o tratamento e a duração dele (como por exemplo nos casos de urgência em que deve-se escolher uma via de administração que faça o paciente alcançar rapidamente a concentração plasmática terapêutica); além da obediência do paciente quanto ao regime terapêutico e conveniência. 4) Cite 15 vias de administração de um fármaco. Oral, sublingual, intravenosa, tópica e transdérmica, oftálmica, respiratória, intraóssea, epidural, intranasal, vaginal, intrauterina, uretral e peniana, subaracnoideia, retal, intramuscular e intracardíaca 5) Explique porque a lipossolubilidade e hidrossolubilidade interferem na absorção de um fármaco. A permeabilidade de membrana refere-se ao número de moléculas que a atravessam por uma unidade de área, sendo assim, a lipossolubilidade e a hidrossolubilidade das moléculas irão interferir nessa permeabilidade, haja vista que ambas possuem polaridades diferente, pois as moléculas lipossolúveis serão apolares enquanto as hidrossolúveis serão polares. Isto posto, sabe-se que para duas substâncias poderem se misturar elas devem ter polaridades iguais, sendo assim, a lipossolubilidade está intrinsecamente ligada à capacidade do fármaco de se solubilizar em lipídeos, e por isso, tais fármacos conseguirão penetrar nas membranas biológicas. Quanto aos fármacos hidrossolúveis, estes possuem maior capacidade de se dissolverem em meio aquoso, e assim, menor capacidade de atravessar a membrana. Portanto, pode-se constatar que o fármaco lipossolúvel terá maior facilidade para atravessar a membrana, mas para que este fármaco seja dissolvido em algum fluido corpóreo ele deve ter características hidrossolúveis. 6) Qual a importância do coeficiente de dissociação iônica (pK) para a absorção de um fármaco? O pk é a constante de dissociação iônica, e por sua vez é importante uma vez que ele determina a capacidade de uma devida substância doar ou receber prótons. Dessa forma, o Pka é a indicação do PH ideal onde tem-se dissociação de pelo menos 50%, o Pka implica na ionização do fármaco, sendo assim, medicamentos com Pka alto não consegue se dissociar em PH baixo e vice-versa, o que por sua vez interfere no grau de ionização e por conseguinte no grau de absorção e distribuição, pois para percorrer o medicamento no corpo do animal o princípio ativo deve ser não ionizado. Portanto, pode-se aferir que, um medicamento com caráter ácido, quando submetido a um compartimento em que o PH se equivale ao seu PKA terá 50% da sua forma ionizada e 50% não-ionizada. Caso esse compartimento possua um ph maior do que o valor do seu PKA o fármaco tenderá a permanecer na sua forma ionizada (A-) enquanto que em uma situação contrária, em que o ph do compartimento tenha valor menor do que o seu PH o fármaco permanecerá na sua forma protonada (AH), a mesma situação se repete para o caso das substâncias de caráter básica, em que se o fármaco estiver em um compartimento em que o PH>PKA o fármaco permanecerá na sua forma (B), e na situação contrária na forma (BH+), e por fim em uma situação em que PH=PKA terá se uma divisão igualitária entre as partes. 7) Cite as modalidades de absorção de um fármaco. Os fármacos podem ser absorvidos por processos distintos, como o processo passivo e o processo ativo, o primeiro caracteriza-se por ser sem gasto de energia, podendo destacar a filtração, difusão simples e difusão facilitada, de forma que a difusão simples caracteriza-se por um transporte passivo de substâncias através da membrana, em que as substâncias vão do meio mais concentrado para o meio menos concentrado, enquanto a filtração refere-se também a uma passagem passiva pela membrana, porém, o soluto e o solvente movem-se juntos pela membrana, e por fim, a difusão facilitada ocorre por meio de proteínas de membrana, que irão atuar como carreadora das moléculas. Quanto ao processo ativo,pode-se destacar, o transporte ativo e por meio vesicular (pinocitose e fagocitose). No caso do transporte ativo, este ocorrerá também por meio de moléculas carreadoras, entretanto, nessa modalidade o transporte ocorre contra o gradiente de concentração; e por fim; no caso da difusãopor meio vesicular ela pode ocorrer de duas formas diferentes, a pinocitose e a fagocitose, em que ambas possuem como características o englobamento de partículas para fazer o transporte, contudo a pinocitose está ligada ao englobamento de partículas líquidas e a pinocitose de partículas sólidas. Ainda temos outras modalidades de transporte, tais como a difusão lipídica, em que moléculas lipossolúveis irão atravessar a membrana, uma vez que, como dito anteriormente, a sua molécula é apolar e conseguirá atravessar a membrana mais facilmente. Por fim, temos o transporte mediado por transportadores, em que os transportadores carreadores, que por sua vez são solúveis e também ligados ao ATP, dentre eles temos os transportadores de cátions e ânions orgânicos e os transportadores de glicoproteína P 8) Qual a importância da área sob a curva (ASC) e quais parâmetros farmacocinéticos podem ser obtidos a partir dela? A elaboração de um gráfico do tipo área sob curva nos auxilia na quantificação da absorção de um fármaco, e isto é muito importante na medida em que tal mensuração pode nos auxiliar a quantificar a taxa de absorção, ou seja, quando o fármaco irá atingir a concentração plasmática, nos auxiliando por exemplo a escolher a melhor via de administração que fará o paciente chegar no pico máximo da concentração plasmática no tempo em que é desejado para o tratamento, além disso deve-se ressaltar que com tal curva pode ser mensurada a extensão da taxa de absorção através da biodisponibilidade do fármaco. Sendo assim, isso possui grande relevância, haja vista que com essa medida pode-se calcular o tempo necessário para administrar mais uma dose do fármaco, sendo que quanto menores as doses e mais frequentes, menores serão as oscilações na concentração. 9) Explique bioequivalência de um fármaco. A bioequivalência é calculada por meio da comparação entre dois fármacos, utilizando como critério a biodisponibilidade. Dessa forma, para realizar tal mensuração devemos levar em conta alguns aspectos de ambos os princípios ativos, tais como a dosagem, taxa de absorção, a via de administração e princípio ativo, uma vez que eles devem ser iguais em ambos os fármacos. Portanto, após essas medições pode-se realizar uma curva de concentração em função do tempo (ASC) e assim fazer uma comparação dos fármacos, casos eles possuam áreas sobre curvas iguais eles são bioequivalentes, caso contrário, eles não são 10) Quais fatores influenciam na biodisponibilidade de um fármaco? Dentre os fatores que influenciam a biodisponibilidade de um fármaco podemos citar inativação antes da absorção, a absorção incompleta (que interferir na concentração plasmática terapêutica), a biotransformação na parede intestinal ou no fígado (efeito do metabolismo de primeira passagem). No que tange a questão da forma farmacêutica pode-se afirmar que os fatores que influenciarão serão os excipientes do fármaco e o estado físico das drogas, haja vista que fatores como o tamanho da partícula, a granulação, compressão dos comprimidos e drageamento podem interferir na absorção da droga e por conseguinte na sua biodisponibilidade. Além disso, pode-se considerar alguns outros fatores como a interação com outras substâncias no TGI, como alimentos ou drogas. Por fim, pode-se citar as características especificas do paciente (como o ph do seu TGI, a perfusão, a sua microbiota, a sua estrutura, estado nutricional, a função hepática, fenótipo, dentre outros…) 11) Qual a importância das proteínas plasmáticas no processo de distribuição de um fármaco? As proteínas plasmáticas possuem grande importância na medida em que os fármacos, quando estão em concentrações terapêuticas no plasma encontram-se, em sua grande maioria, na forma ligada, contudo, o que determina a forma farmacologicamente ativa é a porção livre desse fármaco, ou seja, a forma que não está ligada a essas proteínas. Ainda pode-se citar que dentre essas proteínas presentes no plasma, a mais comum delas é a albumina. Sendo assim, alguns fatores como a concentração de proteínas e de fármaco livre e a sua afinidade pelos locais de ligação irão determinar a quantidade de ligação de um fármaco livre a essas proteínas no organismo. Dessa forma, caso seja administrado dois ou mais fármacos em conjunto, estes podem competir entre si, e o fármaco que tiver maior afinidade conseguirá se ligar a albumina, aumentando assim a concentração plasmática do outro. 12) Qual a finalidade da metabolização de um fármaco? A metabolização tem como finalidade a destoxificação e diminuição da reatividade de substâncias químicas que o organismo considera como estranhas, sendo assim, o metabolismo do fármaco irá realizar a sua modificação bioquímica e o seu processo de degradação, de forma que tal metabolização ocorre por sistemas enzimáticos. O processo de metabolismo consiste em anabolismo, que consiste na degradação de substâncias, e catabolismo, que consiste na construção de substância, de forma que tais processos ocorrem dentro do organismo. Além disso no caso de alguns fármacos denominados pró-fármacos, o metabolismo também tem a função de ativar esses fármacos, haja vista que eles são administrados no organismo em sua forma inativa, sendo ativados somente após o processo de biotransformação. 13) Diferencie Reação Metabólica de Fase I e Fase II, dando ênfase às reações em cada uma delas. Fase 1 → Essa fase caracteriza-se por ser uma fase catabólica, nessa fase é introduzida um grupo reativo na molécula que será metabolizada, esse grupo reativo que irá ser introduzido pode ser uma hidroxila, dessa forma tal molécula tem como função ser o ponto de ataque para que o sistema de conjugação ligue um substituinte, a exemplo dos glicuronídeos. Sendo assim, em relação a esta primeira fase, podemos dar destaque ao fígado, uma vez que este órgão possui as enzimas na qual participarão desse processo, a exemplo da enzima CYP. Sendo assim, nessa fase pode ocorrer diversas reações como oxidação (consiste na adição de oxigênio ou remoção de hidrogênio, envolve as enzimas flavoproteína e Citocromo P450), redução ( é o inverso da oxidação e também envolve as enzimas do citocromo P450), hidrólise (consiste na clivagem da molécula da droga pela junção da água), ciclização ( forma-se a estrutura cíclica) e desciclização (a abertura da estrutura em anel de moléculas cíclicas ) Fase 2 → Quanto as reações de fase 2, pode-se afirmar que elas, contrariamente às reações de fase 1, são caracterizadas por serem anabólicas. Nessa fase tem-se a conjugação, em que é realizada a ligação de um grupo substituinte. Dessa forma, após o fármaco passar pela fase 1, em que a molécula é adicionada a um determinado grupo ele irá passar pela fase 2, caracterizada pela conjugação de um grupo químico, que geralmente é um carboidrato ou aminoácido. Sendo assim, nessa fase, podem ocorrer reações de glicuronidação, sulfatação, conjugação de glutationa, conjugação com a glicina e metilação, acetilação. 14) Qual o papel das enzimas citocromo P450no metabolismo dos fármacos? O citocromo p450 tem um grande papel quanto a oxidação durante a metabolização dos fármacos, de forma que durante o ciclo da mono-oxigenase P450 (reação mais comum que é catabolisada pelo citocromo P450) esta enzima liga-se com uma molécula do fármaco e recebe um elétron por meio da NADPH-P450 redutase, que vai reduzir o ferro férrico (Fe3+) que contém no P450 para Fe2+, posteriormente a isso, virá uma série de reações como a NADPH-P450 e o citocromo b5 que irão formar um complexo que irá se combinar com um outro próton, e após mais algumas reações será liberado o fármaco oxidado (FOH) e terá-se a regeneração da enzima P450. 15) Explique metabolismo de primeira passagem e quais suas consequências. O metabolismo de primeira passagem consiste no metabolismo da droga no que se refere a sua passagem no local de absorção para a circulação sistêmica, a exemplo dos fármacos que são absorvidos pelo intestino e vão, através da veia porta, para o fígado, e assim, ao entrar no fígado o fármaco que foi administrado irá sofrer a sua metabolização, sendo que algumas vezes apenas uma pequena quantidade desse fármaco ativo sai do fígado para a circulação sanguínea. Dessa forma, essa metabolização irá diminuir a biodisponibilidade do fármaco na circulação sanguínea e por isso, quando deseja-se que essa biodisponibilidade não seja diminuída por conta da metabolização, deve-se fazer uma via de administração como a intravenosa, ou outras vias que não sofram com o metabolismo de primeira passagem, haja vista que os fármacos feitos por administração oral estão sujeitos a enzimas metabolizadoras na parede intestinal e no fígado. Tal metabolismo também pode ocorrer em menor magnitude na pele e nos pulmões 16) Qual a importância da indução e inibição das enzimas de metabolização? A indução e a inibição enzimática podem afetar o metabolismo da enzima p450, resultando em um aumento ou diminuição do seu metabolismo. Nesse viés, a indução enzimática pode ocorrer através de algumas drogas que induzem o metabolismo da enzima P450, de forma a amplificar e aumentar a sua taxa de síntese ou diminuir a sua taxa de degradação, sendo assim, essa indução irá acarretar na aceleração do metabolismo do substrato, e consequentemente na diminuição da ação farmacológica do indutor e das drogas administradas, em contrapartida, a inibição enzimática terá um efeito de diminuição da atividade enzimática do citocromo P450, de forma que algumas drogas podem reduzir esse metabolismo através de inibição competitiva. 17) Explique excreção biliar e circulação enterohepática. A excreção biliar e a circulação entero hepática ocorre quando as células hepáticas transferem esses fármacos para a bile, realizado por meio de alguns sistemas de transporte, sendo que estes são enviados para o intestino, de forma que o glicuronídeo pode ser hidrolisado e o fármaco ativo regenerado, isso faz com que o fármaco possa ser reabsorvido, e por conseguinte o ciclo se repetirá, tal processo é denominado circulação entero-hepática, de forma que é observado um reservatório de fármaco recirculante que prolonga a sua ação. 18) Quais processos são importantes para que se tenha excreção renal? Como o pH urinário pode afetar a excreção? A excreção renal é feita a partir de 3 processos, sendo eles a filtração glomerular, a secreção tubular ativa e por fim a reabsorção passiva (difusão pelo fluido tubular concentrado e reabsorção pelo epitélio tubular) respectivamente. O primeiro processo refere-se ao processo em que as moléculas de fármacos (abaixo de 20kda) passam para o filtrado glomerular, portanto, uma vez que a membrana desses capilares são impermeáveis às proteínas, aqueles fármacos ques estiverem ligados a albumina plasmática não conseguiram passar para o filtrado glomerular, de forma que apenas aqueles fármacos que estão livres na circulação conseguirão passar. A segunda fase refere-se secreção tubular, em que as moléculas do fármaco irão para o lúmen tubular através de transportadores que vão mover as moléculas desse fármaco contra o gradiente eletroquímico, e por fim, a última fase está envolvida com a difusão desses fármacos para o túbulo renal para no fim ocorrer a excreção. Além disso o ph urinário pode afetar na excreção na medida em que o nível de ionização de muitos fármacos depende do PH, e por causa do efeito de aprisionamento iônico as bases são mais rapidamente excretadas em urinas de caráter ácida, haja vista que ela favorece a forma carregada inibindo a sua reabsorção, enquanto que os ácidos são excretados mais rapidamente em urinas de caráter básica 19) Explique meia-vida dos fármacos. A meia-vida de um fármaco trata-se de um conceito que indica o tempo que a concentração desse fármaco reduz a metade, sendo assim, a meia vida é um índice da farmacocinética que irá fornecer dados que possibilitarão a interpretação dos efeitos tóxicos e terapêuticos do fármaco, o tempo de duração do efeito farmacológico bem como possibilitará a formulação de um regime posológico adequado 20) Como é possível alcançar a concentração plasmática máxima média? Ao administrarmos um fármaco em doses repetidas, com determinados intervalos, podemos obter a concentração plasmática máxima média, de forma, que ela é importante na medida em que ela controla e orienta o regime posológico. Sendo assim, o platô da concentração constante é mantido a partir da repetição das doses desse fármaco, uma vez que, como dito anteriormente, a concentração plasmática de um fármaco vai decaindo com o passar do tempo. Sendo assim, pode-se mensurar a concentração plasmática máxima média a partir da razão dos produtos da biodisponibilidade da droga e dose da droga, pelos produtos da constante de eliminação, volume aparente de distribuição e intervalo entre drogas.Dessa forma, pode-se alcançar a concentração plasmática máxima média após 4 a 6 meia-vidas. 21) Por que a concentração plasmática é importante para determinar o limiar terapêutico? A concentração plasmática é importante pois a partir da elaboração de um gráfico da constante de taxa de eliminação, ou seja concentração plasmática x tempo, pode-se mensurar se esse fármaco está assumindo um valor de nível terapêutico, ou se a sua concentração está exacerbada a ponto de tornar-se tóxica para o organismo, ou até mesmo se está em um nível subótimo (não terá o efeito desejado), além disso, pode-se mensurar também em quanto tempo essa concentração irá diminuir, indicando o momento em que, se necessário, as próximas doses devem ser feitas, de modo a não aumentar muito a concentração e levar à toxicidade.