GOMES e REIS - FARMÁCIA HOSPITALAR

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M1ria Do~ Yd~«tn~l~ da Mcg[JI~~s. ~me~ 
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EDITORA ATHENEU São Paulo- Ruo Jesuíno Pascoal, 30 
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Belo Horizonte- Rua Domingos Vieira, 319- Conj. 1.104 
PLANEJAMENTO GRÁFICO/CAPA: Equipe Atheneu 
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) 
(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil) 
Gomes, Maria José Vasconcelos de Magalhães 
Ciências farmacêuticas: uma abordagem em 
farmácia hospitalar/Mana José Vasconcelos de Ma-
galhães Gomes, Adriano Max Moreira Reis. - 1. ed. 
São Paulo: Editora Atheneu, 2011. 
Vários colaboradores. 
1. Farmácia- Pesquisa 2. Farmácia hospitalar 
I. Reis, Adriano Max Moreira. 11. Titulo. 
00-4409 CDD-362.1782 
Indicas para catálogo sistemático: 
1. Farmácia hospitalar: Serviços de saiÍde 362.17~ 
UFF/SDC 
2009 NE 900110 
Item ·k+1 
Firma LACIER 
Tombamento 
Hl-.J;l.f~ 
GOMES, M.J.V.M. e REIS, A.M.M. 
Material Livro 
Pregão 06/08 
Unidade FJ f-f 
Nota Fiscal f/,1.1 
Preço ·t4v,4v 
Ciências Farmacêuticas- uma Abordagem em Fannâcia Hospitalar 
<O Direitos reservados à EDITORA ATHENEU- São Paulo, Rio de Janeiro, Belo Horizonte, 201 I 
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Colaboradores 
ANA RITA SANTOS MAGGI 
Especialista em Farmácia Hospitalar pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul 
- UFRGS. Especialista em Administração Hospitalar pela Fundação Instituto de 
Saúde e Administração Hospitalar. Farmacêutica do Serviço de Farmácia do Hospital 
das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais- UFMG 
ANTÔNIO BASÍLIO PEREIRA 
Mestre em Química pelo Departamento de Química do Instituto de Ciências Exatas da 
Universidade Federal de Minas Gerais- UFMG. Professor Adjunto do Departamento 
de Produtos Farmacêuticos da Faculdade de Farmácia da Universidade Federal de 
Minas Gerais- UFMG. Membro da Diretoria da Sociedade Brasileira de Farmácia 
Hospitalar. Presidente da Comissão Coordenadora de Estágio em Farmácia Hospitalar. 
Membro da Comissão Coordenadora de Estágio Supervisionado Complementar de 
Indústria. Coordenador do Programa Internato Rural de Farmácia 
ARMANDO DA SILVA CUNHA JÚNIOR 
Doutor em Ciências Farmacêuticas pela Universidade de Paris XI. Professor Adjunto 
do Departamento de Produtos Farmacêuticos da Faculdade de Farmácia da 
Universidade Federal de Minas Gerais- UFMG 
CARLOS CÉZAR FLORES VIDOTTI 
Mestre em Farmacologia pela Universidade Estadual de Campinas- UNICAMP. 
Farmacêutico do Centro Brasileiro de Informação sobre Medicamentos do Conselho 
Federal de Farmácia 
CÁSSIA RODRIGUES LIMA 
Farmacêutica do Serviço de Farmácia do Hospital das Clínicas da Universidade 
Federal de Minas Gerais- UFMG. Curso de-Farmácia Clínica na Universidade do 
Chile. Secretária da Associação Mineirq de Farmacêuticos, 1998-2000 
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prontamente. E, principalmente, a Editora Atheneu, que acreditou no nosso 
projeto, fornecendo todo o suporte. 
Aos colegas e a todos que direta ou indiretamente contribuíram para a 
publicação somos imensamente gratos. 
Maria José Vasconcelos de Magalhães Gomes 
Adriano Max Moreira Reis 
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Sumário 
pARTE I - CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS 
1 Gênese dos Fármacos, 3 
Maria Auxiliadora Fontes Prado 
Ricardo José Alves 
Thaís Horta Álvares da Silva 
2 Ensaios Fannacológicos Pré-Clínicos, 33 
Márcio de Matos Coelho 
3 Vias de Administração de Formas Farmacêuticas, 43 
Mônica Cristina de Oliveira 
Armando da Silva Cunha Júnior 
Gilson Andrade Ramaldes 
Lucas Antônio Miranda F erre ira 
4 Fannacocinética e Bíodisponibilidade, 67 
Mariza Santos Castro 
5 Fannacoepidemiologia, 85 
Edson Perini 
Francisco Assis Acurcio 
6 Fannacovigilância: Bases Históricas, Conceituais e Operacionais, 109 
Gil Sev"alho 
7 Reações Adversas a Medicamentos, 125 
Sérgia Maria Starling Magalhães 
Wânia da Silva Carvalho 
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8 Interações e Incompatibilidades Medicamentosas, 147 
Sheila Silva Monteiro Lodder Lisboa 
9 Farmacoterapía Baseada em Evidências, 165 
Rosaly Correa Araújo 
1 O Legislação Farmacêutica, 179 
Zildete Pereira de Souza 
11 Farmacoeconomia, 191 
Léa Delba Peixoto Bevilácqua 
12 Análise Farmacêutica, 221 
Antônio Basz1io Pereira 
13 Estabilidade de Medicamentos, 235 
Lisiane da Silveira E v 
14 Controle de Qualidade de Produtos Farmacêuticos, 251 
Elz(ria Aguiar Nunan 
Maria José Vasconcelos de Magalhães Gomes 
Adriano Max Moreira Reis 
Parte li - Assistência Farmacêutica Hospitalar 
15 Farmácia Hospitalar: Histórico, Objetivos e Funções, 275 
Adriano Max Moreira Reis 
Maria José Vasconcelos de Magalhães Gomes 
16 Administração Aplicada à Farmácia Hospitalar, 289 
Adriano Max Moreira Reis 
Maria José Vasconcelos de Magalhães Gomes 
17 Política Nacional de Medicamentos, 301 
Gérson Antônio Pianetti 
18 Centro de Informação sobre Medicamentos e sua Importância para o 
Uso Racional dos Medicamentos, 311 
Carlos Cézar Flores Vidotti 
Emt1ia Vitória Silva 
Rogério Hoejler 
19 Seleção de Medicamentos, 329 
Adriarw Max Moreira Reis 
20 Sistemas de Distribuição de Medicamentos em Farmácia Hospitalar, 347 
Maria das Dores Graciano Silva 
Cássia Rodrigues Silva 
Vera Lúcia Silva Reis 
21 Abastecimento e Gerenciamento de Materiais, 365 
Adriano Max Moreira Reis 
Maria José Vasconcelos de Magalhães Gomes 
Mário Borges· Rosa 
22 Manipulação de Medicamentos Esteréis e Não Esteréis em FH, 387 
Maria José Vasconcelos de Magalhães Gomes 
Eduardo José Magalhães Gomes 
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23 A Farmácia no Controle das Infecções Hospitalares, 407 
Mário Borges Rosa 
Adriano Max Moreira Reis 
Cássia Rodrigues Lima 
24 Terapia Antineoplásica: Quimioterapia, 429 
Maria Helena Guedes 
25 Terapia Nutricional Parenteral, 449 
Maria Rita Novaes 
26 Terapia Nutricional Enteral, 471 
Thelma Regina Alexandre Sales Ferreira 
Adriano Max Moreira Reis 
27 Administração de Medicamentos Através de Cateteres de Nutrição 
Enteral, 493 
Adriano Max Moreira Reis 
Thelma Regina Alexandre Sales Ferreira 
28 Pesquisa Clínica com Medicamentos, 505 
Adriano Max Moreira Reis 
Ana Rita Santos Maggi 
29 Novas Diretrizes para Assistência Farmacêutica Hospitalar: Atenção 
Farmacêutica/Farmácia Clínica, 521 
Stlvia Storpirtis 
Eliane Ribeiro 
Raquel Marcolongo 
Índice Remissivo, 535 
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PARTE 
Ciências 
Farmacêuticas 
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1 
-···--····-~~------------------------
Gênese dos Fármacos 
Thaís Horta Álvares da Silva 
Ricardo José Alves 
Maria Auxiliadora Fontes Prado 
Saúde, "estado de completo bem-estar físico, mental e social e não apenas 
ausência de desconforto ou doença", é urna necessidade básica do ser humano. 
Para preservar ou restaurar a saúde o homem vem, desde a Antigüidade, fazendo 
uso dos mais variados recursos, entre eles, e principalmente, de drogas e medi-
camentos. Drogas são as matérias-primas de origem vegetal, mineral e animal 
que contêm o princípio ativo, o fárrnaco, e medicamentos são os fá:rmacos em 
formas farmacêuticas. 
Na Antigüidade, embora as práticas terapêuticas estivessem, muitas vezes, 
baseadas no misticismo, com o uso de amuletos, danças, exorcismos etc., grande 
parte do tratamento das doenças envolvia o uso de drogas, principalmente de 
origem vegetal e animal. Desconhecendo, porém, tanto a causa das doenças quanto 
a maneira pela qual as drogas faziam desaparecer seus sintomas, alguns estudio-
sos, entre eles Paracelso (1493-1541), adotaram a "Doutrina da Assinatura", se-
gundo a qual Deus indicara o agente terapêutico para o tratamento de determina-
da doença por meio de um sinal. Desta forma, os talos de hepática, cuja forma é 
semelhante à de um fígado, seriam indicados para o tratamento das doenças 
hepáticas; a flor de verônica que tem o formato de um olho seria útil para o 
tratamento de doenças oculares; as folhas de erva-cidreira, codiformes, combate-
riam os males cardíacos e assim por diante.Em alguns casos, as plantas prescri-
tas como tendo atividade para o tratamento de algumas doenças pela "Doutrina 
da Assinatura" mostraram-se realmente úteis, como, por exemplo, as raízes do 
ruibarbo, que apresentam atividade purgativa, e a semente de café que tem efeito 
estimulantel,2. 
Até o século XIX predominava, amplamente, na terapêutica, o uso de drogas, 
ou seja, os princípios ativos de produtos naturais na forma de preparações bru-
tas. A partir daquele século, com o deseavolvimento das técnicas de isolamento 
de substâncias puras dos produtos naturais, ~obretudo daquelas de separação 
CAPíTULO 1 3 
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cromatográfica, e também dos métodos de elucidação das estruturas químicas, 
foi possível isolar e identificar os princípios ativos dos produtos naturais usados 
na medicina popular. Na Tabela 1.1 são apresentados exemplos de fármacos que 
foram isolados de produtos naturais a partir do início do século XIX. 
Mais recentemente, dois fármacos de origem natural de estruturas complexas 
(Fig. 1.1), o paclitaxel (taxol, antineoplásico, isolado de 7àxus brevifolia) e a arte-
misinina (antimalárico, isolado de Artemisia annua), foram introduzidos na te-
rapêutica, em 1993 e 1987, respectivamente, e representaram inovação no trata-
mento das doenças para as quais são usados, uma vez que apresentam mecanis-
mos de ação diferentes dos fármacos em uso terapêutico3 . 
jt ysHs~ 
HsCs N--y'o 
H OH 
HO 
H5C6 "Y.'O O 
11 o ( 
O CH3 
taxo I 
Flg. 1.1 -Estruturas do taxo/ e da artemisinina. 
A partir do século XX, com o desenvolvimento da síntese orgânica, o arsenal 
terapêutico foi enriquecido intensamente e os fármacos de origem sintética fo-
ram, paulatinamente, substituindo os de origem natural, de tal forma que passa-
ram a predominar amplamente. Dos 252 fármacos considerados essenciais pela 
Organização Mundial de Saúde, em 1985, 123 (48,9%) eram obtidos por síntese 
total, 28 (11,1%) eram de origem vegetal, 24 (9,5%) eram obtidos por semi-sínte-
se (síntese parcial), 23 (9,1 %) eram de origem mineral, 22 (8,7%) eram extraídos 
de órgãos animais, 16 (6,4%) eram de origem microbiana, 11 (4,3%) eram vaci-
nas e cinco (2o/o) tratava-se de soros' . Já em 1991, no mercado farmacêutico mundi-
al, encontravam-se disporúveis 866 fármacos, dos quais 680 (78,5%) eram de ori-
gem sintética e 186 (21 %) eram obtidos por síntese parcial ou extraídos de fontes 
4 CAPITULO 1 
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naturais•. Dos novos fármacos introduzidos na terapêutica nos últimos anos, 
cerca de 80% são de origem sintética 5-8 , o que contribui para aumentar a predo-
minância dos princípios ativos de origem sintética sobre os naturais nos medica-
mentos disponíveis no arsenal terapêutico. 
Entre 1940 e 1985, 1.165 novos fármac()s foram introduzidos no mercado 
farmacêutico dos EUA, e entre 1940 e 1959 o número de fármacos introduzidos, 
anualmente, foi crescendo gradativamente de 14, em 1940, para 65, em 19591.2. 
A partir daí observa-se uma redução vertiginosa do número de novos fármacos 
lançados no mercado farmacêutico norte-americano (nove, em 1969 e 10, em 
1980) e mundial'. Esta queda se deve, em parte, à "tragédia da talidomida", que 
se refere ao nascimento de bebês, filhos de gestantes que usaram talidomida 
durante a gravidez, com focomelia. Só na Alemanha, entre 1959 e 1962, nasce-
ram 8.000 bebês com focomelia, enquanto que entre 1949 e 1952, antes do lan-
çamento da talidomida no mercado farmacêutico, em 1956, foram registrados 
apenas 15 casos de nascimento de bebês sem os membros superiores9. As exi-
gências, em termos de testes farmacológicos e toxicológicos, para a introdução 
de um fármaco novo passaram a ser muito maiores após a "tragédia da talidomi-
da". Hoje em dia a talidomida é o fármaco de escolha para o tratamento da han-
senfase, em todo o mundo, além de fazer parte do coquetel de fármacos anti-
AIDS, que tem apresentado resultados estimulantes no que se refere ao padrão e 
ao aumento do tempo de vida dos indivíduos portadores do vírus da AIDS. Já em 
1994, mesmo reconhecendo o mal que a talidomida causou, previa-se que o fár-
maco responsável pela maior tragédia médica do século XX pudesse ser aprova- . 
do para uso no tratamento da maior catástrofe de saúde do mesmo século, a 
A1DS10. 
A redução do número de novos agentes terapêuticos introduzidos a cada ano 
no mercado farmacêutico deve-se em grande parte ao aumento das exigências de 
testes farmacológicos e toxicológicos, mas também ao fato de o arsenal terapêutico 
estar bem suprido no que se refere a muitas classes farmacológicas. Entre 1976 e 
1990, 269 novas substâncias foram aprovadas pelo FDA para serem usadas na 
terapêutica. Destas, em relação aos fármacos disponíveis naquele momento, 131 
(49%) não tinham nenhuma vantagem, 94 (35%) eram ligeiramente superiores, 41 
(15%) tinham vantagem considerável e três (1%) foram de grande importância". 
Entre 1990 e 1998, a cada ano foram introduzidos entre 38 e 52 novos agentes 
terapêuticos no mercado farmacêutico mundial'2 . Os novos fármacos introduzi-
dos na terapêutica em maior número nesta década foram os antiinfecciosos (an-
tibacterianos, antifúngicos, antivirais). os antineoplásicos e aqueles usados para 
o tratamento das doenças cardíacas e do sistema nervoso central'2• 
Dos fármacos introduzidos no arsenal terapêutico entre 1961 e 1985, em 
torno de 1.880, cerca de 25% foram desenvolvidos nos EUA'. Outros países se 
destacaram no desenvolvimento de fármacos novos neste período, como a Fran-
ça, a Alemanha Ocidental e o Japão, que participaram com cerca de 10% cada'. 
Já no início da década de 80, observa-se um crescimento do número de fárma-
cos desenvolvidos no Japão e, em alguns anos, este se sobrepôs aos EUA'. Na 
primeira metade da década de 90, o crescimento do Japão no que se refere ao 
desenvolvimento de novos fármacos se consolida e, posteriormente, os EUA 
voltam a dominar6 •12-15, conforme se verifica pelos dados apresentados na Ta-
bela 1.2. 
Como se pode observar, os países que mais contribuem par·a o desenvolvi-
mento de novos fármacos são os mais desenvolvidos. Isto se justifica pelo fato de 
o processo de desenvolvimento de novos fármacos ser complexo, longo e caro11 . 
Estima-se que para o desenvolvimento de um fármaco novo, em média, gastem-
se de 2,7 a 6,4 anos e cerca deUS$ 114 milhões". 
C APÍTULO 1 5 
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PROCESSOS DE DESCOBERTA E DE PLANEJAMENTO DE NOVOS 
FÁRMACOS 
Os novos fárrnacos foram e são descobertos ou planejados por um ou mais 
dos seguintes processos ou estratégias: ao acaso, triagem empírica, extração de 
fontes naturais, modificação molecular e planejamento racional. 
DESCOBERTA DE F ÁRMACOS AO ACASO 
Encontram-se vários exemplos de substâncias para as quais as atividades far-
macológicas foram descobertas ao acaso, embora se deva considerar que estas 
descobertas só foram possíveis pelo fato de alguém não ter deixado passar des-
percebida uma observação importante. 
A atividade antipirética da acetanilida foi descoberta quando a mesma foi 
administrada erroneamente a um paciente que deveria ter usado o naftaleno, a 
ação antidepressiva da iproniazida foi descoberta quando esta substância estava 
sendo testada como tuberculostático e descobriu-se a atividade anti-helmfntica 
da piperazina em testes clínicos para o tratamento da gota. Um dos exemplos 
mais importantes de descoberta de fárrnacos ao acaso refere-se à da benzilpenici-
lína, por Alexander Fleming, em 1929, durante o desenvolvimento de trabalhos 
de microbiologia. Outros dois exemplos importantes são as descobertas da utili-
dade terapêutica da talídomida no tratamento da hansenfase9•10 e a ação tranqüi-
lizante do librium. Em 1965, constatou-se a regressão do processo inflamatório 
associado à hanseníase em pacientes que tinham usado talidornida como sedati-
vo no início da década de 1960, antes que esse fármaco fosse retirado do merca-
do farmacêutico devido ao efeito teratogênico9• A talidomida passou a ser o fár-
maco deescolha para o tratamento da hanseníase em todo o mundo, inclusive 
nos EUA9•10• Já a descoberta do librium, que serviu de protótipo para o desenvol-
vimento de todos os outros benzodiazepfnicos que se encontram disponíveis no 
arsenal terapêutico como tranqüilizantes, ocorreu no âmbito de um programa de 
síntese de substâncias da classe química das benzeptodiazinas desenvolvido pela 
Roche. Nenhum dos produtos obtidos conforme o planejado apresentou a ativi-
6 CAPITULO 1 
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o 
ÕY-"A 6 ,v H 1\ "' I H-N N-H \._/ 
a.oo1anilida lproníazlda piparazina 
o 
o=Q-N~ 
H o O 
benzílpenlcílina talidomida librium 
Flg. 1.2 Fármacos descobertos ao acaso. 
dade tranqüilizante. No entanto, uma das substâncias obtidas de forma inespera-
da, de acordo com o plano de síntese, o librium, apresentou a atividade desejada. 
Na Fig. 1.2 encontram-se as estruturas de alguns fármacos descobertos ao acaso. 
DESCOBERTA DE F .Á.RMACOS POR TRIAGEM EMPÍRICA 
O processo de triagem empírica consiste em se submeter as substâncias dis-
poníveis a diversos bioensaios, aleatoriamente, sem nenhuma base científica. 
Antes de 1935, quando ocorreu a descoberta da atividade antibacteriana da sul-
fanilamida, esta era a única estratégia utilizada para se encontrar substâncias de 
utilidade terapêutica. Entre 1940 e 1950, sobretudo na época da Segunda Guerra 
Mundial, a triagem empírica de amostras de solo desenvolvida por várias indús-
trias farmacêuticas resultou na descoberta de dois importantes antibióticos, a 
estreptomicina e a tetraciclina (Fig. 1.3). No início da década de 70, o Instituto 
Nacional do Câncer e o Congresso dos EUA declararam "guerra ao câncer", esta-
belecendo que deveria ser feita uma triagem empírica para a descoberta de no-
vos agentes anticancerígenos. Atualmente, esta estratégia de descoberta de novos 
fármacos tem sido pouco usada, tendo em vista que os resultados não são satisfa-
tórios, principalmente quando comparada a estratégias que têm base mais racio-
nal e são menos empíricas. 
estreptomicina tetraciclina 
Fig. 1.3 Fármacos descobertos por triagem empírica, 
CAPiTULO l 7 
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EXTRAÇÃo DE FoNTES NATURAis 
Muitos fánnacos que se encontram em uso clínico foram extraídos de fontes 
naturais e a descoberta destes princípios ativos se deve, em muitos casos, ao uso de 
drogas em medicina popular. Na Tabela 1.1 encontram-se alguns exemplos de fár-
macos obtidos a partir de produtos naturais. Inúmeros outros podem ser citados, 
entre eles, o taxo!, a artemisinina, os antibióticos (benzilpenicilina, estreptomicina, 
eritromicina, vancomicina etc.), os hormônios, os glicosídeos cardíacos etc. 
EsTRATÉGIA DA MoDIFICAÇÃo MoLECuLAR 
O método da modificação molecular é, no momento, o que mais contribui para 
a introdução de novos fánnacos na terapêutica. Este método consiste na modifica-
ção estrutural de uma substância com determinada atividade farmacológica, de-
nominada protótipo, visando obter fãrmacos com vantagens sobre o protótipo. 
A modificação molecular para obtenção de novos fármacos tem como princí-
pio o conhecimento de que a atividade farmacológica é o resultado de ligações 
químicas (covalente, íon-íon, íon-dipolo, dipolo-dipolo, Van der Walls, hidrofó-
bicas) entre as micromoléculas, os fármacos, e macromoléculas biológicas, os 
receptores, e de que a força e o número de ligações dependem dos grupos funcio-
nais presentes na molécula do fármaco e do arranjo espacial destes grupos, ou 
seja da estereoquímica. Evidentemente, as modificações dos grupos funcionais 
ou da estereoquímica de uma substância_acarretam mudanças nas ligações fãr-
maco-receptor e, conseqüentemente, na atividade. É preciso também considerar 
que as propriedades farmacocinéticas (absorção, transporte, metabolismo e ex-
creção) são dependentes das características físico-químicas da molécula, portan-
to da estrutura química. Assim, modificando-se as estruturas químicas mudam-
se também as propriedades farmacocinéticas. 
Desta forma, por meio de modificações moleculares, buscam-se princípios 
ativos mais potentes, com menos efeitos colaterais, com maior especificidade e 
com melhores propriedades farmacocinéticas e organolépticas. Além disso, ten-
do-se uma série de substâncias estruturalmente relacionadas, é possível estabe-
lecer a relação entre estrutura química e atividade biológica (REA), definir o 
grupo farmacofórico, ou seja, a estrutura mínima essencial para a manutenção 
da atividade e propor a estrutura dos receptores. O conhecimento da REA, do 
grupo farmacofórico e do receptor possibilita o planejamento de fármacos de 
uma forma mais racional, com maior embasamento cientifico. 
Vários processos gerais de modificação molecular são empregados e serão 
apresentados a seguir, juntamente com exemplos de sua aplicação. 
Simplificação Molecular 
Consiste na síntese de substâncias com estruturas mais simples do que a do 
protótipo. Em geral, o protótipo trata-se de um produto natural de estrutura com-
plexa, muitas vezes difícil de ser obtido puro, seja devido à pequena quantidade 
existente, seja pela dificuldade de isolamento e purificação. Encontram-se vários 
exemplos de fãrmacos cuja estrutura química foi planejada com base na simpli-
ficação molecular de uma substância de origem natural, entre eles, vários blo-
queadores neuromusculares, usados como relaxantes musculares durante os pro-
cessos cirúrgicos, como o decametônio e o atracúrio, obtidos por simplificação 
molecular da tubocurarina; hipnoanalgésicos, como a metadona e a meperídina, 
cujo protótipo foi a morfina; anestésicos, como a procafna e a benzocaína, obti-
dos por simplificação da cocaína (Fig. 1.4). 
8 CAPíTULO 1 
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1'(-CH, 
HkO =~OH 
H O 
H,C' 
OCH, 
tuboourarlna 
morfina 
cocafna 
9"' 
H,C,w~'fCHa 
H,c- 1 CH, 
CH3 
deca.m~;tOnio 
~N-CH, 
Et 
metadona meperidina 
procafna benzocaína 
Fig. 1.4 Fármacos obtidos por simplificação molecular de protótipos de origem natural. 
Introdução de Grupos Volumosos 
Este processo de modificação molecular consiste em se obter análogos de 
protótipos nos quais grupos menores são substituídos por grupos maiores. De 
uma forma geral, quando há substituição de um grupo pequeno na molécula de 
um agonista por um grupo volumoso obtém-se uma substância com atividade 
antagonista. Alguns agentes antimuscarínicos, como a propantelina. usados na 
terapêutica como antiespasmódicos, foram obtidos por substituição do grupo 
metila da acetilcolina, o neurotransmissor dos neurônios colinérgicos, por um 
grupo volumoso. Outro exemplo são as penicilinas resistentes à inativação pelas 
13-lactamases bacterianas, como a naficilina, que foram obtidas por substituição 
do grupo benzila do protótipo benzilpenicilina, que é inativada pelas 13-lactama-
ses, por um grupo volumoso (Fig. 1.5). 
Alteração do ~stado Eletrônico 
Modificações moleculares que promovem alteração do estado eletrônico são 
largamente utilizadas, uma vez que as ligações fármaco-macromoléculas biológi-
cas dependem essencialmente do estado eletrônico da micromolécula. 
O estado eletrônico de uma molécula é função dos efeitos indutivo e de resso-
nância exercidos pelos grupos funcionais pres~ntes. Determinados grupos fundo-
CAPITULO 1 9 
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acetilcolina 
H H H S CH3 
1 1 1 ~o'-l_ 
Nn_j~CH3 
OEtO COOH 
benzilpenicilina naficilina 
Fig. 1.5- Fármacos obtidos por introdução de grupos volumosos. 
nais são doadores de elétrons por efeito indutivo (grupos alquila) e outros são retira-
dores de elétrons (OH, NH2, NHR. halogênios etc.). Por outro lado, existem grupos 
funcionais doadores de elétrons por ressonância (OH, NH2, NHR, SR) e grupos reti-
radores (RC=O, C=OOR, HC=O, CN, N02). A maior ou menor densidade de elé-
trons em um determinado ponto de uma molécula é, portanto, o resultado da combi-
nação dos efeitos eletrônicos dos grupos funcionais ligados àquele centro. 
Existem vários fãrmacos que se encontram em uso terapêutico, cujo planeja-
mentoenvolveu substituição de grupos em um protótipo levando à alteração do 
estado eletrônico. Um destes fârmacos é o carbacol, um colinérgico direto usado 
no tratamento de alguns tipos de glaucoma que apresenta tempo de ação superior 
ao do protótipo, a acetilcolina, que não é utilizada como fármaco devido à sua 
ação fugaz, em função das hidrólises enzimática, catalisada pela acetilcolineste-
rase, e química que são rápidas. Tanto a hidrólise enzimática quanto a química 
da acetilcolina se iniciam por meio de um ataque nucleofflico no carbono carbo-
nílico; considera-se que a hidrólise é rápida pelo fato de haver densidade de 
carga positiva no carbono carbmúlico suficientemente grande para que o ataque 
nucleofílíco seja rápido. A substituição do grupo rnetila, doador de elétrons por 
efeito indutivo, pelo grupo amino, doador de elétrons por efeito de ressonância, 
levou à diminuição da densidade de carga positiva no carbono carbonílico do 
carbacol em relação ao da acetilcolina (Fig. 1.6) e essa modificação eletrônica 
conferiu ao carbacol maior estabilidade química e enzimática. 
As mostardas nitrogenadas aromáticas, amplamente utilizadas na terapêutica 
corno antineoplásicos por via oral, como clorambucil, foram planejadas com base 
na modificação do estado eletrônico do protótipo rnecloretamina (Fig. 1.7), que é 
muito tóxica e instável em meio aquoso. Devido 1à toxicidade e instabilidade, a 
rnecloretamina só é usada por via endovenosa e sob acompanhamento hospitalar. 
O mecanismo de ação das mostardas nitrogenadas envolve formação do íon 
aziridínio que promove a alquilação do ADN, impedindo, desta forma, a replica-
ção celular. No entanto, o mesmo fon aziridfnio é o responsável pelos efeitos 
tóxicos, uma vez que não há seletividade para alquilação do ADN das células 
cancerosas, e pela instabilidade em meio aquoso. Na 1.8 estão representados 
os mecanismos de ação e de inativação das mostardas em meio aquoso. 
10 CAPITULO 1 
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--
acetilcolina 
--
Flg. 1.6- Estruturas de ressonáncía da aoetiloo/ina e do oarbacol. 
CI 
-o- ~ HOOC(CH2h N~ 
CI 
mecloretamina clorambucil 
Fig. 1.7- Mostardas nitrogenadas. 
C,cl 
ri 
R-N:_j 
~ ~ Cl 
CI 
ADN r 
R-N: 
~ 
CI 
OH 
~ 
R-N: 
~ 
CI 
Fig.1.B- Mecanismo de ação e de inativação das mostardas nitrogenadas. 
CAPÍTULO 1 11 
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-
CI 
O=~ e N<t> ~ 
CI 
Fig. 1.9 -Estruturas de ressonância do clorambucil. 
A alta toxicidade da mecloretamina e sua rápida inativação em meio aquoso 
se devem ao efeito doador de elétrons do grupo metila, que aumenta a disponibi-
lidade de elétrons no átomo de nitrogênio e, conseqüentemente, a velocidade de 
formação do íon aziridínio. Com o intuito de dimínuir a densidade de elétrons 
no átomo de nitrogênio e, conseqüentemente, a velocidade de formação do íon 
aziridínio, a toxicidade e a instabilidade, foram sintetizadas as mostardas aromá-
ticas, em que o grupo metila doador de elétrons foi substituído por um anel 
aromático, retirador de elétrons por ressonância (Fig 1.9). As mostardas aromáti-
cas são menos tóxicas do que a mecloretamina e apresentam estabilidade sufici-
ente para serem administradas por via oral. 
Alteração da Estereoquúnica 
Levando-se em conta que as macrom<:fléculas biológicas são quirais não é 
surpresa que, freqüentemente, se observem diferenças nas propriedades farma-
codinâmícas, farmacocinéticas e toxicológicas dos estereoisômeros de fármacos. 
Assim, modificando-se a estereoquímica é possível obter fármacos mais poten-
tes, com menos efeitos colaterais, com melhores propriedades farmacocinéticas 
e com diferentes utilidades terapêuticas. 
Alguns exemplos de fármacos em que a diferença na estereoquímica acarreta 
diversidade nas propriedades farmacológicas podem ser citados, a título de ilus-
tração: o diastereoisômero (28, 3R)-( + )-dextropropoxifeno apresenta atividade 
analgésica e o seu enantiômero H-levopropoxifeno é usado como antitussígeno; o 
enantiômero dextrorrotatório do tetramízol causa náuseas, enquanto que o leva-
misol, o isômero levorrotatório, é desprovido deste efeito colateral; o isômero E do 
dietiletilbestrol apresenta atividade estrogênica 14 vezes maior do que o isômero 
Z; apenas os enantiômeros (S)-(-) dos antiinflamatórios não esteroidais pertencen-
tes à classe do ãcidos arilpropanóicos, como o naproxeno e o ibuprofeno, inibem a 
cicloxigenase, enzimíJ. envolvida na biossíntese de prostaglandinas, e apresentam 
atividade antiinflamatória16• Com relação aos antiinflamatórios arilpropanóicos, 
embora apenas um dos isômeros apresente atividade antiinflamatória, os medica-
mentos contêm misturas racêmicas, exceto no caso do naproxeno. Em 1994, um 
outro antiinflamatório da classe dos ácidos arilpropanóicos foi introduzido na te-
rapêutica na forma do enantiômero ativo puro, o (R)-(+ )-ibuprofeno8; o isômero 
(S)-(-), além de ser inativo como antiinflamatório é hepatotóxico. 
Atualmente, a estereoquímica dos fármacos tem sido alvo de muitos traba-
lhos científicos e de grandes investimentos da indústria farmacêutica. Assim, a 
grande maioria dos fármacos quirais introduzidos na terapêutica, nos últimos 
anos, o foi na forma enantiomericantente pura16• Além disso, a maior parte dos 
fármacos mais vendidos no mundo, atualmente, apresenta um ou mais centros 
quirais e a maioria deles é comercializada na forma do isômero ativo puro16 • No 
entanto, das substâncias quirais atualmente em uso terapêutico (25%), cerca de 
80% ainda são usados como misturas racêmícas16• 
12 CAPITULO 1 
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dextropropoxifeno levopropoK!Ieno 
C H, 
~COOH 
lavamlsot E-dietfiestilbestrol S(~)-naproxeoo (A)·{+)~ibuprofeno 
Fig. 1.10- Fármacos que apresentam isomerla configuraclonal. 
Modificações que Impedem a Iuativação no Trato Gastriutestiual 
Muitos fármacos são inativados no meio estomacal, que apresenta pH forte-
mente ácido, acarretando deficiência na absorção da forma ativa com conse-
qüente diminuição da biodispouibilidade e, às vezes, efeitos colaterais devidos à 
ação deletéria do rnetabólíto formado. Quando se conhece a estrutura do produ-
to, o mecanismo da reação de inativação e o grupo farmacofórico é possível pro-
por modificações na estrutura do protótipo com a finalidade de se evitar a inati-
vação. A benzilpeuicilina, a eritrornicina e a tetraciclina são antibióticos que são 
inativados no trato gastrintestinal e que tiveram suas estruturas químicas modi-
ficadas com o objetivo de evitar a inativação. Assim, foram obtidos derivados 
semi-sintéticos resistentes à inativação em meio ácido: a arnoxicilina e outras 
peniclinas, a claritromicina e outros derivados semi-sintéticos da eritrornicina e 
as desoxitetraciclínas, corno a doxiciclina. 
eritromlclna claritromicina 
tetraclclina doxiciclina 
o ;=\_ 11 H H CH3 
~CH2-C-NH~S'-l_ 
,)--~__\'CH, 
O .. COOH 
benz.ilpenlcílina amoll.lcllinà 
Flg. 1.11 -Protótipos sensfveís e derivados semi-sintéticos resistentes à ínativação no trato gastrín-
testinal. 
CAPÍTULO 1 13 
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Bioisosterismo: Equivalência Biológica entre Grupos17 
O conceito de bioisosteria foi introduzido por Friedman, em 1951. São consi-
derados biosósteros grupos ou fragmentos estruturais diferentes quimicamente, 
mas equivalentes biologicamente (bioequivalentes) e, portanto, substituiveis na 
molécula de um fármaco, sem perda de sua atividade. Como os fármacos exer-
cem suas ações biológicas como resultado de suas interações com determinadas 
estruturas celulares (receptores), é evidente que para que os compostos sejam 
bioequivalentes será preciso que exista entre eles uma relação de analogia entre 
as propriedades estéricas, polares, químicas e físicas, responsáveis, mesmo que 
com participação diferente, por tais interações. Por esta razão, o conceito de bioi-
sosteria inclui aquelas moléculas que possuem o mesmo tipo de atividade bioló-
gica, mesmo que antagônica, como conseqüência de suas propriedades estéricas, 
polares, químicas ou físicas, que são asque condicionam a manifestação da ação. 
A bioequivalência total é praticamente impossível. Qualquer modificação estru-
tural em uma molécula, por pequena que seja, irá alterar uma de suas proprieda-
des, o que poderá ou não levar a um benefício de suas propriedades, sem acarre-
tar perda da atividade. 
O conceito de isosterísmo teve origem em observações prévias em diversos 
setores da química. Inicialmente o termo isóstero serviu para denominar molé-
culas com número idêntico de elétrons e que possuíam propriedades físico-quí-
micas muito parecidas como o nitrogênio (N2) e o monóxido de carbono (CO). Os 
bioisósteros clássicos são considerados aqueles compostos em que há substitui-
ção por grupos com mesmo número de e1étrons na sua camada periférica e que 
são bioequivalentes, ou seja, têm o mesmo tipo de atividade. Os grupos químicos 
mostrados a seguir (Fig. 1.12) podem ser considerados substituintes bioisostéri-
cos clássicos. 
tes Monovafen 
-F -OH ...:NH 2 
-CI -SH -pH 2 
-Br -SeH AsH 2 
_, 
Bivafentes 
CHa -o-
-s-
-Se-
-Te-
Flg. 1.12 - Substituintes isostéricos clássicos. 
Trivafentes Te trava/entes 
-N= -C-
-P= =Si= 
-As= =N+= 
São exemplos de bioisósteros clássicos os compostos mostrados na Fig. 1.13 
que possuem atividade anti-histamínica, dos quais o derivado amínico é ligeira-
mente mais eficaz. 
Fig. 1.13- Bioisósteros clássicos: anti-histamínicos. 
14 CAPÍTULO 1 
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Nos bioisósteros não clássicos ocorre a substituição por grupos de coÍlfigura-
ção estérica e eletrônica semelhantes, mas que não são isoeletrônicos, tais como 
H e F, -CO- e- SOz-, -802NH2 e PO(OH)NH2 • A metadona (Fig. 1.14, X=CO) 
e a sulfona análoga (Fig. 1.14, X=S02} são analgésicos narcóticos; entretanto, a 
atividade da metadona é ligeiramente superior. 
X= CO metadona 
X=S02 
Flg. 1.14- Bioisósteros não clássicos: analgésicos narcóticos. 
O ácido p-aminobenzóico (PABA) é um metabólito essencial na síntese de 
derivados de ácido fólico em bactérias. A sulfanilamida é antagonista do PABA e, 
portanto, esses dois compostos são considerados bioisósteros não clássicos (Fig. 
1.15). Os grupos- COOH do PABA e- SO,NH2 da sulfanilamida são semelhan-
tes estética e eletrônicamente, não obstante os seu número de elétrons da última 
camada (Fig. 1.15). A sulfanilamida e o PABA são considerados bioisósteros não 
clássicos. 
NH, NH, 
9 9 
O ç,.C, OH O~'NH, 
o 
PABA sulfanilamida 
Fig. 1.15 - Bioisósteros não clássicos. 
Latenciação de Fármacos18 
Substâncias farmacologicamente ativas nmitas vezes apresentam uma série 
de problemas, tais como instabilidade, solubilidade, baixa absorção, distribui-
ção incorreta, metabolismo pré-sistêmico, pequena meia-vida biológica, caracte-
res organolépticos desagradáveis (Fig. 1.16). Alguns destes problemas podem ser 
ultrapassados pela formulação farmacêutica, como, por exemplo, por meio do 
uso de medicamentos de liberação controlada. Mas nem todos eles podem ser 
resolvidos sem uma alteração química na molécula do fármaco. A modificação 
de um composto biologicamente ativo de forma que o novo derivado, por um 
ataque enzimático ou por reação química, in vivo, regenere o composto de ori-
gem, há muito tem sido usada para melhorar as propriedades farmacêuticas e 
farmacocinéticas dos fármacos. Este processo á denominado latenciação de fár-
macos e as formas latentes obtidas são denominadas pró-fármacos (Fig. 1.17). 
São denominados bioprecursores as substâncias inativas, que in vivo sofrem de-
terminado processo enzimático, que não é o processo inverso de sua obtenção, 
dando origem a uma substância ativa. 
CAPÍTULO 1 15 
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Insolúvel em água· 
não é absorvido 
não pode ser injetado 
Metabolismo 
pré·sistêmico 
Fig. 1.16 -Problemas apresentados por fármacos que podem ser ultrapassados por meio de laten-
ciaçáo de tármac08. 
IFÁRMACOI+ UNIDADE DE TRANSPORTE 
TEMPORÁRIA 
síntese química • 
regeneração In vivo 
Fig.1.17 Princípio da latenciaçáo de fármacos. 
FÁRMACO.UNIDADE DE 
TRANSPORTE TEMPORÁRIA 
'PRó-FÁRMACO' 
Inicialmente, o termo pró-fármaco foi introduzido por Albert, em 1958, para 
descrever qualquer composto que necessite de biotransformação para exercer 
seus efeitos farmacológicos. Deste modo, a posteriori, o ácido acetilsalicíllco foi 
considerado um pró-farmaco do ácido salicílico e o prontosil, um pró-fármaco 
da sulfanilamida (Fig. 1.18). No processo de latenciação de um fármaco é impor-
tante saber se existem na molécula do protótipo grupos funcionais suscetíveis de 
introdução de unidades de transporte. Os grupos mais utilizados, mas não úni-
cos, sao hidroxila, tiol, carbonila, carboxila e amino. Deve-se ainda selecionar o 
grupo que irá funcionar como unidade de transporte, tendo em vista o objetivo 
perseguido e as possibilidades de regeneração. A unidade de transporte deve ser 
atóxica. A natureza química da unidade de transporte influenciará na velocidade 
de liberação do fármaco. 
prontosil 
Flg. 1.18 - Pró-fármacos: ácido acetilsalicílico e prontosíl. 
Pró-fármacos e Bioprecursores para Diminuir a Toxicidade ou os 
Efeitos Colaterais 
O taxol, um agente antitumoral usado no tratamento do câncer ovariano, pos-
suí baixa hidrossolubilidade e é administrado por via parenteral em uma mistu-
ra de óleo de rícino e etanol19• Esta preparação acarreta fortes reações de hiper-
sensibilidade, sendo necessários a pré-medicação e o monitoramento do pacien-
te durante a administração, o que causa incômodo19• O acetato de 2-metilpiridi-
niotaxol é mais solúvel em água e a sua solução aquosa é estável à temperatura 
16 CAPfTUlO l 
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ambiente19• É convertido em taxo! em 10 minutos, quando incubado com plasma 
humano a 37°Ct9 (Fig. 1.19). 
In"""" --
Flg. 1.19- Bloatívação do acetato de 2-metí/piridínlotaxo/, pró-fármaco do taxo/. 
A triacetina é um agente fungicida de uso tópico que deve a sua ação ao ácido 
acético liberado pela hidrólise lenta que ocorre na pele (Fig. 1.20). Entretanto, 
ela não causa a irritação que o ácido acético causaria. 
Fig. 1.20 Bloatívação da triacetína, pró-fármaco do ácido acétíco. 
Os agentes antiinflamatórios não esteroidaís produzem, com grande frequên-
cia irritações gastrintestinais. O análogo aldeídico da indometacina é um biopre-
cursor que é menos irritante ao trato gastrintestinal por não ter as propriedades 
ácidas da indometacina. No plasma ele é biotransformado, por meio de oxidação 
metabólica, na indometacina (Fig. 1.21). 
indometacina 
Fig. 1.21 Oxidação metabólica do derivado aldeídíco da índometacina, bloprecursor da índometa-
cina. 
Pr6-fármacos para Melhorar a Biodisponibilidade Orcil 
Um fármaco pode ser pouco absorvido por via oral ou por ter dificuldades em 
atravessar as barreiras lipídicas devido a sua baixa lipofilicidade ou por ter difi-
culdade em se dispersar no meio devido a uma baixa solubilidade em água. 
CAPfTidlO 1 17 
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A fluorouracila, agente antitumoral, possui uma baixa biodisponibilidade 
oral. O seu derivado carbamato, devido à sua maior lipofilicidade, é mais 
rapidamente absorvido por via oral, e o fármaco ativo é liberado no plasma 
(Fig. 1.22). 
in vivo 
Fig. 1.22 Bioativação do carbamato do f/uorouraci/, pró-fármaco do f/uorouracl/a. 
A ampicilina é uma penicilina relativamente estável em meio ácido mas é 
pobremente absorvida por via oral (30% a 40%). Ésteres alquílicos e arílicos de 
ampicilina foram sintetizados com o objetivo de tentar melhorar a sua absor-
ção por via oral. Entretanto, como hidrolisam-se muito lentamente no organis-
mo humano, não possuem atividade. Foram entãó desenvolvidos ésteres acilo-
ximetílicos da ampicilina mais lábeis à hidrólise. Por exemplo, a bacampicilina 
possui lipossolubilidade adequada para uma melhor absorção oral (100%) e 
labilidade enzimática suficiente para alcançar níveis elevados de ampicilina 
no plasma. Ela é hidrolisada por esterases do plasma levando a um hemiacetal 
lábil no pH fisiológico, que se decompõe em ampicilinae acetaldeído (Fig. 
1.23). 
bacampicilina 
esterase 
H
2
0 
dr
NH2 ~ H 
)=t~s'···,. 
O O OH 
instável 
0 
Y 
~H20 
CH
3 
ampicilina 
Fig. 1.23 - Bioatívação da bacampicílina. pró-fármaco da ampicilina. 
Os análogos estruturais dos nucleosídeos de purina e pirimidina são compos-
tos muito polares e muito pouco lipofílicos. São empregados na quimioterapia 
do câncer e como agentes antivirais. O fanciclovir, devido à sua maior lipossolu-
blidade, é um pró-farmaco com melhor biodisponibilídade oral do que o seu 
protótipo penciclovir, agente antiviral usado no tratamento de infecções por her-
pesvírus (Fig. 1.24). 
18 CAPÍTULO 1 
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j,~? (OH 
H~ N ~-
OH 
fanciclovir penciclovir 
Fig. 1.24 Bioatívação do fano/clovír, pr6-fármaco do penoiclovir. 
Pró-fármacos para Aumentar a Duração de Ação 
A penicilina G possui meia-vida muito curta, necessitando de doses muito 
constantes para manter um nivel plasmático adequado do antibiótico. Os sais de 
penicilinas com a:rninas de alto peso molecular, como a benzilpenicilina benza· 
tina, são muito lipossolúveis e, quando administrados por via intramuscular, 
formam depósitos. Estes sais são absorvidos lentamente dos depósitos para a 
corrente sangüínea e regeneram a penicilina no plasma (Fig. 1.25). 
benzilpenicilina benzatina 
Fig. 1.25 - Pró-fármaco: benzi/penicilina benzatlna. 
Pró-fármacos para Auxiliar a Farmacotécníca 
Alguns pró-fármacos são preparados para minimizar odor e gosto desagradá-
veis. O cloranfenicol possui gosto amargo, enquanto que o seu éster palmitato 
(Fig. 1.26) é insípido e, in vivo, é hidrolisado, liberando o fármaco ativo. 
Q in vivo -
HOqH 
HÇNHCOCHCb 
CH20CO(CH2)14CHa 
palmitato de cloranfenicol 
Q 
HOqH 
HÇNHCOCHCl2 
CH20H . 
cloranfenicol 
Fig. 1.26 Bíoatlvação do pa/mítato de c/oranfenico/, pr[rfármaco do c/oranfenicol. 
CAPÍTULO 1 l 9 
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PLANEJAMENTO RACIONAL DE F ÁRMACOS 
A descoberta da maioria dos fánnacos do arsenal terapêutico foi feita utili-
zando-se os métodos de desenvolvimento descritos no início deste capítulo. O 
advento do planejamento racional vem mudando a maneira pela qual os novos 
fármacos são descobertos. O planejamento racional de fármacos consiste em se 
utilizar os conhecimentos a respeito dos processos fisiológicos e bioquímicas 
relacionados a uma determinada enfermidade, qualquer que seja sua natureza, 
com o objetivo de se desenvolver um fánnaco para tratá-la. Assim, em vez de se 
testar compostos de maneira aleatória, o planejamento racional implica uma in-
vestigação das características fundamentais da enfermidade, entre as quais são 
de importância os sistemas enzimáticos possivelmente envolvidos. Se, por exem-
plo, for demonstrado que a inibição de uma determinada enzima bloqueia o 
desenvolvimento da doença, podendo levar à cura, então, um estudo detalhado 
da enzima é feito, no que diz respeito à sua estrutura, mecanismo de ação e 
especificidade. Esse estudo inclui, sempre que possível, a determinação da es-
trutura da enzima por cristalografia de raios X, inclusive na presença de algum 
inibidor. Esses dados permitem aos pesquisadores observar com detalhes a es-
trutura do sítio ativo da enzima e o modo de interação desta com o inibidor. Com 
essas informações é possível desenvolver racionalmente inibidores potentes e 
altamente seletivos para aquela enzima, utilizando-se as técnica da modelagem 
molecular e da relação estrutura química-atividade biológica quantitativa {QSAR, 
do inglês quantitativa structure-activity ]'elationship). Resumidamente, a mode-
lagem molecular, como diz o nome, consiste em se estabelecer, normalmente, 
com o aUX11io da informática, um modelo de interação enzima-substrato ou enzi-
ma-inibidor, com base nos dados de cristalografia acima citados. A partir desse 
modelo, é possível planejar inibidores mais efetivos, por meio de modificação 
molecular, explorando os sítios da enzima que possam interagir favoravelmente 
com determinada substância. A diferença em relação ao processo clássico de 
modificação molecular, neste caso, é que as modificações serão orientadas obje-
tivamente e não de maneira aleatória, como dito anteriormente. 
O estudo de QSAR contribui para se otimizar a estrutura de um determinado 
fánnaco. Utilizando-se equações matemáticas consegue-se selecionar os grupos 
químicos que conferem as melhores características estruturais para o fármaco, 
incluindo-se aí os parâmetros eletrônicos e estéricos. 
Quando não se dispõe de dados cristalográficos referentes a uma determina-
da enzima, ainda assim é possível obter informações, de maneira indireta, ares-
peito do sítio ativo desta, já que pelo menos o mecanismo geral de ação das 
enzimas, bem como seus substratos naturais, é conhecido há tempos. Isso é con-
seguido fazendo-se modificações moleculares em uma determinada substância 
que tenha afinidade pela enzima, e observando-se a influência das modificações 
na atividade enzimática. Com essas informações é possível elaborar um modelo 
hipotético do sítio ativo da enzima. A partir daí, o processo de desenvolvimento 
se assemelha àquele discutido quando se dispõe de dados cristalográficos da 
enzima. Obviamente, por se tratar de um modelo hipotético, precisa de eventuais 
reajustes ao longo do processo de desenvolvimento. 
Diversos fánnacos disponíveis hoje no arsenal terapêutico foram desenvolvi-
dos por planejamento racional. Um dos primeiros fánnacos desenvolvidos por 
esse processo foi o captopril20, largamente utilizado no tratamento da hiperten-
são. O captopril {Fig. 1.27) é um inibidor da enzima conversora da angiotensina 
{ECA). A ECA é uma importante enzima do sistema renina-angiotensina, sendo 
responsável pela formação da angiotensina li a partir de seu precursor, a angío-
tensina L A angiotensina II é um octapeptídeo endógeno com elevada atividade 
20 CAPITULO 1 
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H~Nx 
O OH 
Captopril 
Fig. 1.27 - Estrutura do captopril. 
vasopressora e cardioestimulante. Em condições fisiológicas normais essas ativi-
dades contribuem para a manutenção da homeostase. Em casos de desajuste da 
homeostase, podem contribuir para o estabelecimento de hipertensão. Nesses 
casos, o uso de inibidores da ECA, como o captopril, é benéfico, contribuiildo 
para a redução da pressão arterial. 
O captopril é um análogo sintético de peptideos isolados do veneno da ser-
pente Bothrops jararaca21 , os quais são inibi dores potentes da ECA. O captopril 
é um peptideomimético. Os peptideomiméticos são substãncias de natureza não 
peptídica que mimetizam, de forma agonista ou antagonista, a ação de peptídeos. 
Do ponto de vista da utilização como fármacos, os peptideomiméticos apre-
sentam vantagens sobre os peptídeos, pois estes são pouco absorvidos, além de 
serem rapidamente hidrolisados no plasma, por amidases. 
O captopril exerce sua atividade farmacológica por meio da interação com o 
sítio ativo da ECA, através de interações eletrostáticas, hidrofóbicas, ligações de 
hidrogênio e por complexação com o íon zinco presente no sítio ativo da enzima 
(Fig. 1.28). 
/////////// 
zrf+ 
I I I I Tyr I I I ;rg I I I I 
Fig. 1.28 - Interação do captopr/1 com o sítio ativo da E~A. 
CAPÍTULO 1 21 
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Posteriormente à introdução do captopril, diversos outros inibidores da ECA 
foram desenvolvidos22• Nesses, como, por exemplo, o enalapril (Fig. 1.29), o gru-
po sulfidrila, presente no captopril e responsável pela complexação com o íon 
zinco, foi substituído racionalmente por um grupo carboxila, uma vez que al-
guns dos efeitos colaterais daquele fármaco (entre eles tosse seca, perda do pala-
dar e erupções cutâneas) foram atribuídos à presença daquele grupo. Como o 
grupo carboxila interage com o íon zinco com menor eficiência, um grupo aro-
mático foi incorporado a esses fármacos, para restabelecer uma interação suficien-
temente forte com a ECA, de modo a inibi-la. 
Enalapril 
'-----------------------~····--···· 
Flg. 1.29 - Estrutura do ena/april.Ainda com relação a fármacos anti-hipertensivos que atuam no sistema reni-
na-angiotensina, outro desenvolvido por planejamento racional foi o losartan23 • 
Esse fármaco (Figs. 1.30 e 1.31) é um antagonista dos receptores ATl da angio-
tensina li. Esses receptores localizam-se nos vasos e no coração e sua ativação 
pela angiotensina li contribui para o aumento da pressão arterial em determina-
dos indivíduos. 
CI 
~~OH 
Losartan 
Fig. 1.30 - Estrutura do Josartan. 
22 CAPITULO 1 
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Losartan 
Ansjotensina li 
Flg. 1.31 Grupos similares nas estruturas de losartan e angiotensina 11 importantes para a intera· 
ção com os receptores AT1. 
O losartan foi desenvolvido a partir da modificação de uma substância de 
origem sintética identificada como um antagonista fraco, com base no conhe-
cimento da estrutura da angiotensina 11 e da topografia dos receptores ATl. 
Foi o primeiro antagonista seletivo dos receptores AT1 com atívidade por via 
oral. 
Como o captopríl, o losartan também é um peptideomimético. Até então, o 
único antagonista dos receptores AT1, em uso clínico, era a saralasina, um octa-
peptídeo análogo da angiotensina II. Seu uso era restrito pois, em função de sua 
natureza peptídica, não era atíva por via oral, sendo administrada por via ando-
venosa. Além disso, possuía certa atividade agonista. Portanto, o desenvolvi-
mento do losartan se constituiu num real avanço terapêutico. 
Outra importante contribuição do planejamento racional foi no desenvolvi-
mento dos inibidores de protease do HIV24, de larga utilização no tratamento da 
síndrome da imunodeficiência adquirida. O conhecimento da estrutura do sitio 
ativo de uma protease do HIV levou ao desenvolvimento de substâncias com 
características estruturais que lhes permitem inibir a protease viral com elevada 
seletividade. Esses inibidores de protease interrompem o ciclo de evolução do 
HIV no estágio de biossíntese de suas proteínas de envelope. O primeiro fármaco 
representante dessa classe foi o saquinavir (Fig< 1.32). 
Além dos grupos que permitem sua eficiente interação com a protease viral, 
observa-se que a porção da molécula posicionada no sítio hidrolítico da enzima 
(Fig. 1.33) não corresponde a uma amida, como no substrato natural, e sim a uma 
hidroxila alcoólica. Essa característica confere_ ao saquinavir a condição de inibi-
CAPÍTULO 1 23 
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CONH2 
O ( H OH 
~N0~~N 
lJV H O 
~ 
Sacpnavir 
Flg. 1.32 Estrutura do saquinavir. 
dor que mimetiza o substrato ligado à enzima no estado de transição, fato que faz 
desse fármaco um potente inibidor, já que no estado de transição as interações 
enzima-substrato são maximizadas. Esta característica estrutural do saquinavir 
foi mantida nos inibidores de protease que se seguiram. 
Flg. 1.33 Representação esquemática da intetação de A) um fragmento hipotético ds. protefna 
precursora das proteínas de envelope e B) do saqu/navir, com o s{tio ativo da protease do HIV. 
A inibição de uma série de outros processos enzimáticos ou o bloqueio de 
receptores os mais diversos têm contribuído para o desenvolvimento de fárma-
cos eficientes e seletivos para o tratamento de patologias como inflamação, in-
fecções, tumores e doenças endócrinas. Com o avanço do conhecimento científi-
co, novos alvos moleculares estão sendo descortinados, o que levará, certamen-
te, a novas opções para o desenvolvimento racional de fármacos dessas e de 
outras enfermidades. 
NOVAS TENDÊ:NCIAS NO DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS 
Os avanços espetaculares obtidos na Biologia Molecular e na Engenharia Ge-
nética, que culminaram com·o término recente do mapeamento do genoma hu-
mano, têm contribuído para o surgimento de novas formas de terapia, como a 
terapia gênica, que constituirão importantes modalidades de tratamento das en-
fermidades, em futuro próximo. 
No rastro desse avanço, o conhecimento mais detalhado da fisiologia e bio-
química dos estados patológicos, bem como de seus eventuais agentes causado-
24 ÚPÍTULO 1 
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res, como vírus, fungos e bactérias, tem contribuído para a descoberta de novos 
alvos para o desenvolvimento de fármacos. A importância da descoberta de no-
vos alvos reside no fato de levarem ao desenvolvimento de fármacos que apre-
sentem mecanismo de ação diferente daqueles existentes, o que dificulta o apa-
recimento de resistência. Assim, o conhecimento dos processos de adesão celu-
lar, que é mediado pelas glicoproteinas de superfície, tem contribuído para o 
desenvolvimento de fármacos antiinflamatórios, antibacterianos, antivirais, an-
tifúngicos e antitumorais. Por exemplo, o fenômeno da adesão célula-célula é 
indispensável para a adesão dos leucócitos ao endotélio, previamente ao proces-
so de migração destes para o interstício, nos processos inflamatórios. Desse modo, 
substâncias capazes de inibir a interação leucócito-endotélio são potenciais agen-
tes antiinflamatórios25• De forma semelhante, os vírus, fungos e bactérias neces-
sitam do processo de adesão celular para se ligarem às células que vão infectar. 
Existe uma série de substâncias que inibe o processo de adesão desses agentes 
infecciosos às células hospedeiras, e estão sendo estudadas como potenciais agen-
tes antiinfecciosos. 
Um exemplo interessante de interferência com o processo de adesão celular foi 
utilizado no desenvolvimento de um agente antiinfluenza, o vírus da gripe. Esse 
vírus expressa em sua superfície uma enzima sialidase (neuraminidase), que que-
bra ligações glicosídicas entre o ácido siãlico (ácido N-acetilneuramínico) e a ga-
lactose de glicoproteínas de superfície, tanto do hospedeiro como do próprio ví-
rus. Isso permite a liberação das novas partículas virais da célula infectada, bem 
como facilita sua adesão e penetração em outras células. O conhecimento desse 
processo levou ao desenvolvimento do oseltamivir, um inibi dor seletivo da sialidase 
viral, que provoca uma diminuição acentuada da infecção viral, reduzindo drastica-
mente a gravidade da infecção e facilitando a recuperação do paciente26• O oseltami-
vir é um pró-fármaco do GS 4071, tendo boa absorção por via oral (Fig. 1.34). 
~COOB h;droli,e 
AcHN S2t-;-; ----.:;.::in=v::..::iv:""o::::.::...-. 
H2N 
oseltamivir 
(pró-fármaco) 
Fig. 1.34 - Estruturas do oseltamivir e do GS 4071. 
~COOH AcHNS2t-;-; 
H2N 
GS4071 
(fármaco) 
A pesquisa de novas formas de tratamento do câncer também tem se bene-
ficiado dos avanços científicos. Com os crescentes avanços no conhecimento 
dos complexos mecanismos de proliferação celular, novas terapias, mais seleti-
vas, menos danosas aos pacientes e com maior eficácia, são ansiosa e esperanço-
samente aguardadas. Diferenças qualitativas e quantitativas na fisiologia e bio-
química celular das células normais e neoplásicas estão sendo demonstradas, e 
estas diferenças estão sendo exploradas em busca de terapias seletivas. 
Por exemplo, os tumores sólidos representam um grande obstáculo à quimio-
terapia. Isso é d~Jvido a diversos fatores. Um deles é a irrigação sangüínea irregu-
lar de certas áreas do tumor, o que dificulta a chegada dos agentes antineoplási-
cos, em concentração suficiente, a estas áreas27• Além disso, uma fração conside-
rável das células tumorais não se encontra em fase logarítmica de crescimento. O 
crescimento da massa tumoral é lento, "O que -torna o tumor menos sensível aos 
agentes antineoplásicos cicloespecíficos. 
CAPíTULO 1 25 
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Estudos permitiram observar que nestes tumores ocorre extensa neovascula-
rização (angiogênese, processo de formação de novos vasos sangüíneos), como 
forma de levar suprimento às células tumorais e, assim, manter o crescimento da 
massa tumoral. Esta observação levou à hipótese de que a inibição do processo 
de angiogênese seletivamente nas células tumorais poderia privar as células de 
nutrientes essenciais e levar à morte celular28• A busca de substâncias que ini-
bem a angiogênese resultou na descoberta da endostatina e da angiostatina,dois 
peptídeos endógenos, altamente potentes. Estas substâncias foram testadas em 
camundongos e promoveram a regressão completa de tumores sólidos. Uma sé-
rie de outras substâncias de origem natural e sintética encontra-se em estudos 
como inibidores da angiogênese29• 
Outra característica dos tumores sólidos é a existência de regiões de células 
em hipóxia (baixa tensão de oxigênio), em função da irrigação sangüínea irregu-
lar que os caracteriza. As células em hipóxia, que às vezes correspondem a uma 
porcentagem considerável da massa tumoral, estão presentes mesmo em micro-
metástases. Nessas células, as reações de redução são favorecidas, relativamente 
às células com oxigenação normal. Desse modo, aventou-se a hipótese de que 
substâncias ativadas por biorredução poderiam ser seletivas para tumores em 
hipóxia30• Estas substâncias deveriam ser inócuas na forma oxidada, de modo a 
não causar dano às células com oxigenação normal, e extremamente citotóxicas 
na forma reduzida. Finalmente, deveriam ter um potencial de redução adequado 
para serem diminuídas seletivamente nas células em hipóxia. 
Diversas substâncias que atuam após .biorredução encontram-se em estudos 
clínicos. É interessante ressaltar que algumas das substâncias já existentes no 
arsenal terapêutico atuam após biorredução, como é o caso da mitomicina C. 
A observação de que as células tumorais são antigênicas está sendo de grande 
importância para o desenvolvimento de novas terapias. Uma delas é denomina-
da ADEPT (do inglês Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy) e fundamenta-
se na ativação seletiva de pró-fánnacos nos tumores. Em linhas gerais, as células 
tumorais são inicialmente reconhecidas por anticorpos específicos aos quais li-
gou-se uma enzima determinada. Em seguida, administra-se o pró-fármaco, em 
dose elevada, de modo a que ele atinja altas concentrações no tumor, onde é 
ativado pela enzin1a ligada, geralmente através de uma reação de hidrólise ou 
redução, liberando o fármaco ativo (Fig. 1.35). 
Essa modalidade de terapia tem sido utilizada para acumular elevadas con-
centrações de mostardas nitrogenadas, altamente citotóxicas, em tumores sóli-
dos. Um exemplo é mostrado na Fig. 1.36. 
ativo 
':::::--:-7c--:::---,.--c;::---··--·--·--·-···~--~··-·-·--·~ .. --. 
Fig.1.35- Representação esquemática da liberação de fármaco diretamente no tumor via ADEPT. 
26 CAPÍTULO 1 
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a"··Ja A H al .. fa 
"J'r-T~~' ~-,-·~ !')7-0oo,.A 
11 J-tk I a1tioorpo (AC), nasuperf!Gie ..f'ceuo COOH Y 
o OP N O da célula lumoral IHactamase ligada á mostarda ~:genada 
COOH cefalosporlna altamente citot6xiea 
derivado fracamente cllitóxlco de 
uma mostarda nitrogenada aromática 
ligada a uma cefalosporina 
Flg. 1.36- Utllizaçao de ADE.PT no direcionamento de mostarda nitrogenada para célula tumoral. 
A ação da 13-lactamase sobre a cefalosporina leva à abertura do anelf3-lactânú-
co, com a subseqüente eliminação de gás carbônico e da mostarda nitrogenada 
contendo um grupo amino, poderoso doador de elétrons, na posição para do 
anel aromático. A ressonância do par de elétrons desse grupo amino com o anel 
aromático torna o par de elétrons do nitrogênio da mostarda mais disponível 
para formar rapidamente o íon aziridinio, o que explica a sua elevada citotoxici-
dade. 
A exploração das propriedades antigênicas das células tumorais tem levado à 
obtenção de vacinas sintéticas31, obtidas pela síntese de porções antigênicas de 
certas glicoproteí:rias de superfície, presentes nas células tumorais (Fig. 1.37). 
Uma vacina eficaz contra melanoma encontra-se em estudos clínicos. 
G!icoprotelna anormal 
(fraca~te antigênica) ;:r. 
___ ., EK _ _.R__:e..:.:spc_:o_::csta:c:.._-)o ;:r. ;:r. 
Antlgeno 
sintético 
Imune ~;:r. 
Grande quantidade 
de anticorpo 
Fig. 1.37- Representaç§o esquemática: /nduç§o de resposta ímunol6gíca utilizando-se uma vacina 
sintética. 
A compreensão de uma série de outros eventos implicados na regulação dos 
processos de proliferação e reconhecimento celulares e o desenvolvimento racio-
nal de fármacos capazes de inibir esses processos seletivamente nas células tu-
morais estão abrindo novos horizontes para a quimioterapia antitumoral. 
NOMENCLATURA DE F ÁRMACOS32 
Os fármacos possuem três ou mais nomes. Estes nomes são os seguintes: a) 
sigla, número do código ou designação do código; b) nome 'químico; c) nome 
registrado, nome patenteado, nome comercial ou nome próprio; d) nome genéri-
co, nome oficial ou nome comum; e) sinônimos e outros nomes (Tabela 1.3). 
A sigla é formada geralmente com as iniciaís do laboratório ou do pesquisa-
dor ou do grupo de pesquisas que preparou o_u ensaiou o fármaco pela primeira 
CAPíTULO 1 27 
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RU965 9-0-[2-metoxietoxi)metil]oxima Rulid roxitromicina 
da eritromicina 
GR43175 3-(2-(dimetilamino)etii]-N-metil-1 lmigran sumatriptana 
H-indol-5-metanssulfonila Sumax 
·As letras Iniciais das siglas correspondem aos laboratórios que desenvolveram os fánnacos: 
RU-Russei-UClAF, França; GR-Giaxo, lnglaterre. 
vez, seguidas de um número. Não identifica a estrutura química. Deixa de ser 
usada quando é escolhido um nome. O nome químico é aquele que descreve a 
estrutura química. É escrito segundo as normas de nomenclatura de compostos 
quúnicos. Deve ser escrito com letras minúsculas. O nome registrado refere-se 
ao nome individual escolhido pelo fabricante do fármaco ou medicamento. Cada 
empresa que fabrica o medicamento dá o seu próprio nome registrado. Ele deve 
ser escrito com as iniciais maiúsculas. O nome genérico é aquele pela qual o 
fármaco é conhecido como substância isolada. Este nome é escolhido pelos ór-
gãos oficiais, como o Ministério da Saúde, no Brasil, e a Organização Mundial da 
Saúde, no mundo. Deve ser escrito com a inicial minúscula. Os sinônimos são os 
nomes diferentes dos dados pela OMS, mas consagrados pelo uso, ou antigos 
nomes oficiais. 
Na lista recapitulativa n2 8 das Deno:iiúnações Comuns Internacionais (DCI), 
a OMS publicou critério para padronização dos nomes genéricos de fármacos em 
espanhol, com base nestes nomes em inglês. Adaptados para o português, estes 
critérios seriam os seguintes: 
1. conservar tanto quanto possível as DCI (alterações mínimas); 
2. manter a uniformidade das raízes; 
3. evitar o alongamento de palavras; 
4. efetuar as alterações necessárias com base nas seguintes regras: 
4.1. aceitar, na medida do possível, os nomes em inglês e/ou francês; 
4.2. utilizar, tanto quanto possível, o nome já consagrado em português; 
4.3. obedecer à fonética e ortografia portuguesas. 
A seguir são mostrados as letras ou sílabas de nomes em inglês e os corres-
pondentes em português, com os respectivos exemplos: 
28 CAPITULO 1 
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CAPfTULO 1 
fluorouracil 
cefacetrile 
-lia 
exceções: -dil 
-guanil 
-pril 
29 
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CAPÍTULO 1 31 
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2 
Ensaios Farmacológicos Pré-Clínicos 
Márcio M. Coelho 
Os ensaios farmacológicos pré-clínicos envolvem a avaliação da eficácia e 
segurança do fármaco em ínvestigação em estudos in vitro e em animais experi-
mentais e precede a realização das diversas etapas dos ensaios clínicos, caso os 
resultados obtidos sejam favoráveis. Uma representação esquemática das diver-
sas etapas envolvidas na gênese de um novo fármaco, incluindo a etapa consti-
tuída pelos ensaios pré-clínicos, está indicada na Tabela 2.11•2 • 
De uma forma geral, as principais etapas que constituem os ensaios pré-clíni-
cos são: 
a. Avaliação do perfil farmacológico; 
b. Avaliação da segurança farmacológica e toxicologia; 
c. Avaliação preliminar de parâmetros farmacocinéticos. 
Tradicionalmente, as etapas da investigação pré-clinica que envolvem análi-
se mais prolongada e detalhada são a avaliação do perfil farmacológico e a avalia-
ção da segurança farmacológica e toxicologia. A avaliação de parâmetros farma-
cocinéticos que ocorre durante a fase pré-clínica gerahnente é preliminar, e a 
caracterização destes ocorre de forma mais ampla durante a fase clínica. É im-
portante mencionar que alguns estudos de pré-formulação, formulação e ana-
líticos podem ser conduzidos durante a fase pré-clínica, com o objetivo de avali-
ar quais características as formulação contendo o novo fármaco devem ter para 
que uma absorção adequada ocorra e, conseqüentemente, o efeito desejado seja 
obtido. 
AVALIAÇÃO DO PERFIL FARMACOLÓGIC(') 
Independentemente da origem do fármaco, seja a partir do isolamento de 
uma planta ou de um projeto racional, a avaliação do perfil farmacológico envol-
ve a realização de uma série de experimentos. ~m grande número de ensaios, 
CAPiTUlO 2 33 
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Ensaios Farmacológicos Pré-;:fínicos 
(1 a 5 Anos/Média = 2,6 Anos) 
Estudos in vitro 
Estudos em animais experimentais 
Curta duração (atividade farmacológica, toxicidade aguda e subcrõnica) 
Longa duração (toxicidade crônica, teratogenícídade, carcinogenícidade etc.) 
Revisão dos aspectos relacionados com a segurança do f~rl11;>()() __________ ~ 
Ensaios farmacológicos clínicos 
(2 a 10 anos/média 5,6 anos) 
Fase 1 
Fase2 
População: voluntários normais ou grupos especiais 
Objetivos: avaliação da segurança. efeitos biológicos, biotransformação, parâmetros 
farmacocinétícos, interações com fármacos 
População: pacientes selecionados 
Objetivos: avaliação da eficácia terapêutica, esquema posológico, biotransformação 
e parâmetros farmacocinéticos 
Fase 3 População: grande número de pacientes selecionados 
Objetivos: avaliação final de eficácia e segurança 
Revisão para avaliação final (2 meses a 7 anos/média = 2,6 anos) 
Vigilância após lançamento do novo fármaco 
Fase 4 População: pacientes que fazem uso do fármaco 
Objetivos: avaliação da ocorrência de reações adversas, padrão do uso do fármaco 
e da possibilidade de indicações adicionais 
usando moléculas específicas, microrganismos, células, órgãos ou animais, pode 
ser usado para avaliar a atividade e a seletividade do fármaco. O tipo e o número 
de testes dependem da suposta atividade do fármaco que estã sendo investigado. 
Métodos de investigação envolvendo o uso de moléculas específicas, células, 
tecidos ou órgãos, bem como diferentes animais experimentais, podem ser utili-
zados durante a caracterização do perfil farmacológico do fármaco em investiga-
ção. 
MÉTODOS MOLECULARES 
Como importante exemplo de fãrmacos que tiveram o seu perfil farmacológi-
co determinado a partir de uma abordagem molecular, podem ser citados os 
inibidores da protease do HIV'. Fármacos inibi dores da protease 
do HIV foram inicialmente testados in vitro, avaliando a sua capacidade de inibir 
a atividade desta enzima. Testes in vitro, utilizando enzimas purificadas, tam-
bém têm sido utilizados nas etapas iniciais do desenvolvimento de fármacos 
como inibidores da monoaminoxidase e, mais recentemente, da 5-fosfodieste-
rase3. 
Uma abordagem molecular também é muito utilizada quando estão sendo 
desenvolvidos novos fármacos que atuam como agonistas ou antagonistas de re-
ceptores para diferentes neurotransmissores ou hormônios. Assim, frações de 
membranas celulares contendo os receptores de interesse são usadas para avaliar a 
interação do fármaco em investigação com estes. Os ensaios permitem a determi-
nação da afinidade e da seletividade do fármaco pelos receptores. Caso estes 
ensaios iniciais demonstrem que o fármaco em investigação não apresenta uma 
seletividade adequada parao receptor de interesse ou apresente uma afinidade 
muito reduzida, o que leva à necessidade de altas concentrações para uma inte-
ração efetiva, a possibilidade de realização de ensaios posteriores para a avalia-
ção da atividade em tecidos ou animais fica reduzida. 
34 CAPÍTULO 2 
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Recentemente, abordagens de natureza molecular também têm sido utiliza-
das durante a investigação de fáxmacos potencialmente antinrlcrobianos4 • Tradi-
cionalmente, os ensaios pré-clínicos para determinação da eficácia de antimicro-
bianos envolveram a utilização de culturas de microrganismos diversos, sendo 
determinada a sensibilidade destes aos diferentes fáxmacos em investigação. 
Apesar de a abordagem celular, ou seja, a utilização de cultura de microrganis-
mos, permitir a seleção de fáxmacos que efetivamente penetram nas células, ou 
seja, o estabelecimento das propriedades antimicrobianas, e apresentar alta re-
produtibilidade, algumas desvantagens desta abordagem podem ser menciona-
das. A maioria dos fáxmacos ativos apresenta toxicidade elevada, não sendo pos-
sível estabelecer o alvo molecular, o que dificulta o desenvolvimento e a otimiza-
ção de novos compostos, e, finalmente, esta abordagem tem proporcionado pou-
cos resultados relevantes nos últimos anos. Assim, a abordagem molecular base-
ada na investigação do efeito de fáxmacos sobre alvos moleculares importantes 
para o crescimento ou sobrevivência dos microrganismos tem sido utilizada em 
investigações recentes. Como vantagens desta nova abordagem, podem ser men-
cionadas maior sensibilidade (possibilidade de detecção de compostos que apre-
sentam baixa capacidade de penetração celular), facilidade de execução, quando 
comparada com os testes que envolvem uso de cultura de microrganismos, e 
possibilidade de identificação de novos alvos moleculares, o que pode permitir a 
otirnização e o desenvolvimento de novas classes de antirnicrobianos aos quais 
os microrganismos não são resistentes. 
Abordagens de natureza molecular também são utilizadas para avaliar o efeito 
dos fáxmacos em investigação sobre a atividade de enzimas do sistema microsso-
mal hepático5 , Assim, enzimas purificadas do complexo citocromo P 450 são utiliza-
das para avaliar se o fáxmaco pode induzir algum efeito sobre a biotransformação 
de outros fáxmacos e, possivelmente, resultar em alguma interação farmacológica 
significativa. Com relação à caracterização do perfil farmacológico do fáxmaco em 
investigação, também se utilizam métodos moleculares para avaliar se o fáxmaco é 
biotransformado por variantes polimórficas do sistema citocromo P 450• Aproxima-
damente 40% da biotransformação dependente do sistema citocromo P 450 são de-
pendentes de variantes polimórficas. Este polimorfismo causa diferenças na velo-
cidade e extensão da biotransformação dos fáxmacos. Por exemplo, pacientes que 
apresentam uma biotransformação reduzida de um fáxmaco podem apresentar uma 
resposta exagerada a este fáxmaco, ou uma falta de resposta caso um pró-fáxmaco 
não seja biotransformado. Atualmente, as indústrias farmacêuticas tendem a inter-
romper a investigação de um novo fáxmaco caso venha a ser observado que este 
seja biotransformado por variantes do sistema citocromo P 450• 
MÉTODOS CELULARES 
Células diversas, obtidas a partir de tecidos imediatamente antes da realiza-
ção dos testes ou mantidas em cultura, também são freqüentemente utilizadas 
durante as etapas iniciais da fase pré-clínica. Pode ser avaliado o padrão de res-
posta das células estudadas, desde alterações da excitabilidade elétrica, secreção 
de algum hormônio ou neurotransmissor, alteração do conteúdo intracelular de 
certos íons até proliferação ou morte. Como exemplos de fáxmacos que, durante 
a avaliação do seu perfil farmacológico, foram submetidos a abordagens desta 
natureza, podem ser citados os inibidores de desgranulação de mas tácitos, hipo-
glícemiantes orais, taxol e pentoxifilina. 
Outra abordagem importante, que se torna cada vez mais disponível durante 
a investigação de novos fáxmacos, é a ufilização de células transfectadas com um 
ou mais genes de interesse, fazendo com que_uma linhagem celular de fácil ma-
CAPÍTULO 2 35 
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nutenção em cultuxa venha a expressar proteínas (receptores, canais iônicos, por 
exemplo) que sejam alvos do fá.rmaco em investigação. 
A determinação do perfil farmacológico de fá.rmacos potencialmente antineo-
plásicos também envolve a utilização do método celular. O efeito de fá.rmacos 
potencialmente antineoplásicos sobre a proliferação de diferentes linhagens de 
células tuxnorais in vitro é avaliado durante a etapa inicial do desenvolvimento 
desta classe de fármacos6• 
Utilização de células, no caso procariotas, também representa um importante 
método para a descoberta de novos fármacos, em particular, os antimicrobia-
nos7. Quase todos os antimicrobianos atualmente disponíveis para uso clínico 
foram obtidos a partir de programas de otimização racional com base em com-
postos, geralmente produtos natuxais, identificados a partir de triagens nas quais 
são utilizadas cultuxas de diferentes bactérias. Entretanto, em anos recentes, os 
ensaios para investigação de novos antimicrobianos têm usado novas aborda-
gens, em particular a triagem baseada em alvos moleculares específicos necessá-
rios para o crescimento ou, de preferência, para a sobrevivência dos microrga-
nismos, como mencionado anteriormente4 • 
MODELOS DE ÓRGÃOS·ALVO OU DE DOENÇA 
Órgãos diversos ou fragmentos destes também são utilizados duxante a inves-
tigação inicial da atividade de vários fá.rmacos, principalmente depois da obten-
ção de resultados positivos durante a aberdagem molecular ou celular. Por exem-
plo, fá.rmacos potencialmente anti-hipertensivos freqüentemente são testados em 
preparaçóes isoladas de anéis de aorta de animais experimentais, enquanto fár-
macos potencialmente broncodilatadores são testados em preparações isoladas 
de tiras de traquéias. Geralmente, fármacos anti-hipertensivos (antagonistas o.-
adrenérgicos ou nitratos) e antiasmáticos (agonistas !32 e xantinas) promovem 
relaxamento destas preparações. Um resultado positivo nos testes com prepara-
ções isoladas geralmente conduz à realização de testes em animais experimen-
tais, sejam animais saudáveis ou animais que representam modelo de alguma 
condição patológica específica. 
Muitos modelos animais para doenças humanas são utilizados durante a in-
vestigação pré-clínica. Tradicionalmente, quando existem bons modelos animais 
para condições patológicas humanas, é possível o desenvolvimento de fármacos 
eficazes8. Por exemplo, há vários modelos animais para hipertensão e diabetes, o 
que possibilitou o desenvolvimento de eficazes anti-hipertensivos e hipoglice-
miantes. Por outro lado, a ausência de modelos animais adequados para estudo 
da doença de Alzheimer e também da doença de Parkinson tem tornado difícil o 
desenvolvimento de fármacos eficazes para o tratamento destas condições pato-
lógicas que representam uma morbidade elevada para a população. 
Entretanto, a investigação pré-clínica que envolve a utilização seqüencial de 
modelos moleculares, celulares e posteriormente de animais ou modelos de con-
dições patológicas nem sempre ocorre. Por exemplo, muitos fá.rmacos potencial-
mente analgésicos são testados diretamente em animais experimentais, em dife-
rentes modelos de resposta nociceptiva. Certos fármacos potencialmente ansio-
líticos são testados diretamente em animais experimentais em modelos que ten-
tam simular correlatos comportamentais indicativos de ansiedade. 
AVALIAÇÃO DE TOXICIDADE E SEGURANÇA 
Os fá.rmacos em investigação que proporcionam resultados promissores nas 
triagens iniciais (perfil farmacológico) devem ser cuidadosamente avaliados quan-
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to aos potenciais riscos associados ao seu uso antes que os testes clínicos sejam 
iniciados. Apesar de todo o avanço no desenvolvimento de novos fármacos, ain-