Imunidade inata e inflamação

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Imunidade inataImunidade inata e inflamação
· Início da resposta imune: prevenir, controlar ou eliminar a infecção do hospedeiro 
· Elimina células danificadas e inicia o processo de reparo tecidual: reconhecimento e resposta a moléculas do hospedeiro em células estressadas, danificadas e mortas
· Mecanismos rápidos e indiferenciados para eliminar céls danificadas e iniciar o reparo: 
· Avisa e modula a resposta adaptativa: torna essa resposta otimamente efetiva, fornece os sinais de perigo que alertam o sistema imune adaptativo
· Os dois tipos principais de reações protetoras da imunidade inata são a inflamação e a defesa antiviral
· Inflamação
· Processo pelo qual leucócitos circulantes e proteínas plasmáticas são levados aos sítios de infecção e são ativados para destruir e eliminar os agentes agressores
· Principal reação a céls danificadas ou mortas e aos acúmulos de subs. anormais 
· Componentes
· Barreiras químicas e físicas
· Células circulantes efetoras: macrófagos e neutrófilos (fagocitam os MO), células NK (célula de lise) 
· Proteína circulantes efetoras: Sistema complemento (se unir à superfície de MO para causar sua lise), proteína C reativa (marcador de inflamação, ativa sistema complemento) e lectina de ligação à manose (fazem opsonização, revestimento, de MO, falicilitando o reconhecimento pelosmacrófagos)
· Citocinas (diversas): mensageiro, sem efeito de morte, mas aumenta o potencial da resposta imune (ativa macrófagos, promove inflamação, etc)
Reconhecimento inato
· O sistema imune inato reconhece estruturas moleculares produzidas por patógenos microbianos (PAMPs)
· PAMPs
· Padrões moleculares associados ao patógeno
· Diferentes tipos de MO (vírus, bactérias gram-, gram+) expressam PAMPs diferentes
· Essas estruturas são mais abundantes em microrganismos do que nas células do hospedeiro
· Ex: RNA dupla fita de vírus, LPS em bactérias gram-negativas, ácido lipoteicoico em bactérias gram-positivas
· O sistema imune inato reconhece produtos microbianos que são normalmente essenciais à sobrevivência dos MO (RNA viral de dupla fita, LPS...)
· O sistema imune inato também reconhece moléculas endógenas que são produzidas ou liberadas por células danificadas ou que estão morrendo. (DAMPs) 
· DAMPs
· Padrões moleculares associados ao dano
· Estruturas liberadas após danos às células
· Dano celular causado por infecções ou lesão estéril
· Geralmente os DAMPs não são liberados por células em morte por apoptose
· Ex: HSPs (proteínas induzidas pelo estresse), urato monossódico (cristal)
· O sistema imune inato usa vários tipos de receptores celulares, presentes em diferentes locais nas células do sistema inato, moléculas solúveis no sangue e nas secreções mucosas, para reconhecer PAMPs e DAMPs
· Quando os PRR se ligam aos PAMPs e DAMPS, ativam vias de transdução de sinal que promovem as funções antimicrobianas e pró-inflamatórias das células que os expressam
· PRR (Receptores de reconhecimento padrão)
· Os PAMPs e os DAMPs são captadas pelos PRR
· Presentes na superfície das células da imunidade inata
· Expresso na superfície, em vesículas fagocíticas e no citosol de vários tipos celulares (locais em que podem estar presentes os microrganismos)
· Sistema imune inato não reage contra células e tecidos sadios normais
· Células normais não produzem ligantes para receptores da imunidade inata
· Receptores estão localizados em compartimentos celulares onde não encontram moléculas do hospedeiro que poderiam reconhecer
· Proteínas reguladoras expressas por células normais previnem a ativação de vários componentes da imunidade inata
Receptores da imunidade inata
· Receptores do tipo Toll (TLR): endossoma e extracelular 
· Receptores do tipo NOD (NLR): citosólicos 
· Receptores do tipo RIG (RLR): citosólicos para perceber a presença de ácidos nucleicos 
· Receptores citosólicos de DNA e via STING 
· Receptores para carboidratos: ex. presente na superfície de macrófagos 
· Receptores Scavengers 
· Receptores Formil-peptídeo ○ Receptores solúveis: ex. proteína C
· Classificação
· Citosólica: para MO internalizam na célula, como Toxoplasma e vírus. Ex: NOD (NLR) e RIF (RLR)
· Extracelular: para MO extracelulares. Ex: Toll (TLR), lectina, receptores para carboidratos
· Endossoma: para MO que tem entrada via vesícula (forçada ou via endocitose). Permite que alguns tolls detectem ácidos nucleicos. Ex: Toll (TLR)
· Receptores do tipo Toll (TLR- Toll like receptor)
· Reconhecem produtos de uma ampla gama de MO, além de moléculas expressas ou liberadas por células estressadas e em processo de morte
· São glicoproteínas integrais de membrana tipo I, que contêm repetições ricas em leucina
· Estão envolvidos nas respostas a moléculas expressas por MO (como LPS) e nas respostas a moléculas endógenas cuja expressão ou localização indica dano celular (como HSPs)
· Se ligam diretamente aos PAMPs ou a moléculas adaptadoras que se ligam aos PAMPs
· Classe que abrange 9 receptores
· Alguns são expressos na superfície celular e outros em membranas intracelulares (endossomos)
· Expressos na membrana plasmática: TLRs 1, 2, 4, 5 e 6
· Expressos dentro das células (RE e nas membranas endossômicas): TLRs 3, 7, 8 e 9 
· Esses últimos detectam ácidos nucleicos microbianos
· RNA de fita simples e de fita dupla não são exclusivos de MO
· O RNA da célula hospedeira normalmente está ausente nos endossomos, por isso a distinção (com base na localização celular dessas moléculas)
· Ativação
· O reconhecimento de ligantes pelo TLR resulta na ativação de vias de sinalização, e, por fim, de fatores de transcrição, induzindo a expressão de genes cujos produtos são importantes para as respostas inflamatória e antiviral
· Ativação: cascata de eventos intracelulares que culminam na transcrição de genes
· As vias de sinalização podem iniciar pela ligação do ligante ao TLR na superfície da célula, ao TLR no retículo endoplasmático ou ao TLR nos endossomos, levando à dimerização das proteínas de TLR
· Dimerização do TLR → recruta proteínas de adaptação → recruta e ativa as proteínas cinases → ativa fatores de transcrição → transcrição gênica → produtos
· Principais fatores de transcrição ativados: fator nuclear kB (NFkB), proteína de ativação 1 (AP-1), fator regulador de interferol 3 (IRF3) e IRF7
· NFkB e AP-1 estimulam a expressão de genes codificadores de moléculas requeridas p respostas inflamatórias, como citocinas, quimiocinas e moléculas de adesão endotelial
· IRF3 e IRF7 promovem a produção de interferons do tipo 1, que servem nas respostas antivirais
· Logo, como produtos temos: citocinas inflamatórias (ex: TFT e IL-1), quimiocina, moléculas de adesão endotelial (ex: selectina), citocinas antivirais (ex: IFN tipo I) dependendo de qual Toll foi ativado
· Receptores do tipo NOD (NLRs, do inglês, NOD-like receptors)
· Reconhecem PAMPs e DAMPs e recrutam outras proteínas para formar complexos de sinalização de inflamação → inflassoma
· Constituem uma família de mais de 20 proteínas citosólicas
· Expressos no citosol de células epiteliais de mucosa e fagócitos e respondem a peptidoglicanas da parede celular bacteriana
· Classe de receptores citosólicos, ativados principalmente pelos DAMPs
· NOD1 e NOD2 são membros da subfamília NLRC
· NOD1: reconhece DAP derivado de peptidoglicano de bactérias Gram-negativas
· NOD2: reconhece MDP derivada de peptidoglicanas de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas
· Ativação NOD1 e NOD2
· Oligômeros de NODs reconhecem seus ligantes (toxinas bacterianas) → ocorre uma alteração conformacional → domínios efetores recrutam quinases formando um complexo sinalizador (sinalossomo NOD) → as quinases ativam NFkB que estimula a produção de citocinas e moléculas envolvidas na inflamação 
· Inflamassomos
· São complexos multiproteicos que se formam no citosol em resposta aos PAMPs e DAMPs, cuja função é gerar formas ativas das citocinas inflamatórias IL-1β e IL-18
· São compostos de oligômeros de um sensor NLRP3, da caspase-1 e de um adaptador que liga ambos
· Esses complexos oligoméricos somente se formamquando os sensores respondem aos PAMPs, DAMPs ou a alterações na célula indicativas da presença de infecção ou dano.
· Portanto, a inflamação mediada por IL-1β e IL-18 ocorre quando há PAMPs ou DAMPs no citosol
· O sensor NLRP3 (receptor da família NOD) vaga pelo citosol e detecta mudanças intracelulares (prod. bacterianos, cristais, efluxo de K+)
· Ativação do inflamassomo
· O sensor NLRP3 se junta com adaptador e caspase-1 para formar um inflamassoma. 
· A caspase-1 fica ativada, ativando citocinas permitindo que elas sejam secretadas (ex. quebra a pró-IL-1 transcrita pela ação do Toll em IL-1B ativa, que pode ser secretada)
· Caspase-1: principal função é clivar as formas precursoras citoplasmáticas inativas de IL-1β e IL-18 tornando elas ativas, as quais saem da célula e desempanham funções pró-inflamatórias
· A ativação do inflamassomo causa uma forma inflamatória de morte celular programada de macrófagos e DCs, chamada piroptose
· Piroptose: caracterizada pelo inchaço das células, perda da integridade da membrana plasmática e liberação de mediadores inflamatórios, incluindo IL-1β, IL-18, TNF, IL-6 e IL-8.
· Substâncias cristalinas são potentes ativadores de inflamassomo (gota- cristais de urato monossódico nas articulações)
Componentes do sistema imune inato
· Barreiras epiteliais
· Os epitélios atuam como barreiras físicas (queratina, muco), produzem substâncias antimicrobianas e abrigam linfócitos intraepiteliais
· As células epiteliais formam as zônulas de oclusão 
· Peptídeos antimicrobianos: defensinas e catelicidina