Metabolismo de fármacos

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Metabolismo de fármacos
• Qual é a função primária do metabolismo de fármacos?
• Como pode variar a atividade de um metabólito em relação ao fármaco original?
• Quais enzimas estão envolvidas no metabolismo de fármacos?
• Qual a diferença entre o metabolismo de fase I e de fase II?
• O que são indutores e inibidores enzimáticos e como eles podem afetar a
biodisponibilidade de um fármaco?
• Quais são as principais vias de excreção de fármacos?
• Qual é o efeito do pH urinário sobre a excreção de fármacos?
• Explique a recirculação êntero-hepática e como ela pode influenciar o efeito de um
fármaco.
• O que é o tempo de meia-vida? Exemplifique três fatores que podem afetar o
tempo de meia-vida, explicando-os.
Biotransformação, reações enzimáticas que ocorrem no organismo. Depois do
processo de distribuição passa pelo fígado.
CASO: Um homem de 61 anos que sofria de epilepsia estava recebendo
carbamazepina, um fármaco anticonvulsivante metabolizado para uma forma inativa
pela isoenzima CYP3A4. Poucos dias atrás, o paciente sentiu uma azia irritante se
automedicou com cimetidina, um inibidor da maioria das isoenzimas do citocromo
P450. Começou a ficar desorientado, sonolento, com a visão borrada e fala
alterada. O que explica esse quadro? O fato do paciente tomar o antiácido
cimetidina, inibiu a isoenzima CYP3A4, onde o processo de metabolização da
carbamazepina está sendo inibido, maior a concentração plasmática de
carbamazepina potencializou o efeito da carbamazepina. Carbamazepina é
substrato da CYP3A4, com um inibidor enzimático, cimetidina, que reduziu a
biotransformação da carbamazepina na qual aumentou os níveis de concentração
plasmática da carbamazepina, até causar efeitos adversos.
Metabolismo ou Biotransformação
Modificações químicas nos grupos substituintes dos fármacos
✓ Facilitar a excreção renal (mais lipofílico mais haverá biotransformações, para ter
moléculas mais hidrossolúveis).
✓ Gerar metabólitos (diferente do fármaco) mais ativos. ex: morfina em morfina
6-glicuronídeo (nome do metabólito, maior capacidade de causar analgesia do que a
própria morfina) e depois vai ter que ser excretada.
✓ Ativar pró-fármacos (um fármaco que vai ser ativado quando passar pelo fígado,
pelo processo de biotransformação). ex: prednisona em prednisolona (com atividade
farmacológica).
✓ Inativar metabólitos tóxicos ex: n-acetil-pbenzoquinonaimina (após tomar
analgésicos o fígado excreta esse metabólito).
O fígado é o principal órgão que acontece o processo de biotransformação, mas
pode acontecer no trato gastrointestinal, pulmões, pele e rins.
A capacidade do fígado de modificar os fármacos depende da quantidade que
penetra nos hepatócitos
+ hidrofóbico, + metabolização
Hidrofílicos entram pelos transportadores SLC (do inglês, solute carrier).
Metabolização pré sistêmica ou de primeira passagem, só quando o fármaco chega
no intestino (sendo a via de administração oral ou retal).
Tipos de reações de biotransformação
REAÇÕES DE FASE I: (funcionalização)
• Oxidação (mais comum) - CYP’s sendo a mais comum.
• Redução
• Hidrólise (introdução de outro grupo funcional , como hidroxila, permite ponto de
ataque para a fase 2.
REAÇÃO DE FASE II: (conjugação) tornar o metabólito mais hidrofílico.
• Glicuronidação (mais comum) - UGT’s
• Sulfatação
• Glutationização (conjugação da glutationa na molécula do farmaco)
• Metilação
• Acetilação
Essas reações não obrigatoriamente acontecem na ordem
Influenciam da depuração, eliminação desse metabólito no organismo. (Demora na
metabolização interfere na depuração).
Inativação do fármaco em algum momento tem metabólitos inativos e pouco são
excretados.
Fármaco por si só a molécula não tem ação farmacológica, só a partir da ativação
(ser convertida em outra estrutura química) metabolização, e posteriormente será
metabolizada novamente para ser excretada.
1. Reações Fase I
✓ Normalmente um grupamento polar/reativo (OH, NH2, COOH, SH) é introduzido
(para deixar a molécula mais polar)
✓ Aumento na hidrossolubilidade
✓ Ponto de ataque para as reações de fase II (propiciando a conjugação com
alguma molécula)
✓ Inativação parcial do fármaco
✓ Formação de metabólito mais ativo ou tóxico
✓ As enzimas são tipicamente oxidases
• Oxidações dependentes do CYP450
• Oxidações independentes do CYP450
Localização das enzimas metabolizadoras
✓ Enzimas microssomais: RE liso (dos hepatócitos, ex.: CYP)
✓ Enzimas não-microssomais: mitocôndria, citoplasma e plasma (ex: colinesterase
plasmática, monoamina oxidase, álcool desidrogenase)
✓ Enzimas da flora intestinal (bactérias do intestino)
Enzimas do citocromo P450 (CYP)
✓ São hemeproteínas grupo heme na sua composição, onde esse transfere elétron
do NAD, para um oxigênio molecular que por sua vez vai ser transferido para o
fármaco de forma reduzida.
✓ Superfamília de enzimas relacionadas, mas distintas
✓ Se diferenciam entre si pela sequência de aminoácidos, sensibilidade a inibidores
e agentes indutores e na especificidade das reações
✓ 74 famílias de genes CYP, das quais as três principais estão envolvidas no
metabolismo de fármacos no fígado humano:
✓ CYP1, CYP2 e CYP3
✓ Cinco CYPs (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 metabolização de antidepressivos e 3A4
muito fármaco que é substrato desta enzima que precisa se ligar a ele para ter
biotransformação) são responsáveis por aproximadamente 95% do metabolismo
oxidativo dos fármacos.
✓ Polimorfismos
• Mesmo fármaco, metabolizado por várias CYPs
• Mesma CYP metaboliza vários fármacos (vários fármacos são substratos para
uma mesma CYP)
• Existem fármacos que podem inibir CYP’s
• Existem fármacos que podem aumentar a expressão de CYP’s (Aumentando a
quantidade de enzimas presentes)
Indutores enzimáticos
Aumento da síntese de enzimas → maior velocidade de biotransformação e
correspondente redução na disponibilidade de outro fármaco substrato que esteja
sendo administrado concomitantemente. (a biotransformação de fármacos
substratos, acelera o metabolismo, diminui a concentração plasmática menos do
que deveria). Com isso diminui o efeito do fármaco.
Pró fármaco na presença de um indutor enzimático, aumenta a indução do
metabólito com ação farmacológica.
Devido a rifampicina ser um indutor diminuiu o metabolismo biotransformação da
varfarina estar acelerada, com isso diminuiu o tempo de meia vida e a velocidade de
excreção ficou mais rápida. Desse modo diminui o efeito da varfarina.
Inibidores enzimáticos
A inibição da atividade das enzimas pode ocorrer: Não é imediato
- Formação de um complexo com o ferro hêmico do citocromo P450 (impede que o
substrato se ligue) ou pela depleção de co-fatores (outra substância para reações
enzimáticas aconteçam com eficiência)
- Diminuição da síntese das enzimas microssomais.
Consequência: níveis elevados de outro fármaco que é metabolizado pela enzima
inibida → possível toxicidade, principalmente durante administração crônica.
Fármaco inibidor da enzima do outro fármaco, diminui a metabolização,
concentração mais elevada do que o esperado, dependendo da intensidade da
inibição pode atingir níveis tóxicos, demora mais para ser excretado também.
Pró-fármaco com o inibidor enzimático não vai ser metabolizado e não fica ativo,
diminui o efeito devido ao nível de metabólitos ativos estarem baixo.
2. Reações Fase II - Conjugação
É a combinação dos fármacos e/ou seus metabólitos com moléculas pequenas
endógenas hidrofílicas, visando torná-los mais hidrossolúveis para posterior
excreção (objetivo favorecer a excreção).
-Substratos: metabólitos das reações de oxidação (pela CYP) e compostos que já
contêm grupos químicos apropriados para conjugação, como hidroxila (-OH), amina
(-NH2) ou carboxila (-COOH)
-Conjugação com ácido glicurônico: + comum.
✓ Nas reações de conjugação, um fármaco (representado por D) ou metabólitos
desse fármaco (representados por D-OH e DNH2) são conjugados a um
componente endógeno pela ação de transferases (enzima que cataliza).
✓ O ácido glicurônico, um açúcar, é em geral o grupo mais conjugado a fármacos;
porém, as conjugaçõescom acetato, glicina, sulfato, glutationa e grupos metila
também são comuns.
Inibe UGT diminui conjugação. A deficiência da UGT leva facilmente à toxicidade.
Onde a UGT permite a conjugação.
Intoxicação para corrigir tem que ter algo imediato, no caso do paracetamol é
aumentar níveis de glutationa.
Fatores que interferem na biotransformação
1. Fatores genéticos - polimorfismos
Variação na capacidade de metabolizar fármacos entre indivíduos, Ex: Isoniazida:
sofre acetilação no organismo. - Acetiladores rápidos - Acetiladores lentos.
2. Doenças
HEPATOPATIAS: diminuem a metabolização (aumenta a biodisponibilidade, pode
dar uma dose mais baixa).
CARDIOPATIAS: podem reduzir o fluxo sanguíneo para o fígado e comprometer
metabolismo de substâncias como amitriptilina, morfina, verapamil e lidocaína;
3. Idade
FETOS E RECÉM-NASCIDOS: menor conjugação e atividade enzimática reduzida;
(muita coisa é tóxica)
IDOSOS: atividade metabólica reduzida.
4. Nutrição
A glicina (conjugação), originam-se da dieta; Determinados alimentos podem ser
indutores ou inibidores enzimáticos: - Brócolis, couve de bruxelas e carne grelhada:
indutores CYP1A2 -Suco de toranja (grapefruit): inibidor da isoforma CYP3A4.