Metabolização e excreção dos fármacos

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Bianca Correia S.
Uninove SBC 2023.1
Questões Norteadoras
1) Qual é a função do metabolismo de fármacos?
2) Como pode variar a atividade de um metabólito em
relação ao fármaco original?
3) Quais enzimas estão envolvidas no metabolismo de
fármacos?
4) O que são enzimas promíscuas e quais as
consequências da falta de seletividade das CYP’s
5) Qual a diferença entre o metabolismo de 1a fase e de
2a fase
6) Quais são as principais vias de excreção?
7) Quais os fatores que interferem na excreção urinária?
Biotransformação
O fármaco depende de se desprender da albumina
para que possa ser metabolizado.
A biotransformação não inativa o fármaco de uma única
vez
Finalidade da metabolização
- facilitar a excreção do fármaco (a grande
maioria só é eliminada após metabolizada mas
há exceções)
- inativação dos fármacos (para moléculas ativas)
- aumenta ou reduz ação terapêutica
- aumento da toxicidade do fármaco
Locais de biotransformação dos fármacos
Principal órgão: Fígado
Ex: diazepam deve ser administrado com muito cuidado
pois necessita de muita metabolização para que seja
excretado, principalmente em pacientes com
hepatopatias.
A metabolização tem como função:
Inativar um fármaco
Ativar um fármaco
Formar um metabólito tóxico
Reações de biotransformação
Fase I - enzimático
Fase II - não enzimática (conjugação)
Resumindo:
- Alguns fármacos realizam fase I e fase II;
- Alguns fármacos realizam fase I apenas;
- Alguns fármacos realizam fase II apenas;
- Alguns fármacos não realizam nenhuma dela;
- Alguns fármacos realizam várias vias de metabolização
alternativamente.
Fase I - Metabolismo oxidativo/reducional
Reações de fase I
Oxidases de função mista (monooxigenase – CYP450) -
Reações de oxidação e redução.
(Enzimas microssomais - Retículo Endoplasmático)
Requer
- Citocromo P450 (Enzima Cyp450);
- Hemeproteína;
- NADPH e NADPH-P450 redutase (flavoproteína)
- Oxigênio molecular
Outras enzimas:
• Álcool desidrogenase
• Aldeído desidrogenase
• Peroxidases
• Colinesterases plasmáticas;
• Monoaminoxidase (MAO)
(Enzimas não-microssomais - lisossomo, plasma
sanguíneo, bactérias intestinais
Citocromo P450
Em humanos, as três principais CYP1, CYP2, CYP3 são as
principais envolvidas no metabolismo de fármacos no
fígado.
A maioria dos fármacos são metabolizados por CYP2D6
e CYP3A4.
Na fase I ocorre oxidação ou redução do fármaco
Na fase II ocorre conjugação do fármaco
Fase II - Conjugação
● Adição de conjugados aos pontos da molécula onde
ocorreram as reações de fase I;
● Conjugados: Produtos de diversos metabolismos (ex.:
glicose), aminoácidos;
● Reações mediadas por enzimas transferases, que
transferem estes grupos para o fármaco:
ex: UDP-glicuronil-transferase, acetil-CoA
Prednisona é pró-fármaco, prednisolona é fármaco ativo
(fármaco ativo tem ação mais rápida por não depender
de ainda ser metabolizado)
Fatores que alteram ometabolismo
- IDADE;
- DOENÇAS;
- GENÉTICA;
- GÊNERO;
- PERÍODO NEONATAL
- GESTAÇÃO
- FATORES AMBIENTAIS
○ INDUÇÃO E INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
○ DIETA
Indução enzimática
Alguns fármacos ↑ atividade de enzimas microssomais
de oxidase e conjugação, quando administrados
repetidamente.
O que é?
↑ da atividade de enzimas hepáticas (ex.: Cyp450)
No que resulta?
↑ da metabolização:
↓ da concentração plasmática da droga;
↓ do efeito.
Qual a estratégia terapêutica?
↑ gradativo de dose para obter o mesmo efeito
terapêutico
Ex: diclofenaco → indutor de CYP3A4
varfarina → metabolizada por CYP3A4 → ↓
Acelera metabolização realizado por CYP3A4, diminuindo
a biodisponibilidade do fármaco
***Caso seja necessária a administração de dois
fármacos de uso crônico, a dose pode ser ajustada,
aumentando fármaco com metabolização acelerada
(para atingir efeito terapêutico).
Inibição enzimática
Inibição de enzimas microssomais, resultando em ↓
atividade dos sistemas de oxidação microssomal com
administração repetitiva.
O que é?
Inibição da atividade das enzimas hepáticas (ex.:
Cyp450) - competição ou fármaco inibidor);
No que resulta?
↓ da metabolização:
↑ da concentração plasmática da droga;
↑ do efeito (Toxicidade);
Qual a estratégia terapêutica?
Ajuste de dose (↓ da dose)
Ex: amoxicilina → inibidor de CYP3A4
varfarina → metabolizada por CYP3A4 → ↑
Diminui metabolização realizado por CYP3A4,
aumentando o armazenamento do fármaco sem que
sofra metabolismo.
Indução cruzada da CYP450 e interações medicamentosas
Excreção
Principal via de excreção é a urina
Circulação Entero-hepática
Metabólito após cair na bile e alcançar o intestino, o
metabólito inativo sofre transformações pela flora
intestinal, tornando-se um metabólito ativo, retornando à
circulação.
Fármacos depositados na vesícula e excretados pela bile
podem ser e reativados (ex.: beta-glicuronidase
produzida por bactérias da microbiota, que remove
conjugados como o glicuronídeo), e assim reabsorvidos
com atividade na circulação.
Excreção renal
Filtração glomerular
• Fluxo sanguíneo
• PM do fármaco (difusão moléculas com PM < 20 kDa
Albumina PM = 68 kDa)
• Passagem de fármaco livre (não-ligado à proteínas
plasmáticas)
Secreção tubular
• Mecanismo de transporte ativo
Difusão através do túbulo renal e reabsorção Tubular
• Difusão passiva pelo epitélio tubular
• Grau de ionização favorece a reabsorção do fármaco
(quando não ionizado é reabsorvido)
- 20% do fluxo plasmático renal é filtrado pelo
glomérulo;
- 80% dos fármacos que chegam ao rim passam
pelo túbulo proximal;
- Túbulo proximal: carreadores independentes,
transportador de drogas ácidas (OAT - ânions
orgânicos) e transportador de bases orgânicas
(OCT - cátions orgânicos), Glicoproteína P (Tipo
ABC - ATP binding cassete - ↑ saída de fármaco
da célula);
Secreção tubular
Transferência de moléculas por sistemas carreadores
não seletivos que realizam transporte de moléculas
Mecanismo mais efetivo para eliminação renal de
substâncias (fármacos ligados à proteínas
plasmáticas) - Máxima depuração sanguínea!
Fármacos podem competir entre si pelo mesmo
transportador, havendo interação medicamentosa para
excreção, podendo haver excreção de um fármaco e
reabsorção do outro.
Caso os dois fármacos sejam consumidos juntos, pode
ocorrer toxicidade pelo fármaco que não está sendo
excretado.
Excreção - Grau de ionização
Excreção: ↑↑↑ grau de ionização
HA →H+ + A
(absorção) (excreção)
BH → B + H+
(excreção) (absorção)
A REGRA É CLARA:
Para fármacos ácidos ou bases fracas, o grau de
ionização depende do pH, assim:
- Substâncias básicas são reabsorvidas em urina básica,
mas rapidamente excretadas em urina ácida.
- Substâncias ácidas são reabsorvidas em urina ácida,
mas rapidamente excretadas em urina alcalina
Clearance: grau de depuração
Aumento do clearance: eliminação maior
Diminuição de clearance: reabsorção maior
Estado de equilíbrio e eliminação de fármacos
Esquema de administração de doses:
Quanto menores e mais frequentes as doses, mas se
aproxima ao esquema de infusão contínua e menores as
oscilações na concentração plasmática.
Em geral, o estado de equilíbrio - steady state (taxa de
biodisponibilidade = taxa de eliminação do fármaco) é
alcançado após 3 a 5 meias-vidas.
Clearance renal:
Medida da capacidade do organismo em eliminar um
fármaco. Calculada pela capacidade de biotransformação
de todos os órgãos metabolizados (depuração renal e
depuração hepática) na unidade de tempo: [Clr = (Cu x
Vu )/ Cp]
Em geral, o tempo para a eliminação do fármaco do
organismo é de 5x sua meia-vida.
Ex: fármaco com meia vida de 5h, leva 25h para que
ocorra sua excreção por completo.
Caso clínico
Sr. T.W. de 66 anos apresenta fibrilação atrial crônica e
por isto faz uso contínuo do anticoagulante Varfarina
(Marevan®). Um dia, após um jantar, o Sr T.W. passou
mal, apresentou diarreia e vômito e foi levado ao
hospital. Para o tratamento da infecção do trato
digestório, foi prescrito o antibiótico
Sulfametoxazol-Trimetoprima (Bactrim®) por 7 dias. Após
4 dias do tratamento, o Sr T.W. estava bem melhor, no
entanto após sair de uma reunião tropeçou e caiu. Após
algumas horasnotou a presença de diversos hematomas
e procurou o setor de emergência novamente. O médico
de plantão suspendeu o uso do antibiótico devido este
fármaco interferir no metabolismo da Varfarina.
Como o Bactrim® interferiu no metabolismo da
Varfarina? Por que isto é possível?
R: Por apresentar uma maior interação a proteína
plasmática, e
Qual foi o resultado na resposta terapêutica de ambos os
medicamentos?
R:
Interação medicamentosa por competição pela mesma
enzima podem potencializar ou inibir atuação da enzima
citocromo p450
indutores enzimáticos aceleram a metabolização de
certos fármacos de modo que um medicamento pode
acelerar a metabolização de outro, por interação
medicamentosa.
Continuação do caso clínico
K.W. estava extremamente chateada com o
reaparecimento de convulsões que a deixava confusa,
cansada e apática depois das crises e resolveu aumentar
por conta própria a dose do medicamento. Após 5 dias,
começou a apresentar tremores, espasmos musculares e
foi levada ao hospital com suspeita de intoxicação por
altas doses de Oxcarbazepina.
Levando em conta que a Oxcarbazepina é um fármaco
ácido, qual a estratégia terapêutica utilizada pela equipe
médica para aumentar a excreção do fármaco? Por
quê?
R: Alcalinizando a urina para excreção do fármaco, pois
se ele estiver na sua forma não ionizada (ácido) ele é
reabsorvido.
Considerando que a meia-vida da Oxcarbamazepina é
de aproximadamente 9h, qual o tempo esperado para
que o organismo promova a eliminação completa de
uma dose do fármaco?
R: 45h (9x5).