Reações de Fase 1 e Fase 2 - Metabolização e Eliminação dos fármacos

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Farmacologia Amanda Göedert
Metabolização:
A maioria dos fármacos é lipossolúvel, isso significa
que ele não consegue ser filtrado no rim para
excreção, então ele é dependente do fígado, onde há
as reações de fase I e de fase II
Substâncias precisam ser hidrossolúveis para serem
eliminadas, mas moléculas hidrossolúveis não são
absorvidas
A metabolização consiste em processos enzimáticos
capazes de produzir modificações estruturais na
molécula do xenobiótico que podem resultar em:
bioativação, manutenção da atividade e inativação.
→ Importância: Inativação dos fármacos; toxicidade;
interações medicamentosas.
● Reações de Fase I - Reações de fase 1 são
SIMPLES, e causam PEQUENA alteração
● Fase II: Adição de uma molécula endógena
no fármaco, são reações de síntese,
conjugação, produz GRANDES
modificações no fármaco, ela sempre
inativa o fármaco - detoxificação
Fase I:
Três reações (SIMPLES) predominantes - oxidação,
redução e hidrólise. As reações de fase 1, produzem
os metabólitos, geralmente mais polares. Mais
frequente é a reação de oxidação, nesse caso, o
fármaco ganha um agrupamento hidrossolúvel (como
OH - pontes de hidrogênio). Essa molécula agora é
chamada de metabólito de fase 1, podendo ser:
Ativo, inativo e o reativo (este último que pode ser
tóxico) - fase 1 normalmente adição
● Opção 1 Esse metabólito de fase 1 depende
das suas características, ele pode ser mais
hidrossolúvel, mas ainda ser ativo.
● Opção 2: Ou ele pode não se encaixar mais
no receptor, e se tornar inativo
● Opção 3: Pode ser que quando introduzir
esse agrupamento, ele pode se tornar
reativo
→ Os que se tornaram ativos ou inativos, SE já forem
hidrossolúveis, já podem ser eliminados, se ainda não
são, eles vão para a circulação, quando voltam para o
fígado podem sofrer: reação de fase I novamente e
depois fase II, ou fazer a reação de fase II. Essa
molécula passa por quantas reações de
metabolização forem necessárias para se tornarem
hidrossolúveis e aí serem eliminadas
- O metabólito quando tiver grupamento livre
pode fazer a reação de fase 2
Biotransformação: Transformação dos xenobióticos
no organismo, resultando em outros produtos,
denominados de metabólitos. O objetivo é
transformar os xenobióticos em substâncias mais
polares, facilitando assim, sua eliminação.
órgão metabolizadores: pele, intestino, rim, pulmão e
fígado
FASE 1: Enzimas localizadas principalmente nos
microssomas hepáticos, com importante
participação das enzimas do complexo citocromo
P450 (CYPs).
Esses citocromos P450 estão predominante no fígado,
e a maioria delas organizadas dentro dos
microssomas (medicamentos em fase 1, passam pelas
reações das enzimas desse complexo citocromo
P450), as de fase 2 estão dispersas no microssomas
→ Há vários subtipos de grupos enzimáticos,
CYP3A/5, e5, 2c9 e 2c19 metabolizam uma variedade
maior de xenobióticos
→ Uma enzima é específica para um substrato, ou
seja, sobre um determinado grupamento químico
funcional. Xenobiótico precisa ter um grupo funcional
que exista enzima para ser metabolizado, se não, não
é.
→Especificidade das enzimas: Às vezes, um
fármaco tem 3 grupamentos funcionais, e irá sofrer
ação de mais de um grupo enzimático, gerando 3
metabólitos dessas reações, pois ele pode passar por
3 CYPS diferentes. Ou seja, um mesmo fármaco
pode ter mais de um metabólito
→ Dependendo de quantos grupos funcionais o
xenobiótico tem, mais reações enzimáticas terá
que passar, e nem sempre será de uma vez só
→Exemplo: pacientes que usam morfina, é possível
encontrar 03 tipos de metabólitos da morfina. A partir
de um xenobiótico, pode ser metabolizado em
diferentes microssomos, gerando diferentes
metabólitos, caso o fármaco passe por um
microssomo que possui uma enzima que não seja
específica para aquele grupo funcional, ele não
sofrerá alterações em suas estruturas.
→ A grande maioria dos xenobióticos, sofre a primeira
metabolização em um microssomo, para
posteriormente ir para a circulação sanguínea e
voltar para ser metabolizado novamente por outro
microssomo. No entanto, em alguns casos, um
xenobiótico pode passar de um microssomo e ir
diretamente para outro microssomo, sem ter de passar
pela corrente sanguínea novamente, embora isso seja
bem mais raro de ocorrer.
Polimorfismo genético: Algumas pessoas expressam
de mais ou de menos algum tipo/subtipo de enzima,
podendo ocorrer falha terapêutica. Esse polimorfismo
genético, pode levar à refratariedade. Em relação ao
efeito de aumento de toxicidade, tal qual, não pode
ser correlacionado ao polimorfismo genético, ao
menos, não existem grandes evidências sobre essa
situação.
Por exemplo: a codeína, é um analgésico que precisa
ser metabolizado para se tornar morfina, mas alguns
pacientes podem não ter o grupo enzimático que faz
essa transformação, e não terem os efeitos
terapêuticos esperados - refratário
→ Se o metabólito de fase 1 já for hidrossolúvel o
suficiente, já pode ser excretado - muito raro, a
maioria dos produtos de fase 1 não são
eliminados, precisam passar por reações
subsequentes
→ Se esse metabólito 1 já tem um grupamento
químico que pode fazer a reação de fase 2, ele irá
fazer, mas se não, ele irá passar pelos microssomos
quantas vezes for necessário
→ Para ocorrer a reação de fase 2, precisa existir
um grupamento químico em que ele possa
conjugar
→ Essas enzimas do complexo do citocromo P450,
nascemos com as enzimas, no entanto, a expressão
das mesmas vão aumentando com o decorrer
da idade, no entanto, aos 70 anos a atividade diminui
significantemente, sendo necessário
normalmente ajustar a dose
→ O que dificulta o metabolismo: Gravidez,
processos inflamatórios, extremos de idade, interação
fármaco-fármaco, interação fármaco-substância etc.
→ CYP450s são distribuídos em vários tecidos e
órgãos: células do sangue periférico, plaquetas, aorta,
glândulas suprarrenais, tecidos adiposos, tecido nasal,
tecidos vaginais, vesículas seminais, cérebro,
pulmões, rins, intestino e fígado
→ Fígado e intestino delgado contribuem ao
máximo para o metabolismo geral e eliminação de
drogas
→ Entre todas as enzimas CYP450 no fígado humano,
CYP3A4 é a mais abundante, seguida por CYP2D6 e
CYP2C9
→CYP3A4 e a CYP3A5; CYP2C9 e CYP2C19;
CYP2B6 à mais comuns
→ Principais reações: oxidação, sulfoxidação,
hidroxilação aromática, hidroxilação alifática,
N-desalquilação, O'Desalquilação e desaminação.
PRODUTOS DO METABOLISMO:
→ Xenobiótico muito hidrossolúvel: apto para ser
eliminado, não precisa de biotransformação -
FÁRMACOS EXCRETADOS INALTERADOS, esses
fármacos dependem totalmente do rim para serem
eliminados, então, em qualquer problema renal esse
fármaco é contraindicado
→ Metabólitos reativos: Xenobiótico sofre
metabolização de fase 1 no fígado, e o metabólito
formado é mais tóxico que o próprio xenobiótico, -
METABÓLITO REATIVO, é aquele que não tinha
toxicidade e agora tem, ou já tinha toxicidade mas
após a metabolização se tornou mais tóxico
→ Metabólito inativo: Quando sofre a
biotransformação no fígado, a reação de fase 1 altera
o GRUPO farmacofórico, se alterar o grupo
farmacofórico ela se torna INATIVA
- Grupo farmacofórico: parte estrutural
química da molécula responsável pela
atividade biológica
- Parte que reage pra dar o efeito quando ela
interagir com o receptor, se esse grupo for
preservado na reação metabólica ele
permanece ativa
- Se ele for quebrado ele vai ser inativo, se
for instável vai ser reativo pq ai reage com
qualquer coisa
→ Metabólito se mantém ativo: Não há alteração
do grupo farmacofórico, o metabólito de fase 1
MANTÉM-SE ATIVO, e continua fazendo efeito
terapêutico, isso faz com que a duração de ação
do fármaco seja maior
→ Quanto mais reações que geram metabólitos
ativos no fármaco, maior o seu tempo de ação
→ O metabólito de fase 1 ativo, muitas vezes pode
já fazer reação de fase 2
→ reação de fase 2 torna a molécula muito grande,
e de forma geral os produtos de fase 2
consideramos sempre inativos.
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA:
→ Cloranfenicol, metronidazol, fluconazol,
cetoconazol, cimetidina, omeprazol, fluoxetina,paroxetina, ciprofloxacino, etc.
→ Esses fármacos são potentes inibidores da
atividade enzimática da CYP do grupamento
citocromo p450
→ Quando há outros xenobióticos administrados de
forma crônica, e forem metabolizados pela mesma
enzima que esses fármacos, eles inibem e ocorre
uma bioacumulação, podendo ocorrer efeitos
adversos e até mesmo gerar toxicidade
→ Inibição é atrasar o metabolismo, e portanto faz
bioacumulação, o efeito é mantido, mas faz por
muito mais tempo, podendo causar efeitos adversos
e toxicidade
→ Isso resulta em:
- Diminuição na velocidade de produção de
metabólitos
- Diminuição na depuração total do
xenobiótico.
- Aumento da meia vida do xenobiótico e
/ou metabólito.
- Aumento nas concentrações séricas do
xenobiótico livre e total.
ÁLCOOL NÃO CORTA EFEITO DE ANTIBIÓTICO,
O ANTIBIÓTICO PODE INIBIR A ENZIMA QUE
METABOLIZA O ÁLCOOL (alguns antibióticos,
não todos)
INDUÇÃO ENZIMÁTICA:
Alguns dos substratos da CYP, com a
administração repetida, induzem a expressão de
CYP pelo aumento da velocidade de sua síntese ou
pela redução de sua velocidade de degradação.
Os indutores promovem:
- Aumento da velocidade de biotransformação
hepática do xenobiótico e maior velocidade de
produção dos metabólitos.
- Diminuição da meia-vida sérica do xenobiótico.
- Diminui as concentrações séricas do
xenobiótico livre e total.
→ Biotransformação acelerada normalmente vai
levar a diminuição da ação terapêutica, excretado
muito rápido. Mas sempre olhar para o contexto:
- Se for pró-fármaco produz o metabólito ativo
mais rápido
- Se for metabólito reativo, vai produzir
muito rapidamente o metabólito tóxico
→ Quando acelera muito as enzimas, o fármaco
será metabolizado e excretado muito
rapidamente
→ Alguns indutores clinicamente importantes:
Carbamazepina, Ingestão crônica e excessiva de
etanol, Rifampicina, fenobarbital, hidantoína.
BENZODIAZEPÍNICOS:
→ Potencializa a ação do GABA
Efeito final: Depressão do sistema nervoso central
Alvo: Receptores GABA
Se tomar comprimido acima da dose terapêutica, o
efeito é o mesmo, só que potencializado, o
mecanismo de ação toxicológico e
farmacológico É O MESMO, só que nesse caso
vai ter depressão MAIOR do SNC
- Benzodiazepínicos possuem muitos
metabólitos ativos, e por isso, seu efeito é
muito prolongado
TRICÍCLICOS:
O mecanismo de ação é inibir a recaptação das
monoaminas (noradrenalina, serotonina, dopamina)
Além do seu efeito de ação, eles acabam
bloqueando receptores muscarínicos,
adrenérgicos, histaminérgicos etc. Isso
desencadeia muito efeito efeito adverso e em altas
doses pode levar a síndrome anticolinérgica, e o
pior: bloqueia canais de sódio no músculo
cardíaco - fatal, não existe antídoto
PARACETAMOL:
Mecanismo de ação: inibir COX2 central - efeito
analgésico
→ Boa parte é excretado de forma inalterada,
grande maioria sofre reação de fase 2 e é
excretado. Mas, uma pequena parte é metabolizada
pelo citocromo p450, e gera um metabólito reativo
(reativo age com qualquer macromolécula que
encontre pela frente). Se reagir com alguma
macromolécula o hepatócito vai morrer
→ A principal molécula endógena antioxidante é
a GSH, se o paracetamol for reativo (chamado
NAPQI), e a primeira molécula que ele encontrar for
o GSH ótimo! O GSH estabiliza ele e será
inativado
→ Mas se ele encontrar outra macromolécula, o
hepatócito morre
→ Não é o paracetamol que é tóxico, é o
metabólito do paracetamol que é tóxico
→ Os hepatócitos se regeneram, então o problema
é o uso crônico de paracetamol, lenta e silenciosa
(quando a pessoa se dá conta já tem insuficiência
hepática e só há transplante hepático como
alternativa)
→ Exposição aguda ao paracetamol - tentativa
de suicídio: Forma muitos metabólitos tóxicos,
ocorre uma acentuada morte de hepatócitos,
ocorrendo uma insuficiência hepática aguda,
paciente morre em média 72 horas depois.
→ Nacetil cisteína - usada como antídoto para
intoxicação por paracetamol.
BENZENO:
Benzeno precisa ser metabolizado várias vezes, ele
é muito lipossolúvel, quando ele é metabolizado
pela CYP de novo, pode produzir uma molécula
altamente reativa, e essa molécula entra na
medula óssea e causa mielotoxicidade,
carcinogênico. Como também, pode acabar
sendo metabolizado de novo e se tornar
hidrossolúvel e ser excretado bonitinho
ETANOL:
A CYP (chamada de álcool desidrogenase),
transforma essa molécula de etanol em
acetaldeído, esse produto da fase 1 é muito
tóxico. Quando escapa do fígado, vai para o SNC,
causando intensa cefaléia, rubor e muitos vômitos.
Uma enzima mitocondrial transforma o acetaldeído
em acetato (usado pelo organismo para formar
triglicerídeos e colesterol). O que é metabolizado no
fígado é transformado em acetato, que vira
colesterol e triglicerídeos, por isso não é
encontrado na urina e nas fezes. Única molécula
que quando ingerimos, só será secretada pelo
pulmão, o resto fica.
→ Em 1 hora, conseguimos metabolizar 2g de
álcool em acetaldeído, só que a enzima álcool
desidrogenase existe em pouca quantidade, ou
seja, se beber em excesso, vai ter muito
acetaldeído, que não vai virar a tempo acetato,
indo o excesso parar no SNC causando dor de
cabeça, vômito e rubor facial
→ Existe uma terapia para etilistas, em que inibe a
enzima que transforma acetaldeído em acetato, ou
seja, qualquer álcool que ele tomar vai ter MUITOS
efeitos e ser muito ruim.
→ Medicamento que na bula diz que se consumido
com álcool tem efeito sulfiram, isso significa que
aquele fármaco é um inibidor da enzima que
transforma acetaldeído em acetato (aldeído
desidrogenase)
REAÇÕES DE FASE II:
→ As reações de fase 1, normalmente são uma
preparação para a reação de fase 2
→ Normalmente são reações de conjugação,
síntese - adicionar uma nova molécula ao
metabólito
→ Reação de fase 2 sempre ocorrem nos
grupamentos que foram adicionados na fase 1
→ Principais reações de fase 2: Conjugação com
ácido glicurônico e conjugação com glutationa
→ Glutationa tem grande efeito inativando
metabólitos reativos
→ ácido glicurônico é uma molécula grande e muito
hidrossolúvel, ao se ligar com o xenobiótico ou com
o metabólito de fase 1, ela torna esse novo
metabólito muito hidrossolúvel
→ A reação de fase 2 sempre inativa o fármaco
(detoxificação) e sempre torna ele hidrossolúvel,
apto para ser eliminado
→ Em geral, os conjugados são moléculas polares
excretadas de imediato e, com frequência, inativas
(detoxificação). Porém, há exceções, em que as
reações de fase 2 podem gerar metabólitos
ativos ou tóxicos.
→ Essas enzimas (transferases) podem estar
localizadas em microssomos ou no citosol. As
reações de fase II são relativamente mais rápidas
do que as reações catalisadas por CYP,
acelerando, assim, com efetividade a
biotransformação de fármacos.
→ A glicuronidação (conjugação com ácido
glicurônico) forma metabólitos de fase 2 que
podem ser excretados via renal ou via biliar
(secretado no intestino)
→ Esse metabólito passando pelo intestino, pode
interagir com as bactérias ali presentes, que são
ávidas por açúcar, e o ácido glicurônico é um tipo
de açúcar
→ As bactérias do intestino possuem uma enzima
chamada beta glicuronidase, essa enzima quebra
o conjugado, liberando o xenobiótico e o açúcar
(ácido glicurônico). O açúcar vai ser usado pelas
bactérias, e o xenobiótico se for lipossolúvel ele
tem a chance de ser reabsorvido. Isso se chama -
recirculação entero hepática
→ Isso mantém as concentrações do xenobiótico
por mais tempo na circulação sistêmica - essa
recirculação entero hepática já é prevista pela
indústria farmacêutica, ou seja, a concentração
do medicamento já prevê isso
Efeito de primeira passagem -
metabolização pré sistêmica:
→ Alguns poucos fármacos tem afinidade muito
grande pelo fígado, e já podem sofrer
metabolização antes mesmo de ir para a circulação
sistêmica
→ Alguns fármacos administrados por via oral
(clonazepam) são metabolizados de forma mais
extensa no intestino que no fígado. Assim, o
metabolismo intestinal pode contribuir para o efeito
geral de primeira passagem, e os indivíduos com
função hepática comprometida talvez dependamcada vez mais desse metabolismo intestinal
para eliminação de fármacos.
→ Um fármaco pode ser metabolizado na parede
intestinal (p. ex., pelo sistema enzimático CYP3A4)
ou mesmo no sangue da porta, porém, mais
comumente, é o fígado o responsável pelo
metabolismo antes de o fármaco atingir a circulação
sistêmica. Além disso, o fígado pode excretar o
fármaco na bile.
→ Qualquer desses sítios contribui para a
redução da biodisponibilidade, e o processo
geral é conhecido como eliminação de primeira
passagem.
→ Ex: ACO, a progestina vai pro figado e para
circulação sistêmica, o estrogênio fica a maioria no
fígado, só uma minoria vai para a circulação, pq ele
sofre de extenso efeito de primeira passagem.
Boa parte dos estrógenos são conjugados com o
ácido glicurônico. Esse conjugado de estrogênio
com ácido glicurônico vão para o intestino, e o
estrogênio como é muito lipossolúvel, é
reabsorvido. (B-glicuronidase quebra a
conjugação, libera estrogênio que é
reabsorvido)
→ Interação medicamentosa: os antibióticos
matam boa parte das bactérias da microbiota, e
quando o conjugado de estrogênio com ácido
glicurônico passa, não é quebrado, e o estrogênio
não é reabsorvido - eficácia diminui, sai do efeito
de primeira passagem (lembrar que essa
reabsorção intestinal é prevista pela empresa
farmacêutica)
→ Quando se induz as enzimas do citocromo P450,
o xenobiótico é metabolizado muito rápido e sai da
janela terapêutica - interação medicamentosa
anticoncepcional
→ só tem efeito de primeira passagem se for
administrado via oral e retal
→ A biodisponibilidade pode ser afetada pelo
efeito de primeira passagem. Aquilo que interfere
na biodisponibilidade é: tudo que interfere na
absorção e se passar por extenso efeito de primeira
passagem
Acetilação:
❖ classe de enzimas: N-acetiltransferases
❖ doador de grupo acetila (co-fator): acetil-coA
❖ substratos: aminas primárias e aromáticas,
hidrazinas, sulfonamidas
❖ variabilidade entre/intra espécies: acetiladores
rápidos e lentos.
❖ Riscos: susceptibilidade ao câncer induzido
por aminas aromáticas (corantes), dano renal
(sulfonamidas – asiáticos)
→
Conjugação
Conjugação com glutationa:
** Os produtos são hidrolisados e acetilados (ac.
mercaptúrico)→ excreção
→ Inativam os metabólitos que conjugam, são
mais usadas em casos de metabólitos reativos
Glicuronidação:
❖ a mais comum em mamíferos
❖ classe de enzima: glucuronil transferasa: doador
de glucuronil: glucuronil-UDP
❖ substratos comuns: álcoois, ac. carboxílicos,
aminas e sulfidrilas
❖ glicuronatos são polares e facilmente excretados
(rins e fígado)
❖ microbiota intestinal → β-glicuronidase (hidrólise
de glicuronatos) → reabsorção da aglicona
(recirculação êntero-hepática)
→ É a que acontece com o estrogênio em ACO
ELIMINAÇÃO:
→ Pode ocorrer por via renal (principalmente),
pulmonar, suor, leite materno, a urinária e biliar,.
→ Depuração: Sinônimo de eliminação - É a
medida da eficácia do organismo na eliminação do
fármaco
→ O processo predominante da eliminação é a
filtração glomerular dos xenobióticos, moléculas
pequenas e hidrossolúveis são filtradas e poderão
ser eliminadas
→ Mas existe uma condição para a filtração: A
molécula deve ser hidrossolúvel (e pequena)
→ Há outra possibilidade de eliminação, a
secreção tubular, que acontece quando
xenobióticos tem relação com proteínas de
transporte. Se o xenobiótico tiver afinidade com a
proteína transportadora ela pode ser excretada
SEM SER HIDROSSOLÚVEL. Tanto faz se é
hidro e lipossolúvel, basta ter afinidade com a
proteína, é um processo ATIVO de eliminação de
xenobióticos
- Xenobióticos são eliminados por
mecanismo de transporte ativo (PgP)
- Fatores que interferem: idade, insuficiência
renal e/ou cardiovascular, interações
medicamentosas, ligação a proteínas
plasmáticas
→ Entretanto, da mesma forma que há proteína
para excretar há proteínas para REABSORÇÃO *
→ Na condição para ser reabsorvido PRECISA
SER LIPOSSOLÚVEL - minoria dos fármacos
passam por reabsorção tubular
- Ocorre nos túbulos, por mecanismo de
difusão passiva ou transporte ativo
→ Os fármacos podem ser (1) filtrados no
glomérulo renal, (2) secretados no túbulo
proximal, (3) reabsorvidos a partir do lúmen
tubular e transportados de volta ao sangue, e (4)
excretados na urina.
- Fase 3: Continua sendo em pessoas
doentes, mas um grupo maior.
- Fase 4: É a venda, e se faz
farmacovigilância. E aqui, alguns
medicamentos podem sair de linha. A
farmacovigilância, tem intensidade nos
primeiros anos, mas ela sempre irá
acontecer.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
Interações sinérgicas são mais perigosas