Patologia Especial II - Neoplasias do Fígado

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Patologia Especial II
Neoplasias do Fígado
Podem ser divididas em: 
Benignas: 
· Adenoma Hepática Se origina diretamente dos Hepatócitos. 
Malignas: 
· Carcinoma Hepatocelular (Primária) Se origina dos Hepatócitos.
· Colangiocarcinoma (Primária) Se origina Epitélio dos Ductos Biliares. 
· Tumores Metastáticos (Secundário) Uma neoplasia de um sítio primário, diferente do fígado, por exemplo, uma neoplasia mamaria, pancreática, etc. Acaba caindo na corrente sanguínea e migrando para o fígado, consequentemente, se instalam e começam a proliferar-se.
Neoplasias Benignas do Fígado
Adenoma Hepático
· Tumor primário Se origina diretamente dos hepatócitos 
Aparecem tanto em homens, quanto mulheres, que fazem uso prolongado de algum tipo de derivado hormonal, ou seja, ocorre mais frequentemente: 
· Mulheres Contraceptivo oral. 
· Homens Esteroides anabolizantes. 
Lembrando que o uso prolongado, ou seja, longo período.
Quando deixamos de fazer o uso desse hormônio, consequentemente, o tumor tende a regredir, então se a mulher interrompe o uso do anticoncepcional ou homem interrompe o uso de anabolizantes o tumor tende a sumir.
Classificação Morfomolecular: 
Morfologicamente o Adenoma Hepático é parecido, então, olhando as características macroscópicas e microscópicas serão semelhantes.
Contudo, molecularmente vai ter ativação ou inativação de algumas vias, as quais favorecem a proliferação celular e dependendo do tipo de via alterada, consequentemente, vai ter associada a um risco maior ou menor de malignização.
1) Adenoma hepatocelular inativação do gene HNF1a A inativação desse gene está associada ao uso de contraceptivos orais por um período prolongado, ou seja, esses hormônios acabam influenciando a expressão de genes presentes nos hepatócitos, por exemplo, inativam o gene HNF1a favorecendo uma proliferação dos hepatócitos.
Se retirarmos o uso dos contraceptivos orais Lesão tende a desaparecer.
2) Adenoma hepatocelular com Beta-catenina ativada Está associado ao uso prologando de contraceptivos orais e esteroides anabolizantes. Nesse caso, as células neoplásicas tendem a apresentar características displasicas, ou seja, uma alta displasia citológica e arquitetural do tecido, que, consequentemente, favorecem uma transformação desse adenoma hepático para uma hepatocarcinoma. 
Elevado risco de transformação maligna (hepatocarcinoma) Remoção cirúrgica do Adenoma Hepatocelular.
3) Adenoma hepatocelular inflamatório Surgem em um contexto de esteatose crônica, logo, não está relacionado ao uso hormonal, está relacionado a uma Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA) crônica. Então as células neoplásicas estarão dispersas em um estroma rico em células inflamatórias.
Baixo risco de transformação maligna (hepatocarcionama) Remoção Cirúrgica do Adenoma Hepático.
Apesar de ter alto ou baixo risco de transformação, isso não significa que todo tumor benigno irá se transformar em uma lesão maligna, contudo, em ambos os casos são aconselhados a remoção cirúrgica. Porém, inicialmente é feito um acompanhamento do paciente, por exemplo, melhora a dieta e diminui o uso hormonal, caso esse tumor não regrida ou permanecera instável, assim, é indicado a remoção cirúrgica, porém, se ocorre uma involução, nesse caso é aconselhado a remoção cirúrgica.
Macroscopicamente:
Massa Pendular Bem Delimitada O adenoma hepático pode se apresentar com um único ou vários nódulos, os quais são bem delimitados e estão situados bem próximo a capsula que reveste o órgão, geralmente, tem uma delimitação feita de um tecido conjuntivo fibroso ao redor dessa massa neoplásica.
Coloração Pode-se apresentar mais avermelhada simulando o tecido hepático normal, mas por vezes vai apresentar-se com uma coloração mais esverdeada, podendo também ser amarelada. Essa variação na coloração entre esverdeada, significa a capacidade das células de produzirem bile e amarelada, significa a capacidade das células de armazenarem vesículas de gordura (esteatose) no seu citoplasma. 
Microscopicamente:
Disposição O adenoma hepático se apresentará na forma de Trabéculas de Hepatócitos Neoplásicas, pois as células estarão se proliferando e uma acaba se dispondo ao lado da outra, formando invés de cordões de hepatócitos, alguns cordões mais grossos (espessadas) que passamos a chamar de trabéculas.
A delimitação das Trabéculas de Hepatócitos Neoplásicas será feita por Tecido Conjuntivo Fibroso, associado a essa região temos os capilares sanguíneos, que podem estar presentes por entre essas proliferações trabeculares.
Uma característica muito importante do Adenoma Hepática é que ocorre essa proliferação de Trabéculas e, consequentemente, o suprimento sanguíneo chega para essa massa neoplásica, principalmente, por um suprimento Arterial, logo, não observamos componentes do trato portal, por exemplo, artéria hepática, veia porta ou ducto biliar, a única estrutura que encontramos são artérias, as quais acabam se proliferando para levar sangue para toda massa neoplásica.
Estruturas arredondadas esbranquiçadas Acúmulo de lipídeos no interior das células neoplásicas, ou seja, essas células neoplásicas benignas tendem a imitar os hepatócitos normais, até no sentido de acumular lipídeos no seu interior.
Neoplasias Malignas do Fígado
Carcinoma Hepatocelular (CHC)
Hepatocarcinoma 
· Tumor maligno hepática mais comum
Globalmente, CHC representa a 5.4% de todos os cânceres, que podem surgir nos seres humanos e aparece como a quinta causa de morte de câncer no mundo, logo, a sua prevalência é baixa, no entanto, a sua agressividade (prognostico) tende a ser ruim.
85% dos casos Ásia e África 
· Infecção precoce por HBV, pico de desenvolvimento ao redor dos 20-40 anos, ou seja, as crianças tornam-se portadoras desde a infância, com isso, acabam evoluindo para um carcinoma hepatocelular.
· 50% ausência de cirrose, ou seja, surge diretamente da infecção crônica causada pelo HBV 
Países ocidentais Incidência está aumentando 
Em países ocidentais a incidência de carcinoma hepatocelular é baixa, porém, essa está aumentando, isso se deve:
· HCV, pico > 60 anos Infecção Crônica 
· 90% associadas a cirrose, que evolui para um carcinoma hepatocelular (alcoolismo crônico) Em uma mesma lesão podemos identificar uma lesão de parênquima hepático cirrótico e uma área de carcinoma hepatocelular.
Fatores de Risco para CHC: 
Ásia e África: 
· Infecção crônica pelo HBV, os quais se infectam na infância e denotam uma infecção por no mínimo 20 anos.
· Exposição a Aflatoxina (contaminante alimentar) Micotoxina (fúngico) produzido Aspergillus, o qual contamina cultura de grãos (amendoim, milho, soja, etc.). A partir do momento que começa a proliferação desse fungo, ele começa liberar aflatoxina, assim, com a ingestão desses alimentos, consequentemente, essa toxina é considerada diretamente um carcinógeno, que leva mutação no DNA da célula e favorece o surgimento de carcinoma de hepatocelular. 
Países Ocidentais: 
· Alcoolismo crônico 
· Infecção crônica por HCV
· DHGNA (Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica) Esteatose crônica Cirrose Carcinoma Hepatocelular.
OBS.: Nos países ocidentais, esses fatores de risco estão associados com o desenvolvimento de uma doença crônica, que seria cirrose, a qual acaba evoluindo para um Carcinoma Hepatocelular.
Patogenia: 
Infecção viral crônica por HBV (vírus de DNA) A partir do momento que o individuo se infectada, esse migra para os hepatócitos (fígado), ele acaba se inserindo no interior dessas células e, sendo um vírus de DNA, ele vai inserir o seu material genético no material genético dos hepatócitos e junto com esse vem alguns genes virais. 
Integração de Genes Virais: HBx, preS2/preS e preCore/core
· Ativa oncogenes Ativa genes, que irão ativar oncoproteinas para que essa célula passa se proliferar de maneira autônoma e indiscriminada
· Inativa genes supressores de tumor TP53 Favorece a proliferação de células neoplásicas 
Aflatoxina: produzida pelo fungo Aspergillus Flavus Contamina cultura de grãos.
· Ingestão do Grão Migraçãopara fígado Mutação e quebras no DNA dos hepatócitos inativa TP53 (gene supressor de tumor).
Países Ocidentais: 
· Alcoolismo crônico 
· Infecção crônica por HCV
· DHGNA 
Todos esses fatores, geralmente, levam a formação de um quadro de cirrose (nódulos de parênquima hepático regenerados circundados por tecido conjuntivo fibroso).
No interior dos nódulos de parênquima hepático regenerado teremos: 
Ciclos Repetitivos de: Morte e Regeneração Celular Durante o processo de regeneração o DNA pode sofrer algumas mutações, as quais podem irem se acumulando no interior dos hepatócitos Transformação maligna dos hepatócitos Carcinoma Hepatocelular.
Lesões Precursoras
A evolução para um Carcinoma Hepatocelular pode dar sinais: 
· Adenoma Hepatocelular com Beta-Catetina ativado Alto risco para evolução para CHC.
· Adenoma Hepatocelular Inflamatório Baixo risco para evolução para CHC
· Displasia Hepatocelular Alterações morfológicas percebidas nesses indivíduos, que dão indícios de uma evolução para o CHC.
Surge a partir de doenças hepáticas crônicas, as quais podem estar associadas antes ou após o desenvolvimento de um quadro celular, por exemplo, uma infecção crônica por HBV, que não necessariamente leva ao desenvolvimento da cirrose, porém, a infecção crônica diretamente acaba levando a uma transformação pré-neoplásica dessa célula, consequentemente, evolua para um carcinoma hepatocelular.
Displasia Hepatocelular pode ser percebida de duas maneiras: 
· Grandes Células Associado com um maior risco para CHC, ou seja, pode evoluir para uma transformação maligna, mas não necessariamente irá evoluir. 
· Pequenas Células Diretamente Pré-maligna, pois é certeza que terá uma evolução para o CHC.
Ambas são consideradas lesões pré-neoplásicas, ou seja, precursoras, que podem aparecer antes do desenvolvimento do CHC.
A região inferior direita apresenta cordões de hepatócitos normais delimitados por capilares sinusoides.
Displasia de Pequenas Células: 
A parte superior temos a presença de displasia de pequenas células, onde percebemos: o núcleo apresenta um tamanho normal, porém possui uma coloração mais escura, ou seja, hipercrómatico, e o seu citoplasma se apresenta menor, porque sofre uma redução no seu tamanho, essa característica morfológica de pequenas células, consequentemente, está associada com uma evolução direta para o CHC
Portanto: Núcleos normais hipercromáticos (mais escuros), contudo, com citoplasma reduzidos.
Displasia de Grandes Células: 
Observamos um aumento no tamanho tanto no citoplasma e no núcleo das células, consequentemente, alguns deles com nucléolos evidentes, lembrando que isso denota uma possível transformação para um CHC.
OBS.: Ocorrem de maneira isolada, logo, não é possível em um mesmo órgão ocorrer uma Displasia de Grandes Células e Displasia de Pequenas Células, o que podemos encontrar é uma área com o Carcinoma Hepatocelular e uma área próxima com alguma lesão precursora, seja grande ou pequena.
Macroscopicamente: 
· Massa unifocal, geralmente, grande
· Nódulos multifocais, portanto, vários nódulos dispersos pelo fígado de tamanhos variáveis
· Câncer difusamente infiltrativo Nódulos por todo o fígado de tamanho variável infiltrando as estruturas hepáticas. 
Coloração: varia conforme o componente que predomina na massa neoplásica, sendo branco (proliferação alta de tecido conjuntivo fibroso – estroma), amarelado (acumulo de lipídeos no interior do citoplasma – esteatose) e/ou esverdeada (produção excessiva de bile pelas células neoplásicas)
Independentemente do tipo, estou tendo uma proliferação de células neoplásicas no fígado, o que acaba gerando um aumento no tamanho desse órgão HEPATOMEGALIA. 
Temos um fragmento do tecido hepático, onde conseguimos observar a presença de uma massa neoplásica única e grande. Temos áreas mais esverdeadas e esbranquiçadas, nas áreas claras temos a prevalência de tecido conjuntivo fibroso por entre os hepatócitos (estroma) e na área verde temos a predominância de bile. 
Observamos que temos 3 nódulos de carcinoma hepatocelular, onde apresentam tamanho diferente. Temos regiões mais esverdeadas relacionadas com a bile e amareladas relacionada com a esteatose (acumulo de lipídeos). Além de algumas áreas enegrecidas, que se deve a presença de hemorragia.
Observamos a presença de inúmeras massas neoplásicas dispersas infiltrando por todo o órgão.
O QUE OS TRÊS FÍGADOS APRESENTAM EM COMUM? 
Além da massa neoplásica, esses tecidos apresentam em comum:
Os 3 órgãos apresentam um contexto de cirrose, porque, ao redor da massa neoplásica temos: Nódulos de Parênquima Hepático Regenerados, o qual garante uma superfície irregular ao órgão, isso ocorre, porque em nossa região é muito comum o CHC ser evolução da cirrose.
Microscopia: 
Pode se apresentar: 
· Bem Diferenciado: quando as células neoplásicas lembram muito o tecido de origem, ou seja, os hepatócitos normais.
· Indiferenciado: células não lembram a morfologia daquele tecido adulto de origem, ou seja, diferem dos hepatócitos normais.
Estamos falando de uma neoplasia, então encontrar pleomorfismo nuclear (diferença de tamanho dos núcleos), hipercromatismo (núcleos mais corados), mitoses, etc. Tudo isso é comum em uma neoplasia maligna.
Disposição: 
· Trabecular: remete a formação de cordões de hepatócitos, porém, invés de cordões formam-se trabéculas mais espessas com várias hepatócitos acumulados um ao lado do outro, as quais estão delimitadas por tecido conjuntivo fibroso.
· Pseudoglandular: hepatócitos se arranjando como se fossem glândulas, porém, não são estruturas glândulas. Em seu interior podemos encontrar a presença de algumas substâncias, como por exemplo, um exsudato inflamatório. 
· Sólido: as células neoplásicas crescem uma ao lado da outra e ficam bem próximas umas às outras. 
OBS.: É comum encontrarmos vários padrões de crescimento em uma lâmina de CHC.
Diagnóstico Laboratorial: 
· Elevação anormal de alfa-fetoproteína (maior que 400 ng/ml) 50% pacientes 
· Níveis anormais: bilirrubinas, fosfatase alcalina e transaminases 
Diagnóstico por imagem: Tomografia, Ressonância, Ultrassom ou Laparoscopia Observa-se o crescimento de uma massa tumoral neoplásica, geralmente, essas imagens acabam encontrando o CHC ao acaso, ou seja, a pessoa vai fazer um exame de imagem para outro tipo de lesão, consequentemente, descobre uma lesão maligna hepática. Contudo, o diagnóstico é por imagem e acaba refletindo nos exames laboratoriais.
Sinais Clínicos: 
Mascarados: Cirrose ou Hepatite Crônica Paciente apresentam sintomas que remetem a esses processos, mas que não necessariamente levam a interpretação direta da possibilidade de um Carcinoma Hepatocelular.
Quando não mascarados os sintomas: 
· Mal-estar 
· Fadiga 
· Perda de peso 
· Dor abdominal 
· Massa ou plenitude abdominal Aumento abdominal.
Evolução: 
Tumores pequenos (1-5 cm): remoção cirúrgica
· Bom prognóstico 
Tumores maiores que 5 cm 
· Sobrevida curta (aproximadamente 2 anos) após diagnóstico 
· Esses tumores maiores tendem a produzir metástases intra e extra-hepáticas e a partir do momento da remoção da massa neoplásica não tem como saber se tem metástases ou não, logo, após a remoção o tumor começa crescer novamente.
Carcinoma Fibrolamelar 
· Variante do CHC 
· Etiologia desconhecida Ao contrário do CHC, esse tumor não está associado com uma manifestação de doença inflamatória crônica, quadro cirrótico, uso de contraceptivos orais ou anabolizantes (esteroides), logo, os pacientes que desenvolvem essa neoplasia não apresentam nenhuma dessas alterações.
· Tende acometer adultos jovens, com idade inferior a 35 anos.
· Melhor prognostico, quando comparado ao CHC Por isso a importância da biopsia, quando se percebe a presença de uma massa neoplásica, no sentido de se identificar qual a lesão presente naquele tecido, porque o carcinoma fibrolamelar é tido como menos agressivo que o CHC.
· Geralmente é uma lesão única, grande e rígida, quando faz o corte ao meio observamos irradiações que partem da região central que chamamos delamela. 
Fibro = fibrose + Lamela = prolongamentos 
Microscopicamente: 
Observam-se lamelas de tecido conjuntivo fibroso ao redor dos hepatócitos neoplásicos, os quais possuem um citoplasma amplo, com morfologia poligonal e bem eosinofilico (bem rosinha), isso se refere ao aumento do número de mitocôndrias presentes na célula.
Exames laboratoriais Normais, isso serve para diferenciar do CHC, onde temos alterações de enzimas, bilirrubinas, alfa-fetoproteína etc.
Diagnóstico feito por imagem e biopsia para caracterizar morfologicamente a presença das células no interior do tumor.
Colangiocarcinoma (CC)
Segundo tumor maligno hepático mais comum 
Surge no epitélio dos ductos biliares, os quais podem ser intra-hepaticos (dentro do fígado) ou extra-hepáticos (fora do fígado) 
· CC extra-hepáticos (Tumores de Klatskin) surgem na junção dos grandes ductos hepáticos direito e esquerdo.
· CC intra-hepático ductos biliares interlobulares
Prognóstico ruim: sobrevida 15% em 2 anos
Conforme a neoplasia vai crescendo, vai ocorrendo uma Obstrução das Vias Biliares, consequentemente, causando uma Colangite e o paciente desenvolver icterícia (coloração amarelada da pele).
Fatores de Risco: 
Associa-se a uma resposta inflamatória constante e crônica das próprias vias biliares Própria resposta inflamatória lesa o colangiócitos, que ficam morrendo e regenerando, podendo ocorrer uma mutação, que favorece o desenvolvimento do Colangiocarcinoma (CC).
· Infecção Parasitária: Opisthorcis e Clonorchis spp.
· Hepatolitíase Pedra nos interiores dos ductos 
· Colangite esclerosante primária 
Esses 3 fatores podem desencadear a resposta inflamatória que lesa as células.
Tanto o intra-hepático, que surge nas vias biliares no interior do fígado, e o extra-hepático, que surge na bifurcação dos grandes ductos biliares, ambos irão se apresentar como uma lesão esbranquiçada, logo, com predominância de tecido conjuntivo fibroso (estroma) disposto entre as células neoplásicas.
As lesões intra-hepáticas Tendem a ser maiores e formação nodular 
As extra-hepáticas Tendem a ser menores e crescem de maneira que vão infiltrando a parede dos ductos biliares, podendo ocasionar obstrução.
Microscopicamente:
Independente de ser intra-hepática ou extra-hepática as lesões são idênticas morfologicamente.
Ocorre uma proliferação de células epiteliais de ductos biliares neoplásicas, e essas glândulas que são invasivas e vão se proliferando acabam estando dispersas em um estroma demosplásico.
Demosplasia Reação estimulada pelas próprias células neoplásicas, as quais estimulam as células produzirem colágeno para deixar essa neoplasia mais firme mais cheia de colágeno.
Uma outra característica que chama atenção é a invasão perineural por glândulas malignas, onde temos um feixe nervoso e ao seu redor começa ter um acumulo de glândulas invasivas que começam se acumular, consequentemente, destroem o neurônio.
Tumores Metastáticos 
Muito mais comum do que se encontrar uma neoplasia hepática primária
Encontrar nódulos de metástases vindas do: colón, mama, pulmão, estomago e pâncreas Hepatomegalia (chegando a poder pesar até 2 kg). 
É muito mais comum encontrar esses nódulos de outras fontes, do que um desenvolvimento de um Carcinoma Hepatocelular, isso ocorre porque a partir do momento que temos o desenvolvimento de uma neoplasia primaria, por exemplo, no colón, a partir do momento que as células neoplásicas caem na corrente sanguínea, elas vão se instalar futuramente é o fígado, devido a drenagem venosa, que tudo passa pelo fígado, que favorece a metástases do fígado. 
Podem substituir mais de 80% do parênquima hepático
· Devido a proliferação das células neoplásicas, que migram pro fígado, pode levar a destruição maciça dos hepatócitos ou obstrução dos ductos biliares Paciente começa apresenta sinais clínicos.
Na primeira imagem temos um fígado com um nódulo de adenocarcinoma do cólon, ou seja, metástases do colón.
Abaixo da primeira imagem temos um fígado com nódulos de adenocarcinoma de pâncreas.
E a terceira imagem temos a presença de nódulos vindos de um adenocarcinoma de mama.
Essas metástases se mostram com uma coloração mais esbranquiçada, independente do tecido que levou os nódulos de metástases.
COMO IDENTIFICAR O SÍTIO PRIMÁRIO DA METÁSTASE? 
Fazemos isso através da Biopsia, a qual esperamos encontrar células com características morfológicas de onde veio o tumor, por exemplo, se a metástases veio do pâncreas, então as células terão características de células pancreáticas.
E se a metástases ocasionada forem neoplasias indiferenciadas, ou seja, as células neoplásicas não possuem as mesmas características histológicas das células do tecido primário?
Faz uma biopsia do tecido e prossegue com uma marcação imuno-histoquímica, que faz utilização de marcadores específicos para tentar identificar o sítio primário da metástases, logo, pegamos o fragmento de tecido, identificamos as possíveis origem, temos também que olhar o quadro clínico do paciente, para ver se não tem câncer em outro órgão e fazemos a utilização desses marcadores, que reagiram com o tecido especifico.
Portanto: 
Neoplasia bem diferenciada Biopsia 
Neoplasia indiferenciada Biopsia + Marcadores imuno-histoquímicos