SEMINÁRIO DE GENÉTICA 2

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SEMINÁRIO DE GENÉTICA 
Tema: Hipercolesterolemia familiar 
Docentes: Ana Carolina Palmieri & Guilherme Batista do Nascimento 
Nomes: 
Flavia de Souza RA: 1067/18
Izabela Brilhante RA: 0730/18
Stefanye Catezani RA: 1098/18
Bianca Volpe RA: 0720/18
Vanessa Milani RA: 0698/18
O que é Hipercolesterolemia Familiar?
➔ A hipercolesterolemia hereditária ou familiar é uma 
doença genética do metabolismo das lipoproteínas, onde 
as taxas de colesterol estão elevadas desde a infância em 
diversas pessoas da mesma família.
➔ Decorrente de uma mutação no gene que codifica o 
receptor para a lipoproteína de baixa densidade (LDL), 
o qual está envolvido no transporte e no metabolismo 
do colesterol, cujo modo de HERANÇA 
AUTOSSÔMICA DOMINANTE.
➔ Embora portadores de HF tenham uma vida saudável 
com excelentes dietas e ótimos regimes de exercícios 
físicos , mesmo assim acabam por apresentar essa 
alteração no colesterol total e no LDL.
➔ É uma doença monogênica. Com uma frequência 
heterozigótica, enquanto a forma homozigótica é rara. 
https://www.google.com/url?q=https://www.mundoboaforma.com.br/hipercolesterolemia-familiar-sintomas-diagnostico-e-tratamento/&sa=D&source=editors&ust=1696291965899120&usg=AOvVaw1lcB8wlAJDH8Yvmj1IRE-_
O que causa a HF?
➔ Sabe-se que a hipercolesterolemia sofre influência 
de fatores não só ligados à idade, sexo, hábitos de 
vida, uso de medicamentos, determinadas doenças, 
mas o que causa realmente os elevados índices de 
LDL colesterol são as mutações genéticas. As 
mutações genéticas impedem o fígado de 
metabolizar (ou remover) o excesso de LDL 
colesterol, isto resulta em níveis sanguíneos muito 
altos, que podem levar a doença cardiovascular 
prematura.
 
➔ Os 3 genes associados a essas mutações são: o gene 
LDLR (genes do receptor de LDL), que apresenta 
maior frequência de mutações (85%-90% dos 
casos) no fígado, e em menor frequência e o gene 
APOB (genes da apoproteína B) (5-8%) 
encontrado na molécula de LDL.
Mutações genéticas 
➔ As mutações nos genes do receptor das 
lipoproteínas de baixa densidade (LDL-R), 
deveria ser formada uma proteína com função 
associada a captação e degradação das LDL, 
permitindo assim a remoção do colesterol LDL 
do plasma (via do receptor das LDL). Porém 
não é o que acontece. O fenótipo mais comum 
na HF é uma mutação no gene específico para 
LDL plasmático.
➔ O gene do receptor LDL localiza-se no 
cromossomo 19 (19p13.2- 19p13.3) e codifica 
uma proteína de 839 aminoácidos. Os quais, já 
foram identificados polimorfismos nesse gene 
LDL-R e mutações. 
➔ Esse gene do LDL compreende 
aproximadamente 45 mil pares de bases de 
DNA e está dividido em 18 exons e 17 introns. 
Há uma forte correlação entre os domínios 
estruturais na proteína (receptor de LDL) e a 
sequência dos exons no gene. 
➔ Polimorfismo no gene do receptor LDL: já 
foram identificados 45 tipos de polimorfismos, 
dentre eles destacam-se o RsaI (extremidade 5'), 
StuI (exon 2), MaeIII (exon 4), TaqI (intron 4), 
SphI (intron 6), StuI (exon 8), HhaI (exon 11), 
HincII (exon 12), AvaII (exon 13), MspI (exon 
15), PvuII (intron 15), MspI e NcoI (exon 18) e 
PstI (extremidade 3'). Todos esses locais de 
mutação acarretam em alterações no gene que 
será transcrito e às vezes o gene não chega a ser 
transcrito ou somente parcialmente transcrito. 
➔ Muitas vezes o genótipo no polimorfismo é visto 
de acordo com a quantidade de genes funcionais 
e quantos desses possuem a mutação. Dessa 
maneira, os polimorfismos destacados acima 
apresentam na sua maioria o genótipo X+X+ e 
X+X-. Ou seja, X+X+ expressão 100% e X+X- 
expressão 50% da HF.
➔ Há cinco principais classes de defeitos/mutações no gene LDL-R.
● Classe I: o receptor de LDL não é sintetizado.
● Classe II: formação de proteínas incapazes ou em menos 
expressão na superfície de transportar o receptor de LDL 
devidamente ao retículo endoplasmático para o aparelho 
de golgi.
● Classe III: o receptor de LDL-R não se liga corretamente 
ao LDL na superfície da célula graças a um defeito na 
apoliproteina (Apo B-100) ou no receptor de LDL, fazendo 
com que o lipídio fique em grandes quantidades na célula. 
● Classe IV: proteínas transportadoras ligam-se 
normalmente à LDL, mas não se situam nas depressões 
revestidas e, portanto, a LDL não é sintetizada.
● Classe V: o receptor de LDL não é reciclado de volta para a 
superfície celular, devido ao gene PCSK9.
➔ Causada por mutações do gene que codifica o receptor da LDL 
ou nos genes codificadores da Apoliproteina B-100 que quando 
mutada apresenta menor afinidade pelo LDL-R e nos genes da 
pró-proteína convertase (PCSK-9) que codifica a proteína 
NARC-1 que participa do catabolismo do LDL-R e o deixa com 
ganho de função, ou seja, degradação do LDL-R acelerado. 
➔ O gene da Apoliproteina B-100 está situado no cromossomo 2. Suas principais mutações são: R3500Q (troca 
de arginina pela glutamina), R3500W (troca de arginina pelo triptofano), R3531C (troca de arginina por 
cisteína), Q3405E (troca de glutamina por glutamato) e R3480P (troca de arginina por prolina). 
Recentemente, foram descritas as mutações N3516K (troca de asparagina por lisina) e T3492I (troca de 
treonina por isoleucina). Essas alterações interferem na conformação do domínio de ligação da apo B, ou seja, 
essas mutações apresentam perda de função, reduzindo a afinidade da LDL pelo receptor LDL-R, elevando 
assim os níveis circulantes de LDL. Provocam uma forma de dislipidemia conhecida como apo B-100 
defeituosa familiar. 
➔ O gene da PCSK-9 codifica uma proteína cuja função ainda é desconhecida, onde a mesma é regulada 
pelo colesterol e por isso pode estar envolvido em um novo mecanismo de modulação da função do 
LDL-R, por uma via alternativa de ativar do catabolismo/degradação do gene LDL-R. Mutações nesse 
gene poderão causar ganho de função dessa proteína, resultando na hipercolesterolemia, ou seja, o LDL-R 
fica menos disponível na superfície da célula e tem mais LDL circulante. 
➔ Além disso, essa pró-proteína PCSK-9 quando chega a sintetiza receptor com afinidade de LDL, porém 
quando os captura internalizam-os e impedem a saída para os endossomos impedindo a reciclagem dos 
receptores. 
Como a HF é herdada?
➔ Doença autossômica dominante.
➔ Dois tipos: HF heterozigótica e HF homozigótica.
1. HF heterozigótica: Quando a doença é herdada de 
um só pai (mãe ou pai); considerada a mais comum 
pois sua estatística é de 1 em 500 pessoas. O 
heterozigoto apresenta 50% de receptores de LDL 
não funcionais.
2. HF homozigótica: Quando a doença é herdada de 
ambos os pais; considerada rara por sua estatística é 
de 1 em 1 milhão.
➔ HF é uma doença hereditária monogênica.
➔ Chances dos parentes apresentarem a doença: Parentes 
de primeiro grau a chance é de 50% e parentes de 
segundo grau a chance é de 25%.
➔ Mutações herdadas.
Prevalência da HF
➔ A HF é um problema de saúde mundial reconhecido pela Organização Mundial de Saúde 
(OMS).
➔ O Brasil tem cerca de 800 mil pessoas com HF. Menos de 1% desses casos são diagnosticados e 
tratados
➔ Estima-se que no mundo todo existam mais de 10.000.000 de indivíduos portadores de HF; no 
entanto, menos de 10% desses têm diagnóstico conhecido de HF, e menos de 25% recebem 
tratamento
➔ A frequência da HF na sua forma heterozigótica é de cerca de 1:500 indivíduos, sendo muito 
rara na forma homozigótica, onde se estima uma frequência de 1:1.000.000 de indivíduos 
afetados. Entretanto, a HF é mais prevalente em algumas populações, devido a um efeito 
"fundador". Esses são os sul-africanos (1:100), libaneses (1:170), franco-canadenses (1:270) e 
finlandeses
Sintomas da HF
➔ Doença silenciosa.
➔ Xantelasmas. 
➔ Xantomas.
➔ Angina de peito.
➔ Arco senil.
➔ Obesidade.
➔ Feridas nos pés que não 
cicatrizam.
➔ Sintomas semelhantes 
ao AVC.
➔ Importante: Anamnese e 
exame físico.
Diagnóstico 
➔ Primeira vez por níveis elevados de LDL 
➔ Sinais clínicos de depósitos extravasculares decolesterol
➔ História familiar de hipercolesterolemia e/ou doença aterosclerótica prematura
➔ Após isso testes genéticos podem ser realizados para confirmar o diagnóstico
https://dle.com.br/biologia-molecular-genetica-humana/eim-e-outras-doencas-geneticas/395-hipercolesterolemia-familiar-estudo-molecular
-gene-ldrl
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0066-782X2012001700001&script=sci_arttext
https://www.google.com/url?q=https://dle.com.br/biologia-molecular-genetica-humana/eim-e-outras-doencas-geneticas/395-hipercolesterolemia-familiar-estudo-molecular-gene-ldrl&sa=D&source=editors&ust=1696291969403412&usg=AOvVaw3lnILcdQBcYolPMLmAoP0W
https://www.google.com/url?q=https://dle.com.br/biologia-molecular-genetica-humana/eim-e-outras-doencas-geneticas/395-hipercolesterolemia-familiar-estudo-molecular-gene-ldrl&sa=D&source=editors&ust=1696291969403669&usg=AOvVaw3h-YE1-KH3WjsFkUyEcs2U
https://www.google.com/url?q=http://www.scielo.br/scielo.php?pid%3DS0066-782X2012001700001%26script%3Dsci_arttext&sa=D&source=editors&ust=1696291969403805&usg=AOvVaw1SWuR2-qwGkBpMqYXviQ0K
Tratamento da HF
➔ Primeiramente, a orientação 
terapêutica tem que estar focada na 
mudança do estilo de vida. 
● Dieta: diminuir as gorduras saturadas 
e colesterol. 
● Atividade física: manutenção ou 
diminuição do peso; com uma 
atividade física regular há diminuição 
os níveis de TG, aumento do HDL, 
entre outros. 
➔ Tratamento Farmacológico é indicado 
a indivíduos portadores de HF que 
apresentam risco elevado de doença 
coronariana ao longo da vida, então, o 
tratamento farmacológico deve ser 
iniciado mais cedo. Ex. estatinas, que 
diminui o colesterol. 
➔ Terapias Alternativas: 
● Derivação ileal parcial (Bypass ileal) é uma intervenção cirúrgica que permite redução 
persistente da colesterolemia. Consiste na exclusão em alça cega de 200cm ou ⅔ do intestino 
delgado na sua porção distal e anastomose término-lateral do segmento proximal na região da 
válvula íleo-cecal, pode ser um procedimento reversível. A exclusão do segmento ileal permite 
redução significativa da absorção do colesterol contido nos alimentos, e interfere no ciclo 
entero-hepático do colesterol. Reduz a colesterolemia de 25% a 35% e o LDL de 30% a 35%. 
● Aférese: um procedimento seguro capaz de reduzir de forma imediata e drástica o LDL-C 
em até 70%, mas exigindo repetições das sessões em intervalos regulares de 15 a 21 dias, 
ficando sua aplicação limitada pelo alto custo e sofisticação tecnológica. 
Complicações da HF
➔ Desenvolvimento de Doença Arterial 
Coronariana (DAC)
● Incidência maior em homens do que 
em mulheres
● Principal causa de morte em 
portadores com HF é a DAC
● Tratamento precoce reduz risco de 
DAC
➔ Infarto agudo do miocárdio
➔ Angina de peito
➔ AVE
➔ Acidente Isquêmico Transitório
➔ Diabetes*
➔ Hipertensão arterial
➔ Obesidade
Referências bibliográficas 
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<http:/ /www.mundoboaforma.com.br/hipercolesterolemia-familiar-sintomas-diagnostico-e -tratamento/ >. 
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