neoplasia

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Bases moleculares do 
Câncer: papel das 
alterações genéticas e 
epigenenéticas
CARCINOGÊNESE: A BASE MOLECULAR 
DO CÂNCER
• O dano genético não-letal está no 
centro da carcinogênese. 
• ação de agentes ambientais, como 
produtos químicos, radiação ou vírus
• herdado na linhagem germinativa. 
• Uma massa tumoral resulta da 
expansão clonal de uma única célula 
progenitora que sofreu danos 
genéticos.
CARCINOGÊNESE: A BASE MOLECULAR 
DO CÂNCER
• Quatro classes de genes reguladores normais (proto-
oncogenes) 
• Promotores do crescimento (dominantes)
• Supressores de tumor inibidores de crescimento (recessivos)
• Regulam a morte celular programada (apoptose) 
• Reparação de DNA 
• São os principais alvos de danos genéticos 
• As alterações genéticas nas células tumorais conferem-lhes 
vantagens de crescimento e sobrevivência em relação às 
células normais.
CARCINOGÊNESE: A BASE MOLECULAR 
DO CÂNCER
• A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas → acúmulo de 
múltiplas mutações. 
• Ao longo do tempo, muitos tumores se tornam mais agressivos e 
adquirem maior potencial maligno → Progressão do tumor
• Mutação iniciadora
• Mutações condutoras
• Progressão → células tumorais são submetidas a pressões de seleção 
imune e não imune. 
• Modificações epigenéticas
MARCAS CELULARES E MOLECULARES 
DO CÂNCER
• Auto-suficiência em sinais de crescimento
• Insensibilidade a sinais inibidores do crescimento
• Metabolismo celular alterado
• Evasão de apoptose
• Potencial replicativo ilimitado (ou seja, superando a 
senescência celular e evitando a catástrofe mitótica)
• Desenvolvimento de angiogênese sustentada
• Capacidade de invadir e metastatizar
• Capacidade de evdir da resposta imune do hospedeiro
Auto-Suficiência em Sinais de 
Crescimento
• A proliferação celular normal envolve os seguintes passos: 
• Ligação do fator de crescimento ao receptor da superfície celular
• Ativação transitória e limitada do receptor e proteínas associadas 
à membrana ou transdução de sinal citoplásmica
• Transmissão nuclear via segundos mensageiros
• Indução e ativação de fatores reguladores nucleares que iniciam a 
transcrição de DNA
• Entrada e progressão através do ciclo celular
• Aberrações em múltiplas vias de sinalização foram 
identificadas em vários tumores; muitos componentes dessas 
vias atuam como oncoproteínas quando mutadas.
• Por outro lado, um número de supressores de tumor age 
inibindo um ou mais componentes dessas vias
PROTO-ONCOGENES, ONCOGENES E 
ONCOPROTEÍNAS
• Os oncogenes são genes que promovem o crescimento celular 
autônomo nas células cancerígenas; suas contrapartes normais 
não mutadas são proto-oncogenes.
• Proteínas codificadas por proto-oncogenes podem funcionar 
como fatores de crescimento ou seus receptores, fatores de 
transcrição ou componentes do ciclo celular.
• As oncoproteínas são os produtos proteicos dos oncogenes; 
eles se assemelham aos produtos normais dos proto-
oncogenes, exceto que eles são desprovidos de elementos 
reguladores normais, e sua síntese pode ser independente dos 
estímulos normais de crescimento.
proto-
oncogenes
Protein
Normal 
Growth
oncogenes
oncoprotein
Malignant 
Growth
PROTO-ONCOGENES, ONCOGENES E 
ONCOPROTEÍNAS
• Fatores de Crescimento
• Os tumores podem adquirir a capacidade de produzir fatores de 
crescimento aos quais eles também são responsivos;
• Loop de estimulação autócrina;
• Na maioria dos casos, o gene do fator de crescimento não é 
mutado.
• Sinais transduzidos por outras oncoproteínas causam 
superexpressão e aumento da secreção de fatores de 
crescimento, iniciando e amplificando a alça autócrina.
• A divisão induzida pelo fator de crescimento não é suficiente para 
a transformação neoplásica, mas aumenta o risco de adquirir 
mutações durante o aumento da proliferação.
PROTO-ONCOGENES, ONCOGENES E 
ONCOPROTEÍNAS
• Receptores do Fator de Crescimento
• Vários oncogenes codificam receptores do fator de crescimento;
• Mutações nestes podem conduzir a transformação maligna, 
resultando em ativação na ausência de ligação do ligante
• Superexpressão que torna as células mais sensíveis a quantidades 
menores de fator de crescimento
• Receptores tirosina cinase
PROTO-ONCOGENES, ONCOGENES E 
ONCOPROTEÍNAS
• Alterações nas tirosina cinases não receptoras 
• Na leucemia mieloide crônica e em certas leucemias agudas, o gene ABL é translocado 
de sua morada normal no cromossomo 9 para o cromossomo 22, onde se funde com 
parte do gene da região de congestão (BCR). 
• A proteína híbrida BCR-ABL possui atividade tirosina quinase potente e desregulada, que 
ativa várias vias, incluindo a cascata RAS-RAF. 
• A proteína ABL normal localiza-se no núcleo, onde seu papel é promover a apoptose de 
células que sofrem danos no DNA. 
• O gene BCR-ABL não pode executar essa função, porque é retido no citoplasma como 
resultado da atividade anormal da tirosina quinase. 
• Assim, uma célula com o gene de fusão BCR-ABL é desregulada de duas maneiras: 
• a atividade inapropriada da tirosina quinase leva à autonomia do crescimento, enquanto 
simultaneamente a apoptose é prejudicada.
• O papel crucial do BCR-ABL na transformação foi confirmado pela resposta clínica 
dramática de pacientes com leucemia mieloide crônica após terapia com um inibidor da 
fusão quinase BCR-ABL chamada mesilato de imatinibe (Gleevec);.
PROTO-ONCOGENES, ONCOGENES E 
ONCOPROTEÍNAS
• Proteínas Transdutoras de Sinal
• Mutações em genes que codificam vários componentes das vias 
de sinalização a jusante dos receptores do fator de crescimento. 
• Essas moléculas sinalizadoras ligam os receptores do fator de 
crescimento a seus alvos nucleares. 
• RAS
PROTO-ONCOGENES, ONCOGENES E 
ONCOPROTEÍNAS
• Mutações de RAS
• RAS é uma família de proteínas de ligação a guanina trifosfato (GTP) 
(proteínas G);
• As proteínas RAS mutadas estão presentes em 15% a 20% de todos os 
tumores humanos, embora a frequência possa ser muito maior;
• Proteínas RAS normais alternam entre formas ativas de transmissão de 
sinal e inativas.
• A conversão do RAS ativo em inativo é mediada pela atividade intrínseca 
da GTPase e pode ser aumentada pelas proteínas ativadoras da GTPase.
• As proteínas RAS mutantes não possuem atividade GTPase e, portanto, 
são bloqueadas na forma de transmissão de sinal de GTP;
• O RAS ativado, por sua vez, ativa a via da MAP cinase, levando à 
proliferação celular.
• Mutações em GAPs ou em membros a jusante da cascata de sinalização 
de RAS (por exemplo, RAF ou MAP cinase) levam a um fenótipo 
proliferativo semelhante).
PROTO-ONCOGENES, ONCOGENES E 
ONCOPROTEÍNAS
• Fatores de Transcrição 
• A conseqüência final da sinalização através de oncogenes como 
RAS ou ABL é a estimulação contínua e inadequada de fatores de 
transcrição nuclear que impulsionam genes promotores de 
crescimento.
• A autonomia do crescimento pode, assim, ocorrer como 
conseqüência de mutações que afetam os genes que regulam a 
transcrição do DNA.
• Uma série de oncoproteínas, incluindo produtos dos oncogenes 
MYC, MYB, JUN, FOS e REL, funcionam como fatores de 
transcrição que regulam a expressão de genes promotores do 
crescimento, como as ciclinas.
PROTO-ONCOGENES, ONCOGENES E 
ONCOPROTEÍNAS
• Fatores de Transcrição 
• O proto-oncogene MYC é expresso em praticamente todas as células, e a 
proteína MYC é induzida rapidamente quando as células quiescentes recebem 
um sinal para se dividir.
• Nas células normais, os níveis de MYC declinam para próximo do nível basal quando 
o ciclo celular começa.
• Versões oncogênicas do gene MYC estão associadas à expressão persistente ou 
superexpressão, contribuindo para a proliferação sustentada.
• A proteína MYC pode ativar ou reprimir a transcrição de outros genes.
• Aqueles ativados por MYC incluem vários genes promotores de crescimento, 
incluindo quinases dependentes de ciclina (CDKs), cujos produtos direcionam as 
células para o ciclo celular 
• Os genes reprimidos por MYC incluemos inibidores de CDK (CDKIs).
• A desregulação do gene MYC resultante de uma translocação t (8; 14) ocorre 
no linfoma de Burkitt, um tumor de células B.
• O MYC também é amplificado no câncer de mama, cólon, pulmão e muitos 
outros; os genes N-MYC e L-MYC relacionados são amplificados em 
neuroblastomas e em pequenos cancros do pulmão
PROTO-ONCOGENES, ONCOGENES E 
ONCOPROTEÍNAS
• Ciclinas e Quinases Dependentes de Ciclina (CDKs)
• Perda de controle do ciclo celular é fundamental para a transformação 
maligna.
• O crescimento autônomo pode ser impulsionado pela superexpressão ou 
mutação de ciclinas ou quinases dependentes de ciclina (CDKs), ou por 
mutação (com perda de atividade) de inibidores de CDK.
• A transição G1 / S (onde o dano no DNA deve ser identificado e reparado antes 
da replicação) e a transição G2 / M (onde a fidelidade da síntese de DNA deve 
ser verificada antes da mitose) são pontos de verificação críticos do ciclo 
celular;
• Mutações nos sensores de dano ou mecanismos de reparo são uma 
importante fonte de instabilidade genética nas células cancerígenas.
Insensibilidade à inibição 
de crescimento: Genes 
supressores de tumor
Insensibilidade à inibição de crescimento: 
Genes supressores de tumor
• Os supressores de tumor formam uma rede de pontos de 
verificação que impedem o crescimento descontrolado;
• As proteínas supressoras de tumor também podem estar 
envolvidas na diferenciação celular.
• Muitos destes supressores de tumor (por exemplo, Rb e p53) 
detectam stress genotóxico e encerram a proliferação celular 
antes que uma nova mutação possa ser permanentemente 
incorporada no genoma;
• A perda de função pode, portanto, levar ao crescimento celular 
desregulado e à instabilidade genética.
• Os produtos proteicos dos supressores de tumor podem ser 
fatores de transcrição, inibidores do ciclo celular, moléculas 
transdutoras de sinal, receptores de superfície celular ou 
envolvidos na reparação de danos no DNA.
Insensibilidade à inibição de crescimento: 
Genes supressores de tumor
• Em geral, ambos os alelos de um gene supressor de tumor 
devem ser mutados para que ocorra a carcinogênese;
• Como as células heterozigóticas têm atividade supressora de 
tumor adequada, a mutação do segundo supressor tumoral 
normal (levando à carcinogênese) é também referida como 
perda de heterozigosidade (LOH).
• Em alguns casos, há uma mutação germinativa (por exemplo, 
no retinoblastoma familiar devido a mutações de Rb); A 
mutação subsequente do gene Rb normal leva ao aumento da 
proliferação celular a uma frequência relativamente alta 
(10.000 vezes maior que a população geral).
• Em comparação, o retinoblastoma esporádico é extremamente 
incomum, já que isso requer uma mutação concorrente de 
ambos os genes Rb na mesma célula.
RB: regulador da proliferação
• O produto do gene RB é uma proteína de ligação ao DNA → estado 
hipofosforilado ativo e hiperfosforilado inativo. 
• Transição de G1 para S 
• O início da replicação do DNA requer a atividade dos complexos ciclina E / 
CDK2, e a expressão da ciclina E depende da família E2F dos fatores de 
transcrição. 
• No início do G1, o RB está em sua forma ativa hipofosforilada, e se liga e 
inibe a família E2F de fatores de transcrição, impedindo a transcrição da 
ciclina E. 
• Sinalização mitogênica. 
• Leva à expressão da ciclina D e ativação dos complexos ciclina D-CDK4 / 6. 
• Estes complexos fosforilam RB, inativando a proteina e libertando E2F para 
induzir genes alvo, tais como ciclina E. 
• ciclina E → replicação e a progressão do DNA ao longo do ciclo celular. 
• fase S, comprometem-se a dividir-se sem estimulação adicional do fator de 
crescimento. 
• fase M seguinte, os grupos fosfato são removidos do RB pelas fosfatases celulares, 
regenerando a forma hipofosforilada do RB. 
RB: regulador da proliferação
• A proteína RB se liga a uma variedade de outros fatores de 
transcrição que regulam a diferenciação celular. 
• Por exemplo, o RB estimula fatores de transcrição específicos de 
miócitos, adipócitos, melanócitos e macrófagos. 
• Mutações em outros genes que controlam a fosforilação da RB 
podem mimetizar o efeito da perda de RB
• Por exemplo, a ativação mutacional de CDK4 ou a superexpressão 
de ciclina D favoreceriam a proliferação celular, facilitando a 
fosforilação e inativação de RB.
• As proteínas transformadoras de vários vírus de DNA animal e 
humano oncogênicos parecem agir, em parte, neutralizando as 
atividades inibidoras do crescimento do RB. 
• proteína E7 do HPV.
TP53: Guardiã do genoma
• A proteína p53 impede a propagação de células geneticamente 
defeituosas
• Mutações de perda de função em TP53 são encontradas em 
mais de 50% dos cânceres;
• Pacientes com mutações germinativas de TP53 (por exemplo, 
sídrome de Li-Fraumeni) têm um risco 25x maior de 
malignidade devido à inativação do alelo normal.
• Semelhante à proteína Rb, a p53 também pode ser inativada 
funcionalmente por produtos de vírus oncogênicos de DNA.
• Proteínas codificadas por HPVs oncogênicos, vírus da hepatite B 
(HBV) e, possivelmente, vírus Epstein-Barr (EBV) podem se ligar à 
p53 normal e anular sua função protetora.
TP53: Guardiã do genoma
• A p53 impede a transformação neoplásica por três mecanismos: 
• ativação da parada temporária do ciclo celular 
• indução de parada permanente do ciclo celular 
• desencadeamento de morte celular programada 
• P53 → um monitor central do estresse, direcionando as células sob estresse para 
uma resposta apropriada. 
• Células não estressadas →a p53 tem uma meia-vida curta (20 minutos) devido à 
sua associação com MDM2, uma proteína que a alveja para a destruição. 
• Célula está estressada →a p53 sofre modificações pós-transcricionais que a 
liberam da MDM2 e aumentam sua meia-vida. 
• Durante o processo de desatracação do MDM2, o p53 também é ativado como um fator 
de transcrição. 
• Dezenas de genes cuja transcrição é desencadeada pela p53 foram encontrados. 
• aqueles que causam a parada do ciclo celular 
• aqueles que causam apoptose
Auto-Suficiência em Sinais de 
Crescimento
• A parada do ciclo celular mediada por p53 pode ser considerada a 
resposta primordial ao dano ao DNA 
• Ocorre na fase G1 e é causada principalmente pela transcrição dependente de 
p53 da CDKI CDKN1A (p21)
• O gene CDKN1A, inibe os complexos ciclina-CDK e previne a fosforilação do RB 
essencial para as células entrarem na fase G1.
• "tempo de respiração" para reparar danos no DNA. 
• A p53 também ajuda o processo induzindo certas proteínas que ajudam 
no reparo do DNA. 
• Se o dano no DNA for reparado com sucesso, o p53 regula positivamente 
a transcrição do MDM2, levando à destruição do p53 e ao alívio do 
bloqueio do ciclo celular. 
• Se o dano não puder ser reparado, a célula pode entrar em senescência 
induzida por p53 ou sofrer apoptose dirigida por p53.
TP53: Guardiã do genoma
• O estado de p53 de um tumor tem importantes implicações 
terapêuticas porque a quimioterapia e a radioterapia mediam 
seus efeitos induzindo danos no DNA e provocando a apoptose 
induzida pela p53.
• A p53 defeituosa torna as células relativamente resistentes às 
terapias e promove um “fenótipo mutador” propenso a 
acumulação rápida de mutações adicionais.
APC: guardiã da neoplasia do 
cólon
• Polipose adenomatosa (APC), os pacientes desenvolvem numerosos pólipos 
adenomatosos no cólon que têm uma incidência muito alta de transformação em 
câncer colônico. 
• Perda de um gene supressor de tumor chamado APC .
• O gene APC → proteína citoplasmática cuja função dominante é regular os 
níveis intracelulares de β-catenina. 
• A β-catenina liga-se à porção citoplasmática da E-caderina →pode translocar para 
o núcleo e ativar a proliferação celular. 
• Via de sinalização WNT 
• WNT é um fator solúvel que se liga ao seu receptor e impedem a degradação da β-
catenina, permitindo que ele transloque para o núcleo, onde atua como um ativador 
transcricional em conjuntocom outra molécula. 
• Células quiescentes, que não são expostas ao WNT, a β-catenina citoplasmática é 
degradada por um complexo de destruição, do qual a APC é parte 
• Com a perda de APC (em células malignas), a degradação de β-catenina é evitada, 
e a resposta de sinalização de WNT é inapropriadamente ativada
• Isso leva à transcrição de genes promotores do crescimento, como a ciclina D1 e 
o MYC.
Via de TGF-β
• Na maioria das células epiteliais, endoteliais e hematopoiéticas 
normais, o TGF-β é um potente inibidor da proliferação. 
• Regula os processos celulares por ligação a um complexo composto 
por receptores I e II de TGF-β. 
• A dimerização do receptor após a ligação do ligante leva a uma 
cascata de eventos que resultam na ativação transcricional de CDKIs 
com atividade supressora do crescimento, bem como na repressão 
de genes promotores do crescimento, como c-MYC, CDK2, CDK4 e 
ciclinas A e E.
• Em muitas formas de câncer, os efeitos inibidores do crescimento 
das vias TGF-β são prejudicados por mutações na via de sinalização 
do TGF-β. 
• Essas mutações podem afetar o receptor de TGF-β tipo II ou 
moléculas de SMAD que servem para transduzir sinais 
antiproliferativos do receptor para o núcleo. 
• Mutações que afetam o receptor tipo II são observadas em cânceres 
de cólon, estômago e endométrio.
Alterações metabólicas promotoras de 
crescimento: o efeito Warburg
• Mesmo com amplo suprimento de oxigênio, as células malignas 
frequentemente mudam seu metabolismo para fermentar a glicose 
em lactose (pela glicólise) em vez de metabolizá-la através da 
fosforilação oxidativa.
• Chamada glicólise aeróbica ou o efeito Warburg, esse fenômeno 
também forma a base pela qual os tumores podem ser visualizados 
por tomografia por emissão de pósitrons (PET-Scan) após a captação 
ávida de 18F-fluorodesoxiglicose (um derivado não-metabolizado de 
glicose).
• A razão para a mudança paradoxal para um metabolismo menos 
eficiente em energia é que a glicólise aeróbica desvia mais 
metabólitos em intermediários que podem ser usados para suportar 
vias sintéticas celulares;
• Ao mesmo tempo, as mitocôndrias tornam-se menos importantes 
para gerar ATP e mais importantes para gerar precursores 
metabólicos.
Evasão da morte celular programada 
(apoptose)
• Neoplásas → mutações nos genes que regulam a apoptose.
• A apoptose → ativação de uma cascata proteolítica de caspases que destroem a 
célula.
• A via extrínseca → CD95 está ligado ao seu ligante, o CD95L, levando à 
trimerização do receptor e, portanto, aos seus domínios de morte citoplasmática, 
que atraem a proteína adaptadora intracelular FADD → recruta a procaspase 8 →
complexo de sinalização indutor da morte. 
• A via intrínseca da apoptose é desencadeada por uma variedade de estímulos, 
incluindo a retirada de fatores de sobrevivência, estresse e lesão →
permeabilização da membrana externa mitocondrial, com liberação resultante de 
moléculas, como o citocromo c, que inicia a apoptose. 
• As proteínas pró-apoptóticas, BAX e BAK, são necessárias para a apoptose e promovem 
diretamente a permeabilização mitocondrial → Sua ação é inibida pelos membros anti-
apoptóticos desta família, exemplificados por BCL2 e BCL-XL. 
• Um terceiro conjunto de proteínas (as chamadas proteínas somente BH3), incluindo BAD, 
BID e PUMA, regulam o equilíbrio entre os membros pró e anti-apoptóticos da família 
BCL2. 
• BH3 → Quando a soma total de todas as proteínas BH3 expressa "supera" a barreira 
proteica BCL2 / BCLXl anti-apoptótica, BAX e BAK são ativados e formam poros na 
membrana mitocondrial. 
• O citocromo c vaza para o citosol, onde se liga à APAF-1, ativando a caspase 9. 
Evasão da morte celular programada 
(apoptose)
• Anormalidades de ambas as vias são encontradas em células 
cancerígenas, mas lesões que incapacitam a via intrínseca 
(mitocondrial) parecem ser mais comuns.
• Em mais de 85% dos linfomas foliculares de células B, o gene 
anti-apoptótico BCL2 é superexpresso devido a uma 
translocação (14; 18).
• A superexpressão de outros membros da família BCL2, como o 
MCL-1, também está ligada à sobrevivência das células 
cancerígenas e à resistência aos medicamentos.
Potencial de replicação limitado: propriedades das células 
cancerígenas semelhantes às das células-tronco
• A maioria das células humanas normais tem uma capacidade de 60 a 70 
duplicações → senescência→ encurtamento dos telômeros nas extremidades 
dos cromossomos. 
• Os telômeros curtos → reparo do DNA → parada do ciclo celular mediada por p53 e 
RB. 
• Células nas quais os pontos de checagem são desabilitados por mutações p53 ou 
RB, a via não-homóloga é ativada unindo as extremidades encurtadas de dois 
cromossomos → cromossomos dicêntricos que são separados na anáfase 
→novas quebras de DNA 
• A instabilidade genômica resultante dos ciclos de quebra-fusão-ruptura repetidos 
produz eventualmente uma catástrofe mitótica, caracterizada por morte celular maciça. 
• Se durante a crise uma célula consegue reativar a telomerase, os ciclos de 
quebra-fusão-ponte cessam e a célula é capaz de evitar a morte. 
• No entanto, durante este período de instabilidade genômica que precede a 
ativação da telomerase, numerosas mutações podem se acumular, ajudando a 
marcha da célula em direção à malignidade. 
• A telomerase, ativa em células-tronco normais, normalmente está ausente ou 
está em níveis muito baixos na maioria das células somáticas → a manutenção 
dos telômeros é vista em praticamente todos os tipos de câncer. 
Angiogênese
• As células cancerosas podem estimular a neo-angiogênese, 
durante a qual novos vasos brotam de capilares previamente 
existentes ou, em alguns casos, da vasculogênese, na qual as 
células endoteliais são recrutadas a partir da medula óssea 
• A vasculatura do tumor é anormal→ Os vasos são vazados, 
dilatados e têm um padrão aleatório de conexão. 
• A neovascularização tem um efeito duplo no crescimento do 
tumor: 
• a perfusão fornece nutrientes e oxigênio necessários 
• células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento de 
células tumorais adjacentes secretando fatores de crescimento, 
como fatores de crescimento semelhantes à insulina, PDGF e 
estimulante de colônias de granulócitos-macrófagos.
• Metástase.
Angiogênese
• No início do seu crescimento, a maioria dos tumores humanos não induz a 
angiogênese → permanecem pequenos ou in situ por anos até que o 
interruptor angiogênico termine este estágio de quiescência vascular. 
• O interruptor angiogênico é controlado por vários estímulos fisiológicos, como 
a hipóxia → variedade de citocinas pró-angiogênicas, como o fator de 
crescimento endotelial vascular (VEGF), através da ativação do fator-1a 
induzido por hipóxia (HIF1α), um fator de transcrição sensível ao oxigênio →
ativa a transcrição de seus genes-alvo, como o VEGF. 
• Em células normais, a p53 pode estimular a expressão de moléculas anti-
angiogénicas, tais como a trombospondina-1, e reprimir a expressão de 
moléculas pró-angiogénicas, tais como o VEGF → a perda de p53 nas células 
tumorais fornece um ambiente mais permissivo para a angiogênese. 
• A transcrição do VEGF é também influenciada pelos sinais da via RAS-MAP 
quinase, e as mutações do RAS ou MYC aumentam a produção de VEGF.
• Devido ao papel crucial da angiogênese no crescimento do tumor, muito 
interesse está focado na terapia anti-angiogênese. De fato, o anticorpo anti-
VEGF está agora aprovado para o tratamento de vários tipos de câncer.
Invasão e metástase
• Invasão e metástase são resultados de interações complexas entre 
células cancerígenas e estroma normal e são as principais causas de 
morbidade e mortalidade relacionadas ao câncer.
• Para metastatizar, as células tumorais devem dissociar-se das células 
adjacentes e depois degradar, aderir e migrar através da MEC.
• Descolamento: Em células epiteliais normais, a perda da ligação da 
integrina à MEC induz tipicamente a morte celular programada;
• As célulastumorais tornam-se resistentes a essas vias apoptóticas.
• As células epiteliais também se ligam através de moléculas de 
adesão, incluindo uma família de glicoproteínas chamadas caderinas.
• Em vários carcinomas, há uma regulação negativa de (E) -caderinas 
epiteliais (ou seus ligantes intracelulares chamados cateninas), 
reduzindo assim a coesão celular.
Invasão e metástase
• Degradação da MEC: Os tumores elaboram proteases ou podem induzir células 
estromais a produzi-las.
• Embora as células tumorais possam se espremer rapidamente entre as fibras 
da MEC, a degradação da matriz cria uma passagem pronta para a migração;
• Além disso, a degradação do MEC libera uma série de fatores de crescimento.
• Assim, a metaloproteinase de matriz 9 (MMP9) degrada o colágeno do tipo IV 
da membrana basal epitelial e vascular, além de liberar pools de VEGF 
sequestrados pela MEC.
• Fixação do MEC: As células invasoras devem expressar moléculas de adesão que 
permitam a interação com a MEC.
• Inversamente, o catabolismo da MEC (por exemplo, via MMP9) pode criar 
novos locais de ligação que promovem a migração de células tumorais.
• Migração: Além da diminuição da adesividade, as células tumorais têm uma 
locomoção aumentada, em parte atribuível a citocinas autócrinas e fatores de 
motilidade;
• Eles também migram em resposta a fatores quimiotáticos de células do 
estroma, degradam componentes da MEC e liberam fatores de crescimento 
do estroma.
Evasão da defesa do 
hospedeiro
• Existem evidências substanciais de que o sistema imunológico é 
normalmente capaz de reconhecer e eliminar células malignas:
• Linfócitos infiltram tumores e há hiperplasia reativa dos linfonodos 
que drenam o câncer.
• Sistemas experimentais demonstram que os tumores podem ser 
eliminados pela imunidade do hospedeiro.
• Há aumento da incidência de certos tumores em pacientes 
imunodeficientes.
• Demonstração direta de células T e anticorpos específicos para 
tumores em pacientes.
• Resposta de malignidades à modulação imunológica.
• O fato de os tumores surgirem em hospedeiros imunocompetentes 
implica que a vigilância é imperfeita e que as malignidades podem, 
de alguma forma, suprimir ou tornar-se “invisíveis” para hospedar as 
células imunológicas.
Evasão da defesa do 
hospedeiro
• A atividade antitumoral é mediada por mecanismos 
predominantemente mediados por células.
• Antígenos tumorais são apresentados na superfície celular por 
moléculas de MHC de classe I e são reconhecidos por CD8 +.
• As diferentes classes de antígenos tumorais incluem produtos de 
proto-oncogenes mutados, genes supressores de tumor, proteínas 
superexpressas ou expressas aberrante, entre outras.
• Pacientes imunossuprimidos têm um risco aumentado para o 
desenvolvimento de câncer, particularmente os tipos causados por 
vírus de DNA oncogênicos.
• Em pacientes imunocompetentes, os tumores podem evitar o 
sistema imunológico por vários mecanismos:
• crescimento eletivo de variantes negativas para antígeno, perda ou 
redução da expressão de antígenos de histocompatibilidade;
• Anticorpos que superam esses mecanismos de evasão imunológica 
estão se mostrando promissores em ensaios clínicos conduzidos em 
pacientes com câncer avançado.
Instabilidade genômica
• As alterações genéticas que aumentam as taxas de mutação 
são muito comuns no cancer e agilizam a aquisição de 
mutações condutoras que são necessárias para a 
transformação e subsequente progressão do tumor.
• Assim, os genes de reparo de DNA não são diretamente 
oncogênicos; no entanto, proteínas defeituosas permitem que 
mutações ocorram em outros genes.
• Pessoas com mutações hereditárias de genes envolvidos em 
sistemas de reparo de DNA têm um risco muito maior para o 
desenvolvimento de câncer.
Instabilidade genômica
• Síndrome hereditária do carcinoma do cólon sem polipose 
(HNPCC). 
• Esse distúrbio resulta de defeitos em genes envolvidos no reparo 
de incompatibilidade de DNA. 
• Mutações em pelo menos quatro genes de reparo incompatíveis 
foram encontradas como subjacentes ao HNPCC 
• Uma das características de pacientes com defeitos de reparo 
incompatíveis é a instabilidade de microssatélites (MSI) → em 
pacientes com HNPCC, esses satélites são instáveis ​​e aumentam 
ou diminuem de comprimento. 
Instabilidade genômica
• Xeroderma pigmentoso
• Risco aumentado para o desenvolvimento de cânceres da pele 
expostos à luz ultravioleta (UV) contida nos raios solares. 
• A base desse distúrbio é o reparo defeituoso do DNA →A luz UV 
causa ligação cruzada de resíduos de pirimidina, impedindo a 
replicação normal do DNA. 
• Tal dano ao DNA é reparado pelo sistema de reparo de excisão de 
nucleotídeos → Várias proteínas estão envolvidas no reparo de 
excisão de nucleotídeos, e uma perda hereditária de qualquer um 
pode dar origem a xeroderma pigmentoso.
Instabilidade genômica
• Doenças com defeitos no reparo do DNA por recombinação 
homóloga
• Um grupo de desordens autossômicas recessivas compreendendo 
síndrome de Bloom, ataxia-telangiectasia e anemia de Fanconi é 
caracterizado por hipersensibilidade a outros agentes danificadores 
de DNA, como radiação ionizante (síndrome de Bloom e ataxia-
telangiectasia) ou agentes de ligação cruzada de DNA, como 
mostarda nitrogenada (anemia de Fanconi). 
• Como mencionado anteriormente, o gene mutado na ataxia-
telangiectasia é ATM, o que parece ser importante no reconhecimento e 
resposta aos danos no DNA causados ​​pela radiação ionizante. 
• Evidências do papel dos genes de reparo do DNA na origem do 
câncer também provêm do estudo do câncer de mama hereditário. 
• Mutações em dois genes, BRCA1 e BRCA2, são responsáveis ​​por 80% 
dos casos de câncer de mama familiar. 
• Ambos os genes parecem funcionar, pelo menos em parte, na via de 
reparo do DNA de recombinação homóloga. 
Inflamação capacitora de 
câncer
• Os cânceres infiltrantes provocam respostas inflamatórias crônicas 
que não apenas causam sinais e sintomas sistêmicos (anemia, fadiga 
e caquexia), mas também podem afetar beneficamente o tumor:
• Liberação de fatores de crescimento que promovem proliferação ou 
proteases que liberam fatores do ECM
• Remoção de supressores de crescimento (por exemplo, a degradação 
de moléculas de adesão)
• Resistência aprimorada à morte celular (por exemplo, por meio de 
interações celulares e estromais que promovem a sobrevivência no 
contexto de estresses, como danos no DNA)
• Indução da angiogênese
• Facilitar a invasão e a metástase (por exemplo, degradando a MEC ou 
induzindo a mobilidade das células tumorais)
• Contribuindo para a evasão imune (por exemplo, dirigindo a ativação 
de macrófagos M2)
Desregulação dos genes associados ao 
câncer
• O dano genético que ativa oncogenes ou inativa genes 
supressores de tumor pode ser sutil (por exemplo, mutações 
pontuais) ou grande o suficiente para ser detectado em um 
cariótipo. 
• Como discutido anteriormente, o oncogene RAS representa o 
melhor exemplo de ativação por mutação pontual. 
• Os tipos comuns de anormalidades estruturais não aleatórias 
em células tumorais são (1) translocações balanceadas, (2) 
deleções e (3) manifestações citogenéticas de amplificação 
gênica. 
• Além disso, cromossomos inteiros podem ser adquiridos ou 
perdidos, denominados aneuploidia.
Desregulação dos genes associados ao 
câncer
• Translocações
• São extremamente comuns, especialmente em neoplasias hematopoiéticas. 
• Podem ativar proto-oncogenes de duas maneiras. 
• Superexpressão de proto-oncogenes, removendo-os de seus elementos reguladores 
normais e colocando-os sob o controle de um promotor inapropriado. 
• Resultar em genes de fusão, combinando a sequência de DNA de dois genes não 
relacionados de novas maneiras. Isto resulta na expressão de proteínas quiméricas 
promotoras de crescimento. 
• Cromossomo Philadelphia (Ph) na leucemia mielóide crônica → translocação 
recíproca e balanceada entre os cromossomos 22 e, geralmente, 9 → o 
cromossomo22 aparece abreviado. 
• Os poucos casos negativos de cromossomo Ph da leucemia mielóide crônica mostram 
evidências moleculares do rearranjo BCR-ABL, a consequência crucial da translocação 
de Ph → gene de fusão BCR-ABL com potente atividade de tirosina-quinase. 
• Em mais de 90% dos casos de linfoma de Burkitt, as células têm uma 
translocação, geralmente entre os cromossomos 8 e 14 →superexpressão do 
gene MYC no cromossomo 8 por justaposição com o gene da cadeia pesada de 
imunoglobulina no cromossomo 14. 
Desregulação dos genes associados ao 
câncer
• Deleções
• São a segunda anormalidade estrutural mais prevalente nas 
células tumorais. 
• Em comparação com as translocações, as deleções são mais 
comuns em tumores sólidos não hematopoiéticos. 
• As deleções da banda 14 do cromossoma 13 estão associadas ao 
retinoblastoma.
Desregulação dos genes associados ao 
câncer
• Amplificações Genéticas
• Existem duas manifestações cariotípicas de amplificação gênica:
• regiões de coloração homogênea em cromossomos simples 
• minutos duplos que são vistos como pequenos fragmentos de 
cromatina.
• Neuroblastomas e cânceres de mama são os exemplos mais bem 
estudados de amplificação gênica envolvendo os genes N-MYC e 
HER-2 / NEU, respectivamente.
Desregulação dos genes associados ao 
câncer
• Alterações epigenéticas
• Epigenética refere-se a mudanças hereditárias reversíveis na 
expressão gênica que ocorrem sem mutação. 
• Certos genes supressores de tumor podem ser inativados, não por 
causa de alterações estruturais, mas porque o gene é silenciado 
pela hipermetilação de sequências promotoras. 
• Embora os promotores de alguns genes supressores de tumor 
sejam hipermetilados em células tumorais, todo o genoma parece 
estar hipometilado em comparação com as células normais. 
• A hipometilação em todo o genoma demonstrou causar instabilidade 
cromossômica e pode induzir tumores em camundongos.
• Alterações nas histonas 
Desregulação dos genes associados ao 
câncer
• RNAs não codificante e cânceres
• Os miRNAs inibem a expressão gênica pós-transcricional por 
reprimir a tradução ou, em alguns casos, pela clivagem do mRNA. 
• Dado que os miRNAs controlam o crescimento celular, a 
diferenciação e a sobrevivência das células, não é de surpreender 
que haja evidências acumuladas para apoiar seu papel na 
carcinogênese. 
• Os miRNAs podem participar na transformação neoplásica, 
aumentando a expressão de oncogenes ou reduzindo a expressão 
de genes supressores de tumor. 
Bases moleculares da Carcinogênese em 
múliplas etapas
• Dado que os tumores malignos devem adquirir múltiplas “marcas” do câncer, 
segue-se que os cânceres resultam do acúmulo gradual de múltiplas mutações 
que agem de forma complementar para produzir um tumor totalmente maligno.
• Nenhuma alteração genética é suficiente para induzir câncer in vivo.
• Uma variedade de controles influenciados por múltiplas categorias de genes 
(oncogenes, genes supressores de tumor, genes reguladores da apoptose, genes 
moduladores da senescência) deve ser perdida para o surgimento de células 
cancerígenas.
• Esta situação é exemplificada pela sequência adenoma-a-carcinoma do cólon, a 
evolução de adenomas benignos para carcinomas é marcada por efeitos 
crescentes e aditivos de mutações.
• O acúmulo de mutações com o aumento da instabilidade genética pode ser 
promovido pela perda de p53, genes de reparo de DNA ou ambos.
• Ao longo do tempo, os tumores adquirem alterações adicionais que resultam 
num maior potencial maligno (por exemplo, crescimento acelerado, invasividade, 
angiogiogênese e capacidade para formar metástases distantes).
• Apesar do fato de que os tumores são inicialmente de origem monoclonal, 
quando eles se tornam clinicamente evidentes, eles são extremamente 
heterogêneos.