TUTORIA - SP 1 1 - Eu sempre fui só de você

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SP 1.1 - Eu sempre fui só de você…
Como ocorre o ciclo celular? (Fases, reguladores, supressores, estímulo para
a divisão)
O que são os pontos de checagem e como eles são regulados (indução à
apoptose)
O que é HPV, como ele se organiza biologicamente? Quais são as
características biológicas? Existem variações ou tipos? Como ocorre o
processo fisiopatológico? Quais são os fatores de risco associados à infecção
de HPV?
Como é realizado o rastreamento do HPV? Relacione com as políticas
públicas do SUS.
Como é realizado o diagnóstico, prevenção e tratamento para o HPV?
Qual a relação do HPV com câncer de colo de útero?
Qual é a epidemiologia do câncer de colo de útero? (incidência, prevalência e
mortalidade)
O que é neoplasia, tumor, câncer maligno e câncer benigno? Quais são as
diferenças?
Ciclo Celular
- A função básica do ciclo celular é a duplicação do DNA nos cromossomos
e, então, segregar as cópias em duas células-filhas geneticamente
idênticas.
- É dividido em interfase (G1, S e G2) e divisão (mitose ou meiose).
Fases do Ciclo Celular
JUNQUEIRA, L C.; CARNEIRO, José. Biologia Celular e Molecular, Capítulo 10,
Página 202; Rio de Janeiro – RJ: Grupo GEN, 2023. E-book. ISBN 9788527739344.
Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527739344/.
Acesso em: 26 ago. 2023.
G0
- Fase não obrigatória
- Célula metabolicamente ativa
- Fase quiescente → Tempo indeterminado → Até receber o estímulo para
sofrer a divisão
Interfase
- Maior parte do ciclo (24 horas)
- Material genético difuso no núcleo
- Processos contínuos: síntese de membranas, ribossomos, mitocôndrias,
lisossomos, ER, Golgi e macromoléculas
- Processos intermitentes (1 só vez no ciclo): síntese de DNA (fase S),
duplicação dos centríolos
ROBERTIS, Edward M De; HIB, José. De Robertis Biologia Celular e Molecular.
Capítulo 18, Página 263 Rio de Janeiro – RJ: Grupo GEN, 2014. E-book. ISBN
978-85-277-2386-2. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/978-85-277-2386-2/. Acesso em:
26 ago. 2023.
G1
- Intervalo de crescimento celular (ganho de volume) e preparação para a
replicação do material genético
- Duplicação de organelas
- Sintetização de macromoléculas
S
- Replicação do material genético
- Duplicação dos centríolos
G2
- Intervalo após a replicação do material genético (DNA)
- Crescimento celular
- A célula verifica se o DNA se duplicou corretamente ou se ocorreu algum erro
de replicação, para, então, preparar-se para a fase de divisão das células
(mitose)
Mitose
- Divisão celular propriamente dita (30 minutos)
- Separação do material genético
- Separação das 2 células filhas
- Cromossomos altamente condensados, individualizados e duplicados
- Separação das cromátides através da formação do fuso e da condensação
do material genético
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 965 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
ROBERTIS, Edward M De; HIB, José. De Robertis Biologia Celular e Molecular.
Capítulo 18, Página 263 Rio de Janeiro – RJ: Grupo GEN, 2014. E-book. ISBN
978-85-277-2386-2. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/978-85-277-2386-2/. Acesso em:
26 ago. 2023.
Prófase
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 980 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
- Início da condensação das cromátides
- Centrômeros (ou constrições primárias) passam a ser claramente visíveis
devido à sua associação a duas placas proteicas denominadas cinetócoros,
voltados aos lados externos das cromátides
ROBERTIS, Edward M De; HIB, José. De Robertis Biologia Celular e Molecular.
Capítulo 18, Página 263 Rio de Janeiro – RJ: Grupo GEN, 2014. E-book. ISBN
978-85-277-2386-2. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/978-85-277-2386-2/. Acesso em:
26 ago. 2023.
- Redução do tamanho do nucléolo, até seu desaparecimento.
- Desintegração do citoesqueleto → a célula tende a se tornar esférica;
perde, ainda, seu contato com as células vizinhas ou com a matriz
extracelular.
- Formação do fuso mitótico → conjuntos de feixes de microtúbulos que
surgem de ambos centrossomos, os quais se afastam ao mesmo tempo,
pois se dirigem aos polos opostos da célula.
Prometáfase
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 980 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
- Transição entre a prófase e a metáfase.
- A carioteca se desintegra
- Os cromossomos podem, então, ligarem-se aos microtúbulos do fuso via
seus cinetócoros e entrar em movimento ativo
- Outras fibras – denominadas polares – estendem-se além do plano
equatorial da célula e seus ramos distais se entrelaçam aos ramos
provenientes do polo oposto.
- Existe um terceiro tipo de fibras originadas dos centrossomos, as fibras do
áster; são mais curtas, irradiam em todas as direções e suas extremidades
encontram-se aparentemente livres
Metáfase
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 980 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
- Os cromossomos são alinhados na placa equatorial do fuso, entre os
polos do fuso (“placa metafásica”).
- Os microtúbulos do cinetocoro ligam-se às cromátides-irmãs em polos
opostos ao fuso.
- O fim da metáfase é marcado pelo início da separação das cromátides-irmãs.
Anáfase
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 981 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
- Separação das cromátides-irmãs por meio da quebra das coesinas do
centrômero e pelo alongamento da célula em direção aos polos do fuso,
promovido pela despolimerização dos microtúbulos.
- Encurtamento do cromossomo ligado ao cinetocoro carrega a cromátide para
o polo
- Microtúbulos astrais ancorados a dineínas de membrana “puxam” os
centrossomos para a periferia da célula.
- Microtúbulos interpolares ancorados a cinesinas são empurrados em direção
ao seu polo de origem, alongando a célula.
Telófase
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 981 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
- Reaparecimento do envoltório nuclear
- Cromatina descondensada
- Ao descompactar o DNA, as funções da célula começam a ser retomadas.
Citocinese
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 981 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
JUNQUEIRA, L C.; CARNEIRO, José. Biologia Celular e Molecular, Capítulo 10,
Página 214; Rio de Janeiro – RJ: Grupo GEN, 2023. E-book. ISBN 9788527739344.
Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527739344/.
Acesso em: 26 ago. 2023.
- Durante a citocinese, o citoplasma é dividido em dois por um anel contrátil de
actina e filamentos de miosina, que comprime a célula em duas partes para
criar duas células-filhas, cada uma com um núcleo.
Reguladores
Ponto de Restrição
- Ponto anterior à passagem para a fase S
- Ponto crítico a ser ultrapassado para que a célula entre em divisão
- Esse controle é muito importante, pois, ao longo do ciclo, podem ocorrer
diferentes erros (mutações, deleções, quebras, replicação incompleta do
DNA, por exemplo) ou as condições para que a célula gere uma nova
célula podem não ser ideais (insuficiênciade nutrientes e/ou de mitógenos).
Fatores de Crescimento
- Controle externo do ciclo celular
- Específico para cada célula → garantem a especificidade de estímulo em
relação à célula tecidual de interesse
- Estimula a proliferação celular
- Na presença do fator de crescimento é possível ultrapassar o ponto de
restrição → permite a progressão do ciclo celular
- Ex: EGF (Fator de Crescimento Epidermal); IGF-1 (Fator de Crescimento
Semelhante à Insulina-1)
Ciclinas e CDKs
- As CDKs (quinases dependentes de ciclinas) são enzimas
serina/treonina-quinases que fosforilam muitos alvos essenciais relacionados
com o controle do ciclo celular.
- Essas quinases são expressas continuamente na célula e se mantêm na
forma inativa até que se associem a proteínas ciclinas, sendo ativadas
JUNQUEIRA, L C.; CARNEIRO, José. Biologia Celular e Molecular, Capítulo 10,
Página 205; Rio de Janeiro – RJ: Grupo GEN, 2023. E-book. ISBN 9788527739344.
Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527739344/.
Acesso em: 26 ago. 2023.
- Em determinadas fases do ciclo, sua expressão aumenta por ativação da
expressão de seus genes ou diminui rapidamente, quando não são mais
necessárias, pela ação de complexos de degradação.
- Dessa maneira, as ciclinas são subunidades regulatórias periodicamente
sintetizadas e degradadas pela célula.
- Sozinhas, as ciclinas não têm atividade enzimática, porém, quando estão
associadas às CDKs, formam um complexo ativado que regula diferentes
etapas do ciclo.
- Diferentes ciclinas ligam-se às CDKs específicas formando um complexo
ativo, responsável por controlar diferentes funções no ciclo celular. → Sofrem
ciclo de síntese e degradação a cada ciclo celular
- Os complexos ciclinas/CDKs atuam em fases específicas do ciclo celular.
- ؞
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 969 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
- Existem quatro classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do ciclo
celular no qual se ligam às Cdks e em que atuam:
● As G1/S-ciclinas ativam Cdks no final de G1 e, com isso, ajudam a
desencadear a progressão ao Início, resultando no comprometimento
à entrada no ciclo celular. Seus níveis diminuem na fase S.
● As S-ciclinas se ligam a Cdks logo após a progressão ao Início e
ajudam a estimular a duplicação dos cromossomos. Os níveis das
S-ciclinas permanecem elevados até a mitose, e essas ciclinas
também contribuem ao controle de alguns eventos mitóticos iniciais
● As M-ciclinas ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose na
transição G2. Os níveis de M-ciclinas diminuem na metade da mitose.
- Como diferentes complexos de ciclina-Cdk desencadeiam diferentes
eventos do ciclo celular? A resposta, ao menos em parte, parece ser que a
proteína ciclina não somente ativa sua Cdk parceira, mas também a direciona
para proteínas-alvo específicas. Como resultado, cada complexo de
ciclina-Cdk fosforila um conjunto diferente de proteínas-substrato.
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 970 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
Supressores
Inibidores de CDKs
- Atividade de Cdk pode ser suprimida pela fosforilação inibitória e por
proteínas inibidoras Cdk (CKIs)
- A ligação de proteínas inibidoras Cdk (CKIs) inativam complexos ciclina-Cdk.
- A importância dessas proteínas torna-se evidente em animais que
apresentam defeitos nessas proteínas inibidoras. Esses indivíduos
manifestam crescimento corporal anormal e hiperplasia de órgãos.
- As CKIs associam-se às CDKs ou aos complexos formados pelas
ciclinas e CDKs para inibir sua ação.
- Elas são divididas em duas classes: as que pertencem à família INK4 e
aquelas que são da família Cip/Kip.
- A família INK4 é composta das proteínas p16INK4, p15INK4b, p18INK4c e
p19INK4d. Essas proteínas ligam-se às CDKs e impedem sua interação
com a ciclina correspondente, ou seja, competem com as ciclinas pelo sítio
de ligação com as CDKs, inibindo diretamente sua ação.
- A família Cip/Kip (do inglês CDK interacting protein e Kinase inhibitory
protein) é composta de três membros: p21Cip1, p27kip1 e p57kip2.
- Essas proteínas inibem a atividade das CDKs através da formação de um
complexo trimérico entre as ciclinas, as CDKs e as CKIs.
- As Cip/Kip apresentam capacidade inibitória mais ampla que as INK4,
interagindo com vários complexos e inibindo-os em diferentes fases do
ciclo, como no fim da fase G1 e no início da fase S.
- Ao interagir com o complexo G1-CDK, por exemplo, elas previnem a
fosforilação de Rb durante a transição de G1 para S, tornando-se importantes
mecanismos de regulação do ciclo celular.
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 970 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 971 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
JUNQUEIRA, L C.; CARNEIRO, José. Biologia Celular e Molecular, Capítulo 10,
Página 206; Rio de Janeiro – RJ: Grupo GEN, 2023. E-book. ISBN 9788527739344.
Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527739344/.
Acesso em: 26 ago. 2023.
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 1015 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
Rb e E2F
JUNQUEIRA, L C.; CARNEIRO, José. Biologia Celular e Molecular, Capítulo 10,
Página 206; Rio de Janeiro – RJ: Grupo GEN, 2023. E-book. ISBN 9788527739344.
Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527739344/.
Acesso em: 26 ago. 2023.
- Rb → Retinoblastoma
- Regula a passagem da fase G1 para a fase S do ciclo celular
- Rb + E2F → Inibe a transcrição da próxima ciclina do ciclo → A célula não
percorre as próximas fases do ciclo
- Na ausência de estimulação mitogênica, a expressão gênica dependente de
E2F é inibida por uma interação entre E2F e membros da família de proteínas
do retinoblastoma (Rb).
- Quando as células são estimuladas a se dividir pelos mitógenos, a G1-Cdk
ativa se acumula e fosforila membros da família Rb, reduzindo sua ligação a
E2F. As proteínas E2F liberadas ativam, então, a expressão de seus próprios
genes-alvo
Complexos SCF e APC
- Outro complexo que também atua como ubiquitina-ligase (que adiciona
ubiquitina em uma proteína-alvo) é o APC (do inglês anaphase promoting
complex) ou ciclossomo.
- Em vez de ligar um grupo fosfato a seus alvos (ciclinas-M), ele adiciona
uma pequena proteína de marcação chamada ubiquitina (Ub).
- Quando um alvo é marcado com ubiquitina, ele é enviado ao
proteassomo, que pode ser considerado a lixeira de coleta reciclável da
célula, e é destruído.
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 972 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
- O sistema de controle do ciclo celular também utiliza outra ubiquitina-ligase
chamada SCF.
- Ela tem várias funções na célula, mas seu principal papel no ciclo celular é
ubiquitinar certas proteínas CKI em G1 tardio, ajudando, portanto, o
controle da ativação de S-Cdks e replicação de DNA.
- SCF é também responsável pela destruição das ciclinas G1/S na fase S
inicial.
Estímulo para a divisão
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 1013 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/.Acesso em: 26
ago. 2023.
- Na grande maioria das células animais, os mitógenos controlam a taxa de
divisão celular agindo na fase G1 do ciclo celular.
- Múltiplos mecanismos agem durante G1 para suprimir a atividade Cdk.
- Os mitógenos liberam esses inibidores na atividade Cdk, permitindo,
assim, a entrada em um novo ciclo celular.
- Uma via principal age através de GTPase Ras monomérica, a qual leva à
ativação de uma cascata da proteína-cinase mitógeno-ativada (MAP-cinase)
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 1018 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
- O estímulo para a divisão celular é controlado por uma combinação de sinais
intrínsecos e extrínsecos que a célula recebe do ambiente ao seu redor e do
seu próprio estado interno. Esse processo é altamente regulado para garantir
que a divisão celular ocorra apenas quando necessário e quando as
condições são adequadas. Aqui estão alguns dos principais estímulos e
fatores que desencadeiam a divisão celular:
Fatores de Crescimento e Sinais Extracelulares
- Fatores de crescimento são proteínas liberadas por células vizinhas ou por
células especializadas que atuam como sinais para promover a divisão
celular.
- Esses fatores de crescimento se ligam a receptores específicos na
membrana celular, desencadeando cascata de sinais intracelulares que
estimulam a entrada da célula em diferentes fases do ciclo celular.
- Exemplos de fatores de crescimento incluem o fator de crescimento
epidérmico (EGF) e o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF).
Sinais do Meio Ambiente
- As células também respondem a condições ambientais, como a
disponibilidade de nutrientes e oxigênio.
- Se as condições são favoráveis e recursos suficientes estão disponíveis, a
célula é mais propensa a entrar na divisão celular.
Sinais de Dano ao DNA
- Danos no DNA, como quebras de fita dupla, são sinais críticos para a célula
interromper o ciclo celular e, muitas vezes, ativar mecanismos de reparo do
DNA.
- O p53 é uma proteína que responde a danos no DNA e pode induzir a parada
do ciclo celular para permitir a reparação.
Ciclinas e CDKs
- O complexo formado pelas ciclinas e CDKs é um componente central na
regulação da entrada na fase S e em outras transições do ciclo celular.
- A presença de ciclinas específicas em certos pontos do ciclo estimula a
atividade da CDK correspondente, que, por sua vez, desencadeia a
progressão do ciclo.
Tamanho Celular e Integridade Genômica
- A célula verifica seu tamanho e a integridade do DNA antes de entrar na
divisão.
- A célula precisa atingir um tamanho mínimo para ter recursos suficientes para
sustentar as células filhas.
- Se o DNA estiver danificado ou não replicado corretamente, mecanismos de
verificação de qualidade podem impedir a progressão.
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 17, Página 973 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
Pontos de checagem
JUNQUEIRA, L C.; CARNEIRO, José. Biologia Celular e Molecular, Capítulo 10,
Página 204; Rio de Janeiro – RJ: Grupo GEN, 2023. E-book. ISBN 9788527739344.
Disponível em: https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527739344/.
Acesso em: 26 ago. 2023.
- Essas checagens impedem a divisão da célula se esta estiver com o DNA
danificado, se as cromátides não estiverem conectadas aos microtúbulos do
fuso ou se o ambiente não for favorável.
- Como a progressão depende basicamente dos complexos ciclina-CDKs,
essa sinalização inibe ou previne a ativação desses complexos.
- Se os danos forem irreparáveis, as células morrem.
- Defeitos nos pontos de checagem permitem a segregação incorreta dos
cromossomos e formação de células tumorais.
Ponto de checagem G1/S
- O ponto de checagem G1/S impede a célula de replicar o DNA danificado
(com quebras na dupla-hélice do DNA)
- Principal molécula que atua na intérfase: p53 - perdendo sua função abre
caminhos para mutações genéticas (neoplasias).
- A partir do momento da lesão no material genético começo a sintetizar p53 e
ela para o ciclo celular.
- Não atua sozinha: junto com a p21.
- Essas moléculas irão interromper o ciclo celular tanto em G1 quanto em G2.
Interrompe o ciclo até a célula reparar o dano, caso não ocorra, elas vão
ativar processos que vão levar a morte celular programada. p53 e p21: genes
supressores de tumor (inibição do ciclo celular);
- Reparo celular ou morte celular (apoptose).
Ponto de checagem G2/M
- O ponto de checagem G2/M evita que a célula se divida com o DNA incorreto
(nucleotídios incorretamente pareados).
- Fator promotor de maturação (MPF):
● Ciclina + CDK
● Regulador da transição G2 → M, responsável por:
● condensação cromossômica
● ruptura da carioteca
● montagem do fuso
● degradação da ciclina
- P53: a partir do momento que há um erro/lesão/dano,inativa o complexo MPF
(a célula fica paralisada em G2).
Ponto de checagem do fuso
- O ponto de checagem do fuso mitótico acontece na fase M do ciclo celular,
durante a metáfase.
- Esse ponto é ativado se forem detectados problemas na formação dos
microtúbulos do fuso ou se as cromátides não estiverem corretamente
conectadas.
- Nesse ponto, a célula interrompe a progressão até que o fuso seja
corretamente formado e as cromátides devidamente posicionadas.
- Só depois desses problemas corrigidos é que o ciclo progride.
- Esse ponto de checagem garante que a segregação dos cromossomos
aconteça adequadamente.
- Caso ocorram defeitos nos microtúbulos ou na conexão com o cinetocoro, o
ciclo cessa.
- Proteínas que atuam nessa fase: APC/C → atua na destruição de 2 tipos
principais de proteínas (securinas, S-clininas e M-ciclinas).
Indução à apoptose
HPV
Características biológicas
- Papilomavírus humano
- O HPV é um DNA vírus de cadeia dupla, não encapsulado, membro da
família Papillomaviridae.
- DNA de fita dupla
- A infecção pelo HPV é uma Infecção Sexualmente Transmissível (IST).
Variações ou tipos
- São identificados mais de 200 tipos de HPV, dos quais aproximadamente 40
acometem o trato anogenital
Processo fisiopatológico
- A transmissão viral se faz por meio do contato sexual pele a pele ou
pele-mucosa.
- No primeiro contato sexual, uma em cada dez mulheres é contaminada e,
após três anos com o mesmo parceiro, 46% delas já terão adquirido o vírus
- O HPV penetra no epitélio através de microfissuras ou no colo uterino pelas
células metaplásicas e atinge as células das camadas profundas,
infectando-as.
- Os papilomavírus humanos (HPV) infectam o epitélio cervical, onde se
mantêm em uma fase latente na camada basal de células como
plasmídeos extracromossômicos que se replicam concomitantemente
com os cromossomos.
- Ele assume duas formas de atuação na célula: a forma epissomal, que
corresponde ao mecanismo utilizado para produzir cópias virais; ou a
forma integrada ao DNA do hospedeiro → codificam as proteínas que
impedem a parada do ciclo celular ao cromossomo da célula hospedeira,
tornando-se ativos na camada basal, onde as células-tronco epiteliais
residem → pode ser iniciado o processo de oncogênese.
ALBERTS, Bruce. Biologia molecular da célula. Capítulo 20, Página 1131 Porto
Alegre – RS: Grupo A, 2017. E-book. ISBN 9788582714232. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788582714232/. Acesso em: 26
ago. 2023.
- Com a ação viral, surgem as lesões intraepiteliais escamosas (SIL) e
estas, quando na forma de lesão de alto grau (HSIL) ou neoplasia
intraepitelial de alto grau (NIC 2 e 3), são consideradas as lesões
precursoras “verdadeiras” do câncer do colo de útero
SANTOS, Norma Suely de O.; ROMANOS, Maria Teresa V.; WIGG, Marcia D.; AL,
et. Virologia Humana.Rio de Janeiro – RJ: Grupo GEN, 2021. Capítulo 21, Página
682 E-book. ISBN 9788527738354. Disponível em:
https://integrada.minhabiblioteca.com.br/#/books/9788527738354/.Acesso em: 26
ago. 2023.
Fatores de risco associados à infecção
- Queda da Cobertura Vacinal → A queda da cobertura vacinal contra o HPV
nos últimos anos representa uma ameaça concreta à saúde de milhões de
jovens brasileiros e pode desdobrar no aumento dos casos de infecção e
cânceres evitáveis no futuro. Em 2019, 87,08% das meninas brasileiras entre
9 e 14 anos de idade receberam a primeira dose da vacina. Em 2022, a
cobertura caiu para 75,81%. Entre os meninos, os números também são
preocupantes: a cobertura vacinal caiu de 61,55% em 2019 para 52,16% em
2022.
- Ter vários parceiros sexuais;
- Parir muitos filhos (multiparidade);
- A baixa imunidade, causada por doenças como lúpus e aids, e o uso de
medicação imunossupressora podem também favorecer a contaminação e a
persistência do HPV;
- Fumar e usar pílulas anticoncepcionais por mais de cinco anos também
podem contribuir para a permanência da infecção pelo HPV
Rastreamento do HPV
- Exame preventivo contra o HPV, o Papanicolau é um exame ginecológico
preventivo mais comum para identificar lesões precursoras do câncer do colo
do útero.
- Esse exame ajuda a detectar células anormais no revestimento do colo do
útero, que podem ser tratadas antes de se tornarem câncer.
- O exame não é capaz de diagnosticar a presença do vírus, no entanto, é
considerado o melhor método para detectar câncer de colo do útero e suas
lesões precursoras.
- Com a nova estratégia, o rastreio será feito por um teste molecular, o
RT-PCR, que identifica de forma mais precisa a presença do vírus HPV, o
principal causador da doença. Por ser mais efetivo na prevenção, o exame é
recomendado pela Organização Mundial da Saúde. A orientação do
Ministério é que se o exame der positivo, a confirmação do diagnóstico deve
ser feita por exame citológico e a paciente encaminhada para tratamento. No
caso de resultado negativo, o teste de HPV por PCR deve ser repetido
novamente em cinco anos.
Diagnóstico
- O diagnóstico das verrugas anogenitais é clínico.
- A biópsia para estudo histopatológico deve se realizar quando há dúvida
diagnóstica (suspeita de neoplasias ou outras doenças), na presença de
lesões atípicas ou que não respondem adequadamente aos tratamentos, e
em lesões suspeitas ou muito volumosas em pessoas com imunodeficiências.
- No caso de mulheres com verrugas anogenitais, é necessária a realização
de um exame ginecológico que inclua a citologia cervical para
rastreamento do câncer de colo uterino e, na presença de alterações
citológicas, colposcopia e biópsia se necessário
- Lâmina de iodo → célula metabolicamente ativa → acúmulo de glicogênio →
marcação acastanhada
Prevenção
- A vacina Gardasil®, desenvolvida pelo laboratório Merck Sharp & Dohme,
contém proteína L1 purificada dos HPV-6 e HPV-11, responsáveis por 90%
das verrugas genitais, e dos tipos 16 e 18, responsáveis por 70% dos
cânceres de colo de útero, destina-se à prevenção da displasia cervical de
elevado grau de colo de útero ou da vulva, carcinoma de cérvice uterina e
verrugas genitais provocados por esses vírus.
- A vacina Cervarix®, desenvolvida pelo laboratório farmacêutico
GlaxoSmithKline, contém as proteínas L1 purificadas dos HPV-16 e
HPV-18.
- São recomendadas três doses da vacina em um período de 6 meses:
Gardasil® – 0, 2 e 6 meses, e Cervarix® – 0, 1 e 6 meses.
- Até o momento, os laboratórios consideram a proteção pelas vacinas válida
por um período de 5 anos.
- Vacinar-se contra o HPV é a medida mais eficaz de se prevenir contra a
infecção. A vacina é distribuída gratuitamente pelo SUS e é indicada para:
● Meninas e meninos de 9 a 14 anos, com esquema de 2 doses.
Adolescentes que receberem a primeira dose dessa vacina nessas
idades , poderão tomar a segunda dose mesmo se ultrapassado os
seis meses do intervalo preconizado, para não perder a chance de
completar o seu esquema;
● Mulheres e Homens que vivem com HIV, transplantados de órgãos
sólidos, de medula óssea ou pacientes oncológicos na faixa etária de 9
a 45 anos, com esquema de três doses ( 0,2,6 meses) ,
independentemente da idade;
● A vacina não previne infecções por todos os tipos de HPV, mas é
dirigida para os tipos mais frequentes: 6, 11, 16 e 18.
- Preservativo: o uso do preservativo (camisinha) masculino ou feminino nas
relações sexuais é outra importante forma de prevenção do HPV. Contudo,
seu uso, apesar de prevenir a maioria das IST, não impede totalmente a
infecção pelo HPV, pois, frequentemente as lesões estão presentes em áreas
não protegidas pela camisinha (vulva, região pubiana, perineal ou bolsa
escrotal). A camisinha feminina, que cobre também a vulva, evita mais
eficazmente o contágio se utilizada desde o início da relação sexual.
Tratamento
- Deve ser individualizado, considerando características (extensão, quantidade
e localização) das lesões, disponibilidade de recursos e efeitos adversos
- As verrugas geralmente respondem a tratamentos não específicos, como
congelamento, curetagem e pomada de podofilina.
- Em casos graves de papilomatose laríngea, pode-se usar a aplicação
intralesional de interferon ou de cidofovir local ou sistêmico.
- Deve-se ter cuidado ao usar o cidofovir, pois é nefrotóxico.
Relação do HPV com câncer de colo de útero
- Os HPV que estão associados a câncer cervical são frequentemente
designados como tipos de “alto risco” (16, 18, 31 e 45).
- Nos papilomavírus, os principais genes virais responsáveis por causar
câncer são chamados de E6 e E7.
- A proteína E6 se liga a p53, impedindo a apoptose após o dano do DNA,
enquanto a proteína E7 se liga ao pRb, ignorando o ponto de verificação
G1/S, permitindo a progressão do ciclo celular e a replicação contínua.
- E7 → Repressão do promotor dos genes de MHC I
Epidemiologia do câncer de colo de útero
Incidência
- No Brasil, excluídos os tumores de pele não melanoma, o câncer do colo do
útero é o terceiro tipo de câncer mais incidente entre mulheres.
- Para o ano de 2022 foram estimados 16.710 casos novos, o que representa
um risco considerado de 15,38 casos a cada 100 mil mulheres (INCA, 2021).
- Na análise regional, o câncer do colo do útero é o primeiro mais incidente
na região Norte (26,24/100 mil) e o segundo nas regiões Nordeste
(16,10/100 mil) e Centro-Oeste (12,35/100 mil). Já na região Sul (12,60/100
mil) ocupa a quarta posição e, na região Sudeste (8,61/100 mil), a quinta
posição (INCA, 2019)
Mortalidade
- No Brasil, a taxa de mortalidade por câncer do colo do útero, ajustada pela
população mundial, foi de 4,60 óbitos/100 mil mulheres, em 2020 (INCA,
2020).
- Na série histórica das taxas de mortalidade do Brasil e regiões, é possível
observar que é na região Norte que se evidenciam as maiores taxas do país,
com nítida tendência temporal de crescimento entre 2000 e 2017
DADOS E NÚMEROS SOBRE CÂNCER DO COLO DO ÚTERO – Relatório Anual
2022 – Disponível em:
https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files/media/document/dados_e_numer
os_colo_22setembro2022.pdf Acesso em: 26 ago. 2023.
https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files/media/document/dados_e_numeros_colo_22setembro2022.pdf
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DADOS E NÚMEROS SOBRE CÂNCER DO COLO DO ÚTERO – Relatório Anual
2022 – Disponível em:
https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files/media/document/dados_e_numer
os_colo_22setembro2022.pdf Acesso em: 26 ago. 2023.
Neoplasia
- Neoplasia se refere ao crescimento anormal de células que resulta na
formação de um tumor. Esse crescimento é desordenado e não está sujeito
ao controle normal do organismo. As neoplasias podem ser benignas ou
malignas.
Tumor
- No meio médico, geralmente uma neoplasia é chamada tumor, e o estudo
dos tumores é chamado oncologia (de oncos, “tumor”, e logos, “estudo de”).*
Entre os tumores, a divisão das neoplasias em categorias benigna e maligna
baseia-se no julgamento do potencial comportamento clínico de um tumor.
- Um tumor é benigno quando suas características microe macroscópicas
são consideradas relativamente inocentes, indicando que este permanecerá
localizado, sendo tratável com a remoção cirúrgica. O paciente afetado
geralmente sobrevive. Vale ressaltar, porém, que os tumores benignos
podem produzir mais do que massas localizadas e, algumas vezes, são
responsáveis por significativa morbidade e letalidade.
https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files/media/document/dados_e_numeros_colo_22setembro2022.pdf
https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files/media/document/dados_e_numeros_colo_22setembro2022.pdf
- O termo maligno, aplicado a uma neoplasia, indica que a lesão pode
invadir e destruir estruturas adjacentes, disseminar-se para locais
distantes (metástases) e levar à morte. Os tumores malignos são
coletivamente denominados cânceres, termo derivado da palavra
“caranguejo”, em latim – ou seja, eles se aderem a região na qual estejam
“de maneira obstinada”, semelhante ao comportamento do caranguejo. Nem
todos os tumores malignos apresentam evolução letal. Os mais agressivos
também são alguns dos mais curáveis, mas a designação maligno constitui
um “alerta vermelho”.
Bibliografia
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