9 AINEs, AIEs, Analgesicos opioides

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Analgésicos Analgésicos 
OpióidesOpióides
Prof. Dra. Maria Alice Miranda Bezerra Medeiros
Petrolina-PE
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Esquema de tratamento: 
baseia-se no tipo de dor
 Dor aguda: duração não se estende além do estímulo 
doloroso desencadeador. Possui 3 origens:
 Superficial: feridas, irritantes químicos, 
estímulos térmicosestímulos térmicos
Somática: injeção de irritantes químicos, 
isquemia
 Visceral: associada à inflamação
 Dor crônica: estende-se além do estímulo 
desencadeante, que é de origem desconhecida
 Associada a doenças crônicas e artritismo
 Dor neuropática (neuropatia diabética, 
isquemia pós-AVC )
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Analgésicos Não-Opióides
Tratamento inicial da dor
Menos eficazes que os opióides, porém, não causam
tolerância ou dependência físicatolerância ou dependência física
Mecanismo de ação:
Inibição da COX
Podem produzir ulceração do revestimento gástrico e
lesão renal
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Analgésicos Opióides
Opióides endógenos:
 Endorfinas
 Encefalinas
 Dinorfinas Dinorfinas
Mantem a homeostasia, amplificam os sinais da periferia para 
o cérebro e atuam como neuromoduladores da resposta do 
organismo a estímulos externos
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Receptores opióides
 µ, δ, κ
 Receptor σ: receptor não-opióide que medeia alguns 
dos efeitos dos opióides
Mecanismo de ação dos opióides
Redução da liberação de dopamina, serotonina, 
peptídios nociceptivos (substância P)
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Drogas Analgésicas na Clínica
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Efeitos farmacológicos
Analgesia
Efeitos bulbares: deprimem a respiração
Miose
Efeitos hipotalâmicos: diminuem a liberação de 
dopamina e aumentam a liberação de vasopressina
Efeitos TGI (constipação)
Função imune: liberação de histamina (são 
imunossupressores)
Supressão da tosse
Tolerância e dependência física
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Morfina
Usos clínicos
Efeitos mediados pelo receptor µ, apesar de interagir com
outros receptores
Tratamento da dor crônica moderada a intensaTratamento da dor crônica moderada a intensa
Pré-operatório: sedação, efeitos ansiolíticos e redução da
dose dos anestésicos
Tratamento do infarto do miocárdio
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Efeitos adversos e contra-indicações
Alto nível de segurança (quando administrada em doses 
terapêuticas)
Reações de hipersensibilidade
Superdose: depressão respiratória, miose, hipotensão e 
coma
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Codeína
Tratamento da dor leve a moderada e antitussígeno
Raramente provoca dependência e produz pouca euforia
Superdose: semelhante à morfina
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Fentanil
Usado como adjuvante da anestesia
80 a 100 vezes mais potente que a morfina
Lipofílico, tende a ser retido na gordura corporalLipofílico, tende a ser retido na gordura corporal
- adesivos transdérmicos
Teratogênico, reduz a oxigenação do sangue fetal
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Levorfanol
5 - 7 vezes mais potente que a morfina
Dor moderada a intensa, ansiolítico, pré-operatório
MetadonaMetadona
Perfil analgésico e potência semelhante à morfina
Maior duração de ação e biodisponibilidade oral
Dor moderada a intensa
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Antagonistas dos Opióides
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Naloxona
Administrada IV, tem rápido início de ação
Precisa ser administrada repetidamente (1/2 vida curta)
Administrada VO, sofre efeito de primeira passagemAdministrada VO, sofre efeito de primeira passagem
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AntiinflamatóriosAntiinflamatórios
PROF. DRA. MARIA ALICE MIRANDA BEZERRA MEDEIROS
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Introdução 
Fosfolipídios
Ácido aracdônico
Fosfolipase A2
Lipoxigenases
Cicloxigenases
Ácido 5-hidroxiperoxi
eicosatetraenoico
5-HEPTE
5-HETE Leucotrienos TxA2 PGE2, PGF2 PGI2
Lipoxigenases
PGH2/PGG2
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Introdução 
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Introdução 
• Anti-inflatórios não-esteroides (AINEs)
• Tradicionais: AAS, paracetamol, derivados do 
ác. propiônico (“profenos”), derivados do ác. 
acético (indometacina) e derivados do ác. acético (indometacina) e derivados do ác. 
enólico (“oxicans”).
• COX  PGG e PGH  febre, dor e 
inflamação
• Inibidores seletivos da COX-2
• Coxibes
• Anti-inflatórios esteroides
• Glicocorticoides 
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Salicilatos 
• Derivados do ácido salicílico
• Ác. ortohidroxibenzóico
• Ésteres do ácido salicílico
• Ésteres salicilatos de ácidos orgânicos• Ésteres salicilatos de ácidos orgânicos
• Ácido acetilsalicílico
• Consumo mundial de 45.000 toneladas/ano
de AAS só para a produção de Aspirina®
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Para-aminofenóis
• Acetaminofeno
• Paracetamol (N-acetil-p-aminofenol) é 
o metabolito ativo da fenacetina (nefrotóxica, 
hemólise e câncer de bexiga)hemólise e câncer de bexiga)
• Agente analgésico e antipirético 
• Baixa incidência de efeitos colaterais 
gastrointestinais
• Superdoses agudas podem causar lesão 
hepática grave (> 4 g/dia)
• Tratamento crônico (< 2 g/dia) não está 
normalmente associado com disfunção hepática 
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Para-aminofenóis
• Acetaminofeno
• Dose de 1000 mg resulta em 
aproximadamente 50% de inibição de COX-1 
e COX-2 in vivoe COX-2 in vivo
• Efeito no SNC é devido a COX-3  antipirética
Inibição efetiva das cicloxigenases no 
cérebro (COX-3), mas não nos pontos
de inflamação nas regiões periféricas
(peróxido)
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Fenamatos
• Derivados do ácido N-fenilantranilico (1950 )
• Ácidos mefenâmico, meclofenâmico e flufenâmio.
• Não têm vantagens claras sobre os vários AINEs (efeitos 
colaterais gastrointestinais) colaterais gastrointestinais) 
• O ácido mefenâmico (Ponstan®) e meclofenamato de sódio 
(Meclomen®)
• Dor em lesões de tecidos moles, dismenorréia e na 
artrite reumatóide e osteoartrite (curto prazo)
• Não são recomendados para uso em crianças ou 
mulheres grávidas
• 25%  efeitos colaterais gastrointestinais 
• 5%  transaminases hepáticas
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Derivados do Ácido Acético
• Indometacina
• Artrite reumatoide e doenças relacionadas (1963)
• É um inibidor não seletivo de COX
• Efeitos tóxicos (35-50% dos casos)• Efeitos tóxicos (35-50% dos casos)
• Propriedades farmacológicas:
• Anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas
• Reduz motilidade de leucócitos
• Pode aumentar o risco de infarto do
miocárdio e acidente vascular cerebral
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Derivados do Ácido Acético
• Etodolaco
• Exibe algum grau de seletividade COX-2
• Irrita menos as mucosas
• Usos terapêuticos:• Usos terapêuticos:
• Uma única dose oral (200 a 400 mg) 
de etodolaco (Lodine®) proporciona analgesia pós-
operatório que dura tipicamente de 6 a 8 h
• Tratamento da osteoartrite e artrite reumatoide 
(parece ser uricosúrico)
• Efeitos colaterais/adversos:
• Cerca de 5% dos pacientes  intolerância 
gastrointestinal, erupções cutâneas, e efeitos no SNC
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Derivados do Ácido Acético
• Cetorolaco (Toradol®)
• Alternativa a curto prazo (menos de 5 dias) para opióides 
para o tratamento da dor moderada a grave.
• No pós-operatório• No pós-operatório
• Procedimentos oftálmicos
• 30 a 60 mg (IM), 15 a 30 mg (IV), e 5 a 30 mg (VO)
• Efeitos colaterais
• Sonolência, tontura, cefaléia, dor gastrointestinal, 
dispepsia, náuseas e dor no local da injeção
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• Diclofenaco (Voltaren® e Cataflan®)
• Potente antitérmico, analgésico e anti-inflamatórios (100-
200 mg)
• Potência sobre a COX-2 (>> outros AINES)
Derivados do Ácido Acético
• Potência sobre a COX-2 (>> outros AINES)
• Usos: 
• Artrite reumatóide, osteoartrite e espondilite
anquilosante (longo prazo)
• Dor musculoesquelética aguda, dor pós-operatória, e 
dismenorréia
• Efeitos colaterais/adversos:
• Gastrointestinais (20%) dos pacientes
• 2% dos pacientes interrompem a terapia
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Derivados do ácido propiônico
• Ibuprofeno
• Comprimidos (200 a 800 mg 4x ao dia)
• Artrite reumatóide e osteoartrite
• Dor moderada, dismenorreia primária• Dor moderada, dismenorreia primária
• Efeitos colaterais/adversos:
• 5 a 15% dos pacientes experimentam 
efeitos secundários gastrointestinais• Trombocitopenia, erupções 
cutâneas, dores de cabeça, tonturas, 
visão turva, retenção de 
líquidos e edema
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Derivados do ácido enólico
• Oxicans
• Anti-inflamatória, analgésica e antipirética
• COX-1 e COX-2
• Tratamento de longo prazo da artrite 
reumatóide ou osteoartrite
• Meia-vida longa  uma dose/dia
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Derivados pirazolônicos
Metimazol (aminopirina + melubrina) ou 
dipirona
• Antipirético: dose baixa (10mg.kg-1)
• Analgésico: dose mediana (15-30mg.kg-1)
• Anti-Inflamatório: dose alta (>50mg.kg-1)
• Analgésico antiinflamatório não esteróide 
(AINE)
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Derivados pirazolônicos
• Dipirona
• Medicamento referencia:
• Novalgina®• Novalgina®
• Nomes Comerciais (genéricos e similares):
• Anador; Analgin; Analverin; Anfebril; Doran; 
Doratyl
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Derivados pirazolônicos
Canais de K+ sensíveis ao 
ATP
Hiperpolarização celular 
(diminuição do limiar excitatório
para a condução da dor) 
Ativação da adenilciclase por substâncias hiperalgésicas
Ca+ Nociceptor
NOS
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Derivados pirazolônicos
• Efeitos antiinflamatórios em altas 
concentrações
Cox 1-2 Reduz síntese de PGs e da 
NOS
Cox 1-2
NOS
Síntese de citocinas pró-
inflamatórias (IL, FNT) 
Radicais superóxidos
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Derivados pirazolônicos
• Efeitos centrais:
Antipirético
COX3
PGE no SNC (princ. 
hipotálamo) COX3 hipotálamo) 
Ação analgésica:
Dois metabólicos ativos (4-MAA 
e 4-AA) 
COX
1,2,3
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Derivados pirazolônicos
• Problemas causados pelo uso da dipirona
Reações Hematológicas
AgranulocitoseAgranulocitose
* redução de granulócitos, abaixo de 500/mm3
Leucócitos 
Granulosos
DIPIRONA
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AINEs seletivos para COX-2
• Introdução
• Efeitos colaterais/adversos dos AINEs sobre
o TGI ocorrem em mais de 20% dos
pacientes.
• COX-2 (induzida)• COX-2 (induzida)
• Foi proposta a ser a principal fonte
deformação de prostaglandinas na
inflamação.
• Desenvolvimento de inibidores reversíveis e
seletivos para COX-2
• Os coxibes (celecoxibe, rofecoxibe e
valdecoxibe)
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AINEs seletivos para COX-2
• Reações adversas severas
• Aumento do risco de infarto do miocárdio e
AVE
Retirados do mercado• Retirados do mercado
• Rofecoxib (Vioxx®) em setembro de 2004
• Valdecoxib (Bextra®) em abril de 2005
• Lumiracoxib (Prexige®) em outubro de 2008
• Etoricoxib 120mg (Arcoxia®) em outubro de
2008
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AntiAnti--inflamatóriosinflamatórios
EsteroidaisEsteroidais
Prof. Dra. Maria Alice Miranda Bezerra Medeiros
Petrolina-PE
EsteroidaisEsteroidais
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
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Corticotropina e Esteróides
Supra-renais
A corticotropina (ACTH) estimula a síntese e a liberação
de glicocorticoídes (p. ex hidrocortisona) do córtex supra-
renal 
O fator de liberação da corticotropina (CRF) do hipotálamo
regula a liberação de corticotropina, que é regulado por
fatores neurais e pelos mecanismos de retroalimentação
negativa dos glicocorticóides plasmáticos
 A liberação de mineralocorticóides (aldosterona) do córtex
da supra-renal é controlada pelo sistema de renina-
angiotensina
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Glicocorticóides
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Glicocorticóides
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Glicocorticóides
 Reprimem o gene da COX-2 e a expressão dessa enzima
Reprimem a expressão de citocinas que ativam a COX-2Reprimem a expressão de citocinas que ativam a COX-2
Limitam o reservatório disponível de substrato da COX-2 
(AA) através de bloqueio indireto da fosfolipase A2
Estimulam as vias anti-inflamatórias endógenas
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Principais Ações dos Glicocorticóides
AÇÕES METABÓLICAS
 Sobre os carboidratos:  a captação e utilização da 
glicose e  da gliconeogênese = hiperglicemia 
 Sobre as proteínas:  catabolismo,  anabolismo
 Sobre os lipídios: efeito permissivo sobre os hormônios 
lipolíticos e redistribuição da gordura 
- Síndrome de Cushing (aumento tecido adiposo região 
dorsal do pescoço, face, área supraclavicular, perda de 
gordura nos membros)
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Principais Ações dos Glicocorticóides
AÇÕES REGULADORAS
 Sobre o hipotálamo e a hipófise anterior  ação de 
retroalimentação negativa, resultando em diminuição da retroalimentação negativa, resultando em diminuição da 
liberação dos glicocorticóides endógenos
 Sobre os eventos vasculares  vasodilatação 
reduzida, diminuição da exsudação de líquidos
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Principais Ações dos Glicocorticóides
AÇÕES REGULADORAS
 Sobre os eventos celulares:
• Nas áreas de inflamação aguda:  do influxo e da • Nas áreas de inflamação aguda:  do influxo e da 
atividade dos leucócitos
• Nas áreas de inflamação crônica:  da atividade nas 
células mononucleares,  proliferação de vasos 
sanguíneos,  fibrose
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Principais Ações dos Glicocorticóides
AÇÕES REGULADORAS
 Sobre os mediadores inflamatórios e imunes:
•  na produção e ação das citocinas, incluindo muitas •  na produção e ação das citocinas, incluindo muitas 
interleucinas, TNF (fator de necrose tumoral)
•  da produção de eicosanóides
•  da produção de IgG
•  dos componentes do complemento do sangue
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Principais Ações dos Glicocorticóides
AÇÕES REGULADORAS
 Efeitos globais  Efeitos globais 
 da inflamação crônica e nas reações autoimunes
 nos aspectos protetores da resposta inflamatória
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Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides
GLICOCORTICÓIDES
Receptores intracelulares
 síntese proteica  síntese proteica
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Mecanismo de Ação dos Glicocorticóides
 AÇÕES METABÓLICAS
• As proteínas mediadoras são, em sua maioria, enzimas
 AÇÕES ANTIINFLAMATÓRIAS E IMUNOSSUPRESSORAS
• Inibição da transcrição dos genes COX-2, de 
citocinas (interleucinas), moléculas de adesão celular e 
forma induzida da sintetase do óxido nítrico
• Bloqueio da indução mediada pela vitamina D3 do 
gene da osteocalcina nos osteoblastos e modificação 
da transcrição dos genes da colagenase
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Efeitos Indesejáveis 
• Os efeitos indesejáveis são observados 
principalmente com o uso sistêmico 
prolongado como agentes anti-inflamatórios ou 
imunossupressores
- supressão da resposta à infecção- supressão da resposta à infecção
- supressão da síntese de glicocorticóides 
endógenos
- ações metabólicas
- Síndrome de Cushing 
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Efeitos Indesejáveis 
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Interrupção da terapia
Terapia prolongada Interrupção rápida
 Exacerbação da doença
 Insuficiência suprarrenal aguda (sintomas GIs, 
desidratação, hiponatremia, hiperpotassemia, fraqueza, desidratação, hiponatremia, hiperpotassemia, fraqueza, 
letargia, hipotensão) 
Síndrome de abstinência de glicocorticóides (febre, 
mialgia, artralgia, mal-estar)
Pseudotumor cerebral (elevação pressão intracraniana)