Hemostasia

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Hemostasia
A hemostasia é o processo que controla os sangramentos ocasionados por lesão dos vasos. Classicamente, dividimos esses mecanismos em três partes: 
· Hemostasia Primária 
A hemostasia primária é o passo inicial de todo o mecanismo hemostático, iniciado com a vasoconstrição, que diminui o aporte sanguíneo à região lesada, e culminando na formação do plug hemostático inicial ou trombo plaquetário, responsável pelo controle inicial do sangramento.
Para formação desse trombo inicial, as plaquetas devem passar por elaborados processos, desencadeados pela liberação e exposição de diversas substâncias presentes na região subendotelial. O colágeno, por exemplo, liga-se aos receptores plaquetários GP Ia/IIa e GP VI, enquanto o fator de von Willebrand se liga à GP Ib/IX/V, fazendo com que as plaquetas formem uma camada sobre o endotélio lesado, na fase conhecida como adesão plaquetária.
Após ligadas às substâncias subendoteliais, as plaquetas passam por mudanças conformacionais, liberando os chamado agonistas ou ativantes plaquetários, como ADP, tromboxano A2 (TXA2), serotonina e mais fator de von Willebrand. Cada um desses elementos agirá sobre as plaquetas próximas, fazendo com que também se alterem, no processo conhecido como ativação plaquetária.
Por fim, a ativação faz com que outras plaquetas se juntem à camada plaquetária formada inicialmente, ligadas por pontes interplaquetárias formadas pela GP IIb/IIIa, com participação do fibrinogênio e do fator de von Willebrand. 
Por meio dos processos de adesão, ativação e agregação plaquetárias, forma-se o plug plaquetário ou plug hemostático inicial, responsável pelo controle inicial do sangramento. Esse mecanismo, no entanto, é frágil e logo é estabilizado pela ação dos fatores de coagulação, que levarão à deposição de redes insolúveis de fibrina, formando o plug hemostático secundário ou trombo.
· Hemostasia Secundária 
A formação do tampão plaquetário, há a ativação de diversas proenzimas séricas, os fatores de coagulação, substâncias que sequencialmente se ativam e amplificam até a deposição de redes de fibrina insolúveis, que fortalecem o plug hemostático inicial. Assim descrevemos a hemostasia secundária pela clássica cascata de coagulação, dividida didaticamente em três vias: via extrínseca, via intrínseca e via comum.
A via extrínseca é iniciada pela lesão tecidual, que expõe o fator tecidual (tromboplastina), ativador do FVII. O FVII ativado, então, forma o complexo tromboplastina-FVIIa-cálcio, chamado de tenase extrínseca, capaz de iniciar a via comum.
A via intrínseca também ativa a via comum, mas é iniciada quando o sangue entra em contato com superfícies de carga negativa, como a membrana de uma plaqueta ativada ou os chamados ativantes de contato. Nessa via, ativam-se sequencialmente o FXII, FXI, FIX e FVIII, culminando na tenase intrínseca, formada pela união do FVIIIa, FIXa, fosfolipídeos plaquetários e cálcio.
Tanto a tenase extrínseca (FT, FVIIa, cálcio) quanto a tenase intrínseca (FVIIIa, FIXa, cálcio) ativam o fator X, daí o nome tenase (“ten” como o número 10 em inglês). 
O FXa irá ligar-se ao FV e ao cálcio, formando o complexo protrombinase, responsável pela conversão da protrombina em trombina. Será a trombina que precipitará o evento mais marcante da hemostasia secundária: a conversão de fibrinogênio em fibrina. Por fim, a trombina também ativa o FXIII, que age sobre as redes de fibrina formando mais ligações entre elas, fortalecendo e estabilizando o trombo.
· Hemostasia Terciária
Enquanto a hemostasia primária culmina na formação do plug plaquetário e a hemostasia secundária fortalece esse plug com a deposição de fibrina, a hemostasia terciária é o processo de dissolução desses trombos, garantindo a permeabilidade do sistema vascular.
A própria formação da fibrina precipita esse mecanismo, pelo recrutamento de ativadores da fibrinólise, como o ativador de plasminogênio tecidual (t-PA) e a uroquinase, substâncias que agem convertendo plasminogênio.
· Anticoagulantes naturais
O organismo secreta diversas proteínas plasmáticas que regulam o sistema de coagulação, impedindo sua ativação descontrolada. A mais importante dessas é a antitrombina (AT), antigamente chamada de antitrombina III, capaz de inibir a maioria dos fatores de coagulação, como a trombina (FIIa) e os fatores XIIa, XIa, Xa e IXa.
A perda urinária de AT é a responsável pelo risco trombótico aumentado em pacientes com síndrome nefrótica.
Outros importantes anticoagulantes naturais circulantes no plasma são a proteína C e a proteína S. Enquanto a proteína S é apenas um cofator da proteína C, esta última age clivando os fatores Va e VIIIa.
Anticoagulantes naturais: os três principais anticoagulantes naturais agem sobre a cascata de coagulação, controlando-a e impedindo que ela seja ativada indiscriminadamente. A antitrombina, por exemplo, degrada as formas ativas dos fatores II (trombina), X, XII, XI e IX, enquanto as proteínas C e S inibem o FV e FVIII.
· Avaliação clínico-laboratorial da hemostasia
A base de toda avaliação de um distúrbio hemostático é a história clínica e o exame físico. É preciso levantar todo o histórico de sangramentos do paciente, sejam eles espontâneos (petéquias, equimoses, epistaxes) ou provocados (pós-cirúrgicos, após procedimentos dentários). Em conjunto com a história familiar, essas informações ajudam-nos a definir se o paciente já possui risco hemorrágico prévio, sugerindo doenças hemorrágicas hereditárias ou adquiridas.
Distúrbios da hemostasia primária, que envolvem os vasos, as plaquetas e o fator de von Willebrand, são marcados por petéquias e equimoses superficiais, além de queixas cutaneomucosas proeminentes, sob a forma de epistaxe, gengivorragia, menorragia e sangramentos cutâneos profusos com cortes superficiais.
Os distúrbios da hemostasia secundária, que envolvem os fatores de coagulação, se manifestam habitualmente por sangramentos profundos, como hematomas musculares e hemartroses (sangramentos articulares). 
Enquanto em doenças plaquetárias e vasculares a queixa hemorrágica costuma ser imediata após alguma lesão, distúrbios envolvendo os fatores de coagulação tendem a cursar com controle inicial do sangramento pela formação do plug plaquetário, mas com posterior recorrência, já que não se forma adequadamente o plug hemostático secundário. 
· Avaliação laboratorial da hemostasia
O laboratório tem uma tarefa muito difícil na avaliação da hemostasia, reproduzir envolvendo tanto o endotélio quanto plaquetas, além de inúmeras substâncias séricas, como o fator de von Willebrand e os fatores de coagulação.
Por isso, nenhum exame é capaz de avaliar o processo
hemostático em sua totalidade e, assim, analisa a participação de cada elemento envolvido na hemostasia, tanto quantitativa quanto qualitativamente. Assim, medimos a quantidade e a função das plaquetas, do fator de von Willebrand e dos fatores de coagulação.
Os exames da hemostasia secundária, mais importantes: o tempo de protrombina (TP ou TAP) e o tempo parcial de protrombina ativada (TTPA ou KPTT).
O TP avalia as vias extrínseca (fator VII) e comum (protrombina, fibrinogênio, fatores X e V), enquanto o TTPA mede as atividades das vias intrínseca (fatores XII, XI, IX e VIII) e comum (protrombina, fibrinogênio, fatores X e V).
OBS: sempre que formos avaliar o TP, devemos, na verdade, considerar a medida do INR, valor mais fidedigno.
· Medicações antitrombóticas
O principais os antagonistas de vitamina K, as heparinas e os anticoagulantes orais diretos.
ANTAGONISTAS DE VITAMINA K
A vitamina K é um cofator essencial na carboxilação de algumas proteínas da cascata de coagulação: os fatores II, VII, IX e X, além das proteínas C e S. Sem esse processo, essas substâncias não conseguem ligar-se ao cálcio e aos fosfolípides para proceder às reações hemostáticas. Ou seja, sem a vitamina K, esses fatores têm sua atividade diminuída.
Os cumarínicos, a varfarina é uma medicação segura e efetiva como anticoagulante oral, caso sejam mantidos seus níveis terapêuticosadequados, com INR de 2 a 3. 3. Entretanto, sofre muita interferência da dieta, de outras medicações e da própria metabolização do paciente. A CYP2C9, principal enzima metabolizadora do warfarin.
Esses interferentes fazem com que pacientes recebendo varfarina a longo prazo eventualmente apresentem flutuações inesperadas em seus níveis de anticoagulação. 
Qualquer que seja a causa, elevações supraterapêuticas do TP/INR, ou seja, as intoxicações cumarínicas, devem ser tratadas com a combinação de três medidas: suspensão do warfarin, administração de vitamina K e transfusão de plasma fresco congelado ou complexo protrombínico.
HEPARINAS
Seu mecanismo de ação é indireto: a heparina liga-se à antitrombina, aumentando em mais de 1000 vezes a atividade dessa substância, que, por sua vez, inibe a atividade da trombina (FIIa) e do fator Xa, além de agir em menor instância sobre os fatores IXa, XIa e XIIa.
No entanto, o tamanho da molécula da heparina interfere nessa inibição: moléculas maiores, presentes na chamada heparina não fracionada (HNF), fazem a antitrombina inibir tanto a trombina quanto o fator Xa, enquanto as chamadas heparinas de baixo peso molecular (HBPM), moléculas de menor tamanho, não são capazes de fazer a ponte entre a antitrombina e a trombina, agindo principalmente sobre o fator Xa.
A heparina não fracionada, por sua ação sobre os fatores XII, XI e IX, inibe a via intrínseca, prolongando o TTPA, principal exame usado no seu monitoramento. Já a heparina de baixo peso molecular age menos sobre esses fatores, não afetando o TTPA e, assim, não necessitando de avaliação laboratorial de rotina.
Tanto a HBPM quanto a HNF podem induzir uma grave complicação chamada de trombocitopenia induzida por heparina, a HIT. O quadro clínico da HIT é marcado principalmente pelo desenvolvimento de plaquetopenia 5 a 10 dias após a exposição à heparina, com redução plaquetária moderada, de pelo menos 50%, com nadir em torno de 60.000 plaquetas/mm3. 
ANTICOAGULANTES ORAIS DIRETOS
A maioria dos DOAC é inibidora direta do fator Xa: rivaroxabana (Xarelto®), apixabana (Eliquis®) e edoxabana (Lixiana®).
E a dabigatrana (Pradaxa®), que age inibindo a trombina (fator IIa). Uma informação importante é que, enquanto a rivaroxabana e a apixabana não precisam de uso de outro anticoagulante inicial, a edoxabana e a dabigatrana precisam de uma “ponte de heparina” até que atinjam seu efeito anticoagulante, assim como ocorre no uso de varfarina.
Doenças Hemostáticas
· Púrpura trombocitopênica imune – PTI
É uma doença autoimune caracterizada pela formação de autoanticorpos contra as plaquetas, reduzindo a vida média habitual dessas partículas em 7 a 10 dias e culminando em trombocitopenia.
Isso pode ocorrer de forma espontânea, sem causa identificável, configurando a chamada PTI primária, ou de forma secundária a outras condições; como leucemia linfocítica crônica (LLC), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAAF), infecções (H. pylori, HIV, HCV, HBV, CMV), vacinação, imunodeficiências primárias.
Qualquer que seja a forma de seu surgimento, os autoanticorpos, geralmente da classe IgG, são capazes de ligarem-se a múltiplos antígenos plaquetários, fazendo com que os macrófagos do sistema reticuloendotelial do baço e do fígado fagocitem as plaquetas, tirando-as da circulação. Esse aumento do consumo periférico de plaquetas estimula a proliferação medular de megacariócitos, tornando possível que o paciente tenha uma típica hiperplasia megacariocítica na medula óssea.
Apesar do mecanismo de retirada das plaquetas da circulação depender dos macrófagos esplênicos, grandes esplenomegalias são infrequentes, sendo mais comum apenas o achado de ponta de baço palpável. Por isso, a presença de baço muito aumentado deve alertar-nos para possibilidade de outros diagnósticos, como o hiperesplenismo e doenças linfoproliferativas.
No entanto, esse aumento do número de megacariócitos não se reflete necessariamente em maior produção de plaquetas! 
Por mecanismos não totalmente esclarecidos, os autoanticorpos também agem na medula óssea, inibindo a fabricação medular de plaquetas em grande parte dos pacientes. Assim, não só o paciente com PTI tem um aumento da destruição periférica de plaquetas, como a própria trombocitopoese está comprometida, culminando em trombocitopenia. Consensualmente, os níveis plaquetários devem estar pelo menos abaixo de 100.000/mm3. O restante do hemograma costuma ser normal, sem anemia ou leucopenia.
Paciente com a história de equimoses e petéquias de início recente, acompanhadas de plaquetopenia em exames laboratoriais. Existem, no entanto, algumas particularidades importantes quanto à faixa etária do paciente: o comportamento da PTI é diferente na faixa adulta e na faixa pediátrica!
Em crianças, a resolução espontânea acontece em 90% dos casos, sendo raro o achado de PTI crônica! Na maioria das vezes, o quadro é precedido por um episódio de vacinação ou de infecção viral aguda, em geral de vias aéreas superiores. Uma a três semanas após o evento desencadeador, instala-se, de forma aguda, a plaquetopenia, que durará, habitualmente, cerca de 2 a 6 semanas. Na faixa pediátrica, o pico de incidência ocorre entre 2 e 6 anos, com igual acometimento entre os sexos.
Já em adultos, a PTI ocorre, principalmente, entre 40 e 45 anos de idade, com importante predomínio em mulheres (2:1 a 3:1). Normalmente, não há evento desencadeador e a maioria dos casos (90%) cronifica-se, exigindo terapia específica.
A PTI é PPP: plaquetopenia, petéquias e prednisona! Os corticoides, principalmente a prednisona, são a primeira linha de tratamento da PTI.
Ainda que a imunoglobulina humana também seja uma opção de primeira linha, essa medicação é mais cara, deve ser administrada por via endovenosa e possui eficácia semelhante aos corticoides. Sua única vantagem é a ação muito rápida.
· Doença de von willebrand
Essa é a doença hemorrágica hereditária mais comum no mundo, afetando cerca de 1% da população!
A DVW decorre de alterações congênitas no fator de von Willebrand, uma glicoproteína produzida pelo endotélio, envolvida na adesão e agregação plaquetárias, além de servir como "protetora" do fator VIII da coagulação, aumentando sua meia-vida.
Isso pode ocorrer de três formas:
No tipo 1, autossômico dominante, há uma deficiência quantitativa parcial da glicoproteína, ou seja, sua produção é diminuída. 
No tipo 2, também de herança autossômica dominante, o defeito é qualitativo: há níveis normais de fator de von Willebrand, mas ele não funciona adequadamente. 
No tipo 3, sua síntese é nula, levando à deficiência quantitativa grave. Nesse caso, a herança genética é autossômica recessiva.
A hemostasia primária é a principal afetada, devido ao importante papel do fator de von Willebrand na adesão e na agregação plaquetárias. Por isso, a principal manifestação da DVW são os sangramentos cutaneomucosos: é muito frequente a história clínica de epistaxes recorrentes, sangramentos profusos após procedimentos dentários e sangramento menstrual aumentado.
À medida que temos defeitos mais graves do fator de von Willebrand, no entanto, a hemostasia secundária também é acometida: sem seu carreador sérico para estabilizá-lo, a meia-vida do FVIII cai muito, afetando a via intrínseca da coagulação e desencadeando quadros de hematomas profundos e hemartroses.
O tratamento da DVW baseia-se em duas principais medidas: uso de DDAVP (desmopressina) e reposição de fator de von Willebrand com concentrados de fator de von Willebrand/FVIII. Outras medidas menos específicas podem ser usadas em conjunto, como o uso de antifibrinolíticos (em caso de sangramento mucoso) e controle local de sangramento (com compressão local e manejo cirúrgico, se necessário).
· Hemofilias
Afetam a hemostasia secundária, a principal dessas condições é a hemofilia, uma deficiência congênita de um dos fatores de coagulação, por herança ligada ao sexo (distúrbios ligados ao cromossomo X).
Hemofilia A ou hemofilia clássica, forma mais comum, defeitos genéticoslevam à menor expressão do fator VIII.
É uma doença hemorrágica menos frequente que a doença de von Willebrand, entretanto mais vista do que deficiências de outros fatores de coagulação, inclusive que a hemofilia B, esta decorrente de menor produção congênita de fator IX.
Apesar da diferença de frequência e de fator de coagulação afetado, a apresentação das duas formas de hemofilias é muito semelhante: como os fatores VIII e IX estão envolvidos na via intrínseca da cascata de coagulação, sua deficiência faz com que a hemostasia secundária seja comprometida, levando à instalação de um quadro de sangramentos profundos.
As hemartroses são a manifestação mais comum da doença, sendo responsáveis por cerca de 75% de todos os episódios de sangramento. questões. Acometem, principalmente, as articulações monoaxiais, como joelhos, cotovelos e tornozelos, normalmente iniciando-se quando a criança portadora começa a andar, por volta de um a três anos de idade.
Laboratorialmente, as hemofilias são marcadas por um prolongamento do TTPA, justamente o exame de coagulação que avalia as vias comum e intrínseca. Como os fatores VIII e IX participam justamente dessa última via da cascata de coagulação, o TTPA está alterado, enquanto o TP estará normal. 
Esse perfil de “coagulograma”, com TP normal e TTPA prolongado, junto do quadro clínico típico, deve nos fazer suspeitar de uma hemofilia, mas a confirmação laboratorial só virá com a dosagem específica da atividade do fator de coagulação acometido: FVIII reduzido na hemofilia A e FIX reduzido na hemofilia B. 
O tratamento da hemofilia é feito justamente com a reposição do fator deficiente, de forma profilática ou terapêutica. Devemos sempre priorizar o uso de concentrados liofilizados (industrializados) dos fatores VIII e IX, sendo que o uso de outros produtos, como o plasma fresco congelado, é restrito a situações de total indisponibilidade dos primeiros.
· Trombofilias
As doenças hemostáticas possuem dois grandes espectros. As coagulopatias, que são condições em que a hemostasia normal é prejudicada, levando a uma tendência hemorrágica, como visto anteriormente. No entanto, distúrbios dos elementos envolvidos no controle de sangramentos também podem levar a outra complicação: a trombose.
Enquanto a trombose é definida como a formação anômala de trombos intravenosos ou intra-arteriais, doenças que levam a uma tendência trombótica aumentada são chamadas, coletivamente, de trombofilias, podendo ser congênitas (hereditárias) ou adquiridas.
Por outro lado, as trombofilias adquiridas são alvo mais frequente de questões. Sua grande representante nas questões é a síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAAF) ou síndrome antifosfolípide (SAF), uma doença autoimune sistêmica marcada por incidência aumentada de trombose e complicações obstétricas em pacientes com autoanticorpos voltados a proteínas que se ligam a fosfolipídeos: os anticorpos anticardiolipina, anti-B2- glicoproteína-1 e anticoagulante lúpico, este último o mais específico da doença.
Reconhecer o quadro clínico da SAF, uma doença marcada, principalmente, por grande morbidade obstétrica e eventos tromboembólicos.
A grande base do tratamento da SAF é a anticoagulação por tempo indeterminado, indicada para qualquer paciente que tenha sofrido algum evento trombótico, seja trombose venosa, isquemia arterial ou perda fetal. 
Associadas a isso, são necessárias outras medidas de redução do risco trombótico, como evitar medicações trombogênicas, tabagismo e imobilização prolongada.
Quanto à escolha do agente anticoagulante para a SAF, devemos lembrar que ainda não há evidência atual que comprove a segurança do uso dos famosos DOACs, os anticoagulantes orais diretos (rivaroxabana, apixabana, edoxabana e dabigatrana). Ou seja, portadores de SAF que necessitem de anticoagulação oral deverão fazer uso dos antagonistas de vitamina K (warfarin), mesmo com todos os seus contratempos. 
Como a varfarina é teratogênica, gestantes com SAF devem fazer uso de heparina de baixo peso molecular. Por fim, em casos de tromboses arteriais, como acidentes vasculares encefálicos, os antiplaquetários, como AAS e clopidogrel, podem ser associados.