Coagulopatias, plaquetopatias, trombofilias

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DISTÚRBIOS NA COAGULAÇÃO
→ INTRODUÇÃO - a hemostasia e a coagulação
Hemostasia é a normalidade, que deve ser restabelecida sempre que a integridade do endotélio seja lesada. Mas
como o corpo consegue manter a hemostasia? Nosso sangue possui inúmeros anticoagulantes que, em doses fisiológicas,
mantêm a fluidez do sangue (antitrombina, etc).
Mas e se a integridade do endotélio for ferida? Vamos disparar mecanismos bioquímicos e físicos que permitem a
coagulação por causa da exposição de substâncias que normalmente não vão estar na luz do vaso. Nesse contexto, a
primeira coisa que vai acontecer é a vasoconstrição, que ocorre para evitar a perda sanguínea. Nesse ínterim teremos
exposição de fator tecidual, exposição do fator de von Willebrand e aderência de plaquetas no sítio da lesão → essa
AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA é quem forma o trombo primário. Ao passo que há a agregação plaquetária, várias
substâncias são liberadas e aquele meio se torna pró coagulante.
A partir disso várias etapas bioquímicas vão acontecendo com o objetivo de transformar fibrinogênio em fibrina,
que vai ser responsável por estabilizar o coágulo primário e formar uma rede para segurar vários outros elementos
sanguíneos e formar um coágulo de fibrina estável.
A!! Para não haver a obstrução do vaso, as células endoteliais vão produzindo substâncias que controlam o
tamanho do trombo. Entre 24 e 48h ocorre a recuperação das células lesadas, dando início, após isso, o processo de
fibrinólise, o que permite o restabelecimento da normalidade.
→ O restabelecimento da hemostasia, em casos de rompimento da integridade do endotélio, é possível por causa de
coágulo estável de fibrina. O retorno do fluxo normal se dá por meio da Fibrinólise - etapa final da coagulação que
garante o desmanche do trombo e permite o retorno do fluxo normal do sangue.
A!! A coagulação, atualmente, não é mais entendida como uma cascata, sendo entendido agora como uma reação
sobre as superfícies celulares (endoteliais e plaquetas). Possui 3 vias:
- Via intrínseca - iniciada por componentes presentes no
espaço intravascular. → Avaliada pelo TTPA.
O que acontece aqui é que há ativação do fator XII quando o sangue
entra em contato com superfícies de carga negativas. A esse
processo damos o nome de “ativação por contato”. (Para essa
ativação também necessitamos de outras substâncias.) O fator XII
ativado ativa o fator XI que, por sua vez, ativa o fator IX. O fator IX
ativado, na presença de fator VIII ativado por traços de trombina, e
em presença de íons cálcio (complexo tenase), ativa o fator X da
coagulação, desencadeando a geração de trombina e,
subsequentemente, formação de fibrina. → Fatores envolvidos: XII, XI,
IX, X VII.
- Via extrínseca - iniciada por componentes que estão na luz
do vaso mas também componentes que normalmente não
estão na luz do vaso. → Avaliada pelo TP.
O que acontece aqui é a exposição do fator tecidual às substâncias
que estão no sangue. Esse fator tecidual é o cofator do pré fator VII, e
o contato entre os dois dá início ao processo. Eles juntos e
associados a outros elementos do sangue formam um complexo
(protrombinase) que ativa o fator X. → Fatores envolvidos: fator
tecidual, V, VII, X.
- Via comum - a ativação do fator X na via intrínseca e extrínseca vai levar à via comum, ou seja: essa via é a via
para qual as vias intrínseca e extrínseca convergem a partir da ativação do fator X. → Avaliada pelo TP.
→ Fatores envolvidos: X, V.
Fases:
- Vascular: após o dano vamos observar uma vasoconstrição. Isso previne que mais sangue seja perdido e
também aumenta o turbilhonamento do sangue, facilitando a adesão plaquetária.
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- Resposta primária → Plaquetária: tampão primário
(adesão, agregação, secreção plaquetária, atv pró
coagulante) → coágulo primário de efeito transitório.
- Resposta secundária → Coagulação: ação do
fibrinogênio, que é ativado pela protrombina em fibrina
→ coágulo secundário e mais estável.
- Fibrinólise: destruição do coágulo.
Dica: TP é mais curto, então avalia a via que tem menos fatores envolvidos, que é a via mais curta - a via extrínseca.
A!! Esses fatores são produzidos no fígado. Quando temos a diminuição de fatores das duas vias, TP e TTPA,
podemos ter hepatopatias ou deficiência de vit. K (cofator para ativação de quase todos os fatores).
A!! Fator I ativado = fibrina.
A!! Fator XIII = fator estabilizador de fibrina
→ TESTE DE TRIAGEM
Acima descrevemos a fisiologia, e para verificar se o paciente está em sua normalidade, existem alguns testes.
● TP - tempo de protrombina
Avalia as vias extrínseca e comum da coagulação. É sensível às deficiências dos fatores V, VII e X e menos sensível à
deficiência de fator II e às formas leves de deficiência de fibrinogênio.
→ RNI (relação normatizada ): normalidade entre 0,75 e 1,25
RNI abaixo do valor normal 0,75 - pró coagulante
RNI acima do valor normal 1,25 - anticoagulante
!! O TP possui três análises: RNI (razão de normatização internacional), tempo e atividade. O tempo não é um fator
tão confiável, podendo variar de acordo com o reagente, mudando a depender do país de realização do exame. Dessa
forma, o RNI acaba sendo mais usado.
A meta terapêutica pode mudar de acordo com o estado do paciente. Com o uso de cumarínicos, por exemplo,
acaba sendo necessário a realização do TP de forma seriada, até conseguir ajustar a dose ideal.
● TTPA - tempo de tromboplastina parcial ativada
Avalia fatores das vias intrínseca e comum da coagulação. Detecta as deficiências dos fatores VIII, IX, XI e XII.
Por avaliar a via intrínseca, o tempo aqui vai ser maior que na TP.
Nesse caso temos uma quantidade de fatores bem maior, já que avalia a via intrínseca, principalmente os fatores
VIII e IX, a depender do reagente que é utilizado.
● TT - tempo de trombina
Avalia o tempo em que o fibrinogênio se transforma em fibrina, na presença de uma quantidade padronizada de trombina.
O teste é prolongado na presença de heparina, altas concentrações de imunoglobulinas (por exemplo, na
macroglobulinemia de Waldenstrom), nas disfibrinogenemias (alteração da função do fibrinogênio), na hipofibrinogenemia,
na presença de produtos de degradação de fibrina e fibrinogênio e incoagulável na afibrinogenemia.
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COAGULOPATIAS
● Doença de VON WILLEBRAND
É a doença hemorrágica congênita mais frequente relacionada à qualidade e quantidade da proteína de adesão von
Willebrand, que é um fator que permite a adesão das plaquetas ao endotélio. Essa interação é responsável pela a
hemostasia primária, porque essa é uma proteína de adesão que é usada na formação do tampão plaquetário por meio
dos receptores da via extrínseca e comum. É especialmente importante em condições de alto fluxo vascular (alta força de
cisalhamento).
→ Existem classificações e subtipos que são divididos de acordo com a redução da quantidade (TIPO 1) ou
qualidade (TIPO 2) da proteína. O subtipo quantitativo (tipo 1) é mais frequente. Ainda temos um TIPO 3, onde vamos
observar níveis indetectáveis da proteína de von Willebrand.
A!! Aqui o problema não tem nada a ver com a quantidade de plaquetas, mas sim com a proteína responsável pela
ligação da plaqueta no endotélio!! Ou seja: nesse paciente não adianta nada fazer transfusão plaquetária.
- Tipo 1: quantitativa, mais frequente, sangramentos de intensidade leve a moderada. Podemos ter
plaquetas normais (cuja quantidade e função estão boas), reduzidas (cuja quantidade está reduzida e a função
delas é boa) ou discordantes (cuja quantidade de plaquetas é normal mas a função é muito reduzida).
- Tipo 2: qualitativa,
com proteína mutada que não
realiza o seu papel.
- Tipo 3: quantitativo,
com níveis plasmáticos e
plaquetários indetectáveis do
FVW, o que ocasiona as
manifestações hemorrágicas
mais graves.
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→Diagnóstico é feito em 3 etapas:
1. Suspeita que o paciente é portador da doença de Von Willebrand baseado na história clínica, sinais,
sintomas e testes laboratoriais.
2. Diagnóstico e definição do tipo da doença de Von Willebrand (tipo 1, 2 ou 3).
3. Caracterização do subtipo de doença.
→ Manifestações clínicas: os sangramentos mais frequentemente relatados pelos pacientes com DVW são epistaxe,
menorragia, hemorragia pós-exodontia, equimose, sangramento após pequenos ferimentos, gengivorragia, sangramento
pós-operatório, sangramento gastrintestinal e hemartrose. Essas manifestações hemorrágicas geralmente são leves ou
moderadas, a depender do caso do paciente. Contudo, deve-se sempre ter em consideração que as manifestações
hemorrágicas podem ser modificadas pela presença de comorbidades e pelo uso de medicamentos, como aspirina,
anti-inflamatórios não hormonais, contraceptivos orais e antidepressivos.
→ Testes Laboratoriais: aqui o objetivo é testar a quantidade da proteína presente no plasma (atividade FVW) e a
capacidade da proteína de se ligar às plaquetas.
- Testes de Triagem:
- Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA): é utilizado nessa doença porque é sensível a diminuição do
fator VIII:C. Nos pacientes com baixos níveis de fator de Von Willebrand é detectado um TTPA aumentado!! Em
suma: na DVW o TTPa pode estar normal ou prolongado, depende dos níveis plasmáticos de fator VIII:C. Nas
formas mais graves do tipo 1, tipo 3 e subtipo 2N ocorre o prolongamento do teste.
- Determinação do FVIII:C: é realizada pelo método coagulométrico de um estágio, baseado na geração de
trombina induzida por adição de cefalina ativada, cloreto de cálcio (TTPa) e plasma deficiente em fator VIII:C.
Na DVW do tipo 3, os níveis plasmáticos do fator VIII:C são muito baixos devido à grande redução ou ausência da sua
proteína transportadora. Já a DVW do tipo 1, os níveis de fator VIII:C são ligeiramente mais elevados em relação ao
FVW:Ag. No tipo 2 (exceto o tipo 2N com fator VIII:C diminuído),os níveis de fator VIII:C são duas a três vezes maior que
a atividade do FVW.
- Determinação do FVW:Ag: a determinação da
concentração plasmática do FVW:Ag é essencial para
o diagnóstico da DVW. A determinação deve ser
precisa, caso contrário, a distinção entre os defeitos
quantitativos e qualitativos torna-se praticamente
impossível.
- Determinação da função do FVW (FVW:RCo;
FVW:Ativ; FVW:CB):
- Testes adicionais:
- Agregação plaquetária com Ristocetina em baixas
doses (RIPA)
- Ligação FVW ao fator VIII:C
- Distribuição dos multímeros do FVW
- Sequenciamento do gene do FVW
● Hemofilia
A hemofilia é uma doença hemorrágica hereditária
caracterizada pela deficiência de fatores de coagulação.
!A! Apesar de ser conhecida por genética, cerca de
30% dos casos ocorrem a partir de uma mutação, e nesses
casos o paciente não vai apresentar história familiar da doença.
Pode ser dividida em dois grandes grupos:
1. Hemofilia A: deficiência do fator VIII, representa aproximadamente 75% dos casos.
2. Hemofilia B: deficiência do fator IX, representa 25% dos casos.
A apresentação clínica é semelhante para as duas deficiências, e é caracterizada por:
- sangramento intra-articular (hemartrose),
- hemorragia muscular, em outros tecidos ou cavidades e sistema nervoso central.
De acordo com os níveis circulantes dos fatores VIII ou IX, a hemofilia pode ser classificada como:
1. Grave se <1%,
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2. Moderada 1% a 5%
3. Leve se >5 a 40%.
Os genes que codificam os fatores VIII e IX estão localizados no cromossomo X, por isso a doença afeta quase
exclusivamente indivíduos do sexo masculino (XY), enquanto a mulher portadora é habitualmente assintomática ( já que é
menos provável o gene estar defeituoso nos dois cromossomos X).
!A! Todas as filhas de um pai que tem hemofilia irão ser portadoras, por herdarem o cromossomo X. E a única
forma de uma mulher ser hemofílica é se a mãe for hemofílica (com os dois cromossomos afetados) e o pai também for,
isso porque essa doença é recessiva.
→ Uma complicação que pode ser decorrente do tratamento da hemofilia é o desenvolvimento de anticorpos
neutralizantes da função coagulante do fator VIII ou fator IX. A presença desses anticorpos dificulta a indução da
hemostasia terapêutica com concentrado de fatores já que vão conseguir neutralizar os fatores, prejudicando o
tratamento do paciente. Pacientes com hemofilia e inibidor apresentam sangramento mais duradouro e potencialmente
de maior gravidade, além de requerer o uso de concentrados de fatores do tipo bypassing, que são mais onerosos. A
prevalência desses anticorpos inibidores varia entre 1% e 5% nos pacientes com hemofilia B e entre 10% e 30% nos
pacientes com hemofilia A.
!! A quantificação dos inibidores deve ser realizada em todos os pacientes com diagnóstico de hemofilia, antes e
depois de procedimentos cirúrgicos e com periodicidade mínima a cada seis meses caso o paciente esteja em tratamento
com reposição de concentrado de fator ou pelo menos uma vez ao ano.
→ Manifestações clínicas: caracterizam-se clinicamente pelo aparecimento
de sangramentos, que ocorrem após traumatismos de intensidade mínima, mas
muitos sangramentos podem acontecer sem estarem associados a traumas. Os
traumas que nos referimos aqui se tratam dos traumas contusos, e é importante
salientar que, uma vez que a função plaquetária é normal, não há sangramentos
abundantes após pequenos ferimentos cortantes.
Pacientes com deficiências graves apresentam manifestações
hemorrágicas de repetição e hemartroses graves que podem comprometer órgãos
vitais. Na hemofilia moderada, os hematomas e hemartroses nem sempre estão
associados a traumatismos evidentes. Nas formas leves de hemofilia, os sangramentos somente ocorrem após traumas ou
cirurgias.
- Hemartroses: constituem as manifestações hemorrágicas mais comuns dos hemofílicos, principalmente na forma
grave. As articulações mais acometidas são os joelhos, cotovelos, tornozelos, ombros, coxofemorais e punhos. Muitos
pacientes irão apresentar uma articulação com sangramentos mais frequentes, por causa das alterações crônicas que
resultam na artropatia hemofílica.
- Hematomas: hematomas musculares constituem a segunda causa mais comum de sangramento em pacientes
hemofílicos graves. Quando pequenos e superficiais, os hematomas são autolimitados e não apresentam maior significado
clínico, exceto o desconforto local. Contudo, em pacientes com hemofilia grave eles podem aumentar progressivamente e
dissecar em todas as direções, acarretando consequências muito sérias, devido à compressão de estruturas nobres.
- Hematúria: é uma manifestação comum, ocorrendo em 2/3 dos hemofílicos, sua intensidade é variável.
Usualmente a hematúria é autolimitada, podendo persistir por dias a semanas, independentemente do tratamento de
substituição com concentrado de fator. Aparentemente, a presença de hematúria de repetição não leva à alteração
significante da função renal, a longo prazo.
- Sangramento GI: na forma de hematêmese e/ ou melena, não é incomum. Na maioria dos casos em que o
sangramento é persistente, ou recorrente, existe uma lesão anatômica, mais comumente gastrite ou úlcera péptica, que é
dez vezes mais frequente na população hemofílica. Mesmo com essa epidemiologia devemos investigar presença de
varizes e outras causas mais graves.
- Sangramento em SNC: é o evento hemorrágico mais perigoso para o paciente hemofílico, ocorrendo após
traumatismos ou espontaneamente. Todo hemofílico com cefaleia não habitual, especialmente se intensa ou com duração
superior a 4 horas, deve ser investigado quanto à presença de sangramento intracraniano.
→ Diagnóstico e acompanhamento laboratorial das hemofilias: a priori iremos fazer os testes de triagem TP e
TTPA e determinação de FVIII:C e/ou FIX:C. Depois de identificar qual o tipo de hemofilia, a é importante a investigação do
desenvolvimento de inibidor neutralizante da função coagulante do fator.
- TTPA:nos pacientes hemofílicos esse teste vai se encontrar alterado uma vez que avalia a via intrínseca e
comum da coagulação.
- Nos pacientes hemofílicos o TP, que avalia via extrínseca, vai estar normal.
- Determinação da atividade coagulante dos fatores XIII e IX: permite classificar a hemofilia.
- Como falado no tópico anterior, o paciente pode desenvolver anticorpos inibidores de fator de
coagulação, e devemos determinar se há presença e quantificar esses anticorpos, que podem ser de
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alta ou baixa resposta. Essa quantificação deve ser feita de 6 em 6 meses. Essa conduta é muito
importante quando o tratamento do paciente for envolver infusão de concentrados de fator VIII ou IX!
● COAGULOPATIAS RARAS
→ DEFICIÊNCIA DE FATOR VII
Resulta em uma doença hemorrágica que tem gravidade variável. É recessiva e a prevalência é de 1 caso para cada 300
mil pessoas.
Pode ser subdividida em:
- Tipo I: diminuição da atividade e da quantidade de antígeno.
- Tipo II: atividade diminuída e antígeno em quantidade normal, próximo ao normal ou reduzido.
Como a deficiência é no fator VII, então o teste de triagem a ser feito é o teste que avalie a via extrínseca. Ele se
trata do TP, que vai estar aumentado nos pacientes portadores da doença. E o TP vai estar tão grande quanto for o grau de
deficiência do fator. Podemos confirmar isso através da determinação da atividade do fator VII por teste funcional ou
coagulométrico.
→ DEFICIÊNCIA DE FATOR V
É uma deficiência transmitida de modo recessivo, e tem o quadro clínico bem variável. O paciente heterozigoto geralmente
não vai ter nenhum acometimento hemorrágico e o homozigoto pode ter ocorrências de leves a graves.
O diagnóstico laboratorial vai ser constatado a partir do prolongamento do TP e do TTPA (depende dos níveis
plasmáticos) e na baixa atividade do fator realizada por ensaio funcional ou coagulométrico.
→ DEFICIÊNCIA DE FATOR X
O fator X depende da vitamina K e é a primeira enzima envolvida no mecanismo comum de formação de coágulo. Se trata
de uma herança recessiva e classicamente o TP e o TTPA apresentam-se prolongados. Podemos também fazer a atividade
de fator X através de vários métodos.
→ DEFICIÊNCIA DE FATOR XI ou DOENÇA DE ROSENTHAL
É uma herança recessiva e muito mais rara que as hemofilias. Geralmente causa quadros hemorrágicos de gravidade
moderada e na maioria das vezes é diagnosticado após intervenção cirúrgica com extenso sangramento.
→ DEFICIÊNCIA DE FATOR XII
Herança recessiva com implicações clínicas controversas: vamos observar o aumento do TTPA e ao mesmo tempo o
paciente não vai apresentar risco de sangramento. Há relatos na literatura que vão associar essa deficiência à trombose.
(???)
→ DEFICIÊNCIA DE FATOR XIII
É uma herança recessiva com prevalência de 1 caso a cada 5 milhões de pessas. Essa deficiência vai estar associada a
sangramento tardio, principalmente nos casos com menos que 5% do fator. Os pacientes podem apresentar sangramento
de coto umbilical ao nascimento e hemorragia intracraniana, sendo ambas as manifestações características da forma grave
da doença.
Como esse fator XIII tem como função a estabilização da fibrina, os testes de triagem TP, TT, e TTPA não vai estar
alterados mesmo nos casos mais graves da doença.
→ DEFICIÊNCIA DE FIBRINOGÊNIO (fator I)
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É uma herança recessiva. Alterações na molécula de fibrinogênio podem ser de natureza quantitativa e qualitativa e, como
era de se esperar, vão comprometer a fase final da coagulação.
Quando temos alteração quantitativa de fibrinogênio podemos ter hipofibrinogenemia e afibrinogenemia. Quando
temos alteração qualitativa damos o nome de disfibrinogenemia, e vamos observar a produção de um fibrinogênio
anormal. Esse caso é mais frequente.
Vamos observar a quantidade e qualidade do fibrinogênio a partir do método de Clauss.
→ DEFICIÊNCIA DE FATOR II (protrombina)
É recessiva como todas as outras e tem sua forma grave muito rara. A deficiência pode ser quantitativa ou qualitativa. Na
deficiência quantitativa vamos observar que a função e a atividade estão diminuídas proporcionalmente -
hipoprotrombinemia. Já na deficiência qualitativa vamos observar níveis normais do fator e a atividade diminuída -
disprotrombinemia.
O diagnóstico é sugestivo a partir do prolongamento do TP, discreto prolongamento do TTPA, TT normal e
determinação do fator II. Já a diferenciação entre a deficiência qualitativa e quantitativa é feita com auxílio de
determinação do antígeno da protrombina.
PLAQUETOPATIAS
Plaquetas são fragmentos citoplasmáticos, anucleados, derivados do megacariócitos e circulam na periferia do vaso na
forma discóide. Quando ativadas emitem pseudópodes e mudam para a forma esférica.
No mecanismo hemostático, as plaquetas participam tanto na hemostasia primária (adesão, agregação e secreção)
quanto na hemostasia secundária, fornecendo fosfolípides de membrana para uma maior ativação dos fatores de
coagulação.
Pontos introdutórios importantes:
1. Adesão plaquetária - quando há lesão de vaso vamos ter exposição de componentes subendoteliais: colágenos,
fibronectina e laminina. O fator de von Willebrand (FVW) circulante facilita a adesão inicial em condições de alta
força de cisalhamento. Essa interação favorece outras ligações ao colágeno subendotelial através de receptores
que vão promover também a ativação plaquetária.
2. Agregação plaquetária - a resposta de ativação plaquetária inclui mudanças da forma da plaqueta que vai facilitar
a interação com as proteínas de coagulação, propiciando a agregação plaquetária naquela área que ainda possui
grande força de cisalhamento.
3. Secreção plaquetária - durante o processo de ativação vamos observar a secreção de conteúdos que ficam
dentro de grânulos dentro das plaquetas. Essa substância é responsável pelo recrutamento e ativação de outras
plaquetas próximas ao sítio da lesão. A partir da liberação desses grânulos também vamos observar FVW, fatores
de coagulação como fibrinogênio (I), fator V, fator IX, fator XIII, proteína de adesão P-selectina, fator plaquetário 4,
fatores de crescimento derivados de plaquetas, inibidor de plasminogênio, etc. Também é liberado dos grânulos
fatores críticos para a função plaquetária e o ácido araquidônico que é metabolizado pela COX e se transforma em
um potente agregante quimiotático para outras plaquetas e leucócitos. → E aí a coisa vai aumentando de
tamanho…
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Então podemos ver que alterações de função ou de número de plaquetas podem causar desequilíbrio nas fases iniciais do
sistema hemostático, o que, por sua vez, pode causar em eventos hemorrágicos e/ou trombóticos que variam em
gravidade. A partir daí podemos ter alterações QUANTITATIVAS e QUALITATIVAS.
→ Alterações plaquetárias quantitativas.
- PLAQUETOPENIAS
Essas são classificadas de acordo com o nmr de plaquetas circulantes.
- Leve: acima de 50 mil/mm³
- Moderada: entre 20 e 50 mil/mm³
- Grave: abaixo de 20 mil/mm³
Podem ser adquiridas ou hereditárias.
- Plaquetopenias adquiridas: uma causa relativamente comum é uma condição chamada de
pseudoplaquetopenia, que consiste na presença de plaquetas aglutinadas que não são contabilizadas nos exames
laboratoriais, resultando em um resultado baixo de plaquetas. Pode ocorrer também uma adesão plaquetária aos
leucócitos, diminuindo a sua contagem. Para evitar que esse erro aconteça podemos barrar essa aglutinação plaquetária
utilizando citrato de sódio. Por isso, sempre que o exame apresentar plaquetopenia devemos repetir fazendo uso de
citrato de sódio. Caso o novo resultado persista, precisamos investigar a causa.
Também é possível o resultado ser alterado por causa de uma coleta com técnica inadequada. Além dessas
causas, as plaquetopenias adquiridas vão estar presentes em doenças autoimunes, coagulação vascular disseminada,
esplenomegalia, doençaque leva à supressão de medula óssea por infecções, infiltração medular, drogas, etc. Também é
possível isso ocorrer por efeito dilucional, como após transfusão de grande volume de concentrado de hemácias, etc.
- Plaquetopenias hereditárias: são raras e os portadores vão apresentar alteração na função e quantidade das
plaquetas a depender da doença em questão.
. Plaquetas pequenas: podem estar presentes na síndrome de Wiskott-Aldrich (pool de estoque diminuído) e
trombocitopenia relacionada ao cromossomo X.
. Plaquetas de tamanho normal: podem estar presentes na trombocitopenia amegacariocítica congênita e anemia
aplástica de Fanconi.
. Plaquetas gigantes: podem estar presentes na síndrome de Bernard Soulier, pseudo DVW, anomalias
relacionadas ao gene MYH9 e síndrome da plaqueta cinza (ausência de grânulo).
- PLAQUETOSES
É caracterizada pela presença de grande número de plaquetas no sangue periférico. Pode ser:
1. primária ou essencial: causada por doença mieloproliferativa;
2. reativa: frequentemente é assintomática, mas podendo causar trombose em alguns pacientes.
→ Para conseguir identificar e caracterizar a doença em uma das categorias supracitadas, devemos
realizar testes laboratoriais a fim de quantificar as plaquetas do sangue periférico. Devemos também
realizar avaliação morfológica da plaqueta!
→ Alterações plaquetárias qualitativas.
Podem ser hereditárias ou adquiridas.
- Plaquetopatias hereditárias: podem ser diagnosticadas de acordo com a alteração de função, como na interação
entre a plaqueta e a parede do vaso, como na doença de von Willebrand e na síndrome de Bernard Soulier. Pode haver
defeito também na interação entre as plaquetas, e aí damos a isso o nome de doença de agregação, como na
afibrinogenemia (ausência de fibrinogênio plasmático) e trombastenia.
Pode haver defeito também no estoque de grânulos, na secreção e transdução de sinal promovida por esses
grânulos plaquetários para recrutar e ativar mais plaquetas. Pode haver alteração da metabolização do ácido araquidônico
por causa de diminuição de sua liberação, ou deficiência de enzimas COX.
→ TESTES LABORATORIAIS: além de auxiliar no diagnóstico da disfunção plaquetária, são empregados para
monitoração de drogas antiplaquetárias, de terapia pró-hemostáticas, prevenção de trombose ou sangramento e no
controle de qualidade de plaquetas estocadas para transfusão.
1. Testes iniciais ou de triagem:
a. Contagem de plaquetas - consiste em: fazer uma incisão no lóbulo da orelha e o sangramento é avaliado
de 30 em 30 segundos até a parada. É invasivo, pode promover a formação de queloide, pouco
reprodutível, depende do operador, baixa sensibilidade à disfunção leve e pouca correlação com a
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tendência a sangramento. Além disso é influenciado por vários fatores como idade, sexo, temperatura da
pele, hematócrito, o local e a direção da incisão.
b. Tempo de sangramento (TS)
2. Testes específicos:
a. Agregação plaquetária por sistema óptico
b. Agregação plaquetária por impedância
3. Testes especiais:
a. Avaliação da secreção do conteúdo intragranular ( e densos):
i. Determinação plasmática de fator plaquetário 4
ii. Determinação plasmática de-tromboglobulina
iii. Captação de serotonina plaquetária
iv. Luminescência (liberação de ATP)
b. Citometria de fluxo para detecção das glicoproteínas de membrana plaquetária.
c. Microscopia eletrônica.
d. Estudos moleculares
e. Estudos de fosforilação de proteína, expressão de receptor e outros.
TROMBOFILIAS e ALTERAÇÕES TROMBÓTICAS
Um desequilíbrio no sistema de hemostasia pode promover excesso de sangramento, como vimos nas
coagulopatias, mas também pode provocar formação indesejável de trombos. É justamente isso que vai acontecer quando
o sistema de hemostasia trazer o RNI para um valor abaixo do normal, ou seja: tornar o meio coagulante. Essa diminuição
do RNI vai ser expressa OU por um AUMENTO DOS MECANISMOS ATIVADORES OU por uma REDUÇÃO DOS
MECANISMOS INIBIDORES DA COAGULAÇÃO! Quando isso ocorre o organismo vai se tornar muito vulnerável a eventos
trombóticos.
A hemostasia é permitida a partir do equilíbrio entre tudo que favorece a coagulação e tudo que favorece a não
coagulação. A partir disso conseguimos manter o sangue fluindo numa "consistência" correta.
Aprofundando esse assunto, temos algumas doenças que podem predispor à formação de trombos. A elas damos
o nome de TROMBOFILIAS, que podem ser hereditárias ou adquiridas, como veremos a seguir..
● TROMBOFILIAS HEREDITÁRIAS
Decorrem de mutações nos genes que codificam proteínas da coagulação e anticoagulantes naturais. Essas mutações vão
propiciar ao portador um estado de hipercoagulabilidade primária, já que anormalidades genéticas específicas induzem
um estado pró-trombótico. A maior parte dessas condições envolvem a deficiência de um fator anticoagulante fisiológico
ou a um nível elevado de um fator pró-coagulante.
Quando essas situações são associadas a estados de hipercoagulabilidade secundária, como exposições
ambientais e patologias adquiridas, a tendência trombótica aumenta ainda mais, por causas multifatoriais.
A!! Essas mutações podem ocasionar deficiências quantitativas, qualitativas (funcionais) ou ambas. As mutações
podem ser classificadas quanto a “perda ou ganho de função”.
× Mutações com “ganho de função” tendem a ocorrer mais frequentemente e associam-se a um menor risco para
TEV, tais como a mutação do gene da Protrombina (PT).
× Mutações associadas à “perda de função” são mais raras e relacionam-se, em geral, a um risco mais elevado
para TEV. Este é o caso das deficiências dos anticoagulantes naturais, tais como Proteína C (PC), Proteína S (PS) e AT.
- DEFICIÊNCIA DE ANTITROMBINA III
Primeiro precisamos relembrar a fisiologia, veja: para que o coágulo seja formado precisamos da fibrina, que é a rede
responsável pelo aumento e estabilidade do coágulo. A Fibrina provém do Fibrinogênio que, por sua vez, é ativado pela
trombina. Então temos a ação da trombina fazendo ativação de fibrina para formação de coágulo. Mas a ação da trombina
precisa ser controlada para que o processo de coagulação seja limitado à conveniência. Possuímos uma enzima
responsável por isso, que é a antitrombina.
A antitrombina então é responsável por encerrar a atividade da trombina. Ela é produzida pelo fígado e também
inibe a ação dos fatores de coagulação IXa, Xa, e XIa. Na trombofilia que se baseia pela deficiência de antitrombina, o que
vai ocorrer é que se a gente não encerra a atividade da trombina, a gente tem uma super produção de fibrina e,
portanto, um estado pró coagulatório!
Em condições normais, a limitação do mecanismo de coagulação ao local da lesão endotelial é feita por diferentes
processos (proteína C e S), mas também pela modulação e bloqueio da trombina que ocorrem no sítio da injúria. Por isso a
deficiência da AT determina eventos trombóticos, tanto venosos quanto arteriais, especialmente em pacientes jovens.
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L�� - MÓDU�� �V� - PE��� D� �A�G��
Esta trombofilia parece ocorrer por diferentes tipos de deficiência:
1. Diminuição da concentração da AT - os acidentes trombóticos espontâneos são raros, e são subsequentes a
outras condições de risco (infecção, trauma, etc.)
→ Um dado clínico significativo é a instalação de coágulos precoces nos processos cirúrgicos apesar do uso da
heparina, visto que a heparina só pode agir amplamente na presença da AT III. Ressalve-se que mesmo pequenas taxas de
AT são suficientes para exercer a função de cofator da heparina!!
2. Diminuição de atividade com concentração normal ou elevada da AT - presumimos que há produção hepática
normal, o problema é na qualidade da proteína.
3. Diminuição de concentração e de atividade adquiridas da AT.
Os eventos de TEV não são comuns durante as primeiras duas décadas de vida e com 50 anos a metade dos
pacientes com deficiência de AT vão ter eventos trombóticos.
- DEFICIÊNCIA DAS PROTEÍNAS C
A ativação da proteínaC plasmática atua inibindo os fatores V e VIII ativados, reduzindo, assim, a atividade da cascata da
coagulação e, consequentemente, restringindo a formação do coágulo hemostático à zona em que houve lesão endotelial,
o que impede a formação do coágulo trombótico excessivo. Temos dois tipos descritos:
1. Tipo 1: deficiência quantitativa de proteína está associada com um decréscimo proporcional no antígeno e na
atividade da proteína.
2. Tipo 2:
A deficiência congênita ou adquirida de proteína C está associada a eventos trombóticos vasais.
Quando temos um portador dessa doença que é HOMOZIGOTO, temos uma situação incompatível com a vida.
Quando a redução do nível da proteína C gira em torno de cinquenta por cento (ou seja, nos pacientes
heterozigotos), geralmente ela propicia a instalação da trombose a partir da segunda ou terceira décadas de vida por
ocasião de traumas, cirurgias, etc. Recentemente, foi constatado que os acidentes tromboembólicos são mais comuns
quando há resistência à proteína C ativada do que quando há diminuição da taxa total da proteína C.
- RESISTÊNCIA À PROTEÍNA C ATIVADA (RPCA)
→ FATOR V DE LEIDEN: em pacientes com tromboembolismo familial e/ou recorrente, constatou-se que o teste do tempo
de tromboplastina parcial (PTT) era anormal e que não era corrigido pelo acréscimo da proteína C ativada normal; ou seja,
havia uma resistência do fator V à ação da proteína C ativada. O que vai propiciar isso é uma mutação no próprio fator.
Após o coágulo cumprir seu papel ele deve ser desfeito, e isso é feito através do sistema fibrinolítico, que consiste na
degradação da fibrina. Esse sistema é permitido a partir de enzimas, e se houver algum defeito nelas vamos ter um defeito
na hora de desfazer o coágulo.
Basicamente temos 3 lugares que podem acontecer o erro: no plasminogênio, nas enzimas ativadoras e nas
enzimas inibidoras.
- PLASMINOGÊNIO
o plasminogênio está na circulação e se transforma em plasmina no local do coágulo. A plasmina ativada age sobre fatores
de coagulação, proteínas, fibrinogênio e principalmente degradando a fibrina. Então se temos uma deficiência no
plasminogênio, podemos ter eventos trombóticos
→ Ativadores
Os ativadores são enzimas que transformam o plasminogênio em plasmina, ativando-a. Se temos um erro nessas enzimas,
então não conseguimos degradar a fibrina através do plasminogênio.
→ Inibidores
quando a tava dos inibidores é alta, a atividade fibrinolítica é comprometida.
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