@import url(https://fonts.googleapis.com/css?family=Source+Sans+Pro:300,400,600,700&display=swap); ROTEIRO DE IMUNOLOGIA1. Descreva, resumidamente, as principais características da imunidade inata.RESPOSTA: A imunidade inata é uma resposta imediata e que não guarda memória, sendo assim a primeira linha de defesa do organismo. A resposta atua através de Receptores de Reconhecimento de Padrão (PRRs) comuns a diversos microorganismos ou danos teciduais. Apresenta, dessa forma, um número restrito de receptores. É dependente de fagócitos e células NK, tendo como mecanismos de ação a eliminação de patógenos via produção de ROS e enzimas lisossomais.2. Assinale certo ou errado na frente das frases abaixo e corrija a frase que estiver errada:a)Uma das funções do neutrófilo é fazer o reparo tecidualRESPOSTA: ERRADO. Esse papel é do macrófago. A Liberação de grânulos e NETs pode inclusive levar a mais dano tecidual.b)Os macrófagos são as primeiras células a migrar para o foco infecciosoRESPOSTA: ERRADO. A primeira célula é neutrófilo. Porém, existem macrófagos residentes nos tecidos.c)Os PRRs reconhecem padrões moleculares presentes na membrana de bacteriasRESPOSTA: CORRETO. Reconhecem padrões de bactérias e demais microrganismos. Também há receptores para dano tecidual.d)Após o reconhecimento destes padrões moleculares em bactérias elas são fagocitadasRESPOSTA: CORRETO. Porém, também pode acontecer liberação de grânulos, como no caso dos neutrófilos.e) Cite 3 PRRs e o que eles reconhecemRESPOSTA:Dectina-1: Reconhecimento de polissacarídeosMR: Reconhecimento de manoseScavenger: Reconhecimento de células em apoptose TLR: Reconhecimento de microrganismosDAMPs: Reconhecimento de dano tecidual3. Quais das seguintes atividades estão associadas com a célula NK? Expliquea) induz apoptose da célula células infectadas com vírusRESPOSTA: Sim, mediante ativação celular via IFN do tipo I. A célula NK induz apoptose por liberação de granzimas e perforinas, sendo o reconhecimento via MHC I que não está presente ou está mutado em células infectadas. Também pode induzir apoptose via expressão de FasL.b)contém grânulosRESPOSTA: Não é considerada uma célula granulosa, porém apresenta grânulos de granzimas e perforinas após ativada.c) fagocita bactériasRESPOSTA: Não apresenta atividade fagocítica.d) libera espécies reativas de oxigênioRESPOSTA: Não, a liberação acontece pelo neutrófilo. Mas a célula NK pode aumentar a atividade de macrófagos, favorecendo a produção de ROS por essas células.e) reparo tecidualRESPOSTA: Não está associada ao reparo tecidual.4. Quanto à ativação e funções do sistema complemento, complete as frases a baixo- A lise de microrganismos acontece pela polimerização de várias moléculas de C9 na membrana do microrganismo.- O fragmento C5aresultante da ativação do complemento tem ação inflamatória.- o componente C3 do complemento sofre hidrólise espontânea gerando o fragmento C3a- A ativação da via alternativa se inicia com a ligação do componente C3 do complemento a membrana de microrganismos.- a C3 convertase é formada pelos seguintes fragmentos C3b e Bb5. Cite um fragmento gerado pela ativação do sistema complemento que tem ação opsonizante e defina opsonização.RESPOSTA: A opsonização pode ser classificada como a facilitação do processo de fagocitose de microorganismos revestidos por proteínas que facilitam o reconhecimento via fagócitos. O fragmento do completo que apresenta essa função é o C3b.6. Quais são as classes de imunoglobulinas e o principal evento associado a cada uma delas?RESPOSTA:IgM \u2013 Ativação da via clássica do complementoIgD \u2013 Processos relacionados ainda não esclarecidos. Estrutura similar a IgG.IgG \u2013 Neutralização de vírus e toxinas, processo de opsonização e aglutinação, ADCC e proteção do feto por ser o único que passa a placenta.IgE \u2013 Auxilia o processo de degranulação de mastócitos e eosinófilosIgA \u2013 Neutralização de vírus e toxinas, processo de aglutinação e presente na mucosa.7. Quais as funções dos anticorpos?RESPOSTA: Os antircorpos podem atuam como:· Neutralizantes, quando se ligam ao patógeno ou produto do patógeno e impedem a ligação às células do hospedeiro ou demais proteínas;· Opsonizantes e no processo de aglutinação, quando sinalizadam para macrófagos e neutrófilos fagocitarem àquele que o anticorpo se liga;· Ativadores e amplificadores da ação do sistema complemento;· Indutores da desgranulação de eosinófilos e mastócitos.8. Descreva a estrutura geral das imunoglobulinas.RESPOSTA: As imunoglobulinas apresentam a regiões constante e variável, cada qual com sua cadeia pesada e leve. A região constante tem papel no reconhecimento da espécie, enquanto a região variável apresenta a região de ligação ao antígeno.9. O que são as moléculas de MHC e em quais tipos celulares cada classe encontra-se expressa?RESPOSTA: Complexo maior de histocompatibilidade (MHC) é uma proteína membranar responsável por mediar a interação entre células do sistema imune e demais células do corpo, incluindo outras células imunes, por carregar os antígenos a serem apresentados. As moléculas de MHC classe I encontram-se presentes em todas as células nucleadas, enquanto as moléculas de MHC classe II encontram-se presente, majoritariamente, em células apresentadoras de antígeno profissionais.10. Descreva o processo de geração do TCR, detalhando a recombinação somática.RESPOSTA: O processo de geração do TCR ocorre pela codificação de genes homólogos aos das imunoglobulinas das células B e tem como responsáveis as enzimas RAG 1 e 2. Inicialmente, há a recombinação da cadeia alfa, sendo essa formada pelos segmentos V e J. Posteriormente, há a recombinação da cadeia beta, sendo formada pelos segmentos DJ e, depois, o segmento V se une ao DJ. Por fim, há a transcrição da porção constante. Ao final do processo, existe a formação de um fragmento de DNA deletado. Deve-se lembrar de que é um processo diferente do splicing alternativo, uma vez que ocorrer no próprio DNA e não no fragmento transcrito.11. Nomeie os tipos celulares indicados e as regiões anatômicas do timo, detalhando o principal evento que ocorre nessas regiões: RESPOSTA:· 1 \u2013 Célula epitelial cortical · 2 \u2013 Células dendríticas · 3 \u2013 Macrófagos Região subcapsular: Ocorre a chegada de timócitos imaturos e duplos negativos advindos da medula óssea.· Região cortical e junção córtico-medular: Ocorre o início do processo de maturação das células T. Os timócitos passam a expressar as proteínas TCR, CD3, CD4 e CD8. Também ocorre a seleção positiva, sendo essa a escolha entre os co-receptores CD4 ou CD8 via maior afinidade com a molécula de MHC expressa pelas células do estroma tímico. · Região medular: Ocorre o processo de seleção negativa, sendo essa a o reconhecimento de autoantígenos expressos pelas células epiteliais tímicas, podendo levar a eliminação de timócitos que reconhecerem com alta afinidade (linfócitos autoreativos).12. Descreva o processo de desenvolvimento dos linfócitos, associando um evento principal a cada estágio apresentado abaixo:RESPOSTA:· Célula-tronco: Essa célula se localiza na medula-óssea e presenta alta taxa de proliferação com propriedade de se tornar qualquer tipo de célula da linhagem linfoide ou mieloide.· Pró-linfócito: Essa célula se localiza na medula-óssea e presenta alta taxa de proliferação, sendo comprometida com uma linhagem de linfoide. Nesse momento, ocorre o início do rearranjo gênico do receptor;· Pré-linfócito: Essa célula se localiza na medula-óssea (no caso de linfócitos B) ou no timo (no caso de linfócitos T) e apresenta expressão do pré-receptor. Também ocorre a expressão de proteína co-estimuladora;· Linfócito imaturo: Essa célula se localiza na medula-óssea (no caso de linfócitos B) ou no timo (no caso de linfócitos T). Nesse momento, ocorre a seleção do repertório que é dividida entre seleção positiva e negativa;· Subpopulações de linfócitos: Essa célula se localiza na medula-óssea (no caso de linfócitos B) ou no timo (no caso de linfócitos T) e apresentada diferenciação do subtipo celular, como células T CD4 e CD8;· Linfócito maduro: Essa célula se localiza nos órgãos linfoides secundários e apresenta atividade imunológica plena, estando pronta para o reconhecimento de antígeno.13. Diferencie seleção positiva de seleção negativa durante o processo de ontogenia de linfócitos.RESPOSTA: · A seleção positiva é o processo ao qual os timócitos testam o TCR expresso para o reconhecimento da molécula de MHC, expressa pelas células do estroma tímico. Esse reconhecimento induz sinalização de sobrevivência aos timócitos. Caso essas células não sejam capazes de reconhecer o MHC próprio, são encaminhadas a apoptose;· A seleção negativa é o processo ao qual os timócitos testam o TCR expresso para o reconhecimento da autoantígenos, ligados ao MHC expresso pelas células do estroma tímico. Esse processo pode levar a eliminação de clones auto-reativos e impedir o desenvolvimento de doenças autoimunes.14. Nomeie os itens indicados no gráfico, descrevendo a fase da resposta imune associada a cada um deles:RESPOSTA: 1) Expansão clonal: É o início da resposta imune adaptativa e tem como principal característica a expansão de clones reativos ao antígeno presente;2) Resposta efetora: É o ápice da resposta imune adaptativa e tem como principal característica a eliminação do antígeno;3) Fase de contração: É o declínio da resposta imune adaptativa e tem como principal característica a eliminação de células efetoras reativas, levando a uma redução no número total de células T-antígeno específica;4) Memória: É a manutenção de células T-antígeno específicas reativas de memória, que combinam as características de vida longa com alguma atividade efetora. Essas células podem ser rapidamente ativadas após novo estímulo.15. Marque como \u201cTI\u201d os eventos T-independente ou \u201cTD\u201d os eventos T-dependentes associados ao processo de ativação dos linfócitos B:RESPOSTA: (TI) Ligação do antígeno diretamente ao BCR, levando a ativação cruzada de imunoglobulinas(TD) Interação entre células na região extrafolicular do linfonodo(TI) Ligação do patógeno ao BCR e de C3d aos receptores coestimuladores do linfócito B(TI) Ligação do patógeno ao BCR e de PAMPs aos receptores do tipo Toll (TLR)(TD) Atuação do linfócito B como uma apresentadora de antígeno profissional16. Correlacione as colunas: (A) Célula Th1 (C) Atuação contra bactérias e fungos extracelulares(B) Célula Th2 (D) Atuação contra patógenos extracelulares(C) Célula Th17 (A) Atuação contra patógeno intracelular(D) Célula T CD4 folicular (B) Atuação contra helmintos 17. Descreva o processo de ativação das células T CD4 e as citocinas indutoras de cada subtipo.RESPOSTA: O processo de ativação das células T CD4 inicia-se com a apresentação do antígeno pela célula APC. Nesse evento, ocorre a ligação do TCR do linfócito com o complexo MHC de classe II \u2013 peptídeo apresentando pela APC (primeiro sinal). Para que a ativação seja completa é necessária a ligação da molécula co-estimuladora CD28 expressa pelo linfócito na molécula B7 expressa pela APC (segundo sinal). A diferenciação do linfócito T CD4 em diferente subtipo é determinada pelo terceiro sinal, ou seja, as citocinas indutoras presentes no microambiente celular. Essa citocinas são secretadas pela APC e atuam no linfócito recém ativado da seguinte forma:· IL-12 e IFN\u03b3 induzem diferenciação em TH1 IL-4 induz diferenciação em Th2· TGF-\u03b2 induz diferenciação em Treg· TGF-\u03b2 e IL-6 induzem diferenciação em Th1718. Complete a tabela:19. Sabendo que os linfócitos T CD8 são células citotóxicas, descreva seus mecanismos de ação.RESPOSTA: A célula T CD8 apresenta dois principais mecanismos citotóxicos, sendo eles a expressão do ligante de morte FasL e a liberação de grânulos contendo granzimas e perforinas. A ligação de FasL (ou CD95L), expresso pelo linfócito T CD8, ao seu receptor Faz (ou CD95), leva a ativação de uma cascata de sinalização levando ao processo de apoptose na célula receptora. Já a liberação dos grânulos pode matar a célula-alvo, uma vez que as perforinas formam poros na membrana celular, aumentando a permeabilidade e desestabilizando ionicamente a célula; e as granzimas entram pelos poros formados pelas perforinas e ativam o processo de apoptose.20. Quando um linfócito T CD4+ específico para um determinado patógeno é ativado, ele diferencia-se e se especializa para efetuar preferencialmente um dos diferentes padrões de resposta imune (Th1, Th2, Th17, por exemplo). Considerando que o mesmo patógeno pode induzir diferentes respostas imune em diferentes pacientes, explique por que apenas um tipo de resposta imune é efetivamente estabelecido no início da reação e quais são os critérios determinantes.RESPOSTA: A resposta imunológica a ser formada depende inicialmente do tipo de patógeno a ser combatido, bem como sua localização (intra ou extracelular; mucosa ou circulação etc.). Também é influenciada pela base genética do hospedeiro, já que cada pessoa pode apresentar uma maior propensão a um padrão específico de resposta imune. A fim de garantir uma resposta imune eficiente, apenas um padrão irá se estabelecer. Baseado nos critérios anteriores, o primeiro padrão estabelecido será o atuante uma vez que as citocinas de determinado padrão amplificam a resposta daquele padrão (ex.: citocinas Th1 induzem diferenciação de mais células Th1) e inibem a diferenciação em outro padrão de resposta (ex.: citocinas Th1 inibem a diferenciação de células em Th2).21. Qual o conceito de hipersensibilidade e o que é alergia?RESPOSTA: Hipersensibilidade é a resposta exagerada contra antígenos e envolvem patologias complexas. A alergia é o conceito de hipersensibilidade do tipo I, sendo essa mediada por IgE e caracterizada pela desgranulação de mastócitos. Tem como característica ser uma resposta imune imediata, levando até 30 minutos para iniciar.22. \u2013 Descreva as principais diferenças do anticorpo IgE em relação aos demais isotipos considerando estrutura, localização e mecanismo de ação.RESPOSTA: A IgE se diferencia das demais imunoglobulinas por atuar primeiramente se ligando aos granulócitos e depois no antígeno. Por essa razão, não apresenta grande concentração plasmática já que se encontra em tecido conjuntivo (tecido com acúmulo de granulócitos). Além disso, sua estrutura monomérica não apresenta capacidade de ativar complemento.23. O que é a Teoria da Higiene e porque está sendo reformulada atualmente?RESPOSTA: Segundo a Teoria da Higiene, exposição a diferentes microrganismos reduz a chance do desenvolvimento de alergias, enquanto a manutenção de um ambiente muito higiênico favorece a formação de pessoas atópicas. Essa teria está sendo reformulada devido o conhecimento de outro fatores que poderiam estar relacionados a desenvolvimento de alergias, tais como a microbiota individual, a dieta e a predisposição genética (perfil Th1, Th2 e formação de T reguladoras). 24. Cite um método ou fármaco de prevenção e um de remediação que poderia ser utilizado na clínica no combate a cada tipo de hipersensibilidade, explicando o porquê de sua eficácia (Pode sugerir mecanismos novos).RESPOSTA: Questão com respostas variadas! Ex.:Tipo I:Prevenção \u2013 Não exposição ao alergênico, realização do pic test que pode indicar as possíveis alérgenos;Remediação \u2013 Uso de anti-histamínico que atuam como bloqueadores do receptor de histamina.Tipo II:Prevenção \u2013 Realização de pré-natal para prevenir a eritroblastose fetal.Remediação \u2013 Uso de bloqueadores de anticorpos com o intuito de interromper a sinalização para destruição celular mediada por essas proteínas.Tipo III:Prevenção \u2013 Evitar exposição ao sol ou lesões, mesmo que simples para evitar a ativação do sistema imune.Remediação \u2013 Uso anticorpos gerais para sinalizar aos linfócitos B a redução da produção de imunoglobulinas.Tipo IV:Prevenção \u2013 Não exposição ao alergênico (pode se desenvolver após reação alérgica) e realização do patch test que pode indicar as possíveis reações tardias a antígenos;Remediação \u2013 Uso de reguladores de células T para inibir a ativação celular e reduzir o processo inflamatório.25. Complete a tabela: 26. Diferencie órgãos linfoides primários e secundários.RESPOSTA: Os órgãos linfoides primários são medula óssea e timo, onde há formação dos linfócitos. Os órgãos linfoides secundários são linfonodos, baço e tecidos linfoides da mucosa, onde há maturação e ativação de linfócitos.27. Descreva, resumidamente, as principais características da imunidade inata.RESPOSTA: A imunidade inata é uma resposta imediata e que não guarda memória, sendo assim a primeira linha de defesa do organismo. A resposta atua através de Receptores de Reconhecimento de Padrão (PRRs) comuns a diversos microorganismos ou danos teciduais. Apresenta, dessa forma, um número restrito de receptores. É dependente de fagócitos e células NK, tendo como mecanismos de ação a eliminação de patógenos via produção de ROS e enzimas lisossomais.28. Quais as classes de anticorpos e suas respectivas funções?RESPOSTA: IgM \u2013 Ativação da via clássica do complemento, neutralização de vírus e toxinas; IgD \u2013 Processos relacionados ainda não esclarecidos. Estrutura similar a IgG;IgG \u2013 Neutralização de vírus e toxinas, processo de opsonização e aglutinação, ADCC e proteção do feto por ser o único que passa a placenta;IgE \u2013 Auxilia o processo de desgranulação de mastócitos e eosinófilos;IgA \u2013 Neutralização de vírus e toxinas, processo de aglutinação e proteção de mucosa.29. Quais os mecanismos efetores das células T CD4 reguladoras?RESPOSTA: As células T reguladoras podem atuar pela secreção de citocinas reguladoras, como IL-10 e TGF-\u03b2; pela captação de IL-2 necessária para proliferação de células T; por competirem com as células efetoras pelo primeiro e segundo sinal apresentado pelas APCs; por expressão de CTLA-4 sinalizando as células APC redução de sinais ativadores e por liberação de granzimas e perforinas ao contato com células efetoras.30. O que é tolerância central e qual a diferença para tolerância periférica?RESPOSTA: A tolerância central é a deleção ou indução de anergia em clones auto reativos nos órgãos linfóides primários. Esse processo ocorre durante o estágio de maturação dos linfócitos no timo ou na medula óssea e acaba por evitar o desenvolvimento de doenças autoimunes. A tolerância periférica é a deleção, indução de anergia ou supressão de células auto reativas em órgãos periféricos. Esse processo é mantido por células T reguladoras, que apresentam mecanismos supressores Também pode ser mantido pela reexposição ao antígeno, induzindo anergia ou morte nos clones auto reativos.31. Qual a importância da expressão de receptores de inibição em linfócitos T? Cite um interesse clínico na utilização de agonistas ou antagonistas para esses receptores.RESPOSTA: Fisiologicamente, a expressão dos receptores inibitórios em células T estão relacionados à fase de contração da resposta imune, sendo os responsáveis pela indução de morte ou anergia e o declínio da resposta imune adaptativa. A expressão de receptores CTLA-4 e PD-1 em células T efetoras ocorrem após a ativação via primeiro e segundo sinal. A expressão do ligante de PD-1 (PD-L1) pode ocorre em células APC ou T reguladores. Em relação ao CTLA-4, esse receptor compete pela ligação à proteína B7 com o CD28, uma vez que apresenta maior afinidade. Dessa forma, evita a indução do segundo sinal. No contexto clínico, sabe-se que muitos tumores apresentam expressão de PD- L1 e, por isso, evitam a ativação de células T CD8 que seriam tumor-específicas. Pode- se ser usados inibidores (antagonistas) do receptor de PD-1 para impedir essa sinalização e liberar as células T CD8 para eliminação de células tumorais. Em outro contexto clínico, para o tratamento de artrite reumatoide (doença que apresenta inflamação crônica), pode-se usar agonistas de CTLA-4 podem ser usados para mimetizar a ligação do receptor ao seu ligante e induzir a anergia em células T CD8, reduzindo a inflamação e lesão tecidual.32. Considere as definições retiradas do livro Imunologia celular e molecular, Abul Abbas, 9ª edição:a) Imunodeficiência: RESPOSTA: Defeitos em um ou mais componentes do sistema imune podendo causar distúrbios graves e muitas vezes fatais;b) Autoimunidade: RESPOSTA: Estado de responsividade do sistema imune adaptativo aos antígenos próprios que ocorre quando os mecanismos de autotolerância falham.c) Explique como uma imunodeficiência pode levar a autoimunidade.RESPOSTA: Sendo a imunodeficiência um defeito em componentes do sistema imune, pode-se ocorrer a quebra de tolerância central e o escape de clones auto reativos. Esse processo leva ao desenvolvimento e doenças autoimunes, como a Poliendocrinopatia autoimune associada à candidíase e distrofia ectodérmica (APECED).
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