PRINCIPAIS TIPOS DE LIGAÇÕES E INTERAÇÕES QUÍMICAS

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PRINCIPAIS TIPOS DE LIGAÇÕES E
INTERAÇÕES QUÍMICAS
● Ação dos fármacos- interação
entre a micro (fármaco) e
biomacromolécula (sítio de
ligação biológico): fase
farmacodinâmica;
● Fármacos estruturalmente
inespecíficos – dependem única
e exclusivamente de suas
propriedades físico-química
(coeficiente de partição
óleo/água, pka) para promover
o efeito biológico;
● Exemplos: Fármacos
analgesicos gerais –
Mecanismo de ação: envolve
alteração de membranas
lipoproteicas, elevando o limiar
de excitabilidade celular ou
interação inespecífica com
sítios hidrofóbicos de proteínas
do SNC (atuam por interações
do tipo van der waals); quanto
maior sua lipossolubilidade
(relacionando com o
coeficiente de partição
óleo/gás), maior sua potência;
Influência da modificação estrutural no
mecanismo de ação dos barbitúricos
● Pentobarbital – estruturalmente
específico: anticonvulsivante,
interage com os receptores do
GABA, aumentando a
condutância de cloreto);
● Tiopental – estruturalmente
inespecífico: anestésico geral,
maior lipossolubilidade que o
pentobarbital, devido
● Fármacos estruturalmente
específicos - seu efeito
farmacológico se deve à
interação específica com
determinada
biomacromolécula,
denominada receptor ou
biorreceptor; esta interação é
dependente da estrutura do
fármaco (arranjo espacial dos
agrupamentos funcionais), que
deve ser complementar ao sítio
de ligação localizado na
biomacromolécula; Modelo
chave-fechadura -
biomacromolécula (fechadura),
sítio de ligação (buraco da
fechadura, micromoléculas
(chave/ligante); Chave original
– resposta biológica; Chave
modificada (semelhante à
chave original – agonista
modificado, sintetico ou
natural, complementar ao sítio
receptor, levando à resposta
biológica similar ao agonista
natural; Chave falsa (bloqueio
da resposta biológica -
antagonista) – propriedades
estruturais mínimas para que
tenha acesso a fechadura
Etapas relevantes na interação
fármaco-receptor
● Afinidade do ligante pelo
receptor – capacidade de
micromoléculas em complexar
com o sítio de ação;
● A atividade intrínseca
resultante desta interação -
resposta biológica observada
(agonista, agonista parcial ou
antagonista), podendo ser
expressa em termos de eficácia
intrínseca;
● Quanto menor o IC50, maior
será sua afinidade do ligante;
benzodiazepínicos – apresenta
anel benzênico, assim como,
um heterocíclico de 7 pontos
com dois nitrogênios nas duas
extremidades;
Agonistas
● Possuem estruturas
semelhantes aquelas do ligante
endógeno, interagindo com o
receptor e desencadeando a
resposta positiva deste (mesmo
efeito do ligante endógeno;
● Agonistas parciais – Na
ausência do agonista endógeno,
os agonistas parciais exibem o
mesmo tipo de resposta que o
ligante endógeno, porém em
menor intensidade;
Antagonista
● Agem inibindo um receptor e
são usados para reduzir o efeito
do ligante endógeno
● Antagonista competitivo -
interação com o receptor é
reversível, sendo que quanto
mais alta a concentração do
antagonista
● Antagonista não-competitivo -
Teoria do encaixe induzido
● Flexibilidade conformacional
de proteínas e ligantes;
● Acomodamento
conformacional recíproco no
sítio de interação, até que se
atinja os menores valores de
energia do complexo;
Forças intermoleculares na interação
fármaco-receptor
● Forças eletrostáticas -
resultante da interação entre
dipolos e/ou íons de cargas
opostas; A magnitude depende
diretamente da constante
dielétrica do meio e da
distância entre as cargas;
● Quando não envolve anéis
aromáticos: interação
íon-dipolo (íon + espécie neutra
com carga oposta; interação
dipolo-dipolo (heteroátomo -N,
O, halogênio, + carbono):
carbono ligado à um halogênio;
● Forças de dispersão (forças de
van der waals ou dispersão de
london) - Moléculas apolares
apresentando dipolos induzidos
momentâneos se aproximam,
resultando em uma flutuação
local transiente de densidade
eletrônica entre grupos apolares
adjacentes;
● Interações hidrofóbicas -
interações apolares entre
cadeias, promovendo a saída de
água de solvatação entre estas;
● Ligação de hidrogênio -
interação não-covalente
existente nos sistemas
biológicos, ocorrendo entre
heteroátomos eletronegativos
(F, O, N); responsável pela
manutenção das conformações
bioativas de
● Reconhecimento molecular do
antiviral saquinavir pela
aspartil protease do HIV-1;
● Ligação covalente - Formação
de ligações sigma entre
fármaco e o sítio de ligação; O
complexo fármaco-receptor são
raramente desfeitos, levando
inibição enzimática irreversível
ou inativação do receptor;