livro (1) Química farmacêutica (20282)

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Indaial – 2021
Química Farmacêutica
Prof.ª Marcella Gabrielle Mendes Machado
1a Edição
Copyright © UNIASSELVI 2021
Elaboração:
Prof.ª Marcella Gabrielle Mendes Machado 
Revisão, Diagramação e Produção:
Centro Universitário Leonardo da Vinci – UNIASSELVI
Ficha catalográfica elaborada na fonte pela Biblioteca Dante Alighieri 
UNIASSELVI – Indaial.
Impresso por:
M149q
 Machado, Marcella Gabrielle Mendes
 
 Química farmacêutica. / Marcella Gabrielle Mendes Machado – 
Indaial: UNIASSELVI, 2021.
 
 222 p.; il.
 ISBN 978-65-5663-667-2
 ISBN Digital 978-65-5663-668-9 
 
 1. Novos fármacos. - Brasil. II. Centro Universitário Leonardo 
da Vinci.
 CDD 660
apresentação
Olá, acadêmico! Seja bem-vindo ao Livro Didático Química 
Farmacêutica, que, como todas as ciências, está em constante evolução. Ano 
após ano, surgem novos registros de medicamentos criados pelas indústrias 
farmacêuticas, embora os números de registros sejam menores do que o 
esperado diante do investimento crescente na pesquisa e desenvolvimento 
de novos fármacos. 
Na Unidade 1, abordaremos os aspectos gerais da ação dos 
fármacos, que envolvem as propriedades físico-químicas e estereoquímica, 
as forças intermoleculares envolvidas na interação do fármaco com a 
biomacromolécula-alvo, entre outros. Além disso, veremos as fases do 
metabolismo de fármacos e a importância do metabolismo para a toxicidade 
de fármacos.
Em seguida, na Unidade 2, estudaremos mais especificamente a 
relação entre a estrutura química e a atividade biológica dos fármacos que 
atuam sobre os sistemas nervoso central e periférico, cardiovascular, renal e 
endócrino.
Por fim, na Unidade 3, o foco será a relação entre a estrutura química 
e a atividade biológica de agentes quimioterápicos, anti-inflamatórios e 
hormônios esteroides. A classe dos agentes quimioterápicos é muito ampla 
e, com isso, veremos exemplos para cada uma das subclasses que envolvem 
os antibióticos, os antimicrobianos, os tuberculostáticos, os antifúngicos, os 
antiprotozoários, os antivirais e os antineoplásicos.
Ao longo do livro, veremos muitas estruturas químicas, esquemas 
e demais figuras com o intuito de apresentar o conteúdo de forma clara e 
fácil de entender, e, sempre que necessário, estruturas tridimensionais 
(3D) também serão utilizadas para melhor visualização de como o fármaco 
encontra-se ligado ao seu receptor.
Também estarão disponíveis algumas sugestões de leituras 
complementares, a fim de ampliar ainda mais a compreensão acerca dos 
variados assuntos relativos à Química Farmacêutica.
Bons estudos!
Prof.ª Marcella Gabrielle Mendes Machado 
Você já me conhece das outras disciplinas? Não? É calouro? Enfim, tanto para 
você que está chegando agora à UNIASSELVI quanto para você que já é veterano, há novi-
dades em nosso material.
Na Educação a Distância, o livro impresso, entregue a todos os acadêmicos desde 2005, é 
o material base da disciplina. A partir de 2017, nossos livros estão de visual novo, com um 
formato mais prático, que cabe na bolsa e facilita a leitura. 
O conteúdo continua na íntegra, mas a estrutura interna foi aperfeiçoada com nova diagra-
mação no texto, aproveitando ao máximo o espaço da página, o que também contribui 
para diminuir a extração de árvores para produção de folhas de papel, por exemplo.
Assim, a UNIASSELVI, preocupando-se com o impacto de nossas ações sobre o ambiente, 
apresenta também este livro no formato digital. Assim, você, acadêmico, tem a possibilida-
de de estudá-lo com versatilidade nas telas do celular, tablet ou computador. 
 
Eu mesmo, UNI, ganhei um novo layout, você me verá frequentemente e surgirei para 
apresentar dicas de vídeos e outras fontes de conhecimento que complementam o assun-
to em questão. 
Todos esses ajustes foram pensados a partir de relatos que recebemos nas pesquisas 
institucionais sobre os materiais impressos, para que você, nossa maior prioridade, possa 
continuar seus estudos com um material de qualidade.
Aproveito o momento para convidá-lo para um bate-papo sobre o Exame Nacional de 
Desempenho de Estudantes – ENADE. 
 
Bons estudos!
NOTA
Olá, acadêmico! Iniciamos agora mais uma disciplina e com ela 
um novo conhecimento. 
Com o objetivo de enriquecer seu conhecimento, construímos, além do livro 
que está em suas mãos, uma rica trilha de aprendizagem, por meio dela você 
terá contato com o vídeo da disciplina, o objeto de aprendizagem, materiais complemen-
tares, entre outros, todos pensados e construídos na intenção de auxiliar seu crescimento.
Acesse o QR Code, que levará ao AVA, e veja as novidades que preparamos para seu estudo.
Conte conosco, estaremos juntos nesta caminhada!
LEMBRETE
sumário
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS ......................................... 1
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA .................................................................................... 3
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................... 3
2 FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECÍFICOS .................................................................. 4
3 FORÇAS INTERMOLECULARES ENVOLVIDAS NA INTERAÇÃO 
 FÁRMACO-RECEPTOR ..................................................................................................................... 8
3.1 INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS .................................................................................................. 8
3.2 FORÇAS ELETROSTÁTICAS ....................................................................................................... 9
3.3 FORÇAS DE DISPERSÃO ........................................................................................................... 10
3.4 LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO .................................................................................................... 11
3.5 LIGAÇÃO COVALENTE ............................................................................................................. 12
4 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA ................................... 13
RESUMO DO TÓPICO 1..................................................................................................................... 20
AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 21
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS ................................................................... 23
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 23
2 TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO ............................................................................................. 24
3 CONFIGURAÇÃO E ATIVIDADE BIOLÓGICA ....................................................................... 27
4 CONFORMAÇÃO E ATIVIDADE BIOLÓGICA ........................................................................ 32
RESUMO DO TÓPICO 2..................................................................................................................... 36
AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 37
TÓPICO 3 — METABOLISMO DE FÁRMACOS .......................................................................... 39
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 39
2 METABOLISMO DE FASE 1 .......................................................................................................... 40
2.1 OXIDAÇÃO ................................................................................................................................... 41
2.2 REDUÇÃO .....................................................................................................................................46
2.3 HIDRÓLISE.................................................................................................................................... 46
3 METABOLISMO DE FASE 2 ........................................................................................................... 48
4 IMPORTÂNCIA DO METABOLISMO PARA A TOXICIDADE
DE FÁRMACOS ................................................................................................................................. 51
LEITURA COMPLEMENTAR ............................................................................................................ 53
RESUMO DO TÓPICO 3..................................................................................................................... 60
AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 61
REFERÊNCIAS ...................................................................................................................................... 64
UNIDADE 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS NERVOSO, 
CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO............................................... 65
TÓPICO 1 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA
NERVOSO CENTRAL ................................................................................................ 67
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 67
2 ANESTÉSICOS GERAIS .................................................................................................................. 68
3 HIPNÓTICOS E SEDATIVOS ........................................................................................................ 71
3.1 BENZODIAZEPÍNICOS .............................................................................................................. 72
3.2 NOVOS AGONISTAS DO RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO ........................................... 75
3.3 BARBITÚRICOS ............................................................................................................................ 76
4 ANTIDEPRESSIVOS ........................................................................................................................ 77
4.1 INIBIDORES DA CAPTURA DAS MONOAMINAS .............................................................. 78
4.2 ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE MONOAMINA......................................................... 81
4.3 INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAOS) .............................................................. 81
5 ANTIPSICÓTICOS ........................................................................................................................... 83
6 ANTICONVULSIVANTES .............................................................................................................. 86
RESUMO DO TÓPICO 1..................................................................................................................... 89
AUTOATIVIDADE .............................................................................................................................. 90
TÓPICO 2 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA 
 NERVOSO PERIFÉRICO ........................................................................................... 93
1 INTRODUÇÃO .................................................................................................................................. 93
2 COLINÉRGICOS ............................................................................................................................... 94
2.1 AGONISTAS MUSCARÍNICOS ................................................................................................. 95
2.2 AGONISTAS NICOTÍNICOS ...................................................................................................... 96
2.3 ANTICOLINESTERÁSICOS ....................................................................................................... 96
3 ANTICOLINÉRGICOS .................................................................................................................... 98
3.1 ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS ......................................................................................... 99
3.2 ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS ........................................................................................... 100
4 ADRENÉRGICOS ............................................................................................................................ 102
4.1 ALFA1 E 2 E BETA1 E 3-AGONISTAS ..................................................................................... 104
4.2 BETA2-AGONISTAS .................................................................................................................. 104
5 ANTIADRENÉRGICOS ................................................................................................................. 106
5.1 BETABLOQUEADORES ............................................................................................................ 106
5.2 ALFABLOQUEADORES ............................................................................................................ 108
RESUMO DO TÓPICO 2................................................................................................................... 109
AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 110
TÓPICO 3 — FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE OS SISTEMAS
CARDIOVASCULAR, RENAL E ENDÓCRINO................................................. 113
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 113
2 ANTI-HIPERTENSIVOS ................................................................................................................ 113
3 CARDIOTÔNICOS ......................................................................................................................... 117
4 DIURÉTICOS ................................................................................................................................... 119
4.1 TIAZIDAS .................................................................................................................................... 120
4.2 DIURÉTICOS DE ALÇA ............................................................................................................ 121
4.3 DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO ....................................................................... 121
5 ANTITROMBÓTICOS ................................................................................................................... 122
5.1 ANTICOAGULANTES ORAIS ................................................................................................. 122
5.2 ANTICOAGULANTES BASEADOS NA HEPARINA .......................................................... 124
6 HIPOGLICEMIANTES ORAIS .................................................................................................... 126
6.1 SULFONILUREIAS..................................................................................................................... 126
6.2 BIGUANIDAS ............................................................................................................................. 127
LEITURA COMPLEMENTAR .......................................................................................................... 129
RESUMO DO TÓPICO 3................................................................................................................... 134
AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 135
REFERÊNCIAS .................................................................................................................................... 137
UNIDADE 3 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS, ANTI-INFLAMATÓRIOS E 
HORMÔNIOSESTEROIDES .......................................................................................................... 139
TÓPICO 1 — AGENTES QUIMIOTERÁPICOS: ANTIBIÓTICOS
E ANTIMICROBIANOS .......................................................................................... 141 
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 141
2 BETALACTÂMICOS....................................................................................................................... 142
2.1 PENICILINAS ............................................................................................................................ 143
2.2 CEFALOSPORINAS ................................................................................................................... 146
3 MACROLÍDEOS .............................................................................................................................. 149
4 AMINOGLICOSÍDEOS ................................................................................................................. 151
5 QUINOLONAS E FLUOROQUINOLONAS ............................................................................. 154
6 OUTROS ANTIBIÓTICOS ............................................................................................................ 157
RESUMO DO TÓPICO 1................................................................................................................... 160
AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 161
TÓPICO 2 — OUTROS AGENTES QUIMIOTERÁPICOS ....................................................... 165
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 165
2 TUBERCULOSTÁTICOS ............................................................................................................... 165
2.1 ISONIAZIDA ............................................................................................................................... 166
2.2 ETIONAMIDA E PIRAZINAMIDA ........................................................................................ 167
2.3 ETAMBUTOL .............................................................................................................................. 168
3 ANTIFÚNGICOS ............................................................................................................................. 169
3.1 POLIENOS: ANFOTERICINA B E NISTATINA .................................................................... 170
3.2 AZÓIS ........................................................................................................................................... 171
3.3 ALILAMINAS ............................................................................................................................. 172
4 ANTIPROTOZOÁRIOS ................................................................................................................. 173
4.1 TRIPANOMICIDAS .................................................................................................................... 174
4.2 ANTILEISHMANIÓTICOS ....................................................................................................... 175
4.3 ANTIMALÁRICOS ..................................................................................................................... 176
5 ANTIVIRAIS .................................................................................................................................... 178
6 ANTINEOPLÁSICOS ..................................................................................................................... 181
6.1 AGENTES INTERCALANTES .................................................................................................. 182
6.2 MOSTARDAS NITROGENADAS ............................................................................................ 183
RESUMO DO TÓPICO 2................................................................................................................... 185
AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 186
TÓPICO 3 — ANTI-INFLAMATÓRIOS E HORMÔNIOS ESTEROIDES ............................. 189
1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................................ 189
2 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDES ........................................................................ 189
2.1 INIBIDORES SELETIVOS DE COX-2 ...................................................................................... 192
3 ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDES ................................................................................... 194
4 HORMÔNIOS ESTEROIDES ...................................................................................................... 197
LEITURA COMPLEMENTAR .......................................................................................................... 202
RESUMO DO TÓPICO 3................................................................................................................... 206
AUTOATIVIDADE ............................................................................................................................ 207
REFERÊNCIAS .................................................................................................................................... 211
1
UNIDADE 1 — 
ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO 
DOS FÁRMACOS
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
PLANO DE ESTUDOS
A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:
• compreender os aspectos que estão envolvidos no reconhecimento molecular 
de um fármaco com o seu biorreceptor; 
•	 entender	a	influência	da	estereoquímica	na	atividade	biológica	dos	fármacos;
• conhecer as fases do metabolismo de fármacos;
• compreender como as alterações na estrutura dos fármacos podem alterar 
as fases farmacodinâmica e farmacocinética.
Esta	unidade	está	dividida	em	três	tópicos.	No	decorrer	da	unidade,	
você	 encontrará	 autoatividades	 com	 o	 objetivo	 de	 reforçar	 o	 conteúdo	
apresentado.
TÓPICO	1	–	FASE	FARMACODINÂMICA
TÓPICO 2 – ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
TÓPICO 3 – METABOLISMO DE FÁRMACOS
Preparado para ampliar seus conhecimentos? Respire e vamos 
em frente! Procure um ambiente que facilite a concentração, assim absorverá 
melhor as informações.
CHAMADA
2
3
TÓPICO 1 — 
UNIDADE 1
FASE FARMACODINÂMICA
1 INTRODUÇÃO
Para compreender os diferentes aspectos que estão envolvidos no 
reconhecimento	molecular	de	um	fármaco	pelo	seu	biorreceptor,	estudaremos	o	
que ocorre durante a fase farmacodinâmica.
É	 importante	 relembrar	 que,	 para	 um	 determinado	 fármaco	 exercer	 o	
efeito	terapêutico	desejado,	deve	percorrer	algumas	fases	na	biofase.	Um	fármaco	
administrado	 por	 via	 oral,	 em	 forma	 farmacêutica	 sólida,	 deve,	 inicialmente,	
passar	 pela	 fase	 farmacêutica	 na	 qual	 ocorrem	os	 processos	 de	 desintegração,	
desagregação	 e	 dissolução.	 Com	 o	 fármaco	 em	 solução,	 ele	 passa	 para	 a	 fase	
farmacocinética,	que	engloba	os	processos	de	absorção,	distribuição,	metabolização	
e	 excreção.	 Após	 a	 fase	 farmacocinética,	 tem-se	 a	 fase	 farmacodinâmica,	
caracterizada	pela	interação	do	fármaco	com	o	seu	receptor	biológico.
Para	 a	 interação	 fármaco-receptor	 ocorrer,	 são	 necessárias	 forças	
intermoleculares	 que	 podem	 ser	 atrativas	 e/ou	 repulsivas,	 como	 interações	
hidrofóbicas,	 forças	 eletrostáticas	 e	 ligações	 covalentes.	 A	 afinidade	 de	 um	
fármaco	por	seu	receptor	depende,	então,	do	somatório	das	forças	de	interação	que	
ocorrem	entre	os	seus	grupamentos	com	os	sítios	complementares	do	receptor.
Na	 fase	 farmacodinâmica,	 são	de	 fundamental	 importância	 tambémas	
propriedades	 físico-químicas	do	 fármaco,	 como	a	 lipofilicidade,	a	 solubilidade	
e	a	constante	de	ionização,	para	que	o	fármaco	atinja	concentrações	plasmáticas	
capazes	de	exercer	o	seu	efeito	biológico.
Assim,	 conheceremos	 todos	 esses	 aspectos	 relacionados	 com	 a	 fase	
farmacodinâmica dos fármacos.
O conhecimento das forças intermoleculares envolvidas na ligação de um 
determinado fármaco com o seu receptor é de grande importância para o desenvolvimento 
e o planejamento de novos fármacos análogos, pois determinadas alterações na estrutura 
molecular do fármaco podem aumentar a força de interação com o seu receptor e, 
consequentemente, a sua afinidade.
IMPORTANT
E
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
4
2 FÁRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECÍFICOS
De	maneira	 geral,	 um	determinado	 fármaco	 pode	 ser	 classificado	 pela	
sua	 forma	de	 interação	 com	 a	 biofase	 e	 a	 promoção	do	 efeito	 biológico	 como	
estruturalmente	inespecífico	e	estruturalmente	específico	(FRAGA,	2001).
Os fármacos estruturalmente inespecíficos são aqueles que para promove-
rem	o	seu	efeito	biológico	dependem	apenas	das	suas	propriedades	físico-químicas,	
como	o	coeficiente	de	partição	e	pKa.	Via	de	regra,	esses	fármacos	apresentam	baixa	
potência	e,	com	isso,	são	necessárias	doses	elevadas	ou	acúmulos	no	tecido-alvo.
Um	exemplo	clássico	de	fármacos	estruturalmente inespecíficos são os 
anestésicos	gerais	que	atuam	provocando	perda	de	consciência.	Como	é	possível	
observar	 na	 Figura	 1,	 a	 potência	 dos	 anestésicos	 gerais	 halotano,	 isoflurano	 e	
sevoflurano,	 dada	 pelo	MAC50	 (concentração	 alveolar	mínima	 necessária	 para	
provocar	imobilidade	em	50%	dos	pacientes)	está	diretamente	relacionada	com	a	
sua	lipossolubilidade.	Dessa	forma,	o	fármaco	halotano,	que	é	o	mais	lipossolúvel,	
é	o	anestésico	mais	potente	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).	
O coeficiente de partição é a relação das concentrações de uma substância 
em uma fase aquosa e uma fase orgânica. Já o pKa é o negativo do logaritmo da constante 
de ionização (Ka), que representa a constante de equilíbrio de reações que envolvem íons. 
A respeito do coeficiente de partição e pKa, mais adiante será abordada a influência das 
propriedades físico-químicas na atividade biológica dos fármacos.
NOTA
FIGURA 1 – CORRELAÇÃO ENTRE AS PROPRIEDADES FISICO-QUÍMICAS E A ATIVIDADE DE 
FÁRMACOS ANESTÉSICOS GERAIS
FONTE: A autora
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
5
Os anestésicos gerais interagem com as macromoléculas da biofase 
principalmente por interações de van der Waals. Esse tipo de interação, como veremos 
adiante, é de fraca energia.
ESTUDOS FU
TUROS
Já os fármacos estruturalmente específicos	exercem	seu	efeito	biológico	
por	 meio	 de	 interações	 seletivas	 com	 seus	 alvos	 biológicos,	 geralmente	
biomacromoléculas,	como	enzimas,	receptores	acoplados	a	proteína	G,	receptores	
acoplados	a	canais	iônicos,	receptores	nucleares,	entre	outros	(FRAGA,	2001).
A	ação	desses	fármacos	se	deve	a	suas	estruturas	químicas,	por	isso,	dentro	
de	uma	mesma	classe	de	compostos,	eles	apresentam	características	estruturais	
comuns e pequenas variações na estrutura resultam em alterações na atividade 
biológica.	 Outra	 diferença	 desses	 fármacos	 está	 no	 fato	 de	 serem	 necessárias	
pequenas	doses	para	produção	do	efeito	esperado	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
O	reconhecimento	do	fármaco	(ligante)	pela	biomacromolécula,	ou	seja,	
pelo	seu	sítio	 receptor,	é	dependente	das	propriedades	estruturais	do	 fármaco	
e	 do	 arranjo	 espacial	 dos	 seus	 grupos	 funcionais.	 Para	 que	 ocorra	 a	 interação	
do	 fármaco	 com	 a	 biomacromolécula,	 deve	 haver	 uma	 complementaridade	
molecular,	que	pode	ser	explicada	pelo	modelo	chave-fechadura	proposto	pelo	
químico	Emil	Fischer	(Figura	2).
FIGURA 2 – MODELO CHAVE-FECHADURA E O RECONHECIMENTO LIGANTE-RECEPTOR
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 21)
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
6
O	 modelo	 chave-fechadura	 foi	 inicialmente	 criado,	 a	 fim	 de	 explicar	 a	
especificidade	da	interação	entre	uma	enzima	e	seu	substrato.	Nesse	modelo	aplicado	
ao	reconhecimento	molecular	dos	fármacos	pelo	seu	receptor,	a	biomacromolécula	
é	considerada	uma	fechadura,	o	sítio	receptor	a	fenda	da	fechadura,	e	as	chaves	os	
diferentes	ligantes	(fármacos)	do	sítio	receptor;	já	a	ação	de	abrir	a	porta	corresponde	
às	possíveis	respostas	biológicas	da	interação	chave-fechadura	(FRAGA,	2001).
A	Figura	2	exemplifica	os	três	tipos	de	chaves:	a	chave	original,	a	chave	
modificada	 e	 a	 chave	 falsa.	 A	 chave	 original	 é	 totalmente	 complementar	 à	
fechadura,	encaixando-se	adequadamente	e	resultando	na	abertura	da	porta.	Essa	
chave	corresponde	ao	agonista	endógeno	ou	substrato	natural,	o	qual	 interage	
com	o	sítio	receptor	da	biomacromolécula	levando	a	uma	resposta	biológica.	Já	a	
chave	modificada	é	aquela	que	apresenta	propriedades	estruturais	semelhantes	
à	chave	original,	que	permitem	a	abertura	da	porta.	Essa	chave	corresponde	a	
um	agonista	modificado	da	biomacromolécula,	de	origem	natural	ou	sintética,	e	
a	resposta	biológica	obtida	é	similar	à	do	agonista	natural,	porém	com	diferente	
intensidade.	 Por	 outro	 lado,	 a	 chave	 falsa	 apresenta	 propriedades	 estruturais	
com	semelhanças	mínimas,	quando	comparado	à	chave	original,	que	permitem	
o	 acesso	 dessa	 chave	 à	 fechadura,	mas	 sem	 a	 capacidade	 de	 abrir	 a	 porta.	A	
chave	falsa	corresponde	ao	antagonista	da	biomacromolécula,	de	origem	natural	
ou	sintética,	que	se	liga	ao	sítio	do	receptor,	não	promove	a	resposta	biológica	
esperada	e	ainda	bloqueia	a	interação	pelo	agonista	endógeno	e/ou	modificado.
Nas	três	situações	apresentadas,	podemos	observar	duas	etapas	que	são	
significativas	 na	 interação	 do	 fármaco	 com	 a	 sua	 biomacromolécula	 ou	 o	 seu	
receptor:	 a	 interação	 fármaco-receptor	 e	 a	 promoção	 da	 resposta	 biológica.	A	
interação	fármaco-receptor	pode	ser	expressa	de	forma	quantitativa	pelo	termo	
afinidade,	enquanto	a	promoção	da	resposta	biológica	pode	ser	expressa	de	forma	
quantitativa	pelo	termo	atividade	intrínseca	(FRAGA,	2001).
De	modo	mais	claro,	esses	termos	podem	ser	definidos	como:
• Afinidade:	capacidade	do	fármaco	em	se	complexar	com	o	sítio	complementar	
da	biomacromolécula-alvo.
• Atividade intrínseca:	 capacidade	 do	 complexo	 fármaco-receptor	 de	
desencadear	uma	determinada	resposta	biológica.
A	Tabela	1	apresenta	as	substâncias	ligantes	de	receptores	benzodiazepínicos.	
Os	 fármacos	 diazepam	 e	 midazolam	 atuam	 como	 agonistas	 desses	 receptores,	
promovendo	 os	 efeitos	 biológicos	 característicos	 dessa	 classe	 terapêutica	 de	
hipnóticos	 e	 sedativos.	 No	 entanto,	 essas	 substâncias	 se	 ligam	 ao	 receptor	 com	
diferentes	 afinidades,	 sendo	 que	 o	 midazolam	 apresenta	 maior	 afinidade	 pelo	
receptor	benzodiazepínico.	Já	o	flumazenil,	nos	mostra	que	uma	maior	afinidade	não	
significa	uma	maior	capacidade	da	substância	em	produzir	uma	determinada	resposta	
biológica,	pois	este	 fármaco	é	o	que	possui	maior	afinidade	pelo	receptor,	porém	
atua	como	antagonista	sobre	os	receptores	benzodiazepínicos,	não	desencadeando	a	
resposta	biológica	esperada	para	os	fármacos	dessa	classe	terapêutica.
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
7
TABELA 1 – AFINIDADE E ATIVIDADE INTRÍNSECA DE LIGANTES DE RECEPTORES 
BENZODIAZEPÍNICOS
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 22)
Substância Afinidade do liganteKi* (nM)
Atividade intrínseca
do ligante
Diazepam
11,0 Agonista
Midazolam
3,1 Agonista
Flumazenil
1,4 Antagonista
*Ki: constante de afinidade pelos receptores benzodiazepínicos em preparações de cérebros de 
murinos (ensaio de “binding”).
Tanto os fármacos agonistas e antagonistas possuem afinidade pelo receptor, 
porém os fármacos antagonistas não produzem efeito biológico algum e ainda impedem 
a ligação do agonista total ao receptor. Entre os agonistas, ainda temos os classificados 
como totais e parciais. Os agonistas totais produzem efeito máximo, enquanto osagonistas 
parciais apresentam menor efeito.
IMPORTANT
E
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
8
3 FORÇAS INTERMOLECULARES ENVOLVIDAS NA INTERAÇÃO 
FÁRMACO-RECEPTOR
De	modo	qualitativo,	a	afinidade	e	a	especificidade	da	ligação	fármaco-
receptor	são	determinadas	por	interações	ou	forças	intermoleculares,	sendo	que	
raramente	a	ligação	fármaco-receptor	é	produzida	por	um	único	tipo	de	interação.	
Essas	 interações	 podem	 ser	 classificadas	 em	 interações	 hidrofóbicas,	 forças	
eletrostáticas,	forças	de	dispersão,	ligações	de	hidrogênio	e	ligações	covalentes.
3.1 INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS
As	 interações	 hidrofóbicas	 são	 resultantes	 da	 interação	 entre	 cadeias	
e/ou	 subunidades	 apolares/hidrofóbicas,	 presentes	 tanto	 no	 fármaco	 ligante	
quanto	no	sítio	receptor.	Em	regra,	essas	subunidades	apolares	são	encontradas	
solvatadas	por	moléculas	de	água	e,	de	acordo	com	Barreiro	e	Fraga	(2015,	p.	28),	
“[...]	a	aproximação	das	superfícies	hidrofóbicas	promove	o	colapso	da	estrutura	
organizada	da	água,	permitindo	a	 interação	 ligante-receptor	à	 custa	do	ganho	
entrópico	associado	à	desorganização	do	sistema”.	
Essas	forças	são	individualmente	fracas	(aproximadamente	1	kcal/mol),	mas,	
como	frequentemente	são	observados	elevados	números	de	subunidades	hidrofóbicas	
nos	 fármacos	 e	 biomacromoléculas,	 essa	 interação	 é	 considerada	 importante	 no	
reconhecimento	do	fármaco	pelo	seu	receptor.	Na	Figura	3,	temos	um	exemplo	de	
diversas	interações	hidrofóbicas	envolvidas	no	reconhecimento	molecular	do	fator	
de	ativação	plaquetária	(PAF)	com	o	seu	biorreceptor,	uma	proteína	que	contém	uma	
bolsa	lipofílica	que	interage	com	a	cadeia	alquílica	do	ligante	–	na	figura,	as	moléculas	
de	água	formando	camadas	de	solvatação	estão	representadas	em	azul.
FIGURA 3 – RECONHECIMENTO MOLECULAR DO PAF VIA INTERAÇÕES HIDROFÓBICAS COM 
A BOLSA LIPOFÍLICA DE SEU BIORRECEPTOR
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 29)
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
9
3.2 FORÇAS ELETROSTÁTICAS
As	forças	eletrostáticas	são	resultantes	da	interação	entre	íons	e/ou	dipolos	
de	cargas	opostas,	sendo	que	a	intensidade	dessa	força	é	dependente	da	distância	
entre	as	cargas	e	da	constante	dielétrica	do	meio.	A	água,	por	exemplo,	apresenta	
uma	 elevada	 constante	 dielétrica	 (ε	 =	 80),	 decorrente	 de	 seu	momento	 dipolo	
permanente,	o	que	possibilita	à	água	diminuir	as	 forças	de	atração	e	 repulsão	
entre	dois	grupamentos	carregados	que	se	encontram	solvatados.
A	 interação	 iônica	 é	 um	 tipo	 de	 força	 eletrostática,	 que,	 geralmente,	
é	 precedida	pela	dessolvatação	dos	 íons	 e	 apresenta	 força	de	 ligação	de	 cerca	
5	 kcal/mol.	Além	 disso,	 de	 acordo	 com	 Barreiro	 e	 Fraga	 (2015,	 p.	 23),	 é	 “[...]	
dependente	da	diferença	de	 energia	da	 interação	 íon-íon	versus	a	 energia	dos	
íons	solvatados”.	A	interação	iônica	é	comum	na	ligação	de	muitos	fármacos	com	
seus	receptores,	visto	que,	no	pH	fisiológico,	alguns	aminoácidos	dos	receptores	
biológicos	encontram-se	ionizados	(por	exemplo,	arginina,	lisina,	histidina	e	ácido	
aspártico)	e	estes	 interagem	com	fármacos	que	apresentam	grupos	carregados.	
Na	Figura	4,	podemos	ver	a	interação	do	flurbiprofeno	com	o	seu	biorreceptor,	
por meio de uma interação iônica.
FIGURA 4 – RECONHECIMENTO MOLECULAR DO FLURBIPROFENO PELO SÍTIO ATIVO DA 
COX-1, VIA INTERAÇÃO IÔNICA
FONTE: Autora
As	forças	eletrostáticas	apresentam	outros	dois	tipos	de	interações:	 íon-
dipolo	 e	 dipolo-dipolo,	 que	 apresentam	 energia	 entre	 1	 e	 7	 kcal/mol.	No	 íon-
dipolo,	a	interação	ocorre	entre	um	íon	e	uma	espécie	neutra	que	é	polarizável,	
com	 carga	 oposta	 ao	do	 íon.	 Já	 no	dipolo-dipolo,	 a	 interação	 se	dá	 entre	dois	
grupos	que	apresentam	polarizações	de	cargas	opostas,	decorrentes	da	diferença	
de	eletronegatividade	entre	um	heteroátomo	e	um	átomo	de	carbono	(FRAGA,	
2001).	Essas	forças	eletrostáticas	encontram-se	ilustradas	na	Figura	5.
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
10
FIGURA 5 – INTERAÇÕES ÍON-DIPOLO (A E B) E DIPOLO-DIPOLO (C) E O RECONHECIMENTO 
FÁRMACO-RECEPTOR
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 24)
3.3 FORÇAS DE DISPERSÃO
As forças de dispersão de London ou interação de van der Waals 
ocorrem	 devido	 à	 aproximação	 de	moléculas	 apolares	 que	 apresentam	 dipolos	
induzidos,	resultantes	de	uma	flutuação	local	transiente	de	densidade	eletrônica	
entre	 grupamentos	 apolares	 próximos	 (por	 exemplo,	 ligações	 carbono-carbono;	
Figura	6).	Essas	interações	são	de	fraca	energia,	cerca	de	0,5	a	1	kcal/mol,	porém,	
assim	como	as	interações	hidrofóbicas,	são	de	grande	importância	para	a	ligação	
fármaco-receptor,	pois,	geralmente,	observam-se	interações	múltiplas,	que,	quando	
somadas,	alcançam	uma	contribuição	energética	significativa	(FRAGA,	2001).		
Como	exemplo,	temos	a	losartana,	um	fármaco	anti-hipertensivo	que	faz	
interações	de	van	der	Waals	 com	os	 resíduos	de	 aminoácidos	hidrofóbicos	do	
receptor	de	angiotensina	II	do	subtipo	1	(AT1R;	Figura	7).
FONTE: A autora
FIGURA 6 – INTERAÇÕES DE VAN DER WAALS PELA POLARIZAÇÃO TRANSIENTE DE LIGAÇÕES 
CARBONO-HIDROGÊNIO (A) OU CARBONO-CARBONO (B)
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
11
FIGURA 7 – RECONHECIMENTO DA LOSARTANA POR MEIO DE INTERAÇÕES DE VAN DER WAALS
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 29)
3.4 LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO
Entre	 as	 interações	 não	 covalentes,	 a	 ligação	 de	 hidrogênio	 é	 o	 tipo	
mais	 importante	que	pode	ser	observado	nos	sistemas	biológicos	 (BARREIRO;	
FRAGA,	 2015).	Ligações	de	hidrogênio	podem	ser	 observadas	na	manutenção	
das	conformações	de	proteínas,	bem	como	da	estrutura	α-hélice	do	DNA,	por	
exemplo.	Essas	 interações	ocorrem	entre	átomos	eletronegativos	(por	exemplo,	
oxigênio,	nitrogênio	e	flúor)	e	o	átomo	de	hidrogênio	de	ligações	do	tipo	O-H,	
N-H	e	F-H,	em	decorrência	de	suas	polarizações,	e	apresentam	força	de	cerca	de	
2	a	5	kcal/mol.
Vários	fármacos	são	reconhecidos	pelo	seu	sítio-alvo	através	de	ligações	
de	hidrogênio,	tendo,	como	exemplo,	o	saquinavir,	um	antiviral	que	interage	com	
o	sítio	ativo	da	protease	do	vírus	da	imunodeficiência	1	(HIV-1),	como	podemos	
observar	na	Figura	8,	na	qual	são	apresentadas	ligações	de	hidrogênio	entre	os	
fármacos	 e	 os	 resíduos	 de	 aminoácidos,	 ácido	 aspártico	 (Asp)	 e	 glicina	 (Gly),	
diretas	e	indiretas	(quando	intermediadas	por	moléculas	de	água).
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
12
FIGURA 8 – INTERAÇÕES DE HIDROGÊNIO NO RECONHECIMENTO MOLECULAR DO ANTIVI-
RAL SAQUINAVIR PELO SÍTIO ATIVO DA ASPARTIL PROTEASE DO HIV-1
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 32)
3.5 LIGAÇÃO COVALENTE
Na	 ligação	 covalente,	 há	 a	 formação	 de	 uma	 ligação	 sigma	 entre	 dois	
átomos,	que	contribuem	cada	qual	com	um	elétron.	As	interações	que	envolvem	
a	formação	de	ligações	covalentes	são	as	de	maior	energia,	cerca	de	77	a	88	kcal/
mol.	Como	nos	sistemas	biológicos,	a	temperatura	comum	de	30	a	40	°C	raramente	
rompe	ligações	mais	fortes	do	que	10	kcal/mol	em	processos	não	enzimáticos;	o	
complexo	fármaco-receptor	formado	por	meio	de	ligações	covalentes	dificilmente	
é	desfeito,	o	que	resulta	em	inativação	do	sítio	receptor	ou	inibição	enzimática	
irreversível	(FRAGA,	2001).
O	 ácido	 acetilsalicílico	 (AAS)	 é	 um	 fármaco	 que	 atua	 como	 inibidor	
irreversível	 da	 enzima	 prostaglandina	 endoperóxido	 sintase	 (PGHS),	
desencadeando	 efeitos	 anti-inflamatórios	 e	 analgésicos	 ao	 interromper	 a	
biossíntese	 de	 prostaglandinas.	 Essa	 interação	 AAS-receptor	 é	 de	 natureza	
irreversível,	devido	à	 formação	de	uma	 ligação	covalente	 (Figura	9).	A	 ligação	
covalente	 é	 formada	 por	 meio	 de	 um	 ataque	 nucleofílico	 da	 hidroxila	 do	
aminoácido	serina-530	(Ser530)	ao	grupamento	eletrofílico	acetila	do	AAS,	o	que	
resulta em uma transacetilação.
Barreiro	e	Fraga	(2015,	p.	32)	ressaltam	que	“[...]	atualmente	se	considera	
que	a	inibição	da	enzima	prostaglandina	endoperóxido	sintase	(PGHS)	pelo	AAS	
é	um	processo	pseudoirreversível,	pois	o	fragmentoSer-530-OAc	é	hidrolisado	
de	forma	tempo-dependente	regenerando	a	enzima	PGHS”.
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
13
FIGURA 9 – MECANISMO DE INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL DA PGHS PELA ASPIRINA, VIA 
FORMAÇÃO DE LIGAÇÃO COVALENTE
FONTE: Fraga (2001, p. 39)
Embora as interações do tipo covalente sejam as de mais alta energia, muitas 
vezes, elas não são as mais adequadas no planejamento de novos fármacos, visto a 
irreversibilidade da interação fármaco-receptor. Por outro lado, esse tipo de interação é 
frequentemente visto em fármacos quimioterápicos, nos quais a inibição irreversível de 
determinado alvo molecular do patógeno é desejável.
IMPORTANT
E
4 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA
As	 propriedades	 físico-químicas	 dos	 fármacos	 apresentam	 grande	
relevância na etapa de reconhecimento molecular do fármaco pelo seu 
biorreceptor,	assim	como	na	 fase	 farmacocinética	que	abrange	os	processos	de	
absorção,	distribuição,	metabolização	e	excreção,	influenciando	diretamente	em	
propriedades	como	biodisponibilidade	e	tempo	de	meia-vida	do	fármaco.
Uma	propriedade	 físico-química	muito	 importante	e	capaz	de	alterar	o	
perfil	farmacoterapêutico	de	uma	substância	é	a	lipofilicidade. De acordo com 
Barreiro	e	Fraga	(2015),	a	lipofilicidade	(log	P)	pode	ser	definida	pelo	coeficiente	
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
14
de	partição	(P)	de	uma	substância	entre	uma	fase	aquosa	e	uma	fase	orgânica.	
O	cálculo	de	P	para	um	dado	soluto	em	um	sistema	de	dois	 compartimentos,	
sob	condições	de	equilíbrio,	é	indicado	na	Figura	10,	em	que	Corg	e	Caq	são	as	
concentrações	do	soluto	nas	fases	orgânica	e	aquosa,	respectivamente.
FIGURA 10 – DETERMINAÇÃO DO COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (P) DE UM SOLUTO
FONTE: A autora
Os	 valores	 de	 log	 P	 podem	 ser	 medidos	 experimentalmente	 e/ou	
calculados.	O	coeficiente	de	partição	(P)	é	usualmente	determinado	pelo	método	
de	 shake	 flask,	 empregando-se	 o	 sistema	n-octanol/tampão	 fosfato	 de	 pH	 7,4,	
sendo	que	a	utilização	do	n-octanol	decorre	da	sua	semelhança	estrutural	com	os	
fosfolipídios	de	membrana	(SILVA,	2014).
O log P pode ser calculado por meio da abordagem de Hansch, a qual utiliza o 
parâmetro π, que indica a contribuição hidrofóbica de um grupo substituinte na molécula. 
Há tabelas na literatura que determinam os valores de Hansch para cada grupamento.
NOTA
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
15
Quanto	 à	 influência	 do	 coeficiente	 de	 partição	 na	 atividade	 biológica	
dos	 fármacos,	 os	 valores	 do	 logaritmo	 do	 coeficiente	 de	 partição	 (log	 P)	 são	
tradicionalmente	 correlacionados	 à	 atividade	 biológica.	 Os	 fármacos	 que	
apresentam	maior	 log	P,	 ou	 seja,	 que	 têm	maior	 afinidade	pela	 fase	 orgânica,	
tendem	a	exibir	maior	permeabilidade	pelas	membranas	biológicas	hidrofóbicas	
e,	consequentemente,	melhor	perfil	de	biodisponibilidade,	o	que	pode	levar	ao	
aumento	dos	efeitos	terapêuticos	do	fármaco.	Como	exemplo,	temos	os	fármacos	
cardiotônicos	digitoxina	e	digoxina	(Figura	11).	A	substituição	de	um	hidrogênio	
por	um	oxigênio,	grupamento	mais	polar	na	digoxina,	diminui	seu	coeficiente	de	
partição	e,	consequentemente,	sua	absorção	gastrintestinal	(Tabela	2).
FIGURA 11 – FÁRMACOS CARDIOTÔNICOS DIGITOXINA E DIGOXINA
FONTE: A autora
R = H digitoxina
OH	digoxina
TABELA 2 – RELAÇÃO ENTRE O COEFICIENTE DE PARTIÇÃO (P) E A ABSORÇÃO 
GASTRINTESTINAL DE FÁRMACOS CARDIOTÔNICOS
FONTE: A autora
Fármaco Coeficiente de partição P [CHCl3 / MeOH: H2O (16:84)]
Absorção 
gastrintestinal (%)
Tempo de
meia-vida (h)
Digitoxina 96,5 100 144
Digoxina 81,5 70	a	85 38
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
16
De acordo com Barreiro e Fraga (2015), existe uma lipofilicidade ótima para os 
fármacos, frequentemente compreendida entre valores de 1 a 3, a qual é capaz de expressar 
propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas ideais, e um aumento desse valor, 
geralmente, leva à redução progressiva do processo de absorção do fármaco. O fármaco 
também pode se tornar tão hidrofóbico que passa a se acumular no tecido adiposo e, com 
isso, não alcança o sítio de ação.
ATENCAO
Outra	propriedade	físico-química	que	apresenta	influência	na	atividade	
biológica	de	fármacos	é	a	solubilidade,	que,	de	acordo	com	Silva	et al.	(2004),	é	
a	“[...]	medida	da	quantidade	máxima	de	soluto	que	pode	ser	dissolvida	em	um	
determinado	solvente”.
Alguns	 fatores	 podem	 interferir	 na	 solubilidade	 de	 uma	 determinada	
substância,	como:
•	 tamanho	molecular	(ou	iônico);
• forças dispersivas ou dipolares;
•	 polaridade	(ou	carga);
•	 ligações	de	hidrogênio;
•	 introdução	grupos	hidro/lipofílicos;	
• temperatura.
Para	os	 fármacos,	devem	apresentar	adequada	solubilidade	para	serem	
absorvidos	e	exercerem	seu	efeito	biológico,	sendo	 importante	destacar	que	os	
fármacos	geralmente	são	ácidos	ou	bases	fracas,	podendo	formar	sais.	Contudo,	
na	disponibilidade	de	mais	de	um	sal	para	o	mesmo	fármaco,	qual	sal	escolher?	
No	exemplo	do	diclofenaco,	que	possui	apresentações	nos	sais	de	potássio	
e	de	sódio,	cujas	solubilidades	em	água	a	37	°C	são	de	120,5	mg/mL	e	22,5	mg/mL,	
respectivamente;	o	diclofenaco	potássico	(Cataflan®)	atinge	o	seu	pico	médio	de	
concentração	plasmática	(cerca	de	3,8	mcmol/L)	cerca	de	20	a	60	minutos	após	a	
administração	de	um	comprimido	de	50	mg.	Já	o	diclofenaco	sódico	(Voltaren®)	
atinge	 o	 seu	 pico	médio	 de	 concentração	 plasmática	 (5	mcmol/L),	 em	média,	
2	 horas	 após	 o	 uso	 de	 um	 comprimido	 de	 50	 mg.	 Portanto,	 devido	 a	 maior	
solubilidade	do	diclofenaco	de	potássio,	este	atinge	o	pico	médio	da	concentração	
plasmática	mais	rapidamente,	o	que	pode	ser	preferível	para	condições	agudas.
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
17
O polimorfismo de fármacos no estado sólido também pode influenciar 
na sua atividade biológica, visto que os polimorfos podem diferir na solubilidade e, 
consequentemente, na biodisponibilidade do fármaco.
IMPORTANT
E
A	fim	de	 classificar	os	 fármacos	quanto	a	 sua	hidrossolubilidade	e	 sua	
permeabilidade	por	difusão	passiva,	foi	desenvolvido	o	Sistema	de	Classificação	
Biofarmacêutica,	por	Amidon	et al.,	no	qual	os	fármacos	podem	ser	distribuídos	
em	quatro	classes,	conforme	pode	ser	visto	na	Figura	12	(LEMKE	et al.,	2008).
FIGURA 12 – SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 38)
A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas. A constante de 
ionização	 é	uma	propriedade	 físico-química	 especialmente	 importante	na	 fase	
farmacodinâmica,	devido	à	possibilidade	de	formação	de	espécies	ionizadas	do	
fármaco,	 que	 podem	 interagir	 com	 resíduos	 de	 aminoácidos	 do	 sítio	 ativo	 da	
biomacromolécula	por	forças	eletrostáticas,	como	a	ligação	iônica	ou	interações	
íon-dipolo	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
Essa	propriedade	também	é	importante	na	fase	farmacocinética,	pois	as	
espécies	 não	 ionizadas	 atravessam	 mais	 facilmente	 as	 membranas	 biológicas	
por	transporte	passivo	(Figura	13).	Um	determinado	fármaco	ácido	(HA)	pode	
perder	o	seu	próton,	levando	à	formação	da	espécie	aniônica	(A-)	correspondente,	
enquanto	um	fármaco	básico	(B)	pode	ser	protonado,	resultando	na	formação	da	
espécie	catiônica	(BH+).
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
18
FIGURA 13 – GRAU DE IONIZAÇÃO E ABSORÇÃO PASSIVA DE ÁCIDOS OU BASES FRACAS
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 32)
A	constante	de	ionização	(Ka)	frequentemente	é	expressa	pelo	negativo	
do	seu	logaritmo	(pKa),	o	qual	pode	ser	calculado	pela	seguinte	fórmula:
𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 − 𝐿𝑜𝑔 
[𝒆𝒔𝒑é𝒄𝒊𝒆 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂] 
 [𝒆𝒔𝒑é𝒄𝒊𝒆 𝒏ã𝒐 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂]𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 − 𝐿𝑜𝑔 
[𝒆𝒔𝒑𝐞𝒄𝒊𝒆 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂] 
 [𝒆𝒔𝒑𝐞𝒄𝒊𝒆 𝒏𝒂𝒐 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂]𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 − 𝐿𝑜𝑔 
[𝒆𝒔𝒑𝐞𝒄𝒊𝒆 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂] 
 [𝒆𝒔𝒑𝐞𝒄𝒊𝒆 𝒏𝒂𝒐 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂]𝑝𝐾𝑎 = 𝑝𝐻 − 𝐿𝑜𝑔 
[𝒆𝒔𝒑𝐞𝒄𝒊𝒆 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂] 
 [𝒆𝒔𝒑𝐞𝒄𝒊𝒆 𝒏𝐚𝒐 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒂]
A	fração	ionizada	do	fármaco	pode	ser	dada	pelo	termo	α,	sendo	possível	
calcularo	percentual	de	ionização	de	ácidos	e	bases	a	partir	das	seguintes	fórmulas:
𝑷𝒂𝒓𝒂 á𝒄𝒊𝒅𝒐𝒔: % 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎çã𝑜 α = 100 − 
𝟏𝟎𝟎
 𝟏+ 𝐚𝐧𝐭𝐢𝐥𝐨𝐠 [𝐩𝐇− 𝐩𝐊𝐚]
𝑷𝒂𝒓𝒂 𝒃𝐚𝒔𝒆𝒔: % 𝑑𝑒 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎çã𝑜 α = 100− 
𝟏𝟎𝟎
 𝟏 + 𝐚𝐧𝐭𝐢𝐥𝐨𝐠 [𝐩𝐊𝐚− 𝐩𝐇]
Para ácidos: % ionização	
Para bases: % ionização	
𝑷𝒂𝒓𝒂 á𝒄𝒊𝒅𝒐𝒔: % 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎çã𝑜 α = 100 − 
𝟏𝟎𝟎
 𝟏+ 𝐚𝐧𝐭𝐢𝐥𝐨𝐠 [𝐩𝐇− 𝐩𝐊𝐚]
𝑷𝒂𝒓𝒂 𝒃𝐚𝒔𝒆𝒔: % 𝑑𝑒 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎çã𝑜 α = 100− 
𝟏𝟎𝟎
 𝟏 + 𝐚𝐧𝐭𝐢𝐥𝐨𝐠 [𝐩𝐊𝐚− 𝐩𝐇]
Como	os	principais	compartimentos	biológicos	apresentam	pH	definidos,	
como	a	mucosa	gástrica	que	 tem	pH	1,	 a	mucosa	 intestinal	que	 tem	pH	5	e	o	
plasma	que	tem	pH	7,4;	a	determinação	do	pKa	e	da	porcentagem	de	ionização	
de determinado fármaco é importante para a previsão do comportamento dos 
fármacos	na	fase	farmacocinética	e	o	direcionamento	da	sua	ação	biológica.
Um	exemplo	é	o	anti-inflamatório	piroxicam,	um	fármaco	ácido	(pKa	=	
6,3),	cuja	absorção	se	dá	ao	nível	do	trato	gastrintestinal,	sob	a	forma	não	ionizada	
(HA).	Quando	absorvido,	o	piroxicam	apresenta	alta	porcentagem	de	ionização	
no	pH	sanguíneo	e	é	distribuído	ligado	às	proteínas	plasmáticas.	No	tecido	com	
TÓPICO 1 — FASE FARMACODINÂMICA
19
um	 processo	 inflamatório	 instaurado,	 há	 a	 redução	 significativa	 do	 pH	 pela	
ação	de	proteases,	o	que	leva	a	mais	de	95%	do	piroxicam	se	encontrar	na	forma	
não	 ionizada	 e	 ser	 absorvido	 por	 esse	 tecido,	 exercendo	 seu	 efeito	 biológico	
(BARREIRO;	 FRAGA,	 2015).	Na	 Figura	 14,	 é	 possível	 observar	 os	 cálculos	 de	
ionização	desse	fármaco	para	diferentes	compartimentos	biológicos.
FIGURA 14 – GRAU DE IONIZAÇÃO DO PIROXICAM EM DIFERENTES
COMPARTIMENTOS BIOLÓGICOS
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 34)
20
Neste tópico, você aprendeu que:
•	 Os	fármacos	estruturalmente	inespecíficos	são	aqueles	que	dependem	apenas	
das	 suas	 propriedades	 físico-químicas	 para	 promoverem	 o	 efeito	 biológico,	
enquanto	os	fármacos	estruturalmente	específicos	exercem	seu	efeito	por	meio	
de	interações	seletivas	com	seus	alvos	biológicos.
•	 A	interação	fármaco-receptor	depende	de	forças	químicas	que	se	estabelecem	
entre	a	molécula	do	fármaco	e	o	sítio	receptor	da	biomacromolécula,	e	quanto	
maior	 a	 intensidade	 das	 forças	 químicas	 que	 ligam	 o	 fármaco	 ao	 receptor,	
maior	é	a	intensidade	da	resposta	farmacológica.
•	 Raramente,	 a	 ligação	 fármaco-receptor	 é	 produzida	 por	 um	 único	 tipo	 de	
interação,	 sendo	que	 as	 interações	podem	 ser	 classificadas	 em	hidrofóbicas,	
forças	 eletrostáticas,	 forças	 de	 dispersão,	 ligações	 de	 hidrogênio	 e	 ligações	
covalentes.
•	 Interações	hidrofóbicas	ocorrem	entre	cadeias	ou	subunidades	apolares.	Forças	
eletrostáticas	 são	 resultantes	 da	 interação	 entre	 dipolos	 e/ou	 íons	 de	 cargas	
opostas.	 Forças	 de	 dispersão	 são	 resultantes	 da	 aproximação	 de	 moléculas	
apolares	por	dipolo	induzido.	Ligações	de	hidrogênio	ocorrem	entre	átomos	
eletronegativos	 e	 o	 átomo	 de	 hidrogênio	 de	 ligações	 do	 tipo	 O-H,	 N-H	 e	
F-H.	Ligação	covalente	é	a	formação	de	ligação	sigma	entre	dois	átomos	que	
contribuem cada qual com 1 elétron.
•	 A	ligação	covalente	é	a	de	maior	energia,	cerca	de	77	a	88	kcal/mol,	enquanto	as	
interações	hidrofóbicas	(aproximadamente	1	kcal/mol)	e	as	forças	de	dispersão	
de	London	(cerca	de	0,5	a	1,0	kcal/mol)	são	de	fraca	energia.
•	 As	 propriedades	 físico-químicas	 dos	 fármacos,	 como	 a	 lipofilicidade,	 a	
solubilidade	 e	 a	 constante	 de	 ionização,	 apresentam	 grande	 relevância	 na	
etapa de reconhecimento molecular do fármaco pelo seu biorreceptor
•	 Log	P	é	a	medida	de	lipofilicidade.	Os	valores	de	Log	P	podem	ser	medidos	
experimentalmente	e/ou	calculados.
RESUMO DO TÓPICO 1
21
1	 Os	 anestésicos	 locais	 bloqueiam	 reversivelmente	 os	 canais	 de	 sódio	
voltagem-dependentes,	 aumentando	 o	 limiar	 de	 dor.	 Sobre	 a	 estrutura	
geral	do	anestésico	local	representado	na	figura	a	seguir,	considerando	o	
tipo	de	interação	intramolecular	indicado	pela	letra	A,	assinale	a	alternativa	
CORRETA:
a)	(			)	Interação	íon-dipolo.
b)	(			)	Ligação	de	hidrogênio.
c)	(			)	Interação	de	van	der	Waals.
d)	(			)	Ligação	covalente.
2	 Na	 interação	do	 fármaco	 com	o	 seu	 receptor	 biológico,	 deve	haver	uma	
complementaridade	molecular,	a	qual	pode	ser	representada	pelo	modelo	
chave-fechadura	de	Emil	Fischer.	A	respeito	do	reconhecimento	do	fármaco	
pelo	seu	receptor,	classifique	V	para	as	sentenças	verdadeiras	e	F	para	as	
falsas: 
(			)	Um	 agonista	 modificado,	 que	 interage	 com	 seu	 receptor	 biológico,	
apresenta	propriedades	estruturais	semelhantes	ao	agonista	endógeno	ou	
substrato natural.
(			)	Um	fármaco	antagonista	promove	a	resposta	biológica	esperada,	porém	
com	intensidade	diferente	do	agonista	natural.
(			)	Um	fármaco	antagonista	bloqueia	o	sítio	receptor	da	biomacromolécula,	
impedindo	a	interação	de	um	agonista	endógeno	e/ou	modificado.
Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:
a)	(			)	V	–	V	–	F.
b)	(			)	V	–	F	–	V.
c)	(			)	F	–	V	–	F.
d)	(			)	F	–	V	–	V.
AUTOATIVIDADE
FONTE: A autora
22
3	 Dificilmente	a	ligação	do	fármaco	com	o	seu	receptor	é	produzida	por	um	
único	 tipo	 de	 interação	molecular.	No	 entanto,	 entre	 os	 diferentes	 tipos	
de	 interações	 não	 covalentes,	 tem-se	 um	 tipo	muito	 importante	 para	 os	
sistemas	biológicos,	responsável	pela	manutenção	da	estrutura	α-hélice	do	
DNA	e	caracterizado	por	ocorrer	entre	átomos	eletronegativos	e	o	átomo	
de	hidrogênio	de	ligações	do	tipo	O-H,	N-H	e	F-H.	Com	base	nesse	tipo	de	
interação,	assinale	a	alternativa	CORRETA:	
a)	(			)	Ligação	de	hidrogênio.
b)	(			)	Ligação	iônica.
c)	(			)	Interação	de	van	der	Waals.
d)	(			)	Ligação	covalente.
4	 A	atividade	 farmacológica	de	um	composto	 é	determinada	por	diversos	
fatores,	e	dentre	eles	tem-se	a	estrutura	das	macromoléculas	envolvidas	no	
reconhecimento	molecular	ligante-receptor.	Com	base	nessa	informação	e	
observando	a	figura	a	seguir,	quais	as	forças	intermoleculares	envolvidas	
na	ligação	do	benzodiazepínico	com	o	seu	receptor	(A,	B	e	C)?	Justifique.
FONTE: A autora
5	 A	sulfanilamida	apresenta	log	P	=	-0,66.	O	que	significa	um	composto	ter	log	
P	negativo?	É	possível	a	sulfanilamida	ser	insolúvel	na	água?	Justifique.
FONTE: A autora
23
TÓPICO 2 — 
UNIDADE 1
ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
1 INTRODUÇÃO
Embora	 o	modelo	 chave-fechadura	 proposto	 por	 Emil	 Fischer	 seja	 útil	
para compreender a interação do fármaco com a biomacromolécula e os eventos 
envolvidos	nesse	reconhecimento,	esse	modelo	é	considerado	“grosseiro”	quando	
se	analisa	o	que	acontece	na	realidade,	visto	que	a	interação	entre	o	fármaco	e	a	
biomacromolécula	é	tridimensional	e	dinâmica	(FRAGA,	2001).
Dessa	 forma,	 o	 tamanho	molecular	 do	 fármaco	 (ligante),	 as	 distâncias	
interatômicas	e	o	arranjo	espacial	entre	os	grupos	farmacofóricos	da	molécula	são	
de fundamental importância na compreensão dos aspectos envolvidos em uma 
interação	fármaco-receptor.
Na	Figura	15,	podemos	observar,	do	ponto	de	vista	tridimensional,	o	complexo	
fármaco-biomacromolécula,	ilustrado	pela	interação	do	fármaco	atorvastatina	com	a	
enzima	hidroximetilglutaril-coenzima	A	(HMG-CoA)	redutase,	com	um	enfoque	no	
arranjo	espacial	dos	aminoácidos	que	constituem	o	sítio	ativo	(em	laranja).
FIGURA 15 – REPRESENTAÇÃO TRIDIMENSIONAL DO COMPLEXO DA HMG-COA REDUTASE 
COM O INIBIDOR ATORVASTATINA
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 17)
Assim,	abordaremos	a	relevância	da	estereoquímica	na	atividade	biológica	
dos fármacos.
24
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Para o melhor entendimento da estereoquímica de fármacos, é importante 
definirmos alguns conceitos:
• Isômeros são compostos diferentes com a mesma fórmula molecular.
• Estereoisômeros são isômeros cujos átomos possuem a mesma conectividade, mas 
diferem pelo arranjo espacial.
• Enantiômeros são estereoisômeros que são imagens especulares um do outro, porémnão são superponíveis.
• Diastereoisômeros são estereoisômeros que não são imagens especulares um do outro 
nem se superpõem.
• Uma substância é quiral quando não é sobreponível com a sua imagem especular.
IMPORTANT
E
2 TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO
A	fim	de	introduzir	os	aspectos	dinâmicos	envolvidos	no	reconhecimento	
molecular	 de	 um	 fármaco	 pela	 biomacromolécula-alvo,	 Koshland	 propôs	 a	
teoria	do	encaixe	induzido	(PATRICK,	2013).	De	acordo	com	essa	teoria,	ocorre	
um	 ajuste	 topográfico	 e	 eletrônico	 (na	 maioria	 das	 vezes,	 reversível)	 entre	 o	
fármaco	e	o	receptor	que	desencadeia	o	estímulo	e	resulta	no	efeito	biológico.	O	
acomodamento	conformacional	é	recíproco	no	sítio	receptor,	e	ele	ocorre	até	que	
os	valores	de	energia	do	complexo	fármaco-receptor	(ligante-biorreceptor)	sejam	
os	menores	possíveis	(Figura	16).		
FIGURA 16 – REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA TEORIA DO ENCAIXE INDUZIDO
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 18)
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
25
A	interpretação	da	interação	do	fármaco-receptor	pela	teoria	do	encaixe	
induzido	 pode	 ser	 exemplificada	 pelas	 diferentes	 conformações	 bioativas	 de	
novos	inibidores	da	enzima	acetilcolinesterase	(AChE),	planejados	como	análogos	
(isto	é,	semelhantes)	estruturais	da	tacrina,	um	fármaco	utilizado	no	tratamento	
da	doença	de	Alzheimer.	Na	Figura	17,	podemos	perceber	que	as	três	moléculas	
apresentam	a	unidade	 farmacofórica	 (tetraidro-4-aminoquinolina),	 responsável	
pela	 atividade	 biológica,	 porém	 suas	 orientações	 conformacionais	 bioativas	 e,	
consequentemente,	seus	modos	de	reconhecimento	molecular	pelo	sítio	receptor	
são	relativamente	distintos	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
Pequenas alterações na estrutura de compostos de uma série congênere, 
ou seja, estruturalmente relacionada, podem resultar em grandes mudanças no perfil de 
interação com o receptor biológico, levando a possíveis interpretações comparativas falsas. 
IMPORTANT
E
FIGURA 17 – SOBREPOSIÇÃO DAS CONFORMAÇÕES BIOATIVAS DE INIBIDORES DA ACETIL-
COLINESTERASE APÓS RECONHECIMENTO MOLECULAR PELO SÍTIO ATIVO DA ENZIMA
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 18)
26
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
No	momento	do	 reconhecimento	molecular	 de	 determinados	 fármacos	
pelo	 biorreceptor,	 certos	 resíduos	 de	 aminoácidos	 podem	 ser	 expostos,	 a	 fim	
de	 permitirem	 a	 interação	 intermolecular	 com	 determinado	 grupamento	 do	
ligante.	 Assim,	 a	 Figura	 18	 mostra	 dois	 derivados	 peptoides	 inibidores	 da	
metaloproteinase-3	de	matriz	(MMP-3).
O	 derivado	 1	 apresenta	 a	 subunidade	 N-metil-carboxamida	 terminal	
(destacada	em	azul),	que	se	liga	ao	biorreceptor-alvo	por	meio	de	duas	ligações	
de	hidrogênio,	ligação	intermolecular	importante	para	formação	desse	complexo	
fármaco-biorreceptor.	 Já	 o	 derivado	 2	 não	 apresenta	 essa	 subunidade,	 tendo	
como	substituinte	um	grupamento	hidrofóbico	fenila,	o	que	nos	levaria	a	pensar	
que	 esse	derivado	mostraria	uma	menor	 afinidade	pelo	 sítio	 receptor	por	não	
ser	capaz	de	realizar	ligações	de	hidrogênio.	No	entanto,	o	sítio	ativo	da	MMP-3,	
induzido	pela	presença	do	derivado	2,	expõe	o	aminoácido	hidrofóbico	leucina	
(Leu),	 o	 qual	 interage	 com	 a	 subunidade	 hidrofóbica	 fenila	 do	 derivado	 2,	
proporcionando	sua	afinidade	pela	enzima-alvo.
FIGURA 18 – ESTRUTURA CRISTALOGRÁFICA DOS COMPLEXOS ENTRE INIBIDORES 
PEPTOIDES COM A METALOPROTEASE-3 DE MATRIZ
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 19)
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
27
Com	relação	à	interação	fármaco-receptor	e	à	teoria	do	encaixe	induzido,	
Barreiro	e	Fraga	(2015,	p.	19)	acrescentam	que:
pode-se	 considerar	 que	 a	 interação	 entre	 um	 bioligante	 e	 uma	
proteína	 deve	 ser	 imaginada	 como	 uma	 colisão	 entre	 dois	 objetos	
flexíveis.	Nesse	processo,	o	choque	inicial	do	ligante	com	a	superfície	
da	proteína	deve	provocar	o	deslocamento	de	algumas	moléculas	de	
água	superficiais	sem,	entretanto,	garantir	o	acesso	imediato	ao	sítio	
ativo,	uma	vez	que	o	transporte	do	ligante	ao	sítio	de	reconhecimento	
molecular	 deve	 envolver	 múltiplas	 etapas	 de	 acomodamento	
conformacional	 que	produzam	o	modo	de	 interação	mais	 favorável	
entálpica e entropicamente.
3 CONFIGURAÇÃO E ATIVIDADE BIOLÓGICA
O	químico	Piutti,	em	1886,	foi	um	dos	primeiros	pesquisadores	a	relatar	
a	relevância	da	configuração	absoluta	de	compostos	na	atividade	biológica.	Esse	
pesquisador descreveu as diferentes sensações no paladar de enantiômeros 
do	 aminoácido	 asparagina	 (Figura	 19),	 as	 quais	 eram	 decorrentes,	 de	 modos	
distintos,	de	interação	do	ligante	pelo	receptor	localizado	nas	papilas	gustativas	
(FRAGA,	2001).
FIGURA 19 – PALADAR DOS ESTEREOISÔMEROS DA ASPARAGINA
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 20)
28
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Muitas propriedades dos enantiômeros são idênticas, como a faixa de fusão 
e ebulição, e solubilidade. Outras podem ser diferentes: atividade biológica, gosto, cheiro, 
rotação do plano da luz polarizada (rotação óptica).
ATENCAO
Em	 1933,	 Easson	 e	 Stedman	 elaboraram	 um	 modelo	 de	 três	 pontos,	
propondo	 que	 o	 reconhecimento	 molecular	 de	 um	 ligante	 com	 um	 simples	
carbono	 assimétrico	 pelo	 receptor	 biológico	 deveria	 envolver	 a	 participação	
de	pelo	menos	 três	pontos	e,	dessa	 forma,	o	 reconhecimento	molecular	de	um	
determinado	isômero	não	seria	muito	eficaz,	caso	perdesse	um	ou	mais	pontos	de	
interação	com	o	receptor	ou,	ainda,	apresentasse	novas	interações	repulsivas	com	
resíduos	de	aminoácidos	do	receptor	(FRAGA,	2001).
O	modelo	 de	 três	 pontos	 pode	 ser	 exemplificado	 pelo	 reconhecimento	
estereoespecífico	 do	 fármaco	 propranolol	 (Figura	 20).	 O	 enantiômero	 (S)-
propranolol	 é	 reconhecido	 pelos	 receptores	 β-adrenérgicos,	 por	 meio	 de	 três	
principais pontos de interação: 
•	 Interações	hidrofóbicas	entre	o	receptor	e	o	grupamento	 lipofílico	naftila	do	
fármaco.
•	 Ligação	de	hidrogênio	entre	o	aspartato	e	o	átomo	de	hidrogênio	da	hidroxila	
da cadeia lateral do fármaco.
•	 Interação	 do	 tipo	 íon-dipolo	 entre	 a	 asparagina	 e	 o	 grupamento	 amina	 da	
cadeia	lateral	do	fármaco	(ionizado	em	pH	fisiológico).
Por	 outro	 lado,	 o	 enantiômero	 (R)-propranolol	 apresenta	 apenas	 dois	
pontos	de	interação,	o	ponto	de	interações	hidrofóbicas	e	o	ponto	de	interação	
íon-dipolo,	o	que	altera	drasticamente	sua	atividade	betabloqueadora	devido	à	
menor	afinidade	com	o	 receptor	decorrente	de	um	ponto	de	 interação	e,	 além	
disso,	esse	enantiômero	apresenta	efeitos	secundários	associados	à	 inibição	do	
processo	de	conversão	da	tiroxina,	um	hormônio	da	tireoide,	a	tri-iodotironina.
FIGURA 20 – RECONHECIMENTO MOLECULAR DOS GRUPAMENTOS FARMACOFÓRICOS DOS 
ENANTIÔMEROS DO PROPRANOLOL PELOS RECEPTORES BETA1 E BETA2-ADRENÉRGICOS
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
29
FONTE: Adaptada de Barreiro; Fraga (2015, p. 21)
O enantiômero de um fármaco que apresenta o efeito farmacológico desejado 
e que exibe maior afinidade e potência pelos sítios-alvo, é denominado eutômero, 
enquanto seu antípoda, ou seja, o enantiômero de menor afinidade pelo sítio do receptor, 
é denominado distômero.
NOTA
No	 entanto,	 a	 magnitude	 da	 influência	 da	 configuração	 absoluta	 na	
atividade	 biológica	 só	 ganhou	 força	 a	 partir	 da	 “tragédia	 da	 talidomida”,	 um	
fármaco	muito	utilizado	por	gestantes	nas	décadas	de	1950	e	1960	para	o	alívio	do	
mal-estar	matinal,	que	resultou	no	nascimento	de	mais	de	10	mil	crianças	em	todo	
o	mundo	com	malformações	congênitas.	A	 talidomida,	 comercializada	em	sua	
forma	racêmica,	ou	seja,	uma	mistura	em	que	os	seus	isômeros	estão	presentes	
em	quantidades	equivalentes,	foi	a	responsável	pelos	casos	de	teratogenicidade,	
embora	 os	 estudos	 clínicos	 realizados	 na	 época	 não	 tenham	 indicado	 a	 sua	
toxicidade.
De	 acordo	 com	 Machado	 (2013),	 os	 isômeros	 da	 talidomida	 (Figura	
21)	 apresentam	diferenças	 entre	 siem	 relação	 à	 ação	 terapêutica	 e	 aos	 efeitos	
secundários.	 Os	 efeitos	 teratogênicos	 são	 atribuídos	 ao	 enantiômero	 de	
configuração	 absoluta	 S,	 enquanto	 o	 enantiômero	R	 é	desprovido	desse	 efeito	
tóxico	e	é	o	isômero	responsável	pelos	efeitos	sedativos	de	interesse	para	o	alívio	
de	enjoos.	É	importante	destacar	que,	nesse	caso,	a	obtenção	do	isômero	R,	em	
sua	forma	pura,	não	é	viável,	visto	que,	quando	administradas	separadamente,	as	
formas R e S sofrem rápida interconversão in vivo.
30
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
FIGURA 21 – ESTEREOISÔMEROS DA TALIDOMIDA
FONTE: A autora
Atualmente,	os	efeitos	biológicos	dos	estereoisômeros	são	avaliados	antes	
de	um	fármaco	ser	lançado	no	mercado,	e	muitos	produtos	são	comercializados	
enantiomericamente	puros,	ou	seja,	apresentando	apenas	um	dos	isômeros.	No	
Quadro	 1,	 encontram-se	 alguns	 exemplos	 de	 fármacos	 estereoisômeros	 e	 suas	
atividades	biológicas.
Assim	como	a	configuração	absoluta	tem	grande	importância	na	atividade	
biológica	 de	 fármacos,	 a	 configuração	 relativa,	 para	 isômeros	 geométricos	
(diastereoisômeros),	 também	pode	repercutir	no	 reconhecimento	molecular	do	
ligante	 pela	 biomacromolécula	 e,	 consequentemente,	 na	 atividade	 biológica,	
devido	 à	 diminuição	 de	 pontos	 de	 interação	 e	 redução	 de	 sua	 afinidade	 para	
ligantes	alicíclicos,	conforme	pode	ser	observado	na	Figura	22.
QUADRO 1 – COMPARAÇÃO ENTRE A ATIVIDADE BIOLÓGICA E A CONFIGURAÇÃO ABSOLUTA 
DE SUBSTÂNCIAS RELACIONADAS ENANTIOMERICAMENTE
FONTE: Adaptado de Bermudez; Barragat (1996)
Nome da substância Configuração dextrogira(ou como especificado)
Configuração levogira
(ou como especificado)
Fenilalanina Doce Amargo
Verapamil Ação antitumoral Ação	antiarrítmica
Cloranfenicol (R,R)	Antibacteriano (S,S)	Inativo
Etambutol (R,R)	Causa	cegueira (S,S)	Tuberculostático
Penicilamina forma R: extremamente tóxico forma S: antiartrítico
Propranolol Contraceptivo Anti-hipertensivo,	antiarrítmico
FIGURA 22 – CONFIGURAÇÃO RELATIVA E RECONHECIMENTO MOLECULAR LIGANTE-RECEPTOR
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
31
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 22)
Um	exemplo,	dado	por	Barreiro	e	Fraga	(2015),	que	ilustra	a	influência	da	
isomeria	 geométrica	 (cis-trans,	 E-Z)	 na	 atividade	 biológica	 de	 um	 determinado	
fármaco	 é	 o	 trans-dietilestilbestrol,	 um	 estrogênio	 sintético	 que	 apresenta	 uma 
configuração	relativa	quanto	aos	grupamentos	para-hidroxifenila,	que	mimetiza	o	
arranjo	molecular	do	ligante	natural,	o	hormônio	estradiol,	com	uma	distância	de	12,0	
Å	entre	os	grupamentos	farmacofóricos.	Já	o	cis-dietilestilbestrol	apresenta	distância	
entre	os	grupamentos	farmacofóricos	(7,7	Å)	inferior	à	necessária	ao	reconhecimento	
molecular	pelo	receptor	biológico	e,	consequentemente,	 tem	atividade	estrogênica	
menor	do	que	o	isômero	trans,	em	cerca	de	14	vezes	(Figura	23).		
FIGURA 23 – RECONHECIMENTO MOLECULAR DOS GRUPAMENTOS FARMACOFÓRICOS DOS 
ESTEREOISÔMEROS TRANS E CIS-DIETILESTILBESTROL
FONTE: Fraga (2001, p. 41)
Para ficar mais bem familiarizado e obter melhor clareza sobre a relação da 
quiralidade com o efeito farmacológico dos fármacos, sugerimos a leitura do seguinte 
artigo científico: http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/03/quiral.pdf. Ótima leitura!
DICAS
http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/03/quiral.pdf
32
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
4 CONFORMAÇÃO E ATIVIDADE BIOLÓGICA
A	 conformação	 refere-se	 ao	 arranjo	 espacial	 das	 moléculas,	 a	 qual	 é	
variável,	devido	à	rotação	das	ligações	sigma.	Esse	tipo	especial	de	estereoisomeria	
está	relacionado	a	energias	inferiores	a	10	kcal/mol	e	é	de	extrema	importância	
para	o	reconhecimento	molecular	de	substâncias	endógenas,	como	a	dopamina	
e	a	acetilcolina,	ou	exógenas,	que	dependem	da	modulação	de	certos	subtipos	
de	 receptores	 (por	 exemplo,	 D1/D2/D3/D4/D5	 e muscarínicos/nicotínicos)	
(FRAGA,	2001).
Para	entender	as	diferenças	entre	os	termos	configuração	e	conformação:
• Configuração: mudança	de	“forma”	requer	quebra de ligação.	Com	isso,	as	
moléculas são diferentes.
• Conformação: mudança	 de	 “forma”	 não	 requer	 quebra	 de	 ligação;	 está	
relacionada	apenas	com	o	giro	de	ligação.	Com	isso,	as	moléculas	são	iguais.
Na	 conformação,	 tem-se	 os	 confôrmeros,	 estruturas	 que	 podem	 ser	
convertidas	de	uma	para	outra	mediante	rotação	e	deformação,	mas	não	ruptura	
de	ligações,	e	se	encontram	em	equilíbrio	tão	rápido	que,	sob	condições	comuns,	
não podem ser isoladas.
Um	exemplo	 ilustrativo	da	 importância	dos	fatores	conformacionais	de	
uma	 substância	 para	 o	 seu	 reconhecimento	molecular	 é	 o	 da	 acetilcolina,	 um	
relevante neurotransmissor do sistema nervoso parassimpático. A acetilcolina é 
capaz	de	sensibilizar	e	atuar	em	dois	subtipos	de	receptores:	
•	 receptores	muscarínicos:	localizados	predominantemente	no	sistema	nervoso	
periférico;
•	 receptores	 nicotínicos:	 localizados	 predominantemente	 no	 sistema	 nervoso	
central.
Os	efeitos	biológicos	são	diferentes	quando	a	acetilcolina	interage	com	cada	
um	dos	subtipos	dos	receptores	e	cada	uma	dessas	interações	envolvem	arranjos	
espaciais	diferentes	dos	grupamentos	farmacofóricos	(grupos	acetato	e	amônio	
quaternário)	com	o	sítio	 receptor.	Entre	essas	possíveis	conformações,	 temos	a	
antiperiplanar,	em	que	o	afastamento	entre	os	grupamentos	farmacofóricos	da	
acetilcolina	 é	 máximo,	 e	 a	 sinclinal,	 na	 qual	 os	 grupamentos	 farmacofóricos	
apresentam	um	ângulo	de	60	graus	entre	si.	A	conformação	antiperiplanar da 
acetilcolina	está	envolvida	na	interação	com	o	subtipo	muscarínico,	enquanto	a	
sua conformação sinclinal é	a	forma	reconhecida	pelo	subtipo	nicotínico,	como	
pode	ser	visto	na	Figura	24,	na	qual	também	podemos	observar	o	reconhecimento	
molecular	dos	ligantes	de	origem	natural	muscarina	e	nicotina,	pelos	receptores	
muscarínicos	e	nicotínicos,	respectivamente.
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
33
Os fatores conformacionais são determinantes para os fármacos 
psicotrópicos.	A	dopamina,	um	neurotransmissor	da	 classe	das	 catecolaminas,	
apresenta	 diferentes	 confôrmeros,	 devido	 à	 unidade	 catecólica	 ser	 capaz	 de	
realizar	 ligações	 de	 hidrogênio	 intramoleculares,	 que	 levam	 a	 diferenciar	 as	
hidroxilas	meta e para da	unidade	catecólica	nos	seus	diferentes	confôrmeros.
A	 diversidade	 conformacional	 da	 dopamina	 influencia	 diretamente	
nas	 interações	 com	os	 seus	 subtipos	de	 receptores	biológicos,	uma	vez	que	os	
grupamentos	funcionais	contribuem	com	interações	que	são	relevantes,	do	ponto	
de	vista	energético,	e	ainda	apresentam	distâncias	diferentes	entre	si,	que	alteram	
o	reconhecimento	molecular	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
FIGURA 24 – VARIAÇÕES CONFORMACIONAIS DA ACETILCOLINA E O RECONHECIMENTO 
MOLECULAR SELETIVO DOS GRUPAMENTOS FARMACOFÓRICOS PELOS RECEPTORES 
MUSCARÍNICOS E NICOTÍNICOS
FONTE: Fraga (2001, p. 42)
34
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Na	Figura	25,	podemos	ver	os	confôrmeros	da	dopamina,	nas	quais	temos	
as	 conformações	 sinclinais	 ou	 “gauche”	nos	 confôrmeros	a e b,	 com	distância	
intramolecular	de	6,2	Å	entre	os	grupamentos	amino	terminal	e	a	para-hidroxila	
do	sistema	catecólico,	e	as	conformações	anticlinal	em	c e antiperiplanar em d,	
em	que	os	grupamentos	citados	ficam	mais	afastados	em	cerca	de	7	Å	e	7,8	Å,	
respectivamente	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
FIGURA 25 – CONFÔRMEROS DA DOPAMINA
FONTE: Barreiro; Fraga (2015, p. 294)
TÓPICO 2 — ESTEREOQUÍMICA DE FÁRMACOS
35
No desenvolvimento de novos fármacos, algumas estratégias de modificação 
molecular são utilizadas com o intuito de deslocar o equilíbrio de variados confôrmeros 
para uma conformação definida, o que é chamado de restrição conformacional, como a 
anelação e o efeito-orto.
NOTA
Os	 aspectos	 abordados	 neste	 tópico	 destacam	 a	 importância	 das	
propriedades	 estereoquímicas	 das	 moléculas	 sobre	 a	 formação	 de	 interações	
entre	 os	 ligantes/fármacose	 o	 sítio	 receptor,	 necessárias	 para	 desencadear	 o	
efeito	biológico	esperado.	Além	disso,	a	estereosseletividade	dos	enantiômeros	
pode	influenciar	na	farmacocinética	do	fármaco,	podendo	alterar	o	metabolismo	
–	como	será	visto	no	Tópico	3.	
36
RESUMO DO TÓPICO 2
Neste tópico, você aprendeu que:
•	 A	 interação	 entre	 o	 fármaco	 e	 a	 biomacromolécula-alvo	 é	 tridimensional	 e	
dinâmica,	 e,	 com	 isso,	o	 tamanho	molecular,	 as	distâncias	 interatômicas	e	o	
arranjo	espacial	entre	os	grupos	farmacofóricos	da	molécula	são	importantes	
em	uma	interação	fármaco-receptor.
•	 Na	teoria	do	encaixe	induzido,	ocorre	um	ajuste	topográfico	e	eletrônico	entre	
o	fármaco	e	o	receptor,	que	resulta	no	efeito	biológico.
•	 No	modelo	de	três	pontos,	o	reconhecimento	molecular	de	um	ligante	com	um	
carbono assimétrico pelo biorreceptor deve envolver a participação de pelo 
menos	três	pontos	de	interação.
•	 A	 “tragédia	 da	 talidomida”	 mostrou	 a	 magnitude	 da	 influência	 da	
estereoquímica	de	fármacos	na	atividade	biológica	e,	hoje,	os	efeitos	biológicos	
dos estereoisômeros são avaliados antes de um fármaco ser lançado no 
mercado,	sendo	muitos	produtos	comercializados	enantiomericamente	puros.
•	 A	 conformação	 refere-se	 ao	 arranjo	 espacial	 das	 moléculas	 e	 é	 de	 grande	
importância	no	reconhecimento	molecular	de	substâncias	endógenas,	como	a	
dopamina e a acetilcolina.
37
1	 A	estereoquímica	de	fármacos	é	uma	propriedade	que	deve	ser	considerada	
na	interação	entre	o	fármaco	e	o	receptor,	sendo	os	estereoisômeros	aqueles	
cujos	átomos	possuem	a	mesma	conectividade,	porém	diferem	pelo	arranjo	
espacial.	A	 respeito	dos	 estereoisômeros,	 classifique	V	para	as	 sentenças	
verdadeiras e F para as falsas: 
(			)	Apresentam	 algumas	 propriedades	 físico-químicas	 idênticas	 e	 outras	
diferentes.
(			)	As	diferenças	na	solubilidade	entre	R	e	S	explicam,	muitas	vezes,	alterações	
na fase farmacocinética.
(			)	A	faixa	de	fusão	é	uma	análise	simples	que	permite	diferenciar	compostos	
R e S.
Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:
a)	(			)	 F	–	F	–	F.
b)	(			)	V	–	F	–	V.
c)	(			)	F	–	V	–	F.
d)	(			)	V	–	F	–	F.
2 A acetilcolina é um relevante neurotransmissor do sistema nervoso 
parassimpático,	 capaz	 de	 sensibilizar	 mais	 de	 um	 subtipo	 de	 receptor,	
podendo	 exercer	 efeitos	 biológicos	 diferentes.	 Sobre	 a	 interação	 dos	
confôrmeros	da	acetilcolina	com	os	seus	respectivos	receptores,	assinale	a	
alternativa CORRETA:
a)	(			)	O	 confôrmero	 antiperiplanar	 é	 responsável	 pela	 interação	 com	
receptores	muscarínicos.	
b)	(			)	O	 confôrmero	 sinclinal	 é	 responsável	 pela	 interação	 com	 receptores	
muscarínicos.	
c)	(			)	O	 confôrmero	anticlinal	 é	 responsável	pela	 interação	 com	 receptores	
nicotínicos.
d)	(			)	O	confôrmero	sinclinal	apresenta	a	conformação	de	mais	alta	energia	e	
deve	interagir	com	o	receptor	por	encaixe-induzido.
3	 A	conformação	é	de	grande	importância	no	reconhecimento	molecular	de	
substâncias	endógenas	pelo	seu	receptor	biológico	e	está	relacionada	com	o	
arranjo	espacial	das	moléculas.	Analise	a	estrutura	a	seguir	e	classifique	V	
para as sentenças verdadeiras e F para as falsas: 
AUTOATIVIDADE
FONTE: A autora
38
FONTE: A autora
(			)	 Essa	 estrutura	 corresponde	 à	 dopamina,	 que	 apresenta	 diversos	
confôrmeros.
(			)	A	 subunidade	 catecólica	 dessa	 substância	 pode	 formar	 ligação	 de	
hidrogênio	intramolecular.
(			)	Os	 grupamentos	 amino	 terminal	 e	 a	 para-hidroxila	 na	 conformação	
antiperiplanar	encontram-se	mais	próximos,	com	distância	intramolecular	
de	6,2	Å.
Assinale	a	alternativa	que	apresenta	a	sequência	CORRETA:
a)	(			)	F	–	F	–	V.
b)	(			)	V	–	F	–	V.
c)	(			)	V	–	V	–	F.
d)	(			)	V	–	F	–	F.
4	 Anos	 após	 de	 ter	 sido	 retirada	 do	 mercado	 após	 diversos	 casos	 de	
malformação	congênita,	a	talidomida	foi	reintroduzida	no	mercado	devido	
a	seus	efeitos	anti-inflamatórios	para	o	tratamento	de	hanseníase.	Sabendo	
que	 a	 forma	 S	 da	 talidomida	 é	 a	 responsável	 pelo	 efeito	 teratogênico,	
a	separação	quiral	do	estereoisômero	R	é	 justificada,	a	fim	de	o	paciente	
utilizar	apenas	a	forma	ativa	e	evitar	a	teratogenicidade?	Justifique.
5	 Na	 busca	 por	 novos	 análogos	 do	 estradiol	 com	 atividade	 contraceptiva,	
foram desenvolvidos os compostos 1 e 2. Considerando as estruturas 
apresentadas	na	figura	a	seguir,	o	que	você	esperaria	da	atividade	de	cada	
um	dos	compostos	com	base	no	estradiol	como	referência?	Justifique.
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TÓPICO 3 — 
UNIDADE 1
METABOLISMO DE FÁRMACOS
1 INTRODUÇÃO
O metabolismo é uma das fases da farmacocinética que está diretamente 
ligada	à	depuração	dos	fármacos	e,	dessa	forma,	evita	que	ocorra	um	acúmulo	
indesejado	do	fármaco	na	biofase.	Do	ponto	de	vista	fisiológico,	o	metabolismo	
de fármacos pode ser mensurado pela biodisponibilidade e clearance – ambos 
parâmetros	farmacocinéticos.	A	biodisponibilidade	é	um	parâmetro	influenciado	
pelo	 metabolismo	 pré-sistêmico,	 enquanto	 o	 clearance	 sofre	 influência	 do	
metabolismo	 pós-sistêmico.	 Esses	 dois	 parâmetros	 combinados	 influenciam	 a	
quantidade	total	do	fármaco	disponível	na	circulação	sanguínea,	a	qual	é	medida	
por	meio	da	área	sob	a	curva	(AUC)	de	um	gráfico	de	concentração	plasmática	do	
fármaco versus	tempo	(Figura	26).
FIGURA 26 – ÁREA SOB A CURVA (AUC) VERSUS O TEMPO E A INFLUÊNCIA DA 
BIODISPONIBILIDADE E CLEARANCE
FONTE: A autora
O	fármaco	livre,	ou	seja,	aquele	não	complexado	a	proteínas,	é	depurado	
principalmente	pelo	fígado	e	pelos	rins.	De	modo	geral,	os	fármacos	lipofílicos	
sofrem	 metabolismo	 hepático,	 enquanto	 os	 fármacos	 hidrofílicos	 sofrem	
metabolismo	 renal.	 Os	 fármacos	 lipofílicos	 ainda	 sofrem	 um	 processo	 de	
reabsorção	 após	 filtração	 glomerular,	 sendo	 impedidos	 de	 serem	 depurados	
pelos	rins,	pois,	para	isso,	o	fármaco	deve	ser	transformado	em	metabólitos	mais	
hidrofílicos,	 por	 meio	 de	 reações	 enzimáticas,	 que	 serão	 vistas	 mais	 adiante	
(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
40
UNIDADE 1 — ASPECTOS GERAIS DA AÇÃO DOS FÁRMACOS
Do ponto de vista molecular, as reações de metabolismo de fase 1 e fase 2 têm 
como principal objetivo transformar fármacos lipofílicos em metabólitos hidrofílicos, a fim 
de favorecer a eliminação por via renal.
ATENCAO
Tradicionalmente,	o	metabolismo	é	dividido	em	metabolismo	de	 fase	1	
ou	biotransformação	e	metabolismo	de	fase	2.	De	acordo	com	Barreiro	e	Fraga	
(2015),	recentemente,	foi	incluído	na	classificação	de	Williams	o	metabolismo	de	
fase	3,	que	inclui	as	proteínas	transportadoras	de	efluxo,	que	auxiliam	o	processo	
de	detoxificação.
O	 conhecimento	 do	 metabolismo	 de	 fármacos	 é	 imprescindível	 no	
desenvolvimento	de	novos	fármacos,	visto	que	o	efeito	terapêutico	do	fármaco	
depende,	como	já	vimos,	da	sua	complementaridade	molecular	com	o	receptor-
alvo,	etapa	que,	por	sua	vez,	depende	da	quantidade	do	fármaco	que	atinge	o	
sítio-alvo.	Os	 parâmetros	 de	 biodisponibilidade	 e	meia-vida	 são	 influenciados	
diretamente	pelo	metabolismo,	bem	como	as	reações	de	fase	1	e	fase	2	influenciam	
na	intensidade	e	duração	dos	efeitos	biológicos	e/ou	tóxicos	dos	fármacos	e	dos	
seus	metabólitos	ativos.
A	seguir,	conheceremos	um	pouco	mais	sobre	cada	uma	dessas	fases.
2 METABOLISMO DE FASE 1 
O	metabolismo	de	fase	1	ou	biotransformação	envolve	reações	de	oxidação,	
redução	e	hidrólise,	e,	em	casos	especiais,	as	desalquilações,	um	tipo	especial	de	
reação	oxidativa.	As	primeiras	geralmente	resultam	em	metabólitos	hidroxilados,	
enquanto	 as	 desalquilações	 formam	metabólitos	 com	 a	 introdução	 de	 radicais	
OH,	NH2	e	SH	(BARREIRO;	FRAGA,	2015).
Embora	as	reações	de	fase	1	gerem	metabólitos	de	maior	polaridade,	quando	
comparados	aos	fármacos	originais,	na	maioria	das	vezes,	elas	são	insuficientes	
para	aumentar	a	hidrofilia,	a	ponto	desses	metabólitos	serem	eliminados	pela	via	
renal.	Com	isso,	de	modo	geral,	o	metabolismo	de	fase	1	atua	funcionalizando	a	
estrutura	molecular	do	fármaco,