Conferência 1 - Farmacologia antiepiléticos

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1 Fernanda E. Bocutti T6 
 
Conferência 1 
Antiepiléticos 
- Distúrbio no funcionamento cerebral caracterizado por 
ocorrência de convulsões periódicas e não previsíveis 
Atuação dos fármacos não está totalmente elucidada 
Carbamazepina, ácido valproico, gabapentina, lamotrignina, 
tiagabina, topiramato, zonisamida. 
 
Fase tônica -contração em forma de ponte 
Fase clônica – contração abdominal 
Registros eletroencefálicos (EEG) na epilepsia. 
 
A. EEG normal registrado de pontos frontais (F), 
temporais (T) e occipitais (O) em ambos os lados, 
conforme mostrado nos diagramas em detalhes. O 
ritmo α (10/s) pode ser visto na região occipital. 
B. Partes de EEG registrado durante uma crise 
tônico-clônica generalizada (grande mal): 1, registro 
normal; 2, início da fase tônica; 3, fase clônica; 4, 
coma pós-convulsivo 
C. Crise de ausência generalizada (pequeno mal), 
mostrando episódio breve e súbito de 
despolarização de “pico e onda” a 3/s 
D. Crise parcial com despolarizações anormais 
síncronas nas regiões frontal e temporal 
esquerdas. 
Principais causas 
- Infecções (meningites) 
- Febre alta em crianças - 
- Traumas mecânicos – pode levar à convulsões pelo 
corpo buscar a homeostasia 
- Hipóxia 
- Abstinência 
Papel do GABA (neurotransmissor inibitório – controla 
os impulsos nervosos): diminuição do GABA leva a 
manifestações convulsivas. E o aumento leva a ações 
antiepiléticas.. 
Ex: ácido valproico aumenta os níveis desse NT (GABA). 
Vigabratina age inibindo a enzima que degrada GABA. 
Tiagabina reduz a recaptação neuronal de GABA. – Vão 
tentar aumentar o nível de GABA nas fendas sinápticas. 
Inibição das funções dos canais de sódio e cálcio: 
Carbamazepina, lamotrignina, ácido valproico e Fenitoína 
inibem potenciais de ação de alta frequência. 
Mecanismos de ação 
Os mecanismos de ação desses medicamentos são 
aqueles que inibem os canais de Na+ dependentes de 
voltagem, estendendo seu estado inativo (Fenitoína, 
carbamazepina, oxcarbazepina, lamotrigina), aqueles que 
afetam os canais de cálcio tipo T (etossuzemida), 
aqueles que aumentam a neurotransmissão de ácido y-
aminobutírico (GABA) (benxodiaxapínicos, fenobarbital), 
fármacos com múltiplos mecanismos de ação (ácido 
valproico, topiramato) e aqueles que têm outros 
mecanismos de ação (Gabapentina/ pregabalina, 
levetiracetam). 
Os fármacos antiepiléticos têm como objetivo inibir a 
despolarização neuronal anômala, sem impedir a função 
Fmacologia 
 
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normal. Três mecanismos de ação principais parecem 
ser importantes: 
 
1. Potencialização da ação do GABA 
Vários antiepilépticos (fenobarbital e benzodiazepínicos) 
potencializam a ativação dos receptores GABAA, assim 
facilitando a abertura dos canais de cloreto mediados pelo 
GABAA. A vigabatrina atua inibindo irreversivelmente a 
enzima GABA transaminase, responsável pela inativação do 
GABA. A tiagabina é um inibidor do transportador GABA 
“neuronal” GAT1, inibindo, assim, a remoção do GABA da 
sinapse. 
2. Inibição da função dos canais de sódio 
Muitos fármacos antiepilépticos (p. ex., carbamazepina, 
fenitoína e lamotrigina) afetam a excitabilidade da membrana 
por ação sobre os canais de sódio dependentes de voltagem, 
que contêm a corrente de entrada necessária para a 
geração de um potencial de ação. A lacosamida potencializa a 
inativação dos canais de sódio, mas, ao contrário de outros 
fármacos antiepilépticos, parece afetar os processos de 
inativação lentos em vez dos rápidos. 
3. Inibição da função dos canais de cálcio 
Todos os fármacos que são usados para tratar crises de 
ausência (p. ex., etossuximida e valproato) compartilham a 
capacidade de bloquear os canais de cálcio ativados por 
baixa voltagem do tipo T. A atividade do canal do tipo T é 
importante para a determinação da despolarização rítmica 
dos neurônios do tálamo associados às crises de ausência. 
A gabapentina, embora desenhada como um simples análogo 
de GABA, que seria suficientemente lipossolúvel para 
penetrar a barreira hematencefálica, deve seu efeito 
antiepilético principalmente à ação sobre os canais de cálcio 
do tipo P/Q. Ao ligar-se a uma subunidade em particular do 
canal (α2δ1). A gabapentina e a pregabalina (um análogo 
relacionado) reduzem o tráfego para a membrana 
plasmática dos canais de cálcio contêm essa subunidade, 
diminuindo a entrada de cálcio nos terminais nervosos e 
reduzindo a liberação de diferentes neurotransmissores e 
moduladores 
Fármacos antiepiléticos (indicações) 
A carbamazepina, o valproato e a lamotrigina possuem 
menos efeitos adversos que o lítio e mostraram-se eficazes 
para o tratamento de distúrbio bipolar. 
 
É assumido que os mecanismos de ação dos fármacos 
anticonvulsivantes em reduzir os distúrbios bipolares estão 
relacionados com as suas atividades anticonvulsivantes. 
O valproato e a carbamazepina são eficazes no tratamento 
de crises agudas de mania e para o tratamento a longo 
prazo dessa patologia, embora a carbamazepina possa não 
ser tão eficaz para o tratamento na fase depressiva. 
Algumas vezes, o valproato é administrado junto com outro 
fármaco como o lítio. A lamotrigina é eficaz na prevenção de 
recorrência tanto da mania quanto da depressão. 
*Carmabazepina e Divalproato de sódio podem induzir 
teratogênese (má formação fetal) e possuem baixo índice 
terapêutico (janela terapêutica é estreita – taxa de 
variação é mais curta – tem que controlar a quantidade do 
medicamento no organismo pois caso a concentração seja 
alta, o medicamento se torna tóxico, caso seja baixa o 
paciente apresentará convulsões (baixa efetividade))* 
Indicações especiais 
1. Crises refratárias e síndromes 
Algumas síndromes apresentam casos habituais de epilepsia 
refratária, como por exemplo a síndrome de Dravet, que 
corresponde a um tipo de epilepsia mioclônica grave, 
caracterizada por crises convulsivas que promovem um 
declínio no desenvolvimento neuropsicomotor, atraso de 
linguagem, ataxia e hiperreflexia. Incluída na mesma condição, 
a síndrome de Lennox-Gastaut consiste em uma forma 
grave de epilepsia, caracterizada por diferentes tipos de 
crises convulsivas recorrentes, frequentemente associadas 
a retardo mental. Já a síndrome de Doose refere-se a um 
tipo de epilepsia com crises mioclônico-astáticas, geralmente 
associadas ao atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, 
ataxia e retardo mental. Os principais fármacos indicados 
para estas condições, sobretudo para uso em crianças, são 
o topiramato, lamotrigina e valproato. 
2. Gravidez 
Fenitoína, carbamazepina, valproato, lamotrigina e 
fenobarbital foram associados à teratogenia. Além disso, a 
maioria dos anticonvulsivantes atuam a nível hepáticos sobre 
 
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o citocromo CYP 450 e proteínas plasmáticas diminuindo a 
atividade de anticoncepcionais orais. 
3. Etossuximida 
Indicada para crises de ausência generalizadas 
4. Canabinóides 
Mevatyl (Canabidiol) e Sativex (THC+Canabidiol) Têm sido 
utilizados em quadros irresponsivos a outros medicamentos. 
Outras classes e indicações 
- Barbitúricos (fenobarbital), benzodiazepínicos (Diazepam, 
clonazepam, lorazepam, midazolam) e prometazina – são 
hipnóticos e sedativos que podem ser usados em crises 
agudas convulsivas 
- Topiramato, carbazepina, oxcarbazepina, valproato e 
Divalproato de sódio – usados para dores neuropáticas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Caso clínico 
Um homem de 18 anos de idade com história clínica de 
epilepsia desde a infância apresenta-se via ambulância no 
pronto-socorro (PS) devido a esta- do de mal epiléptico. Ele 
foi estabilizado, finalmente, por doses repetidas de 
lorazepam por via IV. Sua mãe afirma que ele teve história 
de nascimento sem intercorrências, nenhum traumatismo 
craniano prévio e RM de crânio negativa no passado. Ele não 
se trata com antiepiléptico fenitoína. Sua última convulsão foi 
há três meses e, geralmente, é controlada se toma a 
medicação regularmente.No PS, o paciente encontra-se 
confuso, combativo, mas tem exames neurológico e 
cardiovascular normais. Também não há evidências de 
qualquer trauma. Seus exames laboratoriais iniciais, incluindo 
hemograma, painel metabólico abrangente e análise de urina 
para rastreamento de drogas, são negativos. Seu nível de 
fenitoína é indetectável. Você administra uma dose IV de 
fosfenitoína e prescreve a dose oral para tomar em casa. 
1. Qual é o mecanismo de ação da fenitoína? 
A fenitoína vai agir inibindo os canais de Na+ voltagem- 
dependentes estendendo seu estado inativo 
2. Quais são os principais efeitos adversos da 
fenitoína? 
Nistagmo, ataxia, confusão, hirsutismo, hiperplasia gengival 
em crianças, reações idiossincráticas (erupções cutâneas) e 
teratogenicidade. 
Resposta do professor 
Resposta 1- Mecanismo de ação da fenitoína: Bloqueia canais 
de sódio e inibe a geração de potenciais de ação. 
Resposta 2- Efeitos adversos da fenitoína: Os efeitos 
adversos comuns incluem nistagmo, ataxia, confusão, 
hirsutismo e hiperplasia gengival. Efeitos adversos raros, 
mas potencialmente fatais, incluem agranulocitose (falência 
da medula óssea) e síndrome de Stevens-Johnson (erupção 
fatal com descamação de pele e envolvimento das mucosas) 
e hepatotoxicidade. 
 
 
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