14 - farmacogenetica e aconselhamento genético_230910_192050

1 G e n é t ic a M é dic a \u2013 LM Co m o são prescri to s o s m e d icam ent o s atual m ente ? D o s es r ec o m end ad as v a ria m - d o s es s tand ard s ( o u m g / kg, o u po r sup erfície d e área) D ad o s b asead o s e m p eq u enas p o p u laç õ e s t est ad a s p ara trial s de fase I e II M áxi m as d o s es calcu lad as d e ac o rd o c o m a t o xicid ad e (frequ ente m en te a p artir d e m o d el o s an im ais ) e n ão d e eficácia L o g o u m a am p la v ari aç ão d e d o se s n ão s ão te st ad as em u m gra n d e nú m er o d e p esso as P ara u so p edi átric o as d o s es são si m p les m en te redu z id as das dos es d e ad u lt o s p o r pe so co rp o ral Os ensai o s clín ico s sã o se m p re p equ eno s p ara est i m ar efe it o s ad v ers o s Os ef eit o s d e c o m b in açã o d e m edi cam ent o s n ã o sã o fo rm alm ente te s tado s O B J E T I V O S DOS E ST U DO S FARMA COGE N É T I C O S: Id entifi car e cate g o riz ar o s fat o res g ené tico s q u e d et er m in am as d iferenç as e ap li cá - lo s n a p rá tica clín ic a Cri ar te rap ias ind ividu ali z ad as Triag em d o s p aci entes p ar a id entifi car p o r tado r es q u e p o d eria m e s tar s o b risc o e m de te r m in ad as t erap ias D esc o b rir q u ais m edi ca m ento s s ão p o te n cial m ent e p erig o s o s p ara o s p o rt ad o res d e d et er m in ad o s p o li m o rfi s m o s Est ab ele cer a f requ ência d o s fenó tip o s farmac o g ené tic o s PRI M E I R AS EVIDÊ N CI AS : P acient es c o m Al cap t o n ú ria (1 9 0 2 \u2013 1 9 0 9 ) : a s o b ser v aç õ es clín icas d e q u e caract erística s g enéti ca s p o d eria m af et ar o efe i to d e fárma c o s c o m eçar am a s er d o cum entad as so m ent e n as d écadas d e 1 9 4 0 \u2013 1 9 5 0 , q u an d o fo ra m o b ser v ad o s efe it o s ad v ers o s Gu erra d a Co r éia ( 1 9 5 0 \u2013 1 9 5 2 ) : 1 0 % d o s s o ld ad o s afro - am eric an o s q u e u sara m P r im aq u in a s o frera m An em i a h em o lí tica p o r defi ciência n a e n z im a G - 6 P D 1 9 5 6 : We rn e r Kalo w, d a Un iv ersid ad e d e T o ro n t o , id entifi ca as alter açõ es g enéticas resp o n sáv eis p el a D efici ência d e C o li n est era se Séri ca r espo n sá v eis p o r cau sar ap n eia (in te rru p çã o d a respi ração ) p r o lo n g ad a p ro v o cad a em alg u n s p acientes tratad o s c o m o relax an te m u s cul ar succin il co li n a 1 9 5 9 : Fr ied rich V o g el, de H eid elb erg, cun h a o t er m o "farm ac o g en ét ica" \uf0ef As b ases m o lecul ar es d e d i ferenças farmac o g ené ticas co m e çar am a ser elu cid ad as na d écada de 1 9 8 0 , c o m a clo n ag e m e c arac te riz açã o d o gene d ebri so q u in a 4 - hi d ro xilase T RA T AMEN T O FA RMA COL Ó G I C O : \u2022 Seleçã o d o fárm aco ad e q u ad o p ara p re v eni r, rev er te r o u ate n u ar u m d et er m in ad o p r o ces so p ato ló g i co \u2022 P acient es c o m o m es m o d iag n ó stic o rece b em a m es m a d o sag em re co m e n d ad a (v ari aç ão c o m o p eso ) Resu l ta d o s o b se r va d o s: FAT O RE S Q U E P O D EM I N FLUEN CI AR A A ÇÃ O D O M EDI C AMEN T O : 2 Genética Médic a \u2013 LM Fatores genéticos: \u2022 Alterações de função dev ido a polimorfis mo ou mutações em gen es com fun ção relacionada \u2022 Polimorfis mos: v aria ções em sequências de DNA que ocorrem com u ma freq uência superior a 1% na população F A R M A C O G E N É T I C A / F A R M A C O G E N Ô M I C A : estudo da contribuição genética na v ariab ilidade interindividual a re sposta aos fármac os Objetivo: almejam otimizar o tratamento através da personalização terapêutic a, c onforme as difer enças nas características gené ticas dos indi víduos \u2022 Estudar como a variação genética afeta a resposta individual a dr ogas \u2022 Estudo da eficácia dos medicamentos em subpopulações \u2022 Estudo dos efeit os adversos \u2022 Desenvolviment o de fármacos mai s eficientes Os estudos e m farmacogen ômica pode m ser conduzidos basicam ente de duas maneiras : 1. Com estudo de assoc iação com SNPs espalhados pelo genoma, abrangendo todo o genoma sem o c onhecimento pré vio da função dos genes individuais 2. Investigando-se poli morfismos em genes candidatos, usando o conhecimen to prévio sobre a ação far macológica e a distribuição do fármaco e de genes envolvidos na fisiopatologia da doença que está sendo tratada G E N E S D E I N T E R E S S E F A R M A C O G E N É T I C O : F A R M A C O C I N É T I C A \u2013 P R O T E Í N A S T R A N S P O R T A D O R A S Transporte normal: Transporte inef iciente: Ex.: glicoproteína P \u2022 Proteínas transm embrana 3 G e n é t ic a M é dic a \u2013 LM \u2022 Tran sport e ati v o ( d e eflu x o ) \u2022 Tran sport e d e d i v ers o s f ár m ac o s \u2022 Co d ifi cad o pelo gene A BCB 1 ( M D R 1 ) \u2022 2 8 v ari an t es d es critas Ex.: P ol ip eptíd eo Tr a n spo r t a d or d e Ân io s O r g â n ic o (OA TP ) \u2022 P ro te ín as tran s m em b ran a s tran sport ad o re s d e cap taçã o co d ifi cad o s p el o s g enes d a fam íl ia tran sport ad o res de s o lu t o SLCO \u2022 OATP 1 B1 c o d ifi cad o p elo gene SL C O1 B 1 \u2022 SN P 5 2 1 T > C as so ciad o c o m m i o p atia e m p acientes q u e t o m aram 8 0 m g de sin v ast atin a \u2022 Al elo 5 2 1 C ass o ciad o co m resp o sta at enu ad a d o m edi ca m en to Ex.: T r a n spor tad or d e D op a mina ( D A T) \u2022 P ro te ín a tran s m e m b ran a ex p ressa e m n eurô n i o p ré - sin áp tico s \u2022 P ap el fu n d am ental n a regu lação d e n euro tran s m issã o d o p am in érgi ca \u2022 P rin cip al alv o d a m et il feni d ato ( M P H ) u sad o p ara trata m ent o T D AH \u2022 VN TR (Al el o d e 1 0 repe tiçõ es) n o g ene D AT 1 au m enta n a d isp o n ib il id a d e d o D AT é asso ciad o co m pior re sp o sta ao t rata m ent o c o m M P H M E T A B O L I Z A Ç Ã O D E F Á R M A C O S : D iv ersas enz im as env o l v id as: Fa s e I : \u2022 Su p erfam íl ia d as m o n o o xig enases P 4 5 0 ( CY P 4 5 0 ) Fa s e I I : \u2022 Su lfo tran sferas es (S UL T) \u2022 UD P - g li cur o n o sil tran sfera s e (UG T) \u2022 Glu tadi o n a S - tran sf erase ( GS T) \u2022 N - acet il tran sfe rase (N AT) \u2022 Tio p u rin a m et il t ran sferas e (T P M T) S U P E R F A M Í L I A D A M O N O O X I G E N A S E S C I T O C R O M O P 4 5 0 ( C Y P 4 5 0 ) \u2756 P rin cip ais enz i m as m e tabo l iz ad o ras de fá rm a co s \u2756 Exist e m 5 7 genes CY P fun ci o n ais e m hu m an o s 4 G e n é t ic a M é dic a \u2013 LM Fen o tip ica m ent e, u m a p o p u lação esp ecífica é co m p o s ta p o r 4 c lass es d e m et ab o li z ad o r es: Aju ste de d o se : C YP 2D 6 x C od e ín a \u2022 M et ab o li z a 3 0 % das dr o g as c o n h ecidas \u2022 An tid epressiv o s, n eur o p lé tico s, B - b l o q u eado r es, o p ió d es , antie sta m ín ico s, a n fet am in as \u2022 M ais d e 1 0 0 m u taç õ es já fo ra m d e scritas p ara o g ene 5 G e n é t ic a M é dic a \u2013 LM \u2015 Co d eín a/ o xi co d eín a/ h id ro c o d eín a \u2192 m o rfi n a \u2015 M et ab o li z ad o r es u l tra r á p id o s: sin t o m a s d e o v erdo s e \u2015 M et ab o li z ad o r es p o b r es : m eno r efe i to te rap êutic o \uf0ef Rec é m - n ascid o m o rre in to xicad o p o r o p iác eo s p rese n te s no l eite m ate rn o \u2015 M ãe e sta v a t o m an d o TY L EX 3 : 5 0 0 m g d e pa raceta m o l _ 3 0 m g co d eí n a \u2015 M ãe d o b ebê f o i g en o ti p ad a p ara o g ene CYP 2 D 6 \u2192 m et ab o li z ação u ltrará p id a \u2015 Acú m u lo d e m o rfi n a n o leite m at erno \u2192 in to xica ção do b ebê \u2015 O b ebê f o i g eno tip ad o \u2192 m et ab o li z ad o r n o rm al C YP 2D 6 x n or t ri p it il in a \u2022 An tid epressiv o : atua b lo q u ean d o a re cap taçã o d e n euro tran s m iss o res no rad r enal in a e s ero to n in a \u2022 Em t o rn o d e 9 0 % d o s p aci entes m et ab o li z ad o r es n o rm ais : d o se : 7 5 - 1 0 0 m g / d ia \u2022 M et ab o li z ad o r es len t o s : 10 - 2 0 m g / d ia \u2022 M et ab o li z ad o r es u ltrarr áp i d o s: 3 0 0 - 5 0 0 m g / d ia C YP 2C9 x var f arin a \u2022 Aju ste d a d o s e d e v a rfa rin a, co n sid eran d o o s g enó tip o s CY P 2 C9 : \u2015 Genó tip o C YP 2 C9 *1 / CY P 2 C 9 *1 : d o se p ad rã o \u2015 Genó tip o C YP 2 C9 *1 / CY P 2 C 9 *2 : r edu ção 10 - 2 0 % \u2015 Genó tip o C YP 2 C9 *1 / CY P 2 C 9 *3 : r edu ção 20 - 5 0 % \u2015 Genó tip o C YP 2 C9 *3 / CY P 2 C 9 *3 : r edu ção 9 0 % N AT x is on ia z id a Iso n iaz id a é u sad a n o trata m ent o d a tub e rcu lo s e, m a s ap rese n ta efe i to s ad v e rso s i m p o rtan t es c o m o n euro p atia p eriférica G e n e N A T 2 : co d ifi c a N - ace til transfera se AC E T I LA DO RE S L E N T OS : * 5 , * 6 , *7 , *1 4 , *1 7 , * 1 8 , * 1 9 o M et ab o li z am m ais lent o o Al ta co n centraç ão d e is o n iaz id a no pla s m a o M ais r eaçõ es d e t o xicid ad e AC E T I LA DO RE S R ÁP I DOS : *4 , *1 2 , * 1 3 o M et ab o li z am m ais ráp id o o Bai xa c o n centra ção de is o n iaz id a no pla s m a o Fa lên cia te r ap êutica F A R M A C O D I N Â M I C A \u2192 P ro te ín as al v o \u2192 r ece p to r es C Â N C E R X T R A S T U Z U M A B ( H E R C E P T I N A ) 6 G e n é t ic a M é dic a \u2013 LM H ER2 est á sup er ex p re sso e m 3 0 % d o s cas o s de c ân c er d e m a m a Essa sup er ex p re ssão es t á co rr elaci o n ad a c o m p io r p ro g n ó sti co da e v o lu çã o d o t u m o r Trastuz u m ab : an tic o rp o e specífi co p ara regi ã o e xt r a celul ar do re c epto r HER 2 D es encad eia cit o xi cid ad e in d u z id a p ela reação d e reco n h e cim ent o d o an tico r p o (di m in u i a p r o g res são d a d o ença) V A R I A B I L I D A D E G E N É T I C A E N T R E D I F E R E N T E S P O P U L A Ç Õ E S : \u2022 Et n ias e m iscig ena çã o (frequ ên cia d o s p o li m o rfi s m o s) \u2022 CYP 2 D 6 : m et ab o li z ad o res u ltra ráp id o s \u2015 0 .5 - 1 % j ap o n es es, chi n ese s, hisp an ico s \u2015 1 - 1 0 % cau casian o s \u2015 3 % afr o - a m eric an o s \u2015 16 - 2 8 % n o rte - afri can o s, E t ió p ia e Ar áb ia PER SP EC T I V AS : \u2022 Id entifi caçã o de n o v o s alv o s t erap êu tico s \u2022 D im in u içã o de re aç õ e s adv ersas a m edi cam ent o s \u2022 Rev isã o d o s p ro to co l o s d e est u d o s e d as ex ig ência s p ara a apr o v açã o de no v o s fár m ac o s \u2022 O d es env o lvi m ent o d e te ste s g enétic as p ara a esc o lh a de m edi ca m ento s

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