RESUMO AS BASES CROMOSSÔMICAS DA HEREDITARIEDADE

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RESUMO AS BASES CROMOSSÔMICAS DA HEREDITARIEDADE
Os cromossomos são estruturas autoduplicadoras, tendo uma organização complexa, formada de DNA, RNA, proteínas básicas e ácidas e contendo os genes do organismo. Para compreender melhor o comportamento do material genético (cromossomos), dois momentos da vida da célula podem ser focalizados: a interfase e a metáfase. Na interfase, o material genético apresenta-se como filamentos emaranhados e bem-corados, formando a cromatina, que pode se apresentar sob dois aspectos: a eucromatina e a heterocromatina.
A eucromatina apresenta fibras menos condensadas e coloração uniforme durante a interfase; a heterocromatina corresponde a regiões cromossômicas mais densamente espiralizadas e, consequentemente, coradas com mais intensidade. O material genético está organizado de modo a que ambos os estados alternativos possam ser mantidos lado a lado na cromatina, permitindo a ocorrência de trocas cíclicas no empacotamento da eucromatina entre a interfase e a divisão.
A heterocromatina pode ser constitutiva ou facultativa. A constitutiva consiste em regiões especiais que, em geral, não se expressam e correspondem a regiões de DNA altamente repetitivo. A heterocromatina facultativa resulta da inativação de cromossomos inteiros de uma linhagem celular.
Os cromossomos só podem ser visualizados durante a metáfase da divisão celular quando estão condensados ao máximo. Nessa fase, apresentam-se formados por duas cromátides, unidas pelo centrômero ou constrição primária. Essas duas cromátides, geneticamente idênticas, são produtos da replicação ocorrida no período S do ciclo celular, sendo chamadas de cromátides-irmãs.
O desenvolvimento de técnicas citogenéticas para estudo dos cromossomos permitiu a observação de cada cromossomo e a contagem do conjunto formado por 46 cromossomos ou 23 pares. Gradativamente, essas técnicas são aperfeiçoadas, permitindo um estudo cada vez mais minucioso dos cromossomos ou do material genético: trata-se das técnicas de bandeamento Q, G, R e C, entre outras, e ainda durante a metáfase da divisão mitótica, quando os cromossomos se apresentam espiralizados ao máximo e podem ser mais bem estudados. Porém, algumas técnicas permitem o exame dos cromossomos em prometáfase, possibilitando um maior grau de resolução nas bandas obtidas por diferentes técnicas de bandeamento. As principais técnicas utilizadas são bandas Q, G, R, C, NOR, T, microtécnica e bandeamento G de alta resolução.
As técnicas de citogenética molecular consistem no uso de FISH, sondas centroméricas, sondas de sequência única cromossomoespecíficas, sondas teloméricas, sondas para DNA-satélite, sondas para cromossomo inteiro, cariotipagem por espectro multicolorido, hibridização genômica comparativa e citometria de fluxo.
O número normal de cromossomos humanos é 46 ou 23 pares. Desses, 44 (ou 22 pares) são homólogos nos dois sexos – os autossomos. Os dois restantes são os cromossomos sexuais, que são homólogos na mulher (XX) e diferentes no homem (XY). Tais cromossomos contêm os genes responsáveis pela determinação do sexo.
Quanto à sua forma, os cromossomos metafásicos são constituídos por duas cromátides unidas pelo centrômero, ou constrição primária. O centrômero divide as cromátides em braços cromossômicos: p (braços curtos) e q (braços longos) e, de acordo com sua posição, os cromossomos humanos são classificados em três tipos: metacêntricos, submetacêntricos e acrocêntricos. As extremidades dos braços cromossômicos são denominadas telômeros. Os cromossomos humanos acrocêntricos podem possuir uma constrição secundária no braço curto (p), que é responsável pela produção de nucléolos, sendo denominada, também, de região organizadora nucleolar.
Quanto ao tamanho, os cromossomos são considerados grandes, médios, pequenos e muito pequenos, sendo classificados, em ordem decrescente de tamanho, em sete grupos denominados A a G e numerados, aos pares, de 1 a 22, além dos cromossomos sexuais, que podem ser classificados à parte ou nos respectivos grupos originais. Hoje em dia, é utilizada uma abordagem computadorizada que produz um esquema ou mapa cromossômico em minutos, substituindo o método de recorte e colagem pelo de cariotipagem. A análise cromossômica tornou-se altamente refinada, com descrições cada vez mais informativas, incluindo resultados de análise molecular e permitindo a realização de uma análise cromossômica em muito menos tempo e com maior acuidade.
Os cromossomos humanos X e Y surgiram por evolução de um par cromossômico ancestral. No cromossomo X, foram conservadas várias características estruturais e genes originalmente presentes, ao contrário do cromossomo Y, que sofreu mudanças consideráveis. Os cromossomos X e Y contêm segmentos de DNA homólogos em ambas as extremidades, as regiões pseudoautossômicas. Essa homologia ocorre sobretudo no braço curto distal de ambos. O estudo específico dos cromossomos X e Y consiste no que é chamado sexo nuclear ou cromatina sexual do X e cromatina sexual do Y. As técnicas de cromatina sexual do X e do Y são técnicas simples e rápidas, que têm várias aplicações. Citologicamente, na interfase, a cromatina do X (ou corpúsculo de Barr) se apresenta como uma massa fortemente corada, aderida à membrana nuclear. Esse X é considerado geneticamente inativo, assim igualando, em ambos os sexos, a expressão de genes localizados no cromossomo X. O mecanismo pelo qual se dá essa compensação de dose é denominado hipótese de Lyon. O processo de inativação do X é realizado pela metilação diferencial e é iniciado por um gene, denominado XIST, que se localiza dentro do centro de inativação do Xq. As principais consequências clínicas e genéticas da inativação do X são compensação de dose, mosaicismo, variabilidade de expressão em mulheres heterozigotas para genes localizados no cromossomo X, detecção de mulheres heterozigotas e heterozigotas manifestas. A cromatina do Y pode ser visualizada citologicamente em células interfásicas de indivíduos portadores de pelo menos um cromossomo Y.
As principais notações para descrever ou referir as anormalidades cromossômicas são mostradas na Tabela 4.3 e obedecem à Convenção de Paris, de 1961, sendo posteriormente atualizadas de acordo com os crescentes conhecimentos da citogenética.
As alterações cromossômicas são desvios patológicos do número e da estrutura normais dos cromossomos humanos. As principais causas dessas alterações são idade materna avançada, predisposição genética para a não disjunção, radiações, drogas e vírus.
Além das alterações cromossômicas abordadas no Capítulo 2, alguns aspectos especiais são abordados neste capítulo, como translocações robertsonianas ou fusões cêntricas, cariótipos variantes da síndrome de Turner (p. ex., isocromossomos e cromossomos em anel) e sítios frágeis.
Entre as alterações cromossômicas, pode-se citar o mosaicismo e o quimerismo. Mosaicismo é a ocorrência de dois ou mais cariótipos diferentes em um mesmo indivíduo, e quimerismo é a ocorrência, em um mesmo indivíduo, de duas ou mais linhagens celulares geneticamente diferentes, derivadas de mais de um zigoto. As quimeras são de dois tipos: quimera dispérmica e quimera sanguínea.
As alterações cromossômicas são causas importantes de abortos espontâneos; em 50 a 60% dos abortos espontâneos, que ocorrem da 8a a 14a semana de gestação, existe uma alteração cromossômica fetal com trissomias e monossomias. Em recém-nascidos, a incidência de alterações cromossômicas é bastante baixa (0,5 a 1%), alcançando 5% se forem considerados os natimortos.
As principais cromossomopatias são mostradas nas Tabelas 4.7 a 4.10. Várias alterações cromossômicas autossômicas são responsáveis por síndromes clínicas com fenótipos variados. Algumas características fenotípicas estão presentes em quase todas as cromossomopatias; esses sinais comuns podem ser expressos desde uma forma mais leve até uma mais grave. Por outro lado, cada alteração cromossômica determina um conjunto de características que lhe é peculiar. As aneuploidias dos cromossomossexuais mostram algumas diferenças marcantes em relação às aneuploidias autossômicas. As síndromes de microdeleções são síndromes displásicas devido a deleções submicroscópicas. As Figuras 4.36 a 4.46 mostram exemplos de algumas das síndromes mais conhecidas, bem como de seus respectivos cariótipos.