Genética - Alterações cromossômicas numéricas e estruturais

Prévia do material em texto

RESUMO GENÉTICA 
Aula 6 - Alterações cromossômicas numéricas e estruturais 
 
Cromossomos  Os cromossomos constituem uma longa sequência de DNA contendo 
diversos genes. Eles são formados por uma fita longa e dupla de DNA, que se trata do 
material genético, ou seja, ele possui os genes que nos dão as características físicas, 
cor de olhos, pele e cabelo, por exemplo. Na estrutura dos cromossomos há proteínas 
chamadas histonas, proteínas estas que se agrupam num número de oito, envolvidas 
pela molécula do DNA e a estes grupos chamamos de nucleosssomos, podendo existir 
vários numa única molécula de DNA. Este complexo de proteínas + DNA é chamado de 
cromatina e encontra-se dentro do núcleo das células eucarióticas. Os cromossomos 
são identificados pelo seu tamanho, pela posição do centrômero e padrão de bandas. 
 
Tipos de cromossomos: 
 Cromossomo Telocêntrico  O centrômero encontra-se na extremidade do 
cromossomo, em sua região terminal, fazendo com que se pareça uma espécie 
de pinça. 
 Cromossomo Acrocêntrico  Aqui o centrômero localiza-se próximo a uma das 
extremidades do cromossomo, mas não totalmente nela. Este efeito faz com 
que um braço seja bem maior que o outro. 
 Cromossomo Submetacêntrico  Neste caso o centrômero está apenas um 
pouco afastado do meio do cromossomo. 
 Cromossomo Metacêntrico  Nos metacêntricos o centrômero está localizado 
bem no meio do cromossomo, como o próprio nome sugere em sua metade, 
deixando-o num formato exato de X. 
 
 
Cromossomos homólogos  O corpo humano possui no total 46 cromossomos 
pareados, contudo 2 destes cromossomos são os chamados “sexuais”, o que irá decidir 
o sexo durante a formação do feto, enquanto que os outros 44 são os autossomos, isto 
é, que não estão ligados ao fator sexual. Portanto temos então 23 pares, sendo 22 de 
autossomos e 1 de sexuais. Os cromossomos homólogos são aqueles que representam 
cada um destes pares. Mulheres (46, XX) e homens (46, XY). Alterações no número de 
cromossomos ou em sua estrutura podem gerar doenças. 
Células haploides e diploides  As células que estão aos pares, as que possuem os 
cromossomos homólogos são chamadas diploides, por isto a representação “2n”, já as 
células contendo apenas 1 destes representantes são chamadas haploides, ou 
simplesmente “n”. 
Estudo dos cromossomos  O estudo dos cromossomos, sua estrutura e sua herança 
denomina-se citogenética. O momento ideal para estudar os cromossomos humanos é 
quando atingem o máximo de condensação, ou seja, na metáfase. Por isso eles são 
denominados de cromossomos ‘metafásicos’. Os tecidos mais indicados para isso são: 
fragmentos de pele, biópsias de tecidos dos diferentes órgãos, ou ainda células em 
suspensão no líquido amniótico, obtidas por punção do âmnio. Todavia, sempre que 
possível, o material mais utilizado nestes estudos são os leucócitos, especificamente, 
os linfócitos T do sangue periférico, pela simplicidade de coleta e facilidade de cultura 
e multiplicação in vitro, desde que adequadamente estimulados. 
Bandeamento G  As bandas cromossômicas são muito úteis na detecção de 
alterações cromossômicas ou para localizar precisamente a posição ocupada por genes 
específicos em um cromossomo. As bandas G evidenciam um padrão de bandas claras 
e escuras, no qual as faixas escuras correspondem ao DNA rico em bases AT e poucos 
genes ativos; as bandas G claras têm DNA rico em bases GC e apresentam muitos 
genes ativos. Nesta técnica, os cromossomos são inicialmente tratados com tripsina, 
para a desnaturação das proteínas cromossômicas e em seguida são corados com o 
corante Giemsa (de onde deriva o nome bandas G). Cada par de cromossomos cora-se 
num padrão típico de bandas claras e escuras. Esta se tornou a técnica mais utilizada 
nos estudos de citogenética, por utilizar microscópios comuns e possibilitar a detecção 
de deleções, inversões, translocações e duplicações em humanos. 
Cariotipagem espectral  Também chamada de técnica SKY, o cariótipo espectral é 
uma técnica de laboratório que permite distinguir os 23 pares de cromossomos 
humanos ao mesmo tempo, com cada par de cromossomos pintados em uma cor 
fluorescente diferente. Muitas doenças estão associadas a mutações ou anormalidades 
cromossômicas, por isso, esta técnica é muito útil na questão de comparar e identificar 
mutações ou anormalidades nos cromossomos e a coloração fluorescente permite a 
identificação dos cromossomos, se estão separados ou translocados. Diagnóstico de 
alterações de número de cópias (ex: monossomias, trissomias). 
 
 
Hibridização fluorescente in situ (FISH)  é uma técnica citogenética usada para 
detectar e localizar a presença ou a ausência de determinadas sequências de DNA em 
cromossomos. A técnica é muitas vezes usada para encontrar características 
específicas no DNA para uso em aconselhamento genético, medicina e na identificação 
das espécies. Esta técnica é usada para detectar sequencias específicas de ácidos 
nucleicos, como regiões de microdeleções e rearranjos cromossomais. Ela pode ser 
usada para estudar os cromossomos de células em metáfase, mas sua principal 
aplicação é nas células em interfase, quando anormalidades numéricas e algumas 
estruturais podem ser detectadas. 
 
Alterações cromossômicas numéricas: 
 Heteroploidia  São alterações no número de cromossomos. 
A heteroploidia pode atingir conjuntos inteiros de cromossomos (euploidia) ou 
perda ou adição de cromossomos inteiros isolados (aneuploidia). Todas essas 
alterações têm um importante efeito sobre o desenvolvimento, pois ao alterar 
a estrutura nuclear normal podem produzir alterações fenotípicas. 
 Euploidias  As euploidias são alterações de todo genoma; quanto a esse 
aspecto os indivíduos podem ser haplóides (n), diplóides (2n), triplóides (3n), 
tetraplóides (4n), enfim, poliplóides (quando há vários genomas em excesso). 
Euploidias são raras em animais, mas bastante comuns e importantes 
mecanismos evolutivos nas plantas. Na espécie humana, a ocorrência das 
euploidias é incompatível com o desenvolvimento do embrião, determinando a 
ocorrência do aborto. Geralmente ocorre devido à fecundação de um óvulo por 
mais de um espermatozoide. 
 Aneuploidias  Aneuploidias são alterações cromossômicas em que ocorre 
aumento ou diminuição de um tipo de cromossomo. Se um indivíduo é diploide 
(2n) e apresenta um cromossomo a mais, pode ser representado como 2n +1. 
Quando ele apresenta um cromossomo a menos, é representado por 2n-1. As 
aneuploidias diferem-se das euploidias porque, nessa última, ocorre alteração 
numérica em todo o conjunto de cromossomos, ou seja, a alteração ocorre no 
genoma. Nas aneuploidias, as alterações no número de cromossomos ocorrem, 
mas não em todo o genoma. 
 
Ocorrência de aneuploidias  As aneuploidias acontecem por causa de processos de 
não disjunção. Isso significa que, em algum momento da divisão celular, a distribuição 
dos cromossomos ou das cromátides ocorreu de maneira incorreta. Quando ocorre 
na meiose I, observa-se que os cromossomos homólogos não se separam 
corretamente. Já a não disjunção na meiose II ocorre porque não houve a separação 
das cromátides. Vale frisar que pode ocorrer ainda não disjunção na mitose após 
formação do zigoto. 
 
Não disjunção  As não disjunções levam à formação de células com número 
incorreto de cromossomos. Quando ocorre, por exemplo, uma não disjunção do 
cromossomo X, um óvulo apresentará dois cromossomos X, enquanto outro não 
apresentará nenhum cromossomo X. Quando fecundado, esse ovulo se tornará um 
zigoto com aneuploidia. 
 
 
Tipos de aneuploidias: 
 
 Nulissomias (2n-2)  Indivíduo não apresenta nenhum cromossomo de 
determinado par. 
 Monossomias (2n-1)  Indivíduo apresenta apenas um cromossomo de um 
determinado par. 
 Trissomia (2n+1)  Indivíduo apresenta um cromossomo a mais que o normal 
em um determinado par, ou seja, apresenta três cromossomos de um mesmo 
tipo. 
 
Exemplos de aneuplodias: 
 Síndrome de Down(47, XX + 21 ou 47, XY +21)  observa-se um indivíduo com 
47 cromossomos, com um cromossomo de número 21 a mais. Como o portador 
apresenta três cromossomos 21, a síndrome é também chamada de trissomia 
do 21. A síndrome de Down leva ao surgimento de características muito 
marcantes, como a prega palpebral, a língua fissurada e a prega transversal 
contínua na palma da mão. Além disso, pessoas com essa síndrome podem ter 
certo atraso no desenvolvimento e estão mais sujeitas a problemas cardíacos. 
 Síndrome de Turner (45, X0)  observa-se a presença de apenas um 
cromossomo sexual X, sendo, portanto, uma monossomia. Nesse caso, verifica-
se um indivíduo do sexo feminino com pouco desenvolvimento das mamas, 
ovários rudimentares, tórax largo, baixa estatura e pescoço alargado. 
Geralmente não causa atraso mental e, quando este se apresenta, é leve. É a 
única monossomia viável em seres humanos. 
 Síndrome de Klinefelter (47, XXY)  há, geralmente, três cromossomos sexuais 
(XXY), ou seja, é uma trissomia. Indivíduos com essa síndrome são do sexo 
masculino, possuem órgãos genitais pouco desenvolvidos, não produzem 
espermatozoides, podem apresentar crescimento das mamas e possuem 
diminuição do nível intelectual. 
 
Rearranjos cromossômicos  Os rearranjos cromossômicos fazem parte das 
chamadas mutações cromossômicas, e ocorre na estrutura dos cromossomos durante 
a interfase quando os cromossomos estão mais distendidos e metabolicamente ativos, 
com isso eles acabam sendo mais vulneráveis a variações do ambiente causando assim 
rupturas em sua estrutura. As aberrações estruturais dos cromossomos resultam de 
quebra cromossômica seguida de reconstituição em uma combinação anormal. 
Rearranjos balanceados: 
 Inversões  A inversão é quando em uma parte do cromossomo ocorrem duas 
fraturas, e que logo em seguida os fragmentos são restaurados, porém em 
posição inversa, ou seja, há uma modificação na ordem dos nucleotídeos. 
 Translocações  A translocação ocorre quando há uma deslocação de um 
fragmento de um cromossomo para outro cromossomo não-homólogo. A 
translocação prejudicará a expressão dos genes ocasionando a leitura errada da 
informação genética 
 Inserções  A inserção ocorre quando surge um par de bases que é inserido na 
cadeia, entre dois pares que já estavam na cadeia. 
Rearranjos não-balanceados: 
 Deleções  Um pedaço de cromossomo é perdido neste tipo de anomalia, que 
implica a perda de muitos genes. Deficiências são percebidas durante o 
pareamento de cromossomos na meiose. 
 Duplicação  Duplicação é quando há um fragmento duplicado no 
cromossomo, fazendo com que ocorra a repetição dos genes. A duplicação 
ocorre quando a troca de fragmentos entre os cromossomos e seu homólogo é 
errada. Quando se introduz, em um cromossomo, o fragmento de seu 
homólogo, é originada a duplicação. Este homólogo apresentará uma 
deficiência que será compensada pela duplicação de um dos 
cromossomos. Porém, com a separação dos homólogos no momento da 
meiose, seus gametas vão ter a quantidade de material genético alterada para 
mais ou para menos. 
 Isocromossomos  Os isocrossomos são cromossomos que se formam a partir 
de um erro que ocorre durante a meiose ou mitose. Este erro acontece quando 
o centrômero se divide longitudinalmente e não transversalmente, o que leva a 
separação dos braços, causando uma deficiência em um e duplicação no outro. 
 Cromossomos em anel  As deleções terminais nos braços de um 
cromossomo podem dar origem a um cromossomo em formato de anel, se as 
extremidades livres se juntarem. Os cromossomos em anel podem dividir-se 
durante a mitose ou meiose, mas estão sujeitos à degeneração. 
Síndromes associadas à microdeleções ou duplicações  Aspectos específicos dessas 
síndromes apresentam padrões clássicos de doenças monogênicas, ou seja, quando 
ocorre alguma mutação na sequencia de DNA de um único gene, o que causa uma 
espécie de anomalia gênica permanente e que é transmitida geneticamente. 
Microdeleções  refere-se à perda de uma pequena parte do DNA de 
um cromossomo, não detectável na cariotipagem usual. Para a sua detecção são 
necessárias outras técnicas, tais como cariótipo com bandas em alta 
resolução, FISH ou PCR. Exemplos de doenças onde ocorrem microdeleções são 
a síndrome de Angelman, síndrome de DiGeorge e síndrome de Prader-Willi. 
Microdeleções do cromossomo Y podem estar associadas à infertilidade