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S.P. 2.2. - O que? Repita, por favor? Anatomia do Sistema Auditivo • Orelha externa: recebe as ondas sonoras • Orelha média: interior do osso temporal - c a v i d a d e t i m p â n i c a , o n d e a s o n d a s transformadas em vibrações mecânicas são transmitidas para a orelha interna. *Janela oval e redonda: continuidades sem osso recobertas por membranas conjuntivo epiteliais. • Orelha interna: formado por cavidades presentes na porção pétrea do osso temporal, onde se a lo jam sacos membranosos preenchidos por líquido. - Labirinto ósseo: perilinfa; - Labirinto membranoso: endolinfa. - Sáculo e utrículo: componentes do labirinto membranoso preenchidos por endolifa. * Máculas: pequenas regiões de epitélio espessado importantes para a sensação de movimento. • Labirinto coclear: - Ducto coclear; - Membrana tectórea; - Órgão espiral (Epônimo: órgão de Corti); - Gânglio espiral. *Músculo Estapédio *Músculo Tensor do Tímpano Histologia • Cóclea: - Modíolo (Mo) - Membrana Basilar (MB) - Membrana Vestibular (MV) - Escalas: Vestibular, Média e Timpânica; - Helicotrema; - Órgão de Corti: - Membrana Basilar; - Membrana Tectórea; - Células Ciliadas (pilosas) Externas e Internas; - Estria vascular. - • Labirinto vestibular: - Crista Ampular: - Células Sensoriais Ciliadas; - Células de Sustentação; - Cúpula. Via Auditiva • Estrutura receptora - A orelha é um órgão sensorial especializado em duas funções distintas: audição e equilíbrio. Ela pode ser dividida em orelhas externa, média e interna, com os elementos neurais alojados nas estruturas da orelha interna e protegidos por elas. O aparelho vestibular da orelha interna é o sensor primário do equilíbrio. O restante da orelha é utilizado para a audição. - A orelha externa é constituída da orelha (aurícula), ou pina, e do meato acústico externo (canal auditivo). O meato acústico externo (canal auditivo) é fechado em sua extremidade interna por uma camada membranosa fina de tecido, chamada de membrana timpânica, ou tímpano. A membrana timpânica separa a orelha externa da orelha média, uma cavidade preenchida com ar que se conecta com a faringe através da tuba auditiva (tuba de Eustáquio). A tuba auditiva normalmente está colapsada, isolando a orelha média, mas se abre temporariamente durante a mastigação, o bocejo e a deglutição, a fim de permitir que a pressão da orelha média se equilibre com a pressão atmosférica. - Três pequenos ossos da orelha média conduzem o som do meio externo para a orelha interna: martelo, bigorna e estribo. Os três ossos estão conectados um ao outro por estruturas semelhantes a dobradiças. Uma das extremidades do martelo está fixada à membrana timpânica, e a base do estribo se prende a uma fina membrana, que separa a orelha média da orelha interna. - A cóclea da orelha interna possui os receptores sensoriais da audição. Em uma vista externa, a cóclea é um tubo membranoso que se enrola como uma concha de caracol dentro da cavidade óssea. Dois discos membranosos, a janela do vestíbulo ou janela oval (à qual o estribo se fixa) e a janela da cóclea ou janela redonda, separam o líquido que preenche a cóclea do ar que preenche a orelha média. Os ramos do nervo craniano VIII, o nervo vestibulococlear, vão da orelha interna até o encéfalo. • Caminho do som - O pavilhão auricular capta as ondas, que penetram no meato acústico e fazem vibrar o tímpano. Depois disso, as vibrações são transmitidas a três ossos, os quais amplificam ou diminuem as vibrações do tímpano por meio de músculos ligados a eles. Um dos ossos, o estribo, transmite a vibração para a janela oval. Essa vibração cria, então, ondas de pressão no líquido (endolinfa) que se encontra dentro da cóclea. - No interior da cóclea, encontra-se a membrana basilar com as células sensitivas ciliadas, que se agrupam no órgão espiral (ou órgão de Corti). Essas células são estimuladas pela pressão exercida pela endolinfa, o que gera um impulso nervoso que é levado pelo nervo vestibulococlear (ou nervo auditivo) ao lobo temporal do cérebro, onde o som é percebido. • Transdução do som - A audição é um sentido complexo que envolve várias traduções. A energia das ondas sonoras no ar se torna vibrações mecânicas e, depois, ondas no líquido da cóclea. As ondas do líquido abrem canais iônicos nas células pilosas (ciliadas)*, os receptores da audição. O fluxo de íons para dentro das células gera um sinal elétrico que libera um neurotransmissor (sinal químico), que, por sua vez, dispara potenciais de ação nos neurônios auditivos primários. - As ondas sonoras que chegam à orelha externa são direcionadas para dentro do meato acústico externo e atingem a membrana timpânica, onde provocam vibrações na membrana (primeira transdução). As vibrações da membrana timpânica são transferidas ao martelo, à bigorna e ao estribo, nesta ordem. A disposição dos três ossos da orelha média conectados cria uma “alavanca” que multiplica a força da vibração (amplificação), de modo que muito pouca energia sonora é perdida devido ao atrito. Se um som é muito alto, podendo causar danos à orelha interna, os pequenos músculos da orelha média puxam os ossos para reduzir seus movimentos, diminuindo, assim, a transmissão sonora em algum grau. - Quando o estribo vibra, ele empurra e puxa a fina membrana da janela oval à qual está conectado. As vibrações da janela oval geram ondas nos canais cheios de líquido da cóclea (segunda transdução). À medida que as ondas se movem pela cóclea, elas empurram as membranas flexíveis do ducto coclear, curvando as células ciliadas sensoriais, que estão dentro do ducto. A energia da onda se dissipa de volta para o ar da orelha média na janela redonda. - O movimento do ducto coclear abre ou fecha canais iônicos na membrana das células ciliadas, gerando sinais elétricos (terceira transdução). Esses sinais elétricos alteram a liberação do neurotransmissor (quarta transdução). A ligação do neurotransmissor aos neurônios sensoriais auditivos inicia potenciais de ação (quinta transdução), que transmitem a informação codificada sobre o som pelo ramo coclear do nervo vestibulococlear (nervo craniano VIII) até o encéfalo. Via Vestibular • Aparelho vestibular - O aparelho vestibular, também chamado de labirinto membranoso, é uma série intrincada de câmaras interconectadas cheias de líquido. Em seres humanos, o aparelho vestibular é composto de dois órgãos o to l í t i cos semelhantes a sacos – o sáculo e o utrículo – juntamente com três canais semicirculares, os quais se conectam ao utrículo em suas bases. Os órgãos otolíticos nos informam a aceleração linear e a posição da cabeça. Os três canais semicirculares detectam a aceleração rotacional em várias direções. - O aparelho vestibular, assim como o ducto coclear, é preenchido com endolinfa com alta concentração de K+ e baixa de Na+ secretada pelas células epiteliais. Do mesmo modo que o líquido cerebrospinal, a endolinfa é secretada continuamente e drenada da orelha interna para o seio venoso da dura-máter do encéfalo. • Canais semicirculares - Os três canais semicirculares do aparelho vestibular detectam a aceleração rotacional. Eles estão orientados em ângulos retos um ao outro, como três planos que se juntam para formar o canto de uma caixa. O canal horizontal (ou lateral) detecta rotações que associamos com o giro. O canal posterior detecta a rotação esquerda-direita. O canal anterior detecta a rotação para a frente e para trás. - Em uma das extremidades de cada canal há uma câmara alargada, a ampola, a qual contém uma estrutura sensorial, chamada de crista. A crista é constituída de células pilosas e uma massa gelatinosa, a cúpula, que se estende da base ao teto da ampola, fechando-a. Os cílios das células pilosas são embebidos pela cúpula.Quando sua cabeça gira, o crânio ósseo e as paredes membranosas do labirinto se movem, porém, o líquido dentro do labirinto não consegue acompanhar, devido à sua inércia (a tendência de um corpo em repouso a permanecer em repouso). Nas ampolas, a endolinfa inclina a cúpula e suas células pilosas na direção oposta àquela para a qual a cabeça está girando. - Se a rotação continua, o movimento da endolinfa finalmente é o mesmo da cabeça. Então, se a rotação da cabeça para abruptamente, o líquido não pode parar imediatamente. O líquido continua a girar na direção da rotação da cabeça, deixando a pessoa com uma sensação de estar girando. Se a sensação for suficientemente forte, a pessoa pode projetar o seu corpo na direção oposta à da rotação, em uma tentativa reflexa de compensar a aparente perda de equilíbrio. • Órgão otolíticos - Os dois órgãos otolíticos, o utrículo (pequena bolsa) e o sáculo (pequeno saco), são organizados para detectar forças lineares. Suas estruturas sensoriais, chamadas de máculas, compreendem células pilosas, uma massa gelatinosa, conhecida como membrana otolítica, e partículas de proteínas e carbonato de cálcio, chamadas de otólitos. - Os cílios das células pilosas são inseridos na membrana otolítica, e os otólitos ligam-se à matriz de proteína na superfície da membrana. Se a gravidade ou a aceleração faz os otólitos deslizarem para a frente ou para trás, a membrana otolítica gelatinosa desliza com eles, curvando os cílios das células pilosas e produzindo um sinal. - A mácula do utrículo detecta a aceleração para a frente ou a desaceleração, bem como quando a cabeça se inclina. A mácula do sáculo está orientada verticalmente quando a cabeça está ereta, o que a torna sensível às forças verticais. • Cerebelo - As células pilosas vestibulares, assim como as da cóclea, estão totalmente ativas e liberam neurotransmissor noa neurônios sensoriais primários do nervo vestibular (um ramo do nervo craniano VIII, o nervo vestibulococlear). Esses neurônios sensoriais fazem sinapse nos núcleos vestibulares do bulbo ou vão, sem fazer sinapse, diretamente para o cerebelo, um importante local de processamento do equilíbrio. Vias colaterais seguem do bulbo para o cerebelo ou ascendem através da formação reticular e do tálamo. Existem algumas vias pouco definidas do bulbo para o córtex cerebral, entretanto a maior parte da integração do equilíbrio ocorre no cerebelo. • Via Vestibular: - Gânglio vestibular; - Parte vestibular do nervo vestíbulo coclear (VIII par); - Núcleos vestibulares; - Via inconsciente: Pedúnculo cerebelar inferior; - Cerebelo; - Via consciente: Área vestibular: lobo parietal próximo ao território da área somestésica da face. Tutoria 1. Q u a i s s ã o a s c a u s a s m a i s prevalentes de perda na audição? Existem medidas de prevenção de perda auditiva? • Perda Auditiva - A classificação do tipo de perda auditiva considera a comparação dos limiares auditivos entre a via aérea e a via óssea de cada orelha. - Perda auditiva sensorioneural: causada por problemas que provocam lesão nas células nervosas e sensoriais (as células ciliadas da cóclea) que levam o estímulo do som da cóclea até o cérebro. Pode ser provocada pela longa exposição a sons e ruídos altos durante longos períodos de tempo; por sequelas deixadas por doenças como caxumba, meningite, rubéola, doença de ménière; por uso de alguns medicamentos ototóxicos como antibióticos, aminoglicosídeos e salicilatos; por fatores genéticos e até mesmo pelo envelhecimento natural do organismo. Este tipo de perda auditiva não tem cura, mas pode ser atenuada com uso de dispositivos eletrônicos; - Perda auditiva condutiva: ocorre quando há algo interferindo na passagem do som da orelha externa até a orelha interna. Pode ocorrer pelo rompimento do tímpano, excesso de cera que se acumula no canal auditivo, introdução de algum material no canal auditivo, infecções no canal auditivo ou nos ossículos da orelha média. A perda auditiva condutiva pode ser revertida; - Perda auditiva mista: Caracteriza-se pela combinação dos dois tipos de perda auditiva, condutiva e sensorioneural, afetando a orelha interna, orelha média e orelha externa. Assim, pode ser causada pelos mesmos fatores das duas perdas como rompimento do tímpano, excesso de cera que se acumula no canal auditivo, introdução de algum material no canal auditivo, infecções no canal auditivo ou nos ossículos da orelha média; longa exposição a sons e ruídos altos durante longos períodos de tempo; por sequelas deixadas por doenças como caxumba, meningite, rubéola, doença de ménière; por uso de alguns medicamentos ototóxicos como antibióticos, aminoglicosídeos e salicilatos; por fatores genéticos e até mesmo pelo envelhecimento natural do organismo. O tratamento varia de acordo com a origem e grau do problema, podendo ser medicamentoso, cirúrgico ou com uso de dispositivos eletrônicos. • Grau da perda auditiva Classificação de acordo com recomendação da Organização Mundial da Saúde (1997): • Medidas de prevenção ➔ Evitar barulhos altos: uma das principais causas de perda auditiva é a exposição ao ruído. Esse tipo de complicação ocorre porque as pequenas células ciliadas são danificadas quando um barulho muito alto atinge os ouvidos. Uma vez destruídas, essas células não podem ser substituídas; ➔ Usar fones de ouvido com cuidado: aumente o volume apenas até o nível suficiente para ouvir sua música confortavelmente; ➔ Manter as orelhas secas: o excesso de umidade nos ouvidos pode facilitar a entrada de bactérias e um possível ataque ao canal auditivo. Consequentemente, podem surgir complicações como infecções que afetam a capacidade de audição; ➔ Tratar infecções adequadamente: é importante ficar atento sempre que perceber sinais de gripes, resfriados e dores no ouvido. Nesses casos, deve- se procurar um médico para fazer o tratamento indicado e evitar complicações para sua saúde auditiva; ➔ Não usar cotonetes: ao colocar qualquer objeto dentro do canal auditivo, existe risco de danificar partes sensíveis, como o tímpano e causar perda auditiva. Ter um pouco de cera nos ouvidos é totalmente normal e importante para a saúde; ➔ C o n s u l t a r o o t o r r i n o l a r i n g o l o g i s t a regularmente: uma das melhores maneiras de evitar a perda auditiva ou pelo menos amenizar os efeitos é com o acompanhamento regular de um profissional. 2. Explique a PAIR. (Perda auditiva induzida por ruídos) • Perda Auditiva Induzida por Ruído (PAIR) é a perda provocada pela exposição por tempo prolongado ao ruído. • Configura-se como uma perda auditiva do tipo neurossensorial , geralmente bilateral, irreversível e progressiva com o tempo de exposição ao ruído (CID 10 – H 83.3). • A maior característica da Pair é a degeneração das células ciliadas do órgão de Corti. Recentemente tem sido demonstrado o desencadeamento de lesões e de apoptose celular em decorrência da oxidação provocada pela presença de radicais livres formados pelo excesso de estimulação sonora ou pela exposição a determinados agentes químicos. Esses achados têm levado ao estudo de substâncias e condições capazes de proteger as células ciliadas cocleares contra as agressões do ruído e dos produtos químicos. • A deficiência auditiva provocada pela exposição continuada a ruído pode provocar diversas limitações auditivas funcionais, as quais referem-se, além da alteração da sensibilidade auditiva, às alterações de seletividade de frequência, das resoluções temporal e espacial, do recrutamento (fenômeno de crescimento rápido e anormal da sensação de intensidade sonora e, portanto, um aumento da sensação de desconforto) e do zumbido. 3. Quais é a relação biopsicossocial com a perda auditiva? • Segurança: não ouvir sons importantes como alarmes de incêndio, telefones, campainhas,interfones, alarmes de porta de garagem abrindo, ambulâncias, batidas na porta; • L a z e r / c u l t u ra : f u n c i o n á r i o s d e l o j a s , restaurantes, livrarias e etc não são treinados para atender clientes com deficiência auditiva. Filmes e peças de teatro não são legendados; • Dia-a-dia: fazer leitura labial, ficar atento ao redor para não deixar nenhum detalhe importante passar; • Trabalho: discriminação e acompanhar conversas e discussões com várias pessoas falando ao mesmo tempo; • Educação: ambiente sem projeto acústico adequado, barulho constante, ruído incessante, professores sem treinamento para lidar com alunos com deficiência auditiva, escolas que não querem aceitar alunos com deficiência, colegas não colaborativos, coordenação despreparada e sem conhecimento sobre acessibilidade; • Família/amigos: perda da vontade de participar de festas, jantares, comemorações, evitar ficar com pessoas desconhecidas, necessidade de algum familiar agir como “tradutor”. 4. Dissertar sobre a epidemiologia da perda auditiva em relação às doenças ocupacionais e os aspectos legais. • Epidemiologia da perda auditiva - A proporção de perda auditiva entre trabalhadores expostos a ruído foi 17,8%, estimada em 19,2% entre homens e 5,8% entre mulheres. Entre os homens, em sete dos 24 sub-ramos de atividade econômica havia pelo menos 1/4 dos trabalhadores com perda audi t iva: fabr icação de máquinas e equipamentos, produtos diversos, máquinas, aparelhos e materiais elétricos, produtos do fumo, outros equipamentos de transporte, exceto veículos automotores, bebidas e impressão e reprodução de gravações. Entre as mulheres, a perda auditiva foi mais prevalente na fabricação de móveis, produtos do fumo e confecção de artigos de vestuários e acessórios. • Aspectos legais - A Lei no 8.213/91 (art. 20, II) equipara doenças ocupacionais (das quais a perda auditiva ocupacional faz parte) a acidentes de trabalho. Por ela, portanto, as empresas podem ser responsabilizadas por negligência às condições de trabalho nocivas, como o excesso de ruído. Para esse processo, é necessário que haja o chamado “nexo causal”, que busca comprovar que o dano foi, de fato, causado por inadequação do ambiente de trabalho. 5. Quais são as doenças de maior p r e v a l ê n c i a d o s i s t e m a vestibular. (etiologia). • Nistagmo vestibular; Oscilação rítmica e involuntária dos olhos. Fisiológico: produzido por estímulos vestibulares ou visuais. Patológico: com ou sem estímulo externo nos pacientes com disfunções vestibulares; • Vertigem postural paroxística benigna (VPPB): é a causa mais comum de vertigem. Causas: espontânea, após TCE, labirintite e isquemia da artéria vestibular anterior. Remissão espontânea é comum. Quanto mais longo o curso, mais resistente ao tratamento. *Localização da: Endolinfa e Perilinfa: A orelha interna possui duas partes: o labirinto ósseo e o labirinto membranoso. O labirinto membranoso está dentro do labirinto ósseo e contém um fluido chamado de endolinfa. Entre a camada externa do membranoso e a parede do ósseo localiza-se a perilinfa. * O músculo tensor timpânico e o músculo estapédio se contraem de repente. Isso puxa o tímpano e os ossos conectados a ele em duas direções diferentes, deixando a membrana mais rígida. Quando isso acontece, o ouvido não capta tanto som na parte mais baixa do espectro auditivo, de maneira que o som é abafado * A via neural periférica - Nervo vestibulococlear * Área 41 - giro temporal transverso MEDLAB • Sensibilidade Auditiva A SENSIBILIDADE AUDITIVA responsável não só reconhecimento dos sons provenientes do meio ambiente mas participa também no (2) processo de comunicação entre os indivíduos e, deste modo, constitui um importante elemento da linguagem. Permite uma impressão tridimensional do espaço para detectar não só origem da fonte sonora como também sua direção, devido à integração central das informações provenientes das duas orelhas. Teste de Weber - condução óssea do som Teste de Rinne - condução aérea do som TBL 1. Analise as afirmações abaixo e assinale a alternativa correta: I - Os receptores sensoriais para os sentidos gerais, como tato, pressão, temperatura, dor e propriocepção, estão espalhados por todo o corpo. II - Os receptores viscerais para sentidos específicos estão presentes na região da cabeça e na pele. III - Neurônios sensoriais viscerais são responsáveis pela percepção dos estímulos o r i u n d o s d o a m b i e n t e c h a m a d o s d e exteroceptivos e estímulos próprios do corpo denominados de interoceptivos. IV - Neurônios sensoriais viscerais são responsáveis pela percepção dos estímulos provenientes dos órgãos viscerais a) As quatro afirmações são corretas. b) Apenas a afirmação I é correta. c) As afirmações I, II e III são corretas. d) As afirmações I e IV são corretas. 2. Os receptores para audição presentes na cóclea, localizada na orelha interna, são ativados à medida que as ondas sonoras os atingem, provocando assim a abertura de canais iônicos resultando na formação de um potencial de membrana. Por este motivo podemos dizer que os receptores para audição são: a) Mecanorreceptores. b) Termorreceptores. c) Quimiorreceptores. d) Fotorreceptores. 3. Analise as afirmações abaixo e assinale a alternativa correta: I - O processo de transdução para geração do potencial receptor ocorre apenas se o receptor sensorial for uma célula epitelial especializada. II – A região responsável por organizar as diferentes informações sensoriais e encaminhá-las para áreas específicas do córtex cerebral é o tálamo III – O estímulo captado por um receptor sensorial que se origina em regiões do tronco, membros inferiores e superiores, entra no sistema nervoso central pelo corno posterior da medula espinal. IV - Sempre que gerado, um potencial receptor se tornará um potencial de ação. a) As quatro afirmações são corretas. b) Apenas a afirmação I é correta. c) Apenas as afirmações II e III são corretas. d) As afirmações II, III e Iv são corretas. 4. As vias somestésicas são aquelas responsáveis pelas sensações somáticas que permitem a percepção de estímulos que são sentidos em todo o corpo, ou seja, os sentidos gerais. Os receptores sensoriais responsáveis pelo sentido somático são terminações nervosas, e os axônios destes neurônios são de 3 tipos. As fibras de axônios de diâmetro intermediário, mielinizados e que permitem a propagação rápida do sinal, relacionadas a estímulos táteis, dolorosos e de temperatura são denominadas: a) Fibras A-beta b) Fibras A-delta c) Fibras B d) Fibras C 5. O receptor sensorial é a estrutura responsável por um fenômeno chamado transdução sensorial e esta pode ser definida como: a) a habilidade de sintetizar neurotransmissores específicos para o estímulo sensorial b) um estímulo gerado a partir da ligação do sinal (fatores químicos, luminosos ou mecânicos) ao seu respectivo receptor que pode ser ionotrópico ou metabotrópico c) a capacidade que os receptores sensoriais possuem de transformar estímulos diferentes em potenciais elétricos d) a geração de um potencial elétrico que pode ser do tipo excitatório (PEPs) ou inibitório (PIPs) Caso de aplicação Antibióticos aminoglicosídeos: Diminuem a transdução da célula ciliada externas, diminuindo a deflexão da membrana basilar. Podem causar lesão das células ciliadas cocleares ✓ Os aminoglicosídeos mais cocleotóxicos s ã o : d i - h i d r o e s t r e p t o m i c i n a , canamicina, amicacina e neomicina sistêmica. ✓ Os aminoglicosídeos com predominância vestibulotóxica são: estreptomicina e gentamicina. ✓ ✓ Os aminoglicosídeos ultrapassam a barreira placentária e resultam em nível sérico fetal de 30 a 50% do nível sérico materno, representando risco de danos vestibulares e cocleares, além de outrasmal formações congênitas (fissuras palatinas, mal formações esqueléticas, defeitos oculares, anormalidades do sistema cardiovascular, genitourinário e gastrointestinal). ✓ E s t u d o s d e m o n s t ra m q u e ex i s t e interação bioquímica entre diuréticos de alça e antibióticos aminoglicosídeos no que se refere a efeitos tóxicos. ✓ Acredita-se que os diuréticos promovam entrada de aminoglicosídeos na orelha interna, aumentando seu potencial ototóxico. ✓ Se um diurético de alça é dado antes do aminoglicosídeo não há aumento da c o c l e o t o x i c i d a d e , p o r é m s e o aminoglicosídeo é dado antes do diurético de alça, as drogas agem sinergicamente. ✓ Existem relatos de casos de perda auditiva transitória e permanente, associada ao uso de ácido etacrínico/diurético. • A Furosemida é um diurético de alça que produz um efeito diurético potente com início de ação rápido e de curta duração. A Furosemida bloqueia o sistema cotransportador de Na+K+2Cl- localizado na membrana celular luminal do ramo ascendente da alça de Henle. A ação diurética resulta da inibição da reabsorção de cloreto de sódio neste segmento da alça de Henle. Assim, a excreção fracionada de sódio pode alcançar 35% da filtração glomerular de sódio. Os efeitos secundários do aumento da excreção de sódio são excreção urinária aumentada (devido ao gradiente osmótico) e aumento da secreção tubular distal de potássio. A excreção de íons cálcio e magnésio também é aumentada. • Alterações na audição, embora geralmente de caráter transitório, particularmente em p a c i e n t e s c o m i n s u f i c i ê n c i a r e n a l , hipoproteinemia (por exemplo: síndrome nefrótica) e/ou quando Furosemida intravenosa for administrada rapidamente. Casos de surdez, algumas vezes irreversível, foram reportados após administração oral ou IV de Furosemida. • Clinicamente, os aminoglicosídeos entram, principalmente, na orelha interna pelas vias sistêmicas e tópicas. Na via sistêmica a droga atravessa a barreira hemato labiríntica entrando pela estria vascular. Na via tópica, a droga contorna a barreira hemato-labiríntica passando pela orelha média e chegando na orelha interna pelas janelas oval e redonda. O antibiótico é então absorvido por endocitose na membrana apical ou por canais de transdução das células ciliadas. • Numa fase aguda, a droga ototóxica se combinaria a receptores de membrana das células ciliadas cocleares ou das máculas do sáculo, utrículo ou cristas ampulares dos canais semicirculares. Esses receptores compostos de polifosfoinositídeos têm papel importante nos mecanismos bioelétricos e na permeabilidade da membrana celular, por interação com íons cálcio. O aminoglicosídeo, por exemplo, leva a um bloqueio dos canais de cálcio e consequentemente dos canais de potássio (cálcio dependentes) e perda de íons magnésio nas mitocôndrias das células ciliadas. • Numa fase crônica ocorrerão alterações no nível de RNA e DNA e na síntese proteica, desencadeados pelas alterações nos sistemas antioxidantes celulares. Esquemático simplificado representando a morte de células ciliadas induzida por aminoglicosídeos no ouvido interno de m a m í f e r o s . A e x p o s i ç ã o a o s aminoglicosídeos faz com que as ROS e proteases caspases sejam ativadas nas células ciliadas. A inibição da histona desacetilase (HDAC) usando ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA) interrompe a desacetilação mediada por HDAC dos fatores de transcrição pró-sobrevivência RelA (Nf-κB), Sp1 e Foxo3a. O bloqueio da desacetilação de RelA K310 resulta na ativação transcricional dos genes pró-sobrevivência Cflar (cFLIP) e Bcl2l1 (Bcl-xL), o que impede a morte celular apoptótica induzida por aminoglicosídeos. A SAHA também inibe a desacetilação de Sp1 e Foxo3a causando um aumento na expressão dos genes pró-sobrevivência Cdkn1a (p21CIP1) e Hspa1a (Hsp70). Abreviações: c-Jun N-terminal quinase (JNK)