Farmacologia - Aula 05 Farmacodinâmica II

Prévia do material em texto

Aula 05 – Farmacodinâmica II
- Os fármacos possuem Ação Específica e Ação Inespecífica, como já dito na outra aula
Alvos de Ação de Fármacos:
- é o local onde os fármacos agem
- são principalmente alvos protéicos 
- os fármacos vão interagir principalmente com proteínas
- dentre os alvos, existem os Receptores, os Canais Iônicos, as Enzimas e os Transportadores
Canais Iônicos:
- podem ser alvos de fármacos
- podem ter fármacos bloqueadores, que vão bloquear a passagem desse canal
- um determinado fármaco pode bloquear o Canal, não havendo a partir daí o Potencial de Ação
- alguns fármacos também podem bloquear a Inativação
- Bloqueadores: bloqueio da permeação
- Moduladores: aumento ou diminuição da probabilidade de abertura 
- podem ser regulados por ligantes
Exemplo: anestésicos locais fazem o bloqueio do canal, por isso não sentimos nada quando estamos anestesiados, mas, depois de algum tempo, voltamos a sentir tudo normalmente (porque o nervo não morre, ele só é bloqueado)
Enzimas:
- as enzimas são alvos dos fármacos, como por exemplo, a aspirina
- é uma proteína com ação catalisadora 
- ou ela quebra alguma molécula, ou sintetiza alguma molécula
- alguns fármacos são inibidores de enzimas (o fármaco bloqueia a enzima)
- Inibidor: inibição da reação normal
- Falsos Substratos: produção de metabólito anômalo
- Pró-Fármacos: produção de fármaco ativo
Transportadores:
- são alvos de ação dos fármacos
Exemplo: Omeprazol
- tira o sódio da urina e leva para o sangue
- os diuréticos aumentam a eliminação renal, aumentam a urina, bloqueando esse transportador
- Inibidor: transporte bloqueado
- Falso Substrato: acúmulo de compostos anômalos 
Receptores:
- Agonista: tem efeito direto = abertura/fechamento de canais iônicos
 Mecanismos de transdução: ativação/inibição enzimática, modulação de canais iônicos e transcrição do DNA
- Antagonista: sem efeito, mediadores endógenos bloqueados
-são elementos sensores no sistema de comunicações químicas que coordenam a função de todas as diferentes células do organismo
- mensageiros químicos para hormônios, transmissores e outros mediadores
- são estruturas moleculares que vão servir de ação para um neurotransmissor 
- o receptor traduz uma mensagem 
Obs: Receptores Órfãos
Exemplo: receptor de canabinoide
1. Canais iônicos disparados por ligantes: regulação do fluxo pelas membranas celulares. Respostas em milissegundos. Exemplo: receptor nicotínico pela acetilcolina (despolarização da membrana para a contração do músculo esquelético) e receptor aumento do influxo deGABA (benzodiazepínicos – diazepam e anestésicos – cloreto, hiperpolarizando a membrana).
 2. Receptores acoplados à proteína G: segundo mensageiros (condução e amplificação dos sinais, adenililciclase). Ex: AMPc que ativa a proteína G que ativa um segundo mensageiro, dando sequência à cascata. As respostas são bem rápidas. 
3. Receptores ligados a enzimas: atividade enzimática no citosol (ex: GLUTs e glicose). A união do ligante a um domínio extracelular ativa/inibe a atividade da enzima citosólica. Ex: hormônio peptídeo insulina.
 4. Receptores intracelulares: o ligante precisa difundir-se para o interior celular para interagir com o receptor. O complexo FR ativado migra ao núcleo e se une a sequências específicas do DNA, resultando na regulação da expressão gênica e da síntese protéica. Ex: hormônios esteróides
Receptores Celulares:
- existem alguns tipos:
(1) Receptores Acoplados a Canais Iônicos:
- ele regula a abertura e o fechamento de um canal iônico
- são controlados por ligantes
Exemplo: receptores nicotínicos 
(2) Receptores Acoplados a Proteína G:
- as principais proteínas G são: GI, GQ E GS
- pode tanto regular a abertura de canais iônicos, quanto regular a atividade de enzimas (promove a ação de segundos mensageiros)
- pode ocorrer a fosforilação de algumas proteínas 
- efeitos que se dão em questão de segundos
(3) Receptores Ligados a Quinases:
- quinases são proteínas específicas 
- recebem a ação de citosinas 
- ao se ligar ao componente quinase, vai haver a fosforilação, depois a transcrição de genes, formando a síntese protéica, gerando efeitos celulares
(4) Receptores Nucleares:
- sintetizam proteínas, porém também pode inibir as proteínas
- são receptores de estrógenos
Canais Iônicos (acionados por ligantes):
- os fármacos podem alterar a função dos canais iônicos de várias maneiras:
· Ligação a própria proteína do canal
*Local de ligação do ligante Ex: GABA
*Em outros locais Ex: Benzodiazepnícos 
Receptores Celulares – Canais Iônicos Acionados por Ligantes:
- o fármaco pode se ligar a proteína do canal
- o Receptor Nicotínico é um canal iônico e, a acetilcolina se liga nesse receptor e muda a conformação desse canal, abrindo-o e deixando entrar sódio
- quando o GABA se liga no receptor, o cloro entra e hiperpolariza a célula 
- o organismo humano tem a função de se auto regular 
Receptores Celulares – Acoplados a Proteína G:
- 60 a 70% dos fármacos vão agir 
- um Agonista se liga e ativa o receptor
- receptores alfa e beta, muitos fármacos vão agir ativando ou inibindo esses receptores
- as proteínas G podem ser classificadas em diferentes tipos, diferentes famílias
- a ativação da proteína G gera uma cascata de eventos muito grandes
- GQ, GS e GI
- a proteína G do tipo S e do tipo I, estão acoplados a uma enzima chamada de Adenilato Ciclase, que transforma a adenina esticada e adenina cíclica 
- a proteína GI inibe essa enzima Adenilato Ciclase, diminuindo a formação de AMPc
- a proteína GS estimula essa enzima Adenilato Ciclase, aumentando a formação de AMPc
- ou seja, um mesmo receptor pode ter efeitos totalmente opostos
- a proteína G0 se comporta igual à proteína GI, inibe a enzima
- a proteína GQ (modulação) ativa a Fosfolipase C, aumentando a produção dos segundos mensageiros
Outros desenvolvimentos na biologia do GPCR:
- dessensibilização do GPCR (Receptores Acoplados a Proteína do Tipo G) 
- oligomerização do GPCR 
- receptores constitutivamente ativos (podem ser ativados mesmo sem a presença de histamina)
- especificidade do agonista 
- RAMP (proteína modificadora da atividade dos recept.)
- sinalização independente das proteínas G
Receptores Relacionados e Ligados a Quinase:
- são receptores para diversos fatores de crescimento
- são receptores de citocinas
- a transdução de sinais:
⚫ envolve a dimerização de receptores
⚫ autofosforilação de resíduos de tirosina
- crescimento e a diferenciação celular
- atuam indiretamente por regulação da transcrição gênica
- ras/Raf/ são proteínas ativadas por mitógenos (MAP) quinase
⚫ controlam a divisão, o crescimento e a diferenciação celulares
- jak/Stat, ativada por muitas citocinas
⚫ controla a síntese e a liberação de mediadores inflamatórios
Receptores Nucleares:
- existe em média família de 48 receptores solúveis que podem detectar lipídeos e sinais hormonais 
- modulam a transcrição gênica:
* Fármacos esteróides e hormonais
* Hormônios tireóides
* Vitaminas A e D
* Lipídeos
* Xenobióticos
Duas categorias principais:
- 4 classes:
* Classe I estão presentes no citoplasma e formam homodímeros na presença de seu ligante, migrando até o núcleo.
* Natureza endócrina (p. ex., hormônios esteroides).
* Classe II estão, em geral, constitutivamente presentes no núcleo e formam heterodímeros com o receptor retinoide X.
* Lipídeos (p. ex., os ácidos graxos)
- alvo de cerca de 10% dos fármacos prescritos
- enzimas que regulam afetam a farmacocinética de cerca de 60% de todos os fármacos prescritos
Receptores e Doenças:
- Principais mecanismos envolvidos no mal funcionamento de receptores:
* Auto-anticorpos direcionados contra proteínas receptoras;
* Mutações nos genes que codificam receptores, canais iônicos e proteínas envolvidos na transdução do sinal.
- Anticorpos inativadores de receptores (Miastenia gravis)
- Anticorpos ativadores de receptores (hipersecreção da tireóide)
- Pacientes com hipertensão grave (α-adrenoceptores);
- Cardiomiopatia (β-adrenoceptores);
- Epilepsia e distúrbio neurodegenerativo(receptores de glutamato);
- Receptores mutados dos hormônios AVP e cortisol (resistência hormonal);
- Mutações em receptores resultando na ativação dos mecanismos efetores na ausência do agonista;
* Tirotropina, produzindo secreção contínua de hormônio da tireoide;
* rLH (puberdade precoce).