FARMACODINÂMICA 2 - TEORIA DOS RECEPTORES E PAPEL DOS SEGUNDOS MENSAGEIROS

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FARMACODINÂMICA 2
TEORIA DOS RECEPTORES E PAPEL DOS SEGUNDOS MENSAGEIROS
Embora os fármacos possam, teoricamente, ligar-se a qualquer tipo de alvo, a maioria deles
produz efeitos desejados pela interação seletiva com moléculas alvo.
Às vezes, a seletividade da ligação do fármaco a receptores também geram efeitos
indesejáveis.
TIPOS DE RECEPTORES
Os receptores farmacológicos são corresponsáveis pela maioria das respostas fisiológicas e
farmacológicas do organismo. A estrutura molecular de um fármaco determina as
propriedades físicas e químicas que contribuem para a ligação específica do fármaco ao
receptor, e essas propriedades são: lipossolubilidade, estado de ionização, conformação e
estereoquímica da molécula do fármaco
O sítio de ligação refere-se ao local em que o fármaco se liga ao receptor. Cada sítio de
ligação tem características químicas singulares determinadas pelas moléculas que as
compõem.
Os receptores desempenham as seguintes funções:
A) reconhecem seus ligantes (neurotransmissores, hormônios e fármacos) dentre todas
as outras substâncias
B) acoplam-se aos ligantes
C) transformam uma modalidade de sinal extracelular em uma outra modalidade
intracelular
D) determinam as relações entre dose ou concentração
do fármaco e efeitos farmacológicos
E) seletividade e ação dos fármacos
F) determinam as ações dos agonistas e antagonistas
Um grupo importante de receptores farmacológicos são as proteínas, que normalmente
atuam como receptores de ligandos reguladores endógenos. Esses alvos farmacológicos
são conhecidos como receptores fisiológicos
- Fármacos que se ligam aos receptores fisiológicos e simulam efeitos reguladores
dos compostos sinalizadores endógenos são conhecidos como AGONISTAS
- Os fármacos que bloqueiam ou reduzem a ação de um agonista são conhecidos
como ANTAGONISTAS
Na maioria dos casos o antagonista resulta da competição com um agonista pelo mesmo
sítio de ligação, mas também pode ocorrer por interação com outros sítios de receptores
(antagonista alostérico), por combinação com o agonista (antagonista químico) ou por
antagonismo funcional.
Muitos receptores exibem alguma atividade constitutiva na ausência de um ligando
regulador
Os fármacos que estabilizam o receptor em uma conformação inativa são conhecidos como
agonistas inversos.
- Em sua maioria os receptores clinicamente relevantes que estão relacionados a
fármacos são as proteínas, e as mais bem caracterizadas são as proteínas
reguladoras, mediando as ações de sinais químicos endógenas como
neurotransmissores, autocoides e hormônios. Essa classe de receptores mede o
efeito de muitos fármacos.
Outras classes de proteína identificadas como receptores de fármacos incluem enzimas,
proteínas de transporte e proteínas estruturais.
O local da proteína em que ocorre a ligação do fármaco ao receptor é chamado de domínio
de ligação, já a porção da molécula envolvida é denominada de domínio efetor
Os sítios de ação podem ter localização extracelular, intracelular ou em superfície da
membrana celular.
Os receptores desencadeiam muitos tipos de diferentes efeitos celulares, em que alguns
são muito rápidos como na transmissão sináptica que ocorre em milisegundos, ou podem
ocorrer dentro de algumas horas após a interação ligante receptor (como o que ocorre com
os efeitos produzidos pelos hormônios da tireoide ou pelos esteróides
- Esteróides são um grupo de compostos solúveis em gordura com finalidade médica
terapêutica.
Quatro tipos de receptores baseados na estrutura molecular e no mecanismo de
transdução do sinal:
Canais iônicos controlados por ligantes/receptores ionotrópicos
São proteínas de membrana com um sítio de ligação localizado no domínio extracelular.
Tipicamente são receptores nos quais neurotransmissores de ação rápida atuam
Receptores acoplados à proteína G
Também conhecidos como receptores metabotrópicos (sinaliza o metabolismo), são
receptores de membrana que estão acoplados aos sistemas efetores intracelular por uma
proteína G. Tais receptores são os mais numerosos e incluem receptores para vários
hormônios e neurotransmissores lentos.
- Proteína G pertence a uma classe de proteínas envolvidas na transdução de sinais
celulares. Ela é uma importante mediadora de vias metabólicas na forma de
heretorimero
Receptores ligados a enzimas
Grande e heterogênea família de receptores de membrana que responde principalmente a
mediadores protéicos. São receptores para insulina e várias citocinas e fatores de
crescimento.
Receptores intracelulares
Receptores que regulam a transcrição gênica. Encontrado dentro da célula, o ligante
precisa difundir-se para dentro da célula para que ocorra a interação. Compreendem
receptores hormônios esteróides, hormônios da tireoide e agentes como ácido retinóico e
vitamina D.
MECANISMO DE SINALIZAÇÃO E AÇÃO DE FÁRMACOS
As células respondem a muitos tipos de sinais, alguns originados de fora do organismo,
outros gerados em seu interior. Sinais gerados internamente podem ser descritos conforme
alcançam seu alvo, podendo ser transportados por longas distâncias no sangue ou tem
efeitos locais. A sinalização por moléculas extracelulares pode ser classificada como
endócrina, parácrina e autócrina
Sinalização endócrina
A célula avisa uma célula distante através da corrente sanguínea, uma molécula
sinalizadora é liberada pela célula e depois ela percorre a corrente sanguínea até os
receptores de uma célula-alvo distante localizada em outra parte do corpo.
Sinalização parácrina
As moléculas sinalizadoras são liberadas da célula e atua em células próximas a ela
Sinalização autócrina
Um sinalizador autócrino é um mensageiro químico produzido por uma célula e que atua
nela mesma atuando em seus próprios receptores
- Na maioria das vezes a sinalização transmembrana é efetivada por poucos
mecanismos moleculares diferentes, onde cada tipo de mecanismo tem sido
adaptado, decorrente da evolução de distintos grupos de proteina, proteinas essas
que incluem receptores na superficies celular e dentro da célula, como enzimas, que
geram, ampliam, coordenam e terminam a sinalização pós receptor por segundos
mensageiros químicos no citoplasma
Receptores intracelulares
Várias ligações biológicas são suficientemente lipossolúveis para atravessar a membrana
plasmática e agir sobre receptores intracelulares. Esse tipo de receptor responde a um
agonista lipossolúvel que atravessa a membrana e age sobre uma molécula do receptor
intracelular.
Outras classes de agonistas que atuam sobre receptores intracelulares são os hormônios
derivados do colesterol, e hormônios da tireoide.
- Colesterol: lipídio constituído por um alcoolpolicilico da cadeia longa, denominado
com esteroide, encontrado nas membranas celulares e transportado no plasma
sanguíneo de todos os animais.
Hormônios que agem regulando a expressão gênica tem duas consequências terapêuticas
importantes: todos esses hormônios produzem seu efeito após um período de latência de
30 minutos a várias horas. Por isso não se pode esperar que os hormônios atuadores de
genes alterem um quadro patológico em minutos. O efeito fisiológico a partir da estimulação
desses receptores pode persistir por horas ou dias, após a concentração do agonista for
reduzida a zero.
Receptores na proteína transmembrana
Alguns receptores transmembrana tem atividade enzimática intracelular regulada
alostericamente (alteração de uma enzima proteica) quando um agonista se liga a um local
sobre o domínio extracelular da proteína. Essa classe de moléculas receptora, medeia as
primeiras etapas na:
- Sinalização por insulina
- Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)
- Fator de crescimento transformador (TGF)
- Fator de crescimento epidérmico
- Peptídeo natriurético atrial (ANP)
- Entre outros
Receptores transmembranares são conectados por um segmento hidrofóbico do
polipeptídio que cruza a dupla camada lipídica da membrana.
Receptores nos canais iônicos transmembrana
Muitos fármacos agem bloqueando as ações dos agentes endógenos que regulam o fluxode íons através de canais da membrana plasmática. As ligações endógenas são
acetilcolina, serotonina, ácido gama aminobutírico, glicina, aspartato e glutamato. Cada um
desses receptores transmitem seu sinal por meio da membrana plasmática aumentando a
condutância transmembrana do Íon envolvido (geralmente sódio, potássio, cálcio ou cloreto)
Receptores acoplados à proteína G
- Também chamados de 7-TM
- Receptores metabotrópicos
- Maior família
- Encontrados em eucariotos
- Local de ação: quase metade dos fármacos conhecidos
Existem vários tipos de proteína G que regulam diferentes efetores e estes estimulam
diferentes “segundos mensageiros”
Cálcio e fosfoinositídeos
O cálcio é um mensageiro importante em todas as células e pode regular diversas
respostas, inclusive expressão de genes, contração, secreção, metabolismo e atividade
elétrica. O cálcio pode entrar na célula por meio dos canais de cálcio da membrana
plasmática ou ser liberado das reservas intracelulares por hormônios ou fatores de
crescimento