erros inatos da imunidade

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erros inatos da imunidade (EII)
· Conceito 
· sistema imunológico reage contra antígenos autólogos, causando dano tecidual
· DEVEMOS TER SEMPRE FATOR GENÉTICO + INFECÇÃO
· Questões fundamentais a respeito da autoimunidade: 
· Como a autotolerância falha?
· De que forma que os linfócitos autorreativos são ativados?
· Fatores que contribuem 
2. Genética 
1. Muito difícil ocorrer EII sem predisposição genética 
1. Ex: gene AIRE
2. Ambiental 
2. Infecções e lesão tecidual 
1. Provocam uma lesão na célula e antígenos próprios que não eram apresentados para nossas células são apresentados - e células T autorreativas começam a agir
1. os autoantigenos são apresentados ao sistema Imunológico, levando a falha da autotolerânica e ativação de linfócitos autorreativos
· Características das doenças autoimunes 
· Podem ser sistêmicos ou órgãos específicos, dependendo da distribuição dos autoantigenos (LES e Diabetes tipo I)
· Mecanismos efetivos responsáveis pela lesão tecidual em diferentes doenças autoimunes - imunocomplexos, autoanticorpos, linfócitos T autorreativo
· Características 
· Doença autoimune tende a ser crônica, progressiva e de autoperpetuação por dois motivos 
1. autoantígenos que disparam as reações imunológicas são persistentes
1. resposta imunológica lesiona tecidos com liberação e alteração de outros antígenos e ativação de outros linfócitos específicos com exacerbação da doença
· Anormalidades que vão provocar EII 
· Tolerância ou regulação defeituosa 
· Falha no mecanismo de tolerância das células T e B por: 
1. Defeito na deleção (seleção negativa) de células T e B
1. Defeito na edição de receptores da célula B
1. Defeito no número e função de linfócitos T regulatórias
1. Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativos maduros
1. Função inadequada de receptores inibitórios
· Apresentação anormal de autoantigenos 
· Alteração estrutural dos autoantigenos por lesão celular 
1. Por uma infecção por exemplo
· Expressão aumentada e persistente de autoantigenos 
2. Infecção também por exemplo
· Inflamação ou resposta inata inicial 
· Infecções ou danos a célula levam a reações imunológicas inatas locais com inflamação
· Essas reações imunológicas levam à ativação de APCs, que se sobrepõem aos mecanismos regulatórios, com ativação excessiva de célula
· Bases genéticas dos EII - genes HLA 
· Doença autoimune tem componente genético extremamente importante 
· Diabetes tipo 1 tem 35% a 50% de concordância entre gêmeos monozigóticos e 5% a 6% entre os dizigóticos
· A suscetibilidade genética associada a fatores ambientais desencadeiam as doenças autoimunes
· Existem genes que são bem caracterizados na associação com doenças autoimunes 
· HLA (Human leukocyte antigen) é um complexo genético, situado no cromossoma 6, que codifica o MHC I e II
· O lócus HLA sozinho contribui com mais da metade da suscetibilidade genética para doenças autoimune
· Probabilidade de desenvolvimento de uma doença em indivíduos que herdam mutações de HLA
· Sequências de HLA associadas as doenças, são encontradas em indivíduos saudáveis, sendo que a maioria deles nunca desenvolverá a doença
· Polimorfismos em genes não HLA 
· Polimorfismos: variações em nucleotídeos nos genes
· Múltiplos polimorfismos herdados + fatores ambientais = anormalidades imunológicas e autoimunidade
· Muitos polimorfismos associados a doença autoimune, estão em genes que influenciam a resposta imune
· Papel das infecções na autoimunidade 
· Doenças virais ou bacterianas podem contribuir para o desenvolvimento da doença autoimune
· O agente infeccioso não está presente na lesão, nem mesmo é detectável no indivíduo quando a autoimunidade ocorre
· Lesão da autoimunidade resultam de respostas imunológicas do indivíduo que podem ser disparadas ou desreguladas pelo microrganismo
· Podem ocorrer por 2 mecanismos 
· Ativação das APCs
1. Como ocorre?
1. Infecção nos tecidos inicia a resposta imunológica inata
1. Recrutamento de leucócitos e ativação das APCs teciduais
1. APCs começam a expressar, de forma aberrante, coestimuladores B7 auxiliam a secretar citocinas ativadoras de células T
1. Muito estímulo de B7
1. Resultado - colapso da tolerância da célula T
1. A infecção resulta na ativação de células T contra o patógeno e células T que não são específicas para o patógeno
· Mimetismo molecular
2. Microrganismos podem conter antígenos que tem reatividade cruzada com autoantígenos (sequência de AA homólogas)
2. Respostas imunológicas contra esses antígenos, podem resultar em reações contra autoantigenos 
2. Exemplo: Febre Reumática após infecções estreptocócicas
2. Vários trechos curtos de homologia entre proteínas do streptococcus e proteínas do miocárdio - resposta contra o microrganismo e contra o miocárdio
· Doenças autoimunes 
· Características 
· Causadas pela perda da função original do sistema imune que é proteger contra agentes infecciosos
· Mais de 100 doenças autoimunes descritas, maioria em mulheres
· Atinge 15-20% da população
· Sintomas iniciais são inespecificos e simulam uma série de doenças tradicionais
· Diagnóstico tardio - até 5 anos geralmente
· Sinais e sintomas que podem estar associados a DAI 
· Febre por mais de 3 semanas - mesmo com antitérmicos 
1. Febre prolongada de origem obscura
· Edema de causa desconhecida
· Dores articulares com limitação dos movimentos
· Alterações psíquicas
· Olhos e boca seca
· Pleurite ou pericardite de causa desconhecida
· Aftas de repetição
· Anemia que não melhora, apesar de tratamento
· Diminuição de plaquetas sem causa infecciosa
· Emagrecimento e cansaço sem causa aparente
· Como é feito o diagnóstico 
· Quadro clínico 
1. Não existe nenhum sintoma específico
· Exame laboratorial (pesquisa de autoanticorpos) 
2. Autoanticorpo mais comum é o FAN, que pode estar positivo em várias, mas não em todas as doenças autoimunes
2. Autoanticorpos podem estar presente em indivíduos saudáveis, na maioria das vezes em títulos baixos
· Tratamento 
· Doença Autoimune órgão específica, requer apenas um controle metabólico: 
1. Reposição de insulina no diabetes tipo l
1. Reposição de tiroxina na tireoidite
1. Uso de colinesterase na miastenia gravis
· Quando a manifestação é sistêmica 
2. Uso de drogas que modificam o sistema imune
2. Seu efeito é IMUNOSSUPRESSOR geral 
2. Não ocorre uma imunossupressão seletiva dos anticorpos ou células autorreativas
2. Ocorre um estado de imunossupressão geral, que predispõe à infecções por bactéiras, vírus e fungos
2. Exemplos 
3. Corticosteroide: LES, AR, SSJ
3. Sulfassalazina: RCU, AR
3. Dapsona: LES
3. Cloroquina: LES, SS, DM
3. Metotrexato: AR, LES, DM
· Imunobiológico 
3. terapia alvo
3. Atua apenas onde há o erro no sistema imunológico 
2. Muito mais eficaz
2. Benefícios maiores
2. Efeitos colaterais praticamente zero 
3. Evita imunossupressão
2. Exemplos 
4. Ex; anti TNF, anti IL (4, 5, 6, 12, 13, 23), moduladores de células B, anti IgE