Tutoria 5 - Mecanismos de Agressão e Defesa

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Pâmela Brandão da Silva – Medicina UniFG 2020.2 (Semestre II) 
 UCVI – Mecanismos de Agressão e Defesa 
 
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TUTORIA 5 
1.Descrever os tipos de resposta de hipersensibilidade (Tipo I, II, 
III, IV) e suas principais diferenças, reconhecendo os tipos de 
antígenos envolvidos e os mediadores químicos explicando as 
alterações fisiopatológicas que os induzem. 
2.Estudar sobre a tolerância imunológica e a autoimunidade, 
compreendendo a perda da tolerância imunológica; 
3.Caracterizar os mecanismos de agressão nas doenças 
autoimunes; 
4.Discorrer sobre os fatores desencadeantes de doenças 
autoimunes; 
5.Identificar os principais tipos de doenças auto-imunes 
(glomerulonefrite, artrite reumatoide, psoríase, lúpus 
eritrematoso, tireoidite autoimune, diabetes mellitus tipo 1, 
vitiligo); 
6.Descrever os fenômenos imunológicos característicos das 
doenças autoimunes; 
7.Discutir acerca da imunologia do transplante de órgãos; 
8.Compreender a avaliação laboratorial e clínica de doenças 
autoimunes; 
9.Discutir o modo de comunicação e orientação médica para 
pacientes com doenças crônicas e incapacitantes. 
1.DESCREVER OS TIPOS DE RESPOSTA DE 
HIPERSENSIBILIDADE (TIPO I, II, III, IV) E SUAS PRINCIPAIS 
DIFERENÇAS, RECONHECENDO OS TIPOS DE ANTÍGENOS 
ENVOLVIDOS E OS MEDIADORES QUÍMICOS EXPLICANDO AS 
ALTERAÇÕES FISIOPATOLÓGICAS QUE OS INDUZEM. 
Hipersensibilidade é o termo utilizado quando uma resposta 
imune resulta em reações exageradas ou inadequadas, 
prejudiciais ao hospedeiro. O termo “alergia” é frequentemente 
empregado como sinônimo de hipersensibilidade, embora, de 
forma mais precisa, devesse limitar-se às reações mediadas por 
IgE, discutidas a seguir na seção Tipo I: Hipersensibilidade 
Imediata (Anafilática). As manifestações clínicas dessas reações 
são típicas em um determinado indivíduo e ocorrem quando há o 
contato com o antígeno específico contra o qual o indivíduo é 
hipersensível. O primeiro contato do indivíduo com o antígeno 
promove a sensibilização, isto é, induz os anticorpos, e contatos 
posteriores trazem à tona a resposta alérgica. Reações de 
hipersensibilidade podem ser subdivididas em quatro tipos 
principais. Os tipos I, II e III são mediados por anticorpos, 
enquanto o tipo IV é mediado por células (Tabela 65-1). Reações 
do tipo I são mediadas por IgE, enquanto os tipos II e III são 
mediados por IgG. 
 
 
Pâmela Brandão da Silva – Medicina UniFG 2020.2 (Semestre II) 
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- Causas da hipersensibilidade 
As respostas imunes contra antígenos de diferentes fontes podem 
ser a causa subjacente de distúrbios de hipersensibilidade. 
• Autoimunidade: reações contra antígenos próprios. A falha dos 
mecanismos normais de autotolerância resulta em reações contra 
as próprias células e tecidos. Esse fenômeno é chamado de 
autoimunidade (Cap. 15). As doenças causadas por reações de 
autoimunidade são denominadas doenças autoimunes. Estimase 
que as doenças autoimunes afetem, pelo menos, 2%a 5%da 
população nos países desenvolvidos, de modo que essa incidência 
é crescente. Muitas dessas doenças são comuns em indivíduos da 
faixa etária entre 20 a 40 anos de idade. Elas também são mais 
comuns em mulheres do que em homens, por motivos ainda 
desconhecidos. As doenças autoimunes são crônicas e 
debilitantes e representam um enorme fardo médico e 
econômico. Embora no passado, o tratamento para esses 
distúrbios tenha se mostrado frustrantes, foram desenvolvidas 
muitas abordagens novas e eficazes no início do século XXI com 
base em princípios científicos. Os mecanismos de autoimunidade 
foram descritos no Capítulo 15. Neste capítulo, apresentaremos 
diversas doenças autoimunes para ilustrar como a 
autoimunidade pode causá-las. 
• Reações contra microrganismos. As respostas imunes contra 
antígenos microbianos podem causar doença se as reações forem 
excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente 
persistentes. As respostas das células T contra microrganismos 
persistentes podem dar origem a uma inflamação grave, algumas 
vezes, com a formação de granulomas; esta é a causa da lesão 
tecidual observada na tuberculose e algumas outras infecções 
crônicas. Se forem produzidos anticorpos contra antígenos 
microbianos, eles podem se ligar aos antígenos para produzir 
imunocomplexos, que se depositam nos tecidos e desencadeiam 
inflamação. Raramente, os anticorpos ou células T contra um 
microrganismo apresentarão uma reação cruzada com o tecido do 
hospedeiro. Em algumas doenças que envolvem o trato intestinal, 
denominadas doença do intestino irritável, a resposta imune é 
direcionada contra bactérias comensais que normalmente 
residem no intestino e não causem danos. Muitas vezes, os 
mecanismos que uma resposta imune usa para erradicar um 
microrganismo patogênico requerem a morte das células 
infectadas e, por conseguinte, causam lesão do tecido do 
hospedeiro. Por exemplo, na hepatite viral, o vírus que infecta as 
células hepáticas não é citopático, mas é reconhecido como 
estranho pelo sistema imunológico. Os linfócitos T citotóxicos 
(CTLs) tentam eliminar as células infectadas, e essa resposta 
imune normal danifica as células do fígado. Esse tipo de reação 
normal não é considerada hipersensibilidade. 
• Reações contra antígenos ambientais. Amaioria dos indivíduos 
saudáveis não reage contra substâncias ambientais comuns, em 
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geral inofensivas, mas quase 20%da população é anormalmente 
responsiva a uma ou mais destas substâncias. Esses indivíduos 
produzem anticorpos imunoglobulina E (IgE) que causam 
doenças alérgicas (Cap. 20). Alguns indivíduos tornam-se 
sensibilizados a antígenos ambientais e substâncias químicas, 
que, em contato com a pele, desenvolvem reações de células T que 
levam à inflamação mediada por citocinas, resultando em 
sensibilidade de contato. Em todas essas condições, os 
mecanismos de lesão do tecido são os mesmos normalmente 
observados na eliminação de agentes infecciosos. Esses 
mecanismos incluem respostas imunes inatas e adaptativas que 
envolvem fagócitos, anticorpos, linfócitos T, mastócitos e várias 
outras células efetoras, além dos mediadores da inflamação. O 
problema na hipersensibilidade é que a resposta imune não é 
controlada adequadamente. Como os estímulos para essas 
respostas imunes anormais são difíceis ou impossíveis de se 
eliminar (p. ex., autoantígenos, microrganismos comensais e 
antígenos ambientais) e o sistema imune possui muitas alças de 
retroalimentação positiva intrínsecas (mecanismos de 
amplificação), sempre que uma resposta imune patológica é 
iniciada, é difícil controlá-la ou interrompê-la. Dessa maneira, as 
doenças de hipersensibilidade tendem a ser crônicas e 
progressivas, representando verdadeiros desafios terapêuticos 
na clínica médica. 
 
Tipo i: hipersensibilidade imediata (anafilática) 
Uma reação de hipersensibilidade imediata ocorre quando um 
antígeno (alérgeno) liga-se a IgE na superfície de mastócitos, com 
a consequente liberação de vários mediadores (ver relação de 
mediadores a seguir) (Figura 65-1). O processo é iniciado quando 
um antígeno induz a formação de anticorpos IgE, que se ligam 
fortemente, por de porção Fc, a receptores na superfície de 
basófilos e mastócitos. A re-exposição ao mesmo antígeno resulta 
na ligação cruzada das IgE ligadas à célula, degranulação e 
liberação de mediadores farmacologicamente ativos,em minutos 
(fase imediata). Nucleotídeos cíclicos e cálcio desempenham 
papéis essenciais na liberação dos mediadores.1 Sintomas como 
edema e eritema (“pápulas e queimação”) e pruridos manifestam-
se rapidamente porque mediadores, por exemplo, histamina, 
encontram-se pré-formados. A fase tardia da inflamação mediada 
por IgE ocorre aproximadamente seis horas após a exposição ao 
antígeno e deve-se a mediadores, por exemplo, leucotrienos (SRS-
A), sintetizados após a degranulação da célula. Esses mediadores 
promovem um influxo de células inflamatórias, como neutrófilos 
e eosinófilos, resultando em sintomas como eritema e induração. 
O complemento não está envolvido nas reações imediatas ou 
tardias, uma vez que IgE não ativa o complemento. Observe que 
os alérgenos envolvidos nas reações de hipersensibilidade 
consistem em substâncias como pólen, descamações de animais, 
alimentos (nozes, mariscos), e vários fármacos, contra as quais a 
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maioria dos indivíduos não exibe sintomas clínicos. Contudo, 
alguns indivíduos respondem a tais substâncias produzindo 
grandes quantidades de IgE e, como resultado, manifestam 
diversos sintomas alérgicos. O aumento de IgEs é resultado de 
uma mudança de classe aumentada para IgE nas células B, 
decorrente das grandes quantidades de IL-4 produzidas por 
células Th-2. Indivíduos não alérgicos respondem ao mesmo 
antígeno produzindo IgG, que não provoca a liberação de 
mediadores por mastócitos e basófilos. (Não há receptores de IgG 
em tais células.) Há uma predisposição genética às reações de 
hipersensibilidade imediata, discutida a seguir, na seção Atopia. 
As manifestações clínicas de hipersensibilidade do tipo I podem 
apresentar várias formas, por exemplo, urticária (também 
conhecida como fervor-do-sangue), eczema, rinite e conjuntivite 
(também conhecida como febre do feno), e asma. A ocorrência de 
determinada manifestação clínica depende, em grande parte, da 
via de entrada do alérgeno e da localização dos mastócitos 
portando a IgE específica para o alérgeno. Por exemplo, alguns 
indivíduos expostos ao pólen no ar são acometidos da febre do 
feno, enquanto outros que ingerem alérgenos no alimento 
apresentam diarreia. Além disso, indivíduos que respondem a um 
alérgeno com urticária possuem IgEs específicas para o alérgeno 
em mastócitos na pele, enquanto aqueles que respondem com 
rinite possuem mastócitos específicos para o alérgeno no nariz. A 
forma mais severa de hipersensibilidade de tipo I consiste na 
anafilaxia sistêmica, na qual a broncoconstrição e hipotensão 
(choque) podem ser de risco à vida. As causas mais comuns de 
anafilaxia são alimentos, como amendoins e mariscos, veneno de 
abelha e fármacos. De particular interesse para profissionais de 
saúde são as reações de hipersensibilidade de tipo I associadas ao 
uso de luvas de látex, que se manifestam como urticária, asma e 
até mesmo anafilaxia sistêmica. A Tabela 65-2 resume alguns dos 
importantes aspectos clínicos das reações de hipersensibilidade 
imediata. Nenhum mediador é isoladamente responsável por 
todas as manifestações das reações de hipersensibilidade do tipo 
I. Alguns importantes mediadores e seus efeitos são os seguintes: 
(1) A histamina é encontrada em grânulos de mastócitos e 
basófilos tissulares, em um estado pré-formado. Sua liberação 
provoca vasodilatação, aumento da permeabilidade capilar e da 
contração da musculatura lisa. Clinicamente, podem ocorrer 
distúrbios como rinite alérgica (febre do feno), urticária e 
angioedema. O intenso broncoespasmo na anafilaxia aguda 
resulta, em parte, da liberação de histamina. Fármacos anti-
histamínicos bloqueiam os sítios receptores de histamina e 
podem ser relativamente efetivos na rinite alérgica, mas não na 
asma (ver a seguir). (2) A substância de reação lenta da anafilaxia 
(SRS-A, do inglês, slow-reacting substance of anaphylaxis) 
consiste em vários leucotrienos, que não são encontrados em um 
estado pré-formado, sendo produzidos durante as reações 
anafiláticas. Esse fato é responsável pela lenta manifestação dos 
efeitos de SRS-A. Leucotrienos são formados a partir do ácido 
araquidônico, pela via da lipoxigenase, e causam aumento da 
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permeabilidade vascular e contração da musculatura lisa. São os 
principais mediadores da broncoconstrição na asma e não são 
influenciados por anti-histamínicos. (3) O fator quimiotático de 
eosinófilos da anafilaxia (ECF-A, do inglês, eosinophil chemotactic 
factor of anaphylaxis) é um tetrapeptídeo pré-formado presente 
em grânulos de mastócitos. Quando liberado durante a anafilaxia, 
atrai eosinófilos que são proeminentes nas reações alérgicas 
imediatas. O papel dos eosinófilos nas reações de 
hipersensibilidade do tipo I é incerto, contudo, liberam 
histaminase e arilsulfatase, que degradam dois mediadores 
importantes, histamina e SRS-A, respectivamente. Eosinófilos 
podem, portanto, reduzir a severidade da resposta do tipo I. (4) A 
serotonina (hidroxitriptamina) encontra-se pré-formada em 
mastócitos e plaquetas. Quando liberada durante a anafilaxia, 
causa dilatação capilar, aumento da permeabilidade vascular e da 
contração da musculatura lisa, contudo é de menor importância 
na anafilaxia humana. (5) Prostaglandinas e tromboxanos estão 
relacionados aos leucotrienos. São derivados do ácido 
araquidônico pela via da cicloxigenase. Prostaglandinas causam 
dilatação e permeabilidade aumentada de capilares, assim como 
broncoconstrição. Tromboxanos agregam plaquetas. Os 
mediadores mencionados são ativos somente por alguns minutos 
após sua liberação; ainda, são inativados enzimaticamente e 
ressintetizados de forma lenta. As manifestações da anafilaxia 
variam entre as espécies, porque os mediadores são liberados em 
velocidade e quantidades distintas, e os tecidos variam quanto à 
sensibilidade a eles. Por exemplo, o trato respiratório 
(broncoespasmo, edema de laringe) é um importante órgão de 
choque em humanos, entretanto o fígado desempenha tal papel 
em cães. Na doença alérgica de vias aéreas (asma), a 
hiperatividade da via aérea parece ser causada por IL-13. A IL-13 
é produzida por células Th-2 e liga-se a um receptor que 
compartilha uma cadeia com o receptor de IL-4. IL-13 não 
aumenta a quantidade de IgE. Contrariamente às reações 
anafiláticas, mediadas por IgE, as reações anafilactoides, 
clinicamente similares às reações anafiláticas, não são mediadas 
por IgE. Em reações anafilactoides, os agentes desencadeadores, 
geralmente fármacos ou meio de contraste iodado, induzem 
diretamente os mastócitos e basófilos a liberar seus mediadores, 
sem o envolvimento de IgE. 
Tipo ii: hipersensibilidade citotóxica 
A hipersensibilidade citotóxica ocorre quando anticorpos 
direcionados contra antígenos da membrana celular ativam o 
complemento (Figura 65-2). Isso gera um complexo de ataque à 
membrana (ver Capítulo 63), que danifica a membrana celular. O 
anticorpo (IgG ou IgM) liga-se ao antígeno por meio de sua região 
Fab e atua como uma ponte para o complemento por meio de sua 
região Fc. Como resultado, ocorre a lise mediada pelo 
complemento, como nas anemias hemolíticas, reações de 
transfusão ABO, ou doença hemolítica de Rh. Além de causar lise, 
a ativação do complemento atrai fagócitos para o sítio, com a 
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consequente liberação de enzimas que danificam as membranas 
celulares. Fármacos (p. ex., penicilinas, fenacetina, quinidina) 
podem ligar-se a proteínas de superfície de hamácias e iniciarem 
a formação de anticorpos. Tais anticorpos autoimunes (IgG) então 
interagem com a superfície das hemácias, resultando em 
hemólise. O teste direto de antiglobulinas (Coombs) é tipicamente 
positivo (ver Capítulo 64). Outros fármacos (p. ex., quinino) 
podem ligar-se a plaquetas e induzir autoanticorpos que lisam as 
plaquetas, produzindo trombocitopenia e, como consequência, 
uma tendência a sangramentos. Outras (p. ex., hidralazina) podem 
modificar o tecido hospedeiro e induzir a produção de 
autoanticorpos dirigidos contra o DNA celular. Como resultado, 
ocorrem manifestações de doença similares àquelas do lúpus 
eritematoso sistêmico. Certas infecções, por exemplo, infecção 
por Mycoplasma pneumoniae, podem induzir anticorpos que 
reagem de forma cruzada com antígenos de hemácias, resultando 
em anemia hemolítica. Na febre reumática, anticorpos contra 
estreptococos do grupo A reagem de forma cruzada com o tecido 
cardíaco. Na síndrome de Goodpasture, anticorpos contra 
membranas basais dos rins e pulmões ligam-se a tais membranas 
e ativam o complemento. Danos severos às membranas são 
causados por proteases liberadas por leucócitos atraídos ao sítio 
pelo componente C5a do complemento (ver página 447). 
 
 
Tipo iii: hipersensibilidade por complexo imune 
A hipersensibilidade por complexo imune ocorre quando 
complexos antígeno-anticorpo induzem uma resposta 
inflamatória nos tecidos (Figura 65.3). Normalmente, os 
complexos imunes são prontamente removidos pelo sistema 
retículo endotelial, porém, ocasionalmente, persistem e são 
depositados nos tecidos, resultando em vários distúrbios. Em 
infecções microbianas ou virais persistentes, complexos imunes 
podem ser depositados em órgãos, por exemplo, rins, resultando 
em danos. Em distúrbios autoimunes, antígenos “próprios” 
podem elicitar anticorpos que se ligam a antígenos orgânicos ou 
depositam-se em órgãos na forma de complexos, especialmente 
nas articulações (artrite), rins (nefrite) ou vasos sanguíneos 
(vasculite). Em todos os locais onde os complexos são 
depositados, estes ativam o sistema complemento. Células 
polimorfonucleares são atraídas ao sítio, ocorrendo inflamação e 
lesão tissular. Duas reações típicas de hipersensibilidade do tipo 
III são a reação de Arthus e a doença do soro. 
Tipo iv: hipersensibilidade tardia (mediada por células) 
A hipersensibilidade tardia é uma função de linfócitos T, e não de 
anticorpos (Figura 65-4). Pode ser transferida por células T 
imunologicamente comprometidas (sensibilizadas) e não pelo 
soro. A resposta é “tardia”, isto é, inicia-se horas (ou dias) após o 
contato com o antígeno e frequentemente persiste por dias. Em 
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determinadas hipersensibilidades por contato, como veneno do 
carvalho, a erupção cutânea vesicular pruriginosa é causada por 
células T citotóxicas CD8-positivas, que atacam as células da pele 
que apresentam o óleo vegetal como um antígeno exógeno. No 
teste cutâneo de tuberculina, a erupção cutânea indurada é 
causada por células T auxiliares CD4-positivas e macrófagos, que 
são atraídos ao sítio da injeção. A Tabela 65-3 descreve alguns dos 
importantes aspectos clínicos da hipersensibilidade tardia. 
Reações de hipersensibilidade tardia de importância clínica 
A. Hipersensibilidade por contato 
Esta manifestação de hipersensibilidade mediada por células 
ocorre após a sensibilização com compostos químicos simples (p. 
ex., níquel, formaldeído), matérias vegetais (p. ex., hera venenosa, 
veneno do carvalho), fármacos de aplicação tópica (p. ex., 
sulfonamidas, neomicina), alguns cosméticos, sabões e outras 
substâncias. Em todos os casos, pequenas moléculas que atuam 
como haptenos penetram na pele, ligam-se a proteínas corpóreas 
e tornam-se antígenos completos. Acredita-se que proteínas 
cutâneas normais, às quais o sistema imune é tolerante, passam a 
atuar como proteína carreadora devido às modificações 
induzidas pelo hapteno, resultando em seu reconhecimento pelo 
sistema imune como uma proteína exógena. A hipersensibilidade 
mediada por células é induzida particularmente na pele. Diante 
de um novo contato da pele com o agente ofensor, o indivíduo 
sensibilizado desenvolve eritema, prurido, vesículas, eczema, ou 
necrose em 12-48 horas, em decorrência do ataque de células T 
citotóxicas. O teste de uma pequena área da pele com adesivos 
algumas vezes pode identificar o antígeno ofensor. Medidas que 
evitem o contato subsequente com o material impedirão as 
recorrências. 
B. Hipersensibilidade do tipo tuberculínica 
A hipersensibilidade tardia a antígenos de micro-organismos 
ocorre em várias doenças infecciosas, sendo utilizada como 
medida auxiliar de diagnóstico. É tipificada pela reação de 
tuberculina. Quando uma pequena quantidade de tuberculina 
(PPD) é injetada por via intradérmica em um paciente 
previamente exposto a Mycobacterium tuberculosis, ocorre uma 
reação discreta nas primeiras horas. Entretanto, gradativamente 
desenvolvem-se induração e vermelhidão, atingindo-se um pico 
em 48-72 horas. Um teste cutâneo positivo indica que o indivíduo 
foi infectado pelo agente, porém não confirma a presença de 
doença em curso. Contudo, se o teste cutâneo converte-se de 
negativo para positivo, sugere-se que o paciente tenha sido 
infectado recentemente. Indivíduos infectados nem sempre 
apresentam um teste cutâneo positivo, uma vez que a infecção 
sobrepujante, os distúrbios que suprimem a imunidade mediada 
por células (p. ex., uremia, sarampo, sarcoidose, linfoma e AIDS), 
ou a administração de fármacos imunossupressores (p. ex., 
corticosteroides, antineoplásicos) podem provocar anergia. 
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Uma resposta positiva no teste cutâneo auxilia no diagnóstico e 
dá suporte para a quimioprofilaxia ou quimioterapia. Na 
hanseníase, um teste de lepromina positivo indica a presença de 
lepra tuberculoide com imunidade mediada por células 
competente, enquanto um teste de lepromina negativo sugere a 
presença de lepra lepromatosa com imunidade mediada por 
células prejudicada. Em infecções micóticas sistêmicas (p. ex., 
coccidioidomicose e histoplasmose), um teste cutâneo positivo 
com o antígeno específico indica exposição ao organismo. A 
hipersensibilidade mediada por células desenvolve-se em 
diversas infecções virais; no entanto, os testes sorológicos são 
mais específicos que os testes cutâneos tanto para o diagnóstico 
como para a avaliação da imunidade. Em infecções por 
protozoários e helmintos, os testes cutâneos podem ser positivos, 
porém geralmente menos úteis que testes sorológicos específicos. 
2.ESTUDAR SOBRE A TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA E A 
AUTOIMUNIDADE, COMPREENDENDO A PERDA DA 
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA; 
Tolerância é um estado de não responsividade imunológica 
específica; isto é, uma resposta imune a um determinado antígeno 
(ou epitopo) não ocorre, embora o sistema imune esteja atuando 
normalmente. Em geral, antígenos apresentados durante a vida 
embrionária são considerados “próprios” e não estimulam uma 
resposta imunológica, ou seja, somos tolerantes a tais antígenos. 
A ausência de uma resposta imune no feto é causada pela deleção 
de precursores de células T autorreativas no timo (Figura 66.1). 
Ao contrário,antígenos não apresentados durante o processo de 
maturação, isto é, encontrados pela primeira vez quando o 
organismo encontra-se imunologicamente maduro, são 
considerados “não próprios” e geralmente elicitam uma resposta 
imunológica. Embora tanto células B como células T participem 
da tolerância, a tolerância de células T desempenha o papel 
principal. 
Tolerância de células T 
O principal processo pelo qual linfócitos T adquirem a capacidade 
de distinguir o próprio do não próprio ocorre no timo fetal (ver 
Capítulo 58). Esse processo, denominado deleção clonal, envolve 
a morte de células T (“seleção negativa”) que reagem contra 
antígenos (principalmente proteínas do MHC próprias) presentes 
no feto naquele momento. (Observe que substâncias exógenas 
injetadas no feto precocemente durante o desenvolvimento são 
tratadas como próprias.) As células autorreativas morrem por um 
processo de morte celular programada, denominado apoptose. A 
tolerância ao próprio, adquirida no interior do timo, é 
denominada tolerância central, enquanto a tolerância adquirida 
fora do timo é denominada tolerância periférica. A tolerância 
periférica é necessária porque alguns antígenos não atingem o 
timo e, portanto, algumas células T autorreativas nele não são 
mortas. Existem vários mecanismos envolvidos na tolerância 
periférica: algumas células T autorreativas são mortas, algumas 
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não são ativadas, e outras são suprimidas por células T 
regulatórias que produzem citocinas inibitórias. Anergia clonal é 
o termo empregado para descrever células T autorreativas que 
não são ativadas devido ao fato de a coestimulação apropriada 
não ocorrer (Figura 66-2). A ignorância clonal refere-se a células 
T autorreativas que ignoram antígenos próprios. Essas células T 
autorreativas são mantidas ignorantes pela separação física dos 
antígenos alvo, por exemplo, barreira hematoencefálica, ou 
ignoram antígenos próprios porque os antígenos estão presentes 
em quantidades muito pequenas. Embora células T clonalmente 
anérgicas sejam não funcionais, estas se tornam funcionais e 
iniciam uma doença autoimune quando as condições são 
alteradas posteriormente na vida. O mecanismos de anergia 
clonal envolve a apresentação inadequada de antígenos, levando 
à insuficiência de produção de interleucina-2 (IL-2). A 
apresentação inadequada é decorrente de uma falha dos “sinais 
coestimulatórios”; por exemplo, quantidades suficientes de IL-1 
podem não ser produzidas ou proteínas de superfície celular, 
como CD28 na célula T, e B7 na célula B, podem não interagir 
apropriadamente, levando a falhas na transdução de sinal por 
proteínas ras. Por exemplo, a proteína inibitória CTL-4 presente 
na superfície das células T pode deslocar a CD28 e interagir com 
B7, resultando em uma falha na ativação das células T. Além disso, 
B7 é uma proteína induzível e a incapacidade de sua indução em 
quantidades suficientes pode levar à anergia. Ainda, as proteínas 
coestimulatórias, CD40 na célula B e CD40L na célula T auxiliar, 
podem não interagir adequadamente. A falha dos sinais 
coestimulatórios ocorre com maior frequência quando há uma 
resposta inflamatória insuficiente no sítio da infecção. A presença 
de micróbios tipicamente estimula a produção de citocinas pró-
inflamatórias, como TNF e IL-1. Contudo, quando a resposta 
inflamatória é insuficiente, em outras palavras, quando o efeito 
adjuvante das citocinas é inadequado, as células T serão mortas 
em vez de serem ativadas. 
Tolerância de células B 
Células B também se tornam tolerantes aos antígenos próprios 
por dois mecanismos: (1) deleção clonal, provavelmente 
enquanto os precursores de células B encontram-se na medula 
óssea, e (2) anergia clonal de células B na periferia. Contudo, a 
tolerância em células B é menos completa que em células T, uma 
observação sustentada pelo fato de a maioria das doenças 
autoimunes ser mediada por anticorpos. 
Indução da tolerância 
A indução da tolerância por um antigeno, em vez de uma resposta 
imunológica, é determinada, em grande parte, pelos seguintes 
aspectos: (1) A maturidade imunológica do hospedeiro; por 
exemplo, animais neonatos são imunologicamente imaturos e não 
respondem adequadamente a antígenos exógenos (p. ex., 
neonatos aceitarão aloenxertos que seriam rejeitados por animais 
maduros). (2) A estrutura e dose do antígeno; por exemplo, uma 
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molécula muito simples induz a tolerância mais rapidamente que 
uma complexa, assim como doses muito altas ou muito baixas do 
antígeno podem resultar em tolerância, ao invés de uma resposta 
imune. Polissacarídeos purificados ou copolímeros de 
aminoácidos injetados em doses muito altas resultam em 
“paralisia imune” – ausência de resposta. Outros aspectos da 
indução ou manutenção da tolerância são os seguintes: (1) Células 
T tornam-se tolerantes mais prontamente e mantêm-se 
tolerantes por período mais longo que células B. (2) A 
administração de um antígeno de reação cruzada tende a 
interromper a tolerância. (3) A administração de fármacos 
imunossupressores intensifica a tolerância(4) A tolerância é 
mantida de forma mais adequada quando o antígeno ao qual o 
sistema imune é tolerante permanece presente., por exemplo, em 
pacientes submetidos a transplantes de órgãos. 
Mecanismos de autoimunidade 
A possibilidade de que o sistema imunológico de um indivíduo 
pudesse reagir contra antígenos autólogos e causar dano tecidual 
foi observada por imunologistas ao mesmo tempo que estes 
reconheceram a especificidade do sistema imunológico para 
antígenos estranhos. No início da década de 1990, Paul Ehrlich 
cunhou a expressão melodramática “horror autotóxico” para as 
reações imunológicas prejudiciais ao próprio indivíduo. A 
autoimunidade é uma causa importante de doenças em humanos, 
e estima-se que estas afetam, no mínimo, 2%a 5%da população 
dos Estados Unidos. Frequentemente, usa-se erroneamente o 
termo autoimunidade para qualquer doença na qual as reações 
imunológicas acompanham dano tecidual, embora seja muito 
difícil (ou quase impossível) estabelecer um papel para as 
respostas imunológicas contra autoantígenos como causa para 
esses distúrbios. Já que a inflamação é um componente 
importante nessas doenças, costuma-se agrupá-las como doenças 
inflamatórias mediadas pela imunidade, o que não implica que a 
resposta patológica seja direcionada contra autoantígenos (Cap. 
19). As questões fundamentais a respeito da autoimunidade são 
(1) como a autotolerância falha e (2) de que forma os linfócitos 
autorreativos são ativados. Precisa-se de respostas para essas 
perguntas, a fim de compreender a etiologia e a patogênese das 
doenças autoimunes, que consistem no desafio principal da 
Imunologia. Nosso entendimento sobre autoimunidade melhorou 
bastante durante as duas últimas décadas, principalmente por 
causa do desenvolvimento de modelos animais informativos 
dessas doenças, da identificação dos genes que podem predispor 
à autoimunidade e de métodos mais aprimorados para a análise 
das respostas imunológicas em humanos. Diversos conceitos 
gerais importantes surgiram a partir de estudos sobre 
autoimunidade. Os fatores que contribuem para o 
desenvolvimento da autoimunidade são a suscetibilidade 
genética e os gatilhos ambientais, como infecções e lesão local no 
tecido. Genes de suscetibilidade podem prejudicar os 
mecanismos de autotolerância; a infecção ou necrose nos tecidosPâmela Brandão da Silva – Medicina UniFG 2020.2 (Semestre II) 
 UCVI – Mecanismos de Agressão e Defesa 
 
11 
 
promovem o influxo de linfócitos autorreativos e a ativação 
dessas células, resultando em lesão tecidual (Fig. 15-11). 
Infecções e lesão tecidual também podem alterar a forma como os 
autoantígenos são apresentados para o sistema imunológico, 
levando à falha da autotolerância e à ativação dos linfócitos 
autorreativos. Os papéis desses fatores no desenvolvimento da 
autoimunidade serão discutidos posteriormente. Outros fatores 
como mudanças na microbiota do indivíduo e alterações 
epigenéticas nas células imunológicas podem desempenhar 
papéis importantes na patogênese, mas os estudos nesses tópicos 
ainda estão muito no início. 
- Características Gerais das Doenças Autoimunes 
Doenças autoimunes apresentam diversas características gerais 
que são relevantes para a definição de seus mecanismos 
subjacentes. • Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou 
órgão-específicas, dependendo da distribuição dos autoantígenos 
que são reconhecidos. Por exemplo, a formação de complexos 
imunológicos circulantes (compostos de autonucleoproteínas e 
anticorpos específicos) produz tipicamente doenças sistêmicas, 
como o lúpus eritematoso sistêmico (SLE, do inglês systemic 
lupus erythematosus). Ao contrário, respostas de autoanticorpos 
ou células T contra autoantígenos com distribuição tecidual 
restrita levam a doenças específicas dos órgãos, como miastenia 
grave, diabetes tipo 1 e esclerose múltipla. • Vários mecanismos 
efetores são responsáveis pela lesão do tecido em diferentes 
doenças autoimunes. Esses mecanismos incluem complexos 
imunológicos, autoanticorpos circulantes e linfócitos T 
autorreativos e serão discutidos no Capítulo 19. As características 
clínicas e patológicas da doença geralmente são determinadas 
pela natureza da resposta autoimune dominante. • Doenças 
autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de 
autoperpetuação. As razões para essas características são: (1) os 
autoantígenos que disparam essas reações são persistentes e, 
uma vez que a resposta imunológica se inicia, muitos mecanismos 
amplificadores que são ativados perpetuam essa resposta; (2) 
uma resposta iniciada contra um autoantígeno que lesiona 
tecidos pode resultar na liberação e alteração de outros antígenos 
teciduais, na ativação de linfócitos específicos para esses outros 
antígenos e na exacerbação da doença. Este fenômeno, conhecido 
como propagação de epítopo, pode explicar por que uma vez 
desenvolvida a doença autoimune, esta pode se prolongar ou se 
autoperpetuar. 
3.CARACTERIZAR OS MECANISMOS DE AGRESSÃO NAS 
DOENÇAS AUTOIMUNES; 
Mecanismos 
A. Mimetismo molecular 
Diversas bactérias e vírus são implicados como fonte de antígenos 
de reação cruzada que desencadeiam a ativação de células T ou 
células B autorreativas. Por exemplo, a síndrome de Reiter ocorre 
Pâmela Brandão da Silva – Medicina UniFG 2020.2 (Semestre II) 
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12 
 
após infecções por Shigella ou Chlamydia, enquanto a síndrome 
de Guillain-Barré ocorre após infecções por Campylobacter. O 
conceito de mimetismo molecular é utilizado para explicar esses 
fenômenos; isto é, o desencadeador ambiental assemelha-se 
(mimetiza) suficientemente a um componente do corpo, de modo 
que um ataque imune é dirigido contra o componente corpóreo 
de reação cruzada. Um dos exemplos mais bem caracterizados de 
mimetismo molecular é a relação entre a proteína M de S. 
pyogenes e a miosina do músculo cardíaco. Anticorpos contra 
determinadas proteínas M reagem de forma cruzada com a 
miosina cardíaca, levando à febre reumática. Evidências 
adicionais que fundamentam a hipótese do mimetismo molecular 
incluem o achado de que existem sequências idênticas de 
aminoácidos em certas proteínas virais e certas proteínas 
humanas. Por exemplo, há uma sequência de seis aminoácidos 
idêntica na polimerase do vírus da hepatite B e na proteína básica 
da mielina humana. 
B. Alteração de proteínas normais 
Fármacos podem ligar-se a proteínas normais, tornando-as 
imunogênicas. O lúpus eritematoso sistêmico induzido por 
procainamida é um exemplo desse mecanismo. 
C. Liberação de antígenos sequestrados 
Determinados tecidos, por exemplo, esperma, sistema nervoso 
central, e as lentes e o trato uveal oculares, são sequestrados de 
modo que seus antígenos não são expostos ao sistema imune. 
Esses tecidos são conhecidos como sítios imunologicamente 
privilegiados. Quando tais antígenos atingem acidentalmente a 
corrente sanguínea, por exemplo, após danos, eliciam respostas 
humorais e celulares, produzindo aspermatogênese, encefalite, 
ou endoftalmite, respectivamente. O esperma, em particular, deve 
situar-se em um sítio sequestrado, imunologicamente 
privilegiado, uma vez que se desenvolve após a maturidade 
imunológica ter sido alcançada e, no entanto, normalmente não é 
sujeito ao ataque imune. Antígenos intracelulares, como DNA, 
histonas e enzimas mitocondriais são normalmente sequestrados 
do sistema imune. Entretanto, infecções bacterianas ou virais 
podem danificar células, provocando a liberação desses antígenos 
sequestrados, os quais ativam então uma resposta imune. Uma 
vez que autoanticorpos são formados, a liberação subsequente de 
antígenos sequestrados resulta na formação de complexos 
imunes e em sintomas da doença autoimune. Além da infecção, a 
radiação e os compostos químicos também podem danificar 
células e liberar componentes intracelulares sequestrados. Por 
exemplo, sabe-se que a luz solar exacerba a erupção cutânea em 
pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Acredita-se que a 
radiação UV danifica as células, liberando DNA e histonas 
normalmente sequestrados, que são os principais antígenos nessa 
doença. 
D. Disseminação de epitopos 
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13 
 
Disseminação de epitopos é o termo utilizado para descrever a 
nova exposição a autoantígenos sequestrados como resultado de 
danos causados às células pela infecção viral. Esses autoantígenos 
recém-expostos estimulam células T autorreativas, resultando 
em doença autoimune. Em um modelo animal, uma doença 
similar à esclerose múltipla foi causada pela infecção por um vírus 
de encefalomielite. Observe que as células T reativas foram 
dirigidas contra antígenos celulares em vez de aos antígenos 
virais. 
- Embora as respostas inatas possam desempenhar funções 
importantes no desenvolvimento e na persistência das doenças 
autoimunes, em um nível mais fundamental a autoimunidade 
patogênica representa uma falha na tolerância imune específica. 
Considerando que a tolerância é um mecanismo aplicável apenas 
aos linfócitos, a contribuição da resposta adaptativa é 
intuitivamente evidente. Vale salientar que dissemos que há uma 
"falhà' na tolerância. Isso pode significar que, em alguns casos, 
haja uma incapacidade de desenvolver tolerância em primeiro 
lugar, mas tendo em vista que as doenças autoimunes comumente 
não começam antes da meia-idade ou em uma idade mais 
avançada, parece que a tolerância funciona normalmente nos 
estágios iniciais, mas que os indivíduos geneticamente 
predispostos acumulam influências ambientais e, possivelmente, 
mutações que por fim resultam nas respostas patogênicas 
descontroladas contra os antígenos próprios. Ainda não está bem 
claro se a resposta é ou não desencadeada por antígenos próprios, 
antígenos estranhos,superantígenos ou outros ativadores 
policlonais, ou por anti-idiótipos. Também é importante ter em 
mente que uma doença autoimune aparentemente idêntica pode 
originar-se de um conjunto diverso de circunstâncias em 
determinados pacientes. 
- A tolerância não é absoluta 
Dentre os vários mecanismos de tolerância utilizados pelo 
sistema imune, apenas a apoptose resulta na destruição dos 
linfócitos antígeno-específicos. Embora as células B de alta 
afinidade sejam tolerizadas por apoptose, principalmente aos 
autoantígenos que circulam em concentrações altas, esse 
mecanismo mais extremo de lidar com linfócitos insubordinados 
é dirigido principalmente às células T durante a seleção negativa 
no timo. A edição do receptor (p. 93) pode eliminar as células B 
autorreativas por meio da recombinação V(D)J continuada. As 
células B autorreativas presentes na periferia geralmente não 
acarretam problemas porque não contam com a ajuda das células 
T cognatas (veja a Figura 11.16). Entretanto, para os 
autoantígenos que não estão expressos em níveis adequados no 
timo (p. 302), as células T autorreativas estão disponíveis. O 
processamento de um autoantígeno resulta na formação de 
determinados peptídios (dominantes) expressos 
preferencialmente nas células apresentadoras de antígenos 
(APC), enquanto outros (crípticos) aparecem apenas nos sulcos 
Pâmela Brandão da Silva – Medicina UniFG 2020.2 (Semestre II) 
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14 
 
das moléculas do MHC em concentrações muito baixas, os quais, 
embora sejam capazes de expandir suas células T cognatas no 
contexto da seleção tímica positiva (veja a p. 300), podem não 
conseguir produzir sinais suficientemente potentes para 
determinar a seleção negativa destas células. Consequentemente, 
as células T autorreativas e específicas para os epítopos crípticos 
sobrevivem no repertório que, por essa razão, terá uma tendência 
no sentido da autorreatividade fraca. 
Respostas desencadeadas pelos autoantígenos 
As galinhas da raça obesa (OS) provavelmente não fazem parte do 
cardápio do nosso restaurante local, mas são interessantes 
porque produzem espontaneamente autoanticorpos (IgG) contra 
tireoglobulina e desenvolvem uma resposta inflamatória crônica 
contra a tireoide, que destrói a glândula e causa hipotireoidismo 
secundário. Quando a fonte do antígeno é removida pela 
tireoidectomia neonatal, esses animais não produzem 
autoanticorpos. Em seguida, a injeção de tireoglobulina normal 
nesses animais induz a síntese dos anticorpos. A tireoidectomia 
das galinhas OS com tireoidite estabelecida é seguida de uma 
redução dramática dos títulos dos anticorpos. Conclusões: a 
imunidade espontânea contra a tireoglobulina é desencadeada e 
mantida pelo autoantígeno originado da glândula tireoide. Além 
disso, como a resposta é absolutamente dependente das células T, 
podemos inferir que os linfócitos B e T sejam ativados pela 
tireoglobulina nesse modelo experimental. Em geral, a doença 
humana é uma noz difícil de quebrar e precisamos depender de 
indícios mais indiretos. Pesquisadores isolaram linhagens de 
células T das glândulas com doença de Graves e conseguiram 
demonstrar a estimulação direta desses linfócitos pelas células 
tireóideas intactas. A remoção da suposta fonte de antígenos pela 
tireoidectomia dos pacientes com doença de Hashimoto é seguida 
de uma redução dos níveis séricos das gamaglobulinas, um dos 
indícios que levaram à descoberta da autoimunidade tireóidea 
(veja o Marco histórico 18.1); casualmente, isto está em pleno 
acordo com os dados observados nas galinhas OS citadas. A 
produção dos autoanticorpos IgG de alta afinidade acompanhada 
de hipermutação somática nos pacientes com doença autoimune 
da tireoide constitui evidência clara de seleção das células B por 
antígenos em uma resposta dependente dos linfócitos T. Em 
termos bem simples, a razão disso é que os anticorpos IgG de alta 
afinidade originam-se apenas por mutação e seleção 
desencadeadas pelo antígeno dentro dos centros germinativos 
(veja a p. 257). Um argumento mais indireto, embora igualmente 
convincente, é que os anticorpos são produzidos regularmente 
contra um grupo de epítopos de um único autoantígeno, ou dos 
autoantígenos dentro de um único órgão (p. ex., tireoglobulina 
mais peroxidase tireóidea, , ou diferentes componentes do 
nucleossoma). E difícil propor uma hipótese que não dependa 
finalmente da estimulação pelos antígenos. As células T são 
essenciais a essas respostas, porque a depleção dos linfócitos T 
Pâmela Brandão da Silva – Medicina UniFG 2020.2 (Semestre II) 
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15 
 
CD4 em alguns modelos animais suprime a produção dos 
autoanticorpos. 
 
 
Visibilidade dos autoantígenos para o sistema imune 
Em alguns componentes do organismo (p. ex., esperma, cristalino 
e coração), os antígenos estão totalmente sequestrados 
(escondidos) do sistema imune e, consequentemente, não 
estimulam qualquer grau de tolerância imunológica. Isso não 
causa problemas, a menos que algum percalço (p. ex., 
traumatismo físico) provoque a liberação do antígeno na 
circulação e a ativação subsequente dos linfócitos autorreativos. 
Em geral, mesmo nessas circunstâncias, a experiência tem 
demonstrado que a injeção de extratos não modificados dos 
tecidos afetados pelos distúrbios autoimunes órgão-específicos 
não estimula facilmente a síntese de anticorpos. Na verdade, na 
maioria dos casos - por exemplo, eritrócitos na anemia hemolítica 
autoimune, ribonucleoproteína (RNP) e componentes do 
nucleossoma presentes nas bolhas da superfície das células 
apoptóticas do LES, e receptores de superfície em alguns casos de 
autoimunidade órgão-específica - os autoantígenos estão 
facilmente acessíveis aos linfócitos circulantes. Presumivelmente, 
os antígenos presentes em concentrações suficientes no líquido 
extracelular são processados pelas APC profissionais, mas no caso 
dos autoantígenos associados às células, os peptídios derivados 
interagem "expressivamente" com as células T específicas apenas 
quando há moléculas apropriadas do MHC na superfície, quando 
a concentração do peptídio processado correspondente é 
significativa e, no caso das células T em repouso, quando os sinais 
coestimuladores podem ser produzidos. Desse modo, a 
mensagem subjacente é que todos estão sentados em um campo 
minado de células autorreativas, que podem ter acesso aos seus 
respectivos autoantígenos. Entretanto, como as doenças 
autoimunes ocorrem apenas em uma minoria da população, o 
organismo deve ter mecanismos homeostáticos para evitar que 
essas células autorreativas sejam ativadas em condições normais. 
Embora com suas limitações, a Figura 18.7 fornece uma base para 
que possamos examinar como esses mecanismos podem ser 
anulados de modo a permitir o desenvolvimento da 
autoimunidade. Supostamente, o elemento fundamental ao 
sistema é o controle das células T auxiliares autorreativas, na 
medida em que as evidências favorecem claramente a 
dependência de quase todas as respostas autoimunes das células 
T; desse modo, a interação entre a célula Te o peptídio combinado 
com o MHC torna- -se fundamental. Iniciamos com o pressuposto 
de que essas células normalmente não sejam reativas em 
consequência da deleção clonai, da anergia clonai, da supressão T 
ou da apresentação inadequada dos autoantígenos. Logo, pode-se 
supor um grau anormal de reatividade aos antígenos próprios em 
consequência da expressão intratímica relativamente baixa de 
Pâmela Brandão da Silva – Medicina UniFG 2020.2 (Semestre II)UCVI – Mecanismos de Agressão e Defesa 
 
16 
 
determinada molécula (veja a p. 304). As anormalidades das vias 
de sinalização que afetam os limiares das seleções positiva e 
negativa no timo também poderiam afetar a reatividade 
subsequente aos autoantígenos periféricos. O mesmo poderia 
acontecer com as anormalidades da morte celular programada 
(apoptose). 
Como as células B específicas para o autoantígeno conseguem a 
ajuda das células T 
Allison e Weigle sugeriram independentemente que, se as células 
T autorreativas são toleradas e, desse modo, não canseguem 
colaborar com as células B no sentido de produzir autoanticorpos 
(Figura l 8.8a), o fornecimento de novos determinantes 
carreadores (i. e., epítopos das células T auxiliares) aos quais não 
teria sido desenvolvida autotolerância poderia resultar em um 
"bypass das células T". Em outras palavras, a ajuda então seria 
fornecida pelas células B autorreativas, mesmo que os linfócitos T 
autorreativos estivessem ausentes, resultando na produção dos 
autoanticorpos (Figura 18.8b). 
Modificação do autoantígeno 
Um novo carreador poderia originar-se por modificação pós- -
tradução da molécula (Figura 18.8b.l), por exemplo, como ocorre 
com a citrulinação (uma modificação pós-tradução da arginina) 
da vimentina, do fibrinogênio, do colágeno tipo II e da a-enolase 
na artrite reumatoide. A modificação também pode ser 
conseguida por combinação com um fármaco (Figura 18.8b.3). 
Em um exemplo dentre vários outros, a anemia hemolítica 
autoimune associada à administração da a-metildopa poderia ser 
atribuída à modificação da superfície das hemácias, de modo a 
produzir um carreador capaz de estimular as células B que 
reconhecem o antígeno do sistema Rh (rhesus). Em condições 
normais, esse antígeno é considerado "fraco" e teria menos 
probabilidade de induzir a tolerância das células B que os 
antígenos "mais fortes" presentes na hemácia. 
Mimetismo molecular dos epítopos da célula T 
Em consequência do mimetismo molecular, os epítopos da célula 
B presentes em um antígeno microbiano podem desenvolver 
reatividade cruzada aos epítopos de um autoantígeno humano. 
Contudo, como o antígeno microbiano e o antígeno próprio são 
apenas parcialmente semelhantes, é necessária a tolerância das 
células T às sequências das outras partes do antígeno microbiano. 
Desse modo, as células T específicas para essas sequências estão 
presentes e podem ajudar as células B que reconhecem o epítopo 
com reatividade cruzada (Figura 18.8b.2). O mecanismo desse 
processo está descrito com mais detalhes na Figura 18.9a. Nos 
parágrafos anteriores, mencionamos que os anticorpos da febre 
reumática produzidos contra o Streptococcus também reagem 
com o coração. Outro exemplo são as proteínas do envoltório da 
Yersinia enterocolytica, que têm alguns epítopos semelhantes aos 
do receptor do hormônio tireoestimulante (TSH). Doença 
Pâmela Brandão da Silva – Medicina UniFG 2020.2 (Semestre II) 
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17 
 
autoimune Autoanticorpo O inconveniente desse modelo de 
reatividade cruzada do epítopo da célula B é que, uma vez que o 
agente que desencadeou a reatividade cruzada tenha sido 
eliminado do organismo, o epítopo da célula T não está mais 
presente. Entretanto, o agente infeccioso também pode simular 
um autoantígeno produzindo um epítopo de célula T com 
reatividade cruzada nas APC profissionais, que podem preparar 
as células Te aumentar a expressão das suas moléculas de adesão. 
Nesse caso, as células T têm avidez por se ligarem e ficarem 
persistentemente ativadas pelo autoepítopo apresentado na 
célula do tecido-alvo, que é associado à molécula , apropriada do 
MHC (Figura 18.9b). E importante lembrar que as células T 
citotóxicas (T c) transgênicas poderiam destruir apenas as células 
J3 pancreáticas que tivessem um transgene virai, quando fossem 
preparadas por uma infecção virai real (veja a Figura 11.9). Vale 
lembrar também que as células tumorais poderiam ser 
reconhecidas apenas pelas células T ativadas, não pelos linfócitos 
T em repouso (veja a Figura 17.14). Teoricamente, a célula T em 
repouso também poderia ser ativada por um superantígeno 
microbiano por mecanismos independentes de um antígeno 
específico. Embora tenhamos atribuído o papel dominante dos 
alelos do MHC como fatores de risco para as doenças autoimunes 
à sua capacidade de apresentar epítopos antigênicos 
fundamentais às células T autorreativas, estes alelos também 
poderiam atuar por um mecanismo muito diferente. Podemos 
lembrar que, durante a ontogenia intratímica, as células T são 
selecionadas positivamente por sua interação fraca com os 
peptídios próprios complexados com o MHC. Ora, como cerca de 
500/o dos peptídios da classe II são derivados do MHC, as células 
T maduras que deixam o timo foram selecionadas com um forte 
viés para o reconhecimento fraco dos peptídios do MHC próprio 
apresentados pela classe II. Por essa razão, deve haver uma 
reserva expressiva de células T autorreativas e suscetíveis à 
estimulação pelos epítopos derivados exogenamente com 
reatividade cruzada que mimetizam esses peptídios do MHC. Isso 
é verdade. A sequência QKRAA (a chamada sequência do "epítopo 
compartilhado") está localizada dentro de uma região polimórfica 
da cadeia DRf3 do DRl e de alguns alelos do DR4, assim como nas 
proteínas do choque térmico dnaJ produzidas pela E. coli, pelo 
Lactobacillus lactis e pela Bruce/la ovis e também na proteína gpl 
10 do vírus Epstein-Barr. Isso oferece a oportunidade de ativar as 
células T com especificidade autorreativa por um peptídio 
processado que contenha a sequência QKRAA apresentada por 
outra molécula HLA. Desse modo, a sequência QKRAAVDTY do 
alelo de suscetibilidade à AR (HLA-DRBl *04:01) é muito 
semelhante à sequência QKRAAYDQY da proteína do choque 
térmico dnaJ da E. coli (Tabela 18.5), e este peptídio apresentado 
pelo DQ causa proliferação das células T da sin6via dos pacientes 
com AR. De fato, foi identificado um grande número de sequências 
microbianas com graus variados de homologia com as proteínas 
humanas (Tabela 18.5), embora se deva enfatizar que, neste 
estágio, elas apenas fornecem indícios para estudos posteriores. 
Pâmela Brandão da Silva – Medicina UniFG 2020.2 (Semestre II) 
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18 
 
A simples existência de uma homologia não constitui certeza de 
que a infecção por aquele microrganismo necessariamente 
conduzirá à autoimunidade, porque tudo depende de diversas 
contingências, inclusive a maneira pela qual as proteínas são 
processadas pelas APC. 
Epítopos agregados da célula T e disseminação dos epítopos 
Um componente da membrana pode ajudar a resposta imune a 
outro componente (reconhecimento por associação). No contexto 
da autoimunidade, um determinante auxiliar novo pode originar-
se por modificação de um fármaco (como descrito anteriormente) 
ou pela inserção do antígeno viral na membrana de uma célula 
infectada (Figura 18.8b.4). A comprovação clara de que isso pode 
desencadear a reação a um componente celular preexistente foi 
conseguida com os estudos nos quais a infecção de um tumor com 
o vírus influenza produziu resistência às células tumorais não 
infectadas. De modo semelhante, a ajuda da célula T pode ser 
fornecida por uma molécula como o DNA, que não pode formar 
intrinsecamente um epítopo da célula T, depois de formar um 
complexo com um carreador dependente da célula T (neste 
exemplo, uma histona) ou um idiótipo anti-DNA ao qual as células 
T foram sensibilizadas. Para que esse mecanismo funcione, o 
componente auxiliar precisa continuar acopladofisicamente ao 
fragmento que possui o epítopo da célula B. Quando esse 
complexo é reconhecido pelo receptor da célula B, o componente 
auxiliar é agregado à célula B, processado e apresentado na forma 
de um epítopo para ser reconhecido pelas células T (Figura 
18.9c). Com a mesma marca, a resposta autoimune pode ser 
disseminada aos outros epítopos da mesma molécula. 
Mecanismos de bypass do idiótipo 
Os linfócitos com especificidade para os antígenos ex6genos 
poderiam entrar em comunicação com os linfócitos autorreativos 
por meio das conexões da rede de idiótipos (Figura 18.1 O), 
principalmente porque algumas doenças autoimunes 
caracterizam-se por idiótipos com reatividade cruzada 
expressiva. As células T auxiliares com especificidade para o 
idiótipo de um receptor de linfócitos podem ser úteis à 
estimulação da célula que contém o idiótipo. Desse modo, é 
concebível que um agente ambiental (p. ex., um parasito ou um 
vírus) possa desencadear a síntese do anticorpo que possua um 
idiótipo com reatividade cruzada e seja compartilhado com o 
receptor de uma célula B ou T autorreativa e, desse modo, 
desencadeie • uma resposta auto1mune. 
Ativação policlonal 
Os micróbios comumente têm propriedades adjuvantes porque 
possuem ativadores linfocitários policlonais, tais como 
endotoxinas bacterianas. Os diversos autoanticorpos detectados 
na mononucleose infecciosa certamente devem ser atribuídos à 
ativação policlonal das células B pelo vírus Epstein-Barr (EBV). 
No entanto, é difícil entender como a ativação policlonal pan-
Pâmela Brandão da Silva – Medicina UniFG 2020.2 (Semestre II) 
 UCVI – Mecanismos de Agressão e Defesa 
 
19 
 
específica poderia dar origem aos padrões de autoanticorpos 
típicos dos diferentes distúrbios autoimunes sem a participação 
de algum fator direcionador dos antígenos. Nos parágrafos 
anteriores, mencionamos as condições nas quais as células B ou T 
ativadas policlonalmente poderiam contribuir para a manutenção 
da resposta imune (veja a legenda da Figura 18.9b,c). 
4.DISCORRER SOBRE OS FATORES DESENCADEANTES DE 
DOENÇAS AUTOIMUNES; 
Fatores genéticos 
Diversas doenças autoimunes apresentam acentuada incidência 
familiar, sugerindo-se uma predisposição genética a tais 
distúrbios. Existe uma forte associação de algumas doenças com 
determinadas especificidades do antígeno leucocitário humano 
(HLA), especialmente os genes de classe II. Por exemplo, a artrite 
reumatoide ocorre predominantemente em indivíduos portando 
o gene HLA-DR4. A probabilidade de ocorrer espondilite 
anquilosante é cem vezes maior em indivíduos portando HLA-
B27, um gene de classe I, do que naqueles que não o apresentam. 
Há duas hipóteses para explicar a relação entre determinados 
genes HLA e as doenças autoimunes. Uma postula que tais genes 
codificam proteínas do MHC de classe I ou classe II, as quais 
apresentam autoantígenos com maior eficiência que as proteínas 
do MHC não associadas a doenças autoimunes. A outra hipótese 
afirma que células T autorreativas escapam da seleção negativa 
no timo porque se ligam fracamente àquelas proteínas do MHC de 
classe I ou classe II na superfície do epitélio tímico. Deve-se 
observar, no entanto, que o fato de uma pessoa desenvolver ou 
não uma doença autoimune é evidentemente multifatorial, uma 
vez que indivíduos com genes HLA que sabidamente predispõem 
a certas doenças autoimunes, apesar disso não desenvolvem a 
doença, como, por exemplo, muitos indivíduos carreando o gene 
HLA-DR4 não desenvolvem artrite reumatoide. Isto é, acredita-se 
que genes HLA são necessários, mas não suficientes, para causar 
doenças autoimunes. Em geral, doenças relacionadas a MHC de 
classe II, por exemplo, artrite reumatoide, doença de Graves 
(hipertireoidismo) e lúpus eritematoso sistêmico, ocorrem de 
forma mais comum em mulheres, enquanto doenças relacionadas 
a MHC de classe I, por exemplo, espondilite anquilosante e 
síndrome de Reiter, ocorrem mais comumente em homens. 
Fatores hormonais 
Aproximadamente 90% de todas as doenças autoimunes ocorrem 
em mulheres. Embora a explicação para essa taxa 
acentuadamente desigual em relação ao gênero seja incerta, 
existem algumas evidências, a partir de modelos animais, que o 
estrogênio pode alterar o repertório de células B e intensificar a 
formação de anticorpos contra DNA. Clinicamente, a observação 
de que o lúpus eritematoso sistêmico surge ou exacerba-se 
durante a gravidez (ou imediatamente após o parto) fundamenta 
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20 
 
o conceito de que os hormônios desempenham um importante 
papel na predisposição de mulheres a doenças autoimunes. 
Fatores ambientais 
Existem vários agentes ambientais que desencadeiam doenças 
autoimunes, muitos dos quais consistem em bactérias ou vírus. 
Por exemplo, a faringite causada por Streptococcus pyogenes 
predispõe à febre reumática. Outros exemplos são descritos na 
Tabela 66-2. Embora ainda seja uma especulação, acredita-se que 
membros da microbiota normal do intestino desempenhem papel 
na gênese de doenças inflamatórias intestinais, como doença de 
Crohn e colite ulcerativa. Determinadas infecções causam 
doenças autoimunes em animais, por exemplo, a infecção por 
vírus coxsackie em camundongos causa diabetes do tipo I, mas 
esta não foi estabelecida como uma causa em humanos. Outros 
desencadeadores ambientais incluem certos fármacos, como 
procainamida, que provoca lúpus eritematoso sistêmico, e 
determinados metais pesados, como ouro e mercúrio, que causam 
doenças autoimunes em animais experimentais. Há dois 
mecanismos principais pelos quais fatores ambientais poderiam 
desencadear doenças autoimunes. Um consiste no mimetismo 
molecular, o qual propõe que agentes infecciosos possuem 
antígenos responsáveis pela elicitação de uma resposta imune 
que reage de forma cruzada com componentes das células 
humanas. O outro é o fato de o dano tissular liberar antígenos 
intracelulares (sequestrados) que elicitam uma resposta imune. 
Esses mecanismos são descritos em maiores detalhes na próxima 
seção. Em resumo, o modelo atual é que doenças autoimunes 
ocorrem em indivíduos (1) com uma predisposição genética 
determinada por seus genes do MHC e (2) que são expostos a um 
agente ambiental que desencadeia uma resposta imune de reação 
cruzada contra algum componente do tecido normal. Além disso, 
uma vez que as doenças autoimunes aumentam em número com 
o avanço da idade, outro possível fator consiste no declínio do 
número de células T regulatórias, permitindo que quaisquer 
células T autorreativas sobreviventes proliferem e causem 
doença. 
- Anormalidades Imunológicas que Levam à Autoimunidade 
A autoimunidade resulta da combinação de algumas das três 
aberrações imunológicas principais. • Tolerância ou regulação 
defeituosas. Afalha dos mecanismos de autotolerância em células 
T ou B, levando ao desequilíbrio entre ativação e controle de 
linfócitos, é a causa subjacente de todas as doenças autoimunes. 
O potencial para autoimunidade existe em todos os indivíduos, 
porque algumas especificidades de clones de linfócitos em 
desenvolvimento geradas aleatoriamente podem ser para 
autoantígenos, e muitos autoantígenos estão prontamente 
acessíveis aos linfócitos. Conforme discutido anteriormente, a 
tolerância a autoantígenos normalmente é mantida por meio de 
processos de seleção que previnem a maturação de alguns 
linfócitos específicos para autoantígenos e de mecanismos que 
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inativam ou deletam linfócitos autorreativos que amadurecem. A 
perda da autotolerância pode ocorrer se linfócitos autorreativos 
não forem deletados ou inativados durante ou após a sua 
maturação; também pode ocorrer se as APCs forem ativadas, de 
modo que autoantígenos sejam apresentados ao sistema 
imunológico de forma imunogênica. Modelos experimentais e 
estudos limitados em humanos mostram que qualquer um dos 
mecanismos a seguir pode contribuir para a falência da 
autotolerância: Defeitos na deleção (seleção negativa) de células 
T ou B ou na edição de receptores em células B durante a 
maturação dessas células nos órgãos linfoides centrais. Defeitos 
no número e função de linfócitos T regulatórios Apoptose 
defeituosa de linfócitos autorreativos maduros Função 
inadequada de receptores inibitórios • Apresentação anormal de 
autoantígenos. Essas anormalidades podem incluir expressão 
aumentada e persistência de autoantígenos que são normalmente 
degradados ou alterações estruturais nesses antígenos, 
resultantes de modificações enzimáticas ou de estresse ou lesão 
celular. Caso essas mudanças levem à apresentação de epítopos 
antigênicos que normalmente não estão presentes, o sistema 
imunológico não pode ser tolerante com esses epítopos, 
permitindo o desenvolvimento de autorrespostas. • Inflamação 
ou resposta imunológica inata inicial. Conforme abordado em 
capítulos anteriores, a resposta imunológica inata é um forte 
estímulo para a ativação subsequente de linfócitos e para a 
geração de respostas imunológicas adaptativas. Infecções ou 
danos à célula podem suscitar reações imunológicas inatas locais 
com inflamação. Essas reações podem contribuir para o 
desenvolvimento de doença autoimune, talvez pela ativação das 
APCs, que se sobrepõem aos mecanismos regulatórios, resultando 
em ativação excessiva da célula T. Recentemente, grande foco tem 
sido colocado no papel das células T na autoimunidade por duas 
razões principais. A primeira razão é que as células T auxiliares 
são reguladores-chave de todas as respostas imunológicas às 
proteínas e muitos autoantígenos implicados nas doenças 
autoimunes são proteínas. A segunda razão é que diversas 
doenças autoimunes estão geneticamente ligadas ao MHC (o 
complexo HLA, em humanos), e a função das moléculas do MHC é 
a apresentação de antígenos peptídios para as células T. A falha 
da autotolerância em linfócitos T pode resultar em doenças 
autoimunes, nas quais o dano ao tecido é causado por reações 
imunológicas mediadas por células. Anormalidades nas células T 
auxiliares também podem levar à produção de autoanticorpo, 
porque essas células são necessárias para a produção de 
anticorpos de alta afinidade contra antígenos proteicos. Serão 
descritos adiante os princípios gerais da patogênese das doenças 
autoimunes, com ênfase em suscetibilidade gênica, infecções e 
outros fatores que contribuem para o desenvolvimento da 
autoimunidade. 
 
 
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- Bases Genéticas da Autoimunidade 
A partir dos primeiros estudos de doenças autoimunes em 
pacientes e animais experimentais, observou-se que essas 
doenças têm um componente genético muito forte. Por exemplo, 
o diabetes tipo 1 mostra uma concordância de 35%a 50%em 
gêmeos monozigóticos e de 5%a 6%em gêmeos dizigóticos; 
outras doenças autoimunes mostram evidência similar de uma 
contribuição genética. Análise de histórico familiar, estudos de 
associação genômica e esforços de sequenciamento em grande 
escala estão revelando novas informações sobre os genes que 
podem estar na base do desenvolvimento da autoimunidade e de 
distúrbios inflamatórios crônicos. Vários aspectos gerais da 
suscetibilidade genética tornaram-se aparentes a partir desses 
estudos. A maioria das doenças autoimunes é consequência de 
características poligênicas complexas, nas quais os indivíduos 
afetados herdam polimorfismos genéticos múltiplos que 
contribuem para a suscetibilidade da doença. Estes genes agem 
em conjunto com os fatores ambientais para causarem as 
doenças. Alguns destes polimorfismos estão associados a diversas 
doenças autoimunes, sugerindo que os genes causadores 
influenciam mecanismos gerais de regulação imunológica e 
autotolerância. Outros loci associam-se a doenças particulares, 
sugerindo que estes podem afetar o dano ao órgão ou linfócitos 
autorreativos de especificidades particulares. Cada polimorfismo 
genético faz uma pequena contribuição para o desenvolvimento 
de doenças autoimunes particulares. Esses polimorfismos 
também são encontrados em indivíduos saudáveis, porém em 
uma frequência mais baixa do que em pacientes que desenvolvem 
doenças. Sustenta-se a opinião de que, em pacientes individuais, 
tais polimorfismos múltiplos são co-herdados e, juntos, 
contribuem para o desenvolvimento da doença. Um dos desafios 
contínuos neste campo de estudo é compreender a interação dos 
múltiplos genes, uns com os outros e em conjunto com fatores 
ambientais. 
OBS.: • Alterações anatômicas em tecidos, causadas por 
inflamação (possivelmente secundárias a infecções), lesão 
isquêmica ou trauma, podem levar à exposição de autoantígenos 
que normalmente são ocultados do sistema imunológico. Tais 
antígenos isolados podem não ter induzido autotolerância. 
Portanto, se autoantígenos previamente ocultos são liberados, 
estes podem interagir com linfócitos imunocompetentes e induzir 
respostas imunológicas específicas. Exemplos de antígenos 
isolados anatomicamente incluem proteínas intraoculares e 
esperma. Pensa-se que a uveíte e a orquite pós-traumáticas se 
devem a respostas autoimunes contra autoantígenos que são 
liberados de suas localizações normais através de trauma. 
 
 
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5.IDENTIFICAR OS PRINCIPAIS TIPOS DE DOENÇAS AUTO-
IMUNES (GLOMERULONEFRITE, ARTRITE REUMATOIDE, 
PSORÍASE, LÚPUS ERITREMATOSO, TIREOIDITE 
AUTOIMUNE, DIABETES MELLITUS TIPO 1, VITILIGO); 
As doenças autoimunes humanas são divididas em dois grupos: 
(1) órgão-específicas, nas quais a autoagressão é dirigida a um 
órgão; (2) sistêmicas, em que a autoagressão faz-se contra 
autoantígenos ubiquitários e as lesões tendem a comprometer 
vários órgãos. Algumas doenças por autoagressão podem ter 
características dos dois grupos, razão pela qual no Quadro 9.4 são 
listadas em um espectro que vai do absolutamente órgão-
específico até o sistêmico. As doenças por autoagressão, 
sistêmicas ou órgão-específicas, têm algumas características em 
comum: são mais frequentes em mulheres, podem ter 
distribuição familia! e geralmente estão vinculadas a um ou mais 
genes, parecendo haver um padrão genético, possivelmente 
multigênico, que favorece a autoagressão. Embora sem 
comprovação, na maioria das vezes suspeita-se da participação de 
agentes infecciosos no desencadeamento de muitas delas. Por 
outro lado, na maioria das doenças autoimunes, embora sejam 
detectados autoanticorpos e células T sensibilizadas a diversos 
antígenos, com frequência não se conhece o papel patogenético 
dessas respostas imunitárias, se são realmente primárias e 
desencadeantes da doença ou se, ao contrário, são consequência 
das lesões existentes. 
- Lúpus eritematoso sistémico 
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é doença autoimune crônica 
que evolui com períodos de quiescência e crises de manifestações 
clínicas, caracterizada pela existência de autoanticorpos 
antiantígenos do núcleo, do citoplasma e damembrana das 
células de diversos tecidos e por lesões em diferentes órgãos (ver 
Capítulo 30). Os pacientes apresentam manifestações cutâneas, 
mucosas, renais, articulares, hematológicas e neurológicas, 
associadas em dfei rentes combinações (ver também os capítulos 
correspondentes). O encontro de quatro das dez manifestações 
listadas e definidas a seguir (simultaneamente ou em observações 
sequenciais) permite o diagnóstico clínico de LES: • Eritema 
malar, fixo, plano ou elevado, estendendo-se ao dorso do nariz e à 
fronte (Figura 9.14) • Eritema discoide, elevado, com descamação 
ceratótica e tendência a atrofia central • Fotossensibilidade 
aumentada, com eritema exacerbado a ós exposição ao sol • 
úlceras mucosas na boca e na orofaringe, rasas e indolores • 
Artrite não erosiva, em duas ou mais articulações • Serosite 
serofibrinosa (pleurite ou pericardite) • Alterações renais: 
albuminúra i persistente (> 0,5 g/dia) ou cilindrúria com cilindros 
celulares • Alterações neurológicas: convulsões ou psicose, sem 
causa medicamentosa ou metabólica aparente • Alterações 
hematológicas: anemia hemolítica, leucopenia ou 
trombocitopenia • Alterações imunológicas: fenômeno LE, 
anticorpos antidsDNA, antiag.Sm, VDRL falso-positivo (o teste 
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específico para anticorpos antitreponema é negativo) ou 
presença de anticorpos antinucleares em altos títulos. O paciente 
pode apresentar ainda alopecia, febre, mialgia, vasculite cutânea, 
fenômeno de Raynaud, linfadenomegalia, esplenomegalia, 
neuropatia periférica, episclerite e hepatite. O LES é frequente nos 
EUA (6 casos/100.000 pessoas) e mais comum em mulheres (9:1 
em indivíduos de 15 a40 anos) e em negros (chance de 1:250 em 
mulheres negras americanas); embora possa ocorrer em 
qualquer faixa etária, surge frequentemente entre 15 e 40 anos. 
Associação familiai é comum, e a coincidência em gêmeos 
idênticos é de 30%. Tais observações mostram que fatores 
hormonais (gênero) e genéticos influenciam o aparecimento da 
doença, mas não se conhecem nem o papel dos hormônios 
femininos, nem os genes a ela relacionados. Embora não se 
conheça uma causa desencadeante, alguns fatores precipitam os 
surtos da doença: exposição à luz solar, fármacos (hidralazina, o:-
metildopa, clorpromazina etc.), componentes químicos de 
alimentos (o:-canavanina em brotos de alfafa) e infecções de 
qualquer etiologia. Tais fatores podem desencadear a doença em 
indivíduos geneticamente predispostos, nifest embora na maioria 
dos casos as primeiras maações surjam sem um fator aparente. 
Pouco se sabe a respeito dos mecanismos responsáveis pela 
quebra de tolerância aos dversos i autoantígenos celulares no 
LES. Em animais com LES espontâneo, ao lado do fator genético 
bem evidenciado e do fator hormonal, há fortes indícios de 
participação de um vírus (um retrovírus) no desencadeamento da 
doença. Em modelos de lúpus murino, é muito frequente o achado 
de anticorpo antigp70, que é típico de infecção por retrovírus; em 
casos humanos da doença, não há evidências seguras de infecção 
viral. O LES é uma doença progressiva e de mau prognóstico. 
Todavia, com os medicamentos imunossupressores hoje 
disponíveis, tem sido possível controlar sua evolução e melhorar 
o estado geral dos pacientes. Na maioria dos casos, o óbito é 
devido às lesões renais progressivas. 
- Tireoidite de Hashimoto 
Tireoidite de Hashimoto é doença inflamatória crônica associada 
a autoanticorpos antimicrossomos de células fali- culares, 
antitireoglobulina, antiperoxidase da tireoide e antiantígeno de 
superfície de células foliculares. A origem autoimunitária da 
doença é reforçada por: (a) com frequência, encontra-se 
associada a outras doenças por autoagressão (anemia perniciosa, 
síndrome de Sjõgren); (b) existência de tireoidite autoimune 
espontânea em animais (pintos obesos); (c) indução de tireoidite 
semelhante à humana em animais de laboratório, ainda que não 
persistente, por injeção de tireoide homóloga em adjuvante de 
Freund. A doença é mais comum em mulheres (5:1), aumentando 
de frequência com o avançar da idade. Cerca de 10% das mulheres 
e 3% dos homens adultos assintomáticos possuem anticorpos 
antimicrossomos da tireoide, dos quais 1 O a 20% podem tornar-
se sintomáticos. Infiltrado linfocitário discreto na tireoide é 
encontrado em até 15% das autópsias de indivíduos sem 
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antecedentes de doença tireoidiana. Macroscopicamente, a 
tireoide apresenta-se com tamanho normal ou aumentado, 
consistência firme, lobulada ou finamente nodular. Ao 
microscópio, encontra-se inflamação crônica com infiltrado de 
mononucleares formando numerosos folículos linfoides, muitas 
vezes volumosos e com centros germnativos i evidentes; cerca de 
50% dos linfócitos têm marcadores para células B. Os folículos 
tireoidianos remanescentes são hipotróficos e frequentemente 
sofrem metaplasia oxífílica. O quadro histológico indica que as 
lesões têm mecanismo eminentemente celular, pois há intenso 
infiltrado linfomacrofágico na glândula. Não se sabe se a lesão de 
folículos é mediada por células T citotóxicas, por células T 
inflamatórias e macrófagos, por ADCC ou por todos eles. 
Linfócitos periféricos dos pacientes sofrem blastogênese in vitro 
na presença de antígenos da tireoide, indicando haver células T 
sensibilizadas. Estudos experimentais não são esclarecedores, já 
que em camundongos e coelhos com tireoidite experimental a 
lesão é transferida pelo soro, o que não acontece quando a doença 
é induzida em ratos ou cobaios. Nestes, a transferência de 
linfócitos para receptores normais induz lesões. Na tireoidite 
espontânea de pintos obesos, demonstra-se agressão celular 
mediada por anticorpos (ADCC). Portanto, é possível que haja 
agressão celular (células T inflamatórias) associada a lesão 
intermediada por anticorpos, justificando a grande quantidade de 
lin fócitos B na lesão (síntese local de autoanticorpos). A tireoidite 
de Hashimoto é doença progressiva que leva a destruição da 
tireoide, constituindo uma das causas mais frequentes de 
hipotireoidismo. 
- Diabetes melito tipo 1 
A diabete meliw tipo 1 (TIDM), também chamada de diabete 
insulinodependente ou diabete juvenil, é uma forma de diabete 
que envolve a destruição inflamatória crônica das células fl 
produtoras de insulina nas ilhotas de Langerhans do pancreas, o 
que resulta em pouca ou nenhuma produção de insulina. A 
insulina facilita a entrada da glicose nas células, onde ela é 
metabolizada para a produção de energia. Na ausência de 
insulina, os níveis de glicose no sangue se elevam resultando em 
aumento da fome, vontade frequente de urinar e sede excessiva. 
Outros sintomas incluem perda de peso, náusea e fadiga. O 
principal problema é o desenvolvimento de cetoacidose, a 
produção de cetoácidos, que baixa o pH do sangue. Isto ocorre 
quando as células começam a quebrar as proteínas e ácidos 
graxos para atender exigências metabólicas na ausência de 
glicose. Diabete Melito Na TIDM, quem mais contribui para a 
destruição da célula fl são as células T CDB• citotóxicas. 
Entretanto, os infiltrados inflamatórios nas ilhotas de Langerhans 
incluem as células T CD4+ e macrófagos junto às citocinas que eles 
secretam, como IL-1, IL-6 e IFN-a. Muitos pacientes com TIDM 
também desenvolvem autoanticorpos para insulina e para outros 
antígenos das ilhotas tais como a ácido glutâmico descarboxilase 
(GAD). Acredita-se que esses autoanticorpos