Fibrinólise em isquemia crítica de MMII - Catarina Kin (1) (3)

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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA CATARINA 
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE 
DEPARTAMENTO CIRURGIA 
CURSO DE MEDICINA 
 
 
 
 
 
 
Catarina Kin Masukawa de Souza 
 
 
 
 
 
Fibrinólise em isquemia crítica de membros inferiores 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Florianópolis 
2022 
 
Catarina Kin Masukawa de Souza 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fibrinólise em isquemia crítica de membros inferiores 
 
 
 
 
 
Trabalho de Conclusão de Curso submetido ao 
curso de Medicina do Centro de Ciências da Saúde 
da Universidade Federal de Santa Catarina como 
requisito parcial para a obtenção do título de 
Bacharel em Medicina. 
 
Orientador: Prof. Dr. Gilberto do Nascimento 
Galego, 
Coorientador: Prof. Dr. Rafael Narciso Franklin 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Florianópolis 
2022 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Souza, Catarina Kin Masukawa Fibrinólise em isquemia crítica de 
membros inferiores / Catarina Kin Masukawa Souza ; orientador, 
Gilberto do Nascimento Galego, coorientador, Rafael Narciso 
Franklin, 2022. 26 p. 
 
Trabalho de Conclusão de Curso (graduação) - Universidade Federal 
de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Graduação em 
Medicina, Florianópolis, 2022. 
 
Inclui referências. 
 
1. Medicina. 2. Fibrinólise. 3. Isquemia crítica de membros inferiores. 
4. Doença Arterial Periférica. I. do Nascimento Galego, Gilberto. II. 
Narciso Franklin, Rafael. III. Universidade Federal de Santa Catarina. 
Graduação em Medicina. IV. Título. 
 
 
 
 
 
 
 
Catarina Kin Masukawa de Souza 
 
Fibrinólise em isquemia crítica de membros inferiores 
 
Este Trabalho de Conclusão de Curso foi julgado adequado para obtenção do título de 
Bacharelado em Medicina e aprovado em sua forma final pelo Curso de Medicina. 
 
Florianópolis, 09 de novembro de 2022. 
 
 
 
 
___________________________ 
Coordenação do Curso 
 
Banca examinadora 
 
 
____________________________ 
Prof. Dr. Gilberto do Nascimento Galego 
Orientador 
 
 
 
 
Prof. Dr. Pierre Galvagni Silveira 
Universidade Federal de Santa Catarina 
 
 
 
 
Prof. Dr. Rafael Narciso Franklin 
Universidade Federal de Santa Catarina 
 
Florianópolis, 2022 
 
 
 
 
 
RESUMO 
A isquemia crítica de membros inferiores é uma importante causa de morbidade 
principalmente na população idosa. Sua principal etiologia, a doença arterial periférica 
(DAP), tem prevalência estimada entre 3-10% da população e correlação estreita com 
a arteriosclerose. Frente a esse problema de magnitudes globais, a busca por técnicas 
minimamente invasivas tem se intensificado e, o uso de fibrinolíticos – intra-catéter ou 
sistêmicos – figura atualmente como uma alternativa, tanto de maneira isolada quanto 
associada à outras modalidades de tratamento. Apesar de amplamente difundido, o 
uso dessa droga para tratamento da isquemia crítica de extremidades não consta em 
bula, sendo considerado off-label. Nesse contexto, a presente pesquisa teve como 
objetivo analisar o uso do fibrinolítico rt-PA Actilyse ® no manejo da isquemia crítica 
de membros inferiores, avaliando a eficácia e segurança do método, dose e tempo de 
infusão e dados antropométricos dos pacientes submetidos à essa terapêutica. 
Método: Foi realizado um estudo transversal e retrospectivo, através da análise de 
dados de registros internos da Clínica Coris de pacientes submetidos ao uso de 
fibrinolítico rt-PA entre 2019-2021. Resultados: Encontramos dados de 17 pacientes. 
Quatro destes foram excluídos do estudo por não obedecerem aos critérios de 
inclusão. A média de idade dos participantes foi de 68.07 anos (DP: +/- 
14.20365). A média de peso dos participantes de 80.5 kg (DP: +/- 23.98317), sendo 
observado sobrepeso/obesidade (em 70% dos pacientes). A HAS foi a comorbidade 
mais prevalente (presente em 84% dos pacientes), seguido de tabagismo (61%), 
vasculopatias prévias (46%) e DM2 (38%). O uso de fibrinolítico isolado não foi feito 
em nenhuma ocasião, mas sempre associado à outra técnica. A dose de ataque de 
fibrinolítico foi de 18 mg em média, variando de 10-50 mg, no entanto, não 
encontramos outros dados como método e tempo de infusão. A ocorrência de 
sangramento menor foi observada em quatro pacientes e a de sangramento maior – 
definidos como àqueles que levaram à instabilidade hemodinâmica ou que a queda 
progressiva de hematócrito – ocorreu também em quatro pacientes. A taxa de 
sucesso, entendida como a preservação do membro, ocorreu em nove ocasiões. O 
insucesso, entendido como a indicação de amputação foi observado em quatro 
procedimentos. Conclusão: Esse pequeno estudo encontrou pacientes com os 
mesmos fatores de risco descritos na literatura. O uso de fibrinolítico parece ser 
seguro, apesar das complicações hemorrágicas. Por fim, os dados para padronização 
do uso de fibrinolíticos foram inconclusivos, sendo necessário uma continuidade do 
estudo com acesso integral aos prontuários. 
 
Palavras-chave: isquemia crítica; doença arterial periférica; fibrinolítico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ABSTRACT 
Critical limb ischemia is an important cause of morbidity, mainly in the elderly 
population. Its main etiology, peripheral arterial disease (PAD), has an estimated 
prevalence between 3-10% of the population and a close correlation with 
arteriosclerosis. Faced with this problem of global magnitude, the search for minimally 
invasive techniques has intensified, and the use of fibrinolytics – intracatheter or 
systemic – is currently the technique of choice, isolated or in association with other 
modalities. Despite being widely disseminated, the use of this drug for the treatment 
of critical limb ischemia is considered off-label. In this context, the present study aimed 
to analyze the use of fibrinolytic rt-PA Actilyse ® in the management of critical limb 
ischemia, evaluating the efficacy and safety of the method, dose and infusion time, and 
anthropometric data of patients who underwent this therapy. Method: We 
conducted a cross-sectional and retrospective study through the analysis of data from 
internal records available by Clínica Coris, of patients submitted to the use of fibrinolytic 
rt-PA between 2019-2021. Results: We found data from 17 patients. Four of these 
were excluded from the study because they did not meet the inclusion criteria. The 
mean age of participants was 68.07 years (SD: +/- 14.20365). The participants' mean 
weight was 80.5 kg (SD: +/- 23.98317), with overweight/obesity observed (in 70% of 
patients). Arterial hypertension was the most prevalent comorbidity (present in 84% of 
patients), followed by smoking (61%), previous vascular diseases (46%) and DM2 
(38%). The use of fibrinolytic alone was not observed on any occasion, but always 
associated with other antithrombotic therapy. The medium dose of rt-PA was of 18 mg, 
varying from 10-50 mg, however, we did not gain full access to the method or infusion 
time. The occurrence of minor bleeds was observed in four patients, and major bleeds 
– defined as those that led to hemodynamic instability or a progressive drop in 
hematocrit – also occurred in four patients. Success was defined as limb preservation 
and was observed in nine occasions. Failure was defined as indication of amputation 
and was seen in four procedures. Conclusion: This small study found patients with 
the same risk factors described in the literature. The use of fibrinolytics is thought to 
be safe despite the occurrence of bleeding. Finally, it was not possible to gather all the 
data necessary to standardize the use of fibrinolytics, so, we suggest further studies, 
with full access to the patients' medical records. 
 
Keywords: critical ischemia; peripheral arterial disease; fibrinolytic. 
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 
 
 
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária 
AVC Acidente Vascular Cerebral 
CDC Centers For Disease Control and Prevention 
CH Concentrado de hemácias 
CONEP Comitê de Ética em Pesquisa com SeresHumanos 
DAP Doença Arterial Periférica 
DCV Doença Cardiovascular 
DM2 Diabetes Mellitus tipo 2 
EUA Estados Unidos da América 
ESVS European Society for Vascular Surgery 
FDA Food and Drug Administration 
IAM Infarto Agudo do Miocárdio 
ITB Índice Tornozelo-Braquial 
NHS National Health Service 
rt-PA Recombinant Tissue Plasminogen Activator 
SBACV Sociedade Brasileira de Angiologia e de Cirurgia Vascular 
STILE Surgery or Thrombolysis for Ischemic Lower Extremitiy 
SVS Society for Vascular Surgery 
TC Tomografia Computadorizada 
TOPAS Thrombolysis or Peripheral Arterial Surgery 
t-PA Tissue Plasminogen Activator 
 
 
 
SUMÁRIO 
1 INTRODUÇÃO ....................................................................................................... 16 
2 OBJETIVO ............................................................................................................. 24 
2.1 OBJETIVO GERAL:............................................................................................. 24 
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS: .............................................................................. 25 
3 HIPÓTESE ............................................................................................................. 25 
4 MÉTODO ................................................................................................................ 25 
4.1 LOCAL ................................................................................................................. 26 
4.2 PARTICIPANTES ................................................................................................ 26 
4.2.1 Critérios de inclusão ...................................................................................... 26 
4.2.2 Critérios de exclusão ................................................................................ 26 
4.3 INSTRUMENTOS ................................................................................................ 26 
5 RESULTADOS ....................................................................................................... 27 
6 DISCUSSÃO .......................................................................................................... 31 
7 CONCLUSÃO ........................................................................................................ 33 
REFERÊNCIAS ......................................................................................................... 34 
ANEXO A – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO ................. 37 
 
 
 
16 
1 INTRODUÇÃO 
Segundo o dicionário Merriman e Webster (2022), isquemia é definida como 
“suprimento deficiente de sangue à uma parte do corpo, devido à obstrução do fluxo 
do sangue arterial”1. De forma análoga, os autores José Carlos Baptista Silva e Emil 
Burihan da Universidade de São Paulo, conceituam a isquemia como “um conjunto de 
sinais e sintomas decorrentes da insuficiência arterial aos tecidos de um determinado 
seguimento do corpo humano”2. Segundo esses mesmos autores, a isquemia crítica 
seria o "turning point" da isquemia, um momento decisivo com potencial de evoluir 
com melhora ou piora. A isquemia crítica, para Silva e Burihan pode ser classificada 
em aguda, quando há "parada aguda da circulação em um membro que tinha 
previamente perfusão adequada ao repouso" e em crônica, quando há “dor em 
repouso persistente”2. 
Essa conceituação nos leva ao primeiro impasse teórico desse trabalho: 
frequentemente, ao revisarmos a literatura, observamos saltos teóricos nos quais os 
autores transitam entre os conceitos de “isquemia aguda de membros inferiores” e 
“isquemia crítica de membros inferiores”, dando o entendimento de que essas duas 
expressões são sinônimas. No entanto, nesse trabalho, compreendemos a isquemia 
crítica da mesma forma que Silva e Burihan: um momento chave de uma isquemia – 
que pode ser aguda ou crônica – que demanda intervenção. 
Outra questão conceitual enfrentada por nós foi de desvencilhar a isquemia crítica 
de membros inferiores da Doença Arterial Periférica (DAP). De fato, a DAP é a 
principal causa de isquemia crítica – tanto aguda quanto crônica3 e será amplamente 
abordada nesse trabalho. No entanto, não podemos deixar de mencionar a existência 
de outras causas de isquemia crítica de membros inferiores. Essas etiologias são 
infinitamente menos comuns, mas citá-las é de suma importância, pois entram no 
diagnóstico diferencial da isquemia crítica por DAP. São elas: as vasculites, o trauma 
arterial, aneurismas arteriais periféricos, dissecção arterial, embolização, síndrome de 
aprisionamento de poplítea e trombofílias3. 
Essas causas menos frequentes foram excluídas do presente estudo com o 
objetivo de reduzir a quantidade de variáveis. Nesse trabalho, o enfoque foi a DAP 
como principal causa da isquemia crítica de membros inferiores. 
17 
A DAP é conceituada de maneira diversa na literatura e de forma pouco específica. 
Diversas sociedades versam sobre essa entidade, mas sua abrangência torna o 
conceito vago. 
A European Society for Vascular Surgery (ESVS) define a DAP como uma doença 
que age 
afetando os membros inferiores no qual há uma desordem da 
circulação sanguínea nas artérias que suprem os membros, que pode ser 
parcial (devido uma estenose) ou completa (devido uma oclusão)3. 
O Centers For Disease Control and Prevention (CDC), entidade americana, 
conceitua a DAP de membros inferiores como o “estreitamento ou bloqueio dos vasos 
que carregam sangue do coração para as pernas”4. 
O National Health Service (NHS) entidade nacional de saúde do Reino Unido, por 
sua vez, é mais específico e conceitua a DAP através de sua etiologia: 
DAP é uma condição comum na qual o acúmulo de depósitos de 
gordura nas artérias restringe o suprimento de sangue para os músculos da 
perna. Também é conhecida como Doença Periférica Vascular5. 
Por fim, a Society for Vascular Surgery (SVS) define a DAP como uma “doença 
crônica, na qual placas acumulam nas artérias das pernas”6. 
Com essas conceituações, retiradas dos principais referenciais em saúde atuais, 
fica clara a correlação direta entre a DAP e a arteriosclerose. Para esses autores, a 
DAP é consequência do processo tromboembólico da arteriosclerose. Assim, 
podemos inferir facilmente que, se a isquemia crítica tem como principal causa a DAP, 
e esta tem como principal etiologia a arteriosclerose, temos uma cadeia 
fisiopatológica. 
A arteriosclerose é o processo patológico considerado o principal fator de risco 
para doenças cardiovasculares (DCV). É difícil estipular a prevalência desse processo 
patológico, mas alguns trabalhos traduzem esse dado de maneira indireta. Em um 
estudo americano com 2876 homens e mulheres entre 15-34 anos, que morreram de 
causas não cardíacas, o resultado da necropsia de todos mostrava estrias gordurosas 
na aorta7. Da mesma forma, outro estudo com ultrassonografia (USG) demonstrou 
que um em cada seis adolescentes americanos tem espessamento anormal da 
camada íntima da aorta8. 
18 
Em vista da incalculável prevalência de arteriosclerose e entendendo a DAP como 
uma de suas consequências, podemos compreender a magnitude da prevalência da 
DAP: dados de 2019 calculam que esteja presente entre 3 a 10% da população geral9. 
Em 2010, foi matematicamente estimada a presença de DAP em 202 milhões de 
pessoas globalmente10. 
Dentre os casos de DAP, aqueles diagnosticados como quadro de isquemia crítica 
de membro inferior possuem incidência de aproximadamente 1,5 casos a cada 10.000 
pessoas por ano11. Entretanto, Björck, M. et al afirmam que a verdadeira incidência é 
desconhecida. Isso se deve à heterogeneidade das apresentações clínicas que, 
frequentemente, levam os estudos epidemiológicos a discutir a isquemia crítica – 
aguda ou crônica - sem uma definição clara3. 
Essa ampla variedade de fatores e a complexidade do quadro clínicofazem com 
que a taxa de complicações entre pacientes com isquemia crítica seja alta. Mesmo 
com diagnóstico e tratamento adequados, a amputação é necessária em 10-15% dos 
pacientes, sendo essas em sua maioria supra condíleas, ocasionando perda da 
funcionalidade laboral e um incalculável ônus na qualidade de vida do paciente. A 
mortalidade nessa população também aumenta enormemente, sendo calculada entre 
15-20% no primeiro ano desde a apresentação do primeiro sintoma11. 
O diagnóstico de DAP e de sua complicação mais proeminente, a isquemia crítica, 
se baseia em três pilares: a história do paciente, o exame físico e os exames de 
imagem. 
Pacientes com isquemia crítica frequentemente têm em sua história a queixa de 
claudicação intermitente e fatores de risco para DAP. Os mais importantes são o 
tabagismo, a hipertensão, a insuficiência renal e a diabetes3. 
 No exame físico, a presença dos seis mnemônicos pain, pallor, pulselessness, 
poikilothermia, paraesthesia, and paralysis – traduzidos, como: dor, palidez, ausência 
de pulsação, pele fria, parestesia e paralisia – podem ajudar no diagnóstico e na 
classificação da severidade da isquemia3. 
Também, é mandatória a determinação do Índice Tornozelo-Braquial (ITB). Esse 
é um exame complementar não invasivo que consiste no cálculo da razão da pressão 
19 
sistólica da artéria braquial – direita ou esquerda – pela pressão sistólica das artérias 
tibial anterior ou posterior. O resultado dessa divisão é considerado normal se estiver 
entre 0,91-1,29. A tabela 1 traz os possíveis resultados e intepretações do ITB3. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fonte: Vasa (2019, p.19) 
 
Por fim, o terceiro pilar, que compreende os exames de imagem, é utilizado para 
elucidar o diagnóstico, classificar a severidade e planejar a intervenção. Hoje, não 
existe evidência de superioridade entre os métodos de imagem: técnicas como eco 
Doppler vascular, angiografia por tomografia computadorizada (Angio-TC) e 
angiografia por ressonância nuclear magnética (Angio-RNM) podem ser escolhidos 
com base na expertise do serviço e disponibilidade3. No entanto, a Angio-TC desponta 
como o método mais utilizado por sua ampla difusão, rapidez e por auxiliar no 
planejamento da intervenção3. 
 Uma vez estabelecido o diagnóstico podemos prosseguir para o manejo: o 
tratamento inicial da isquemia crítica de membros inferiores inclui analgesia 
apropriada, hidratação venosa e a administração de heparina não fracionada – 
inicialmente na dose de 5000 UI ou 70-100 UI/kg. Essa medida tem nível C de 
evidência, pois apesar de amplamente difundida, não possui estudos randomizados 
recentes que confirmem seu benefício na isquemia crítica, ou qualquer estudo 
randomizado que compare a heparina não fracionada com outros anticoagulantes. O 
objetivo teórico do uso de heparina é de reduzir a propagação do trombo e promover 
efeito anti-inflamatório3. 
Valor ITB Interpretação 
>1,3 Valor falsamente elevado (suspeitar 
de esclerose calcificante da média) 
0,91 – 1,29 Normal 
0,75 – 0,9 DAP mínima 
0,5 – 0,75 DAP moderada 
< 0,5 DAP severa 
Tabela 1: Interpretação do ITB 
20 
 A ESVS em Clinical Practice Guidelines on the Management of Acute Limb 
Ischaemia, coloca que a urgência do tratamento é diretamente proporcional a 
severidade da isquemia do membro, que deve ser estipulada conforme a classificação 
de Rutherford (tabela 2)3. 
Tabela 2: Classificação de Rutherford 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fonte: Vasa (2019, p. 10) 
A revascularização de urgência é recomendada em casos nos quais haja déficit 
neurológico, particularmente com envolvimento motor, o que já classificaria a isquemia 
em Rutherford II3. 
As opções de tratamento são inúmeras e dependem de diversas variáveis, que 
permeiam a experiência do cirurgião e fatores do próprio paciente, como a severidade 
da doença, localização, riscos inerentes e comorbidades12. Essa grande diversidade 
de tratamentos permite que os cirurgiões utilizem de técnicas mistas, sendo essa 
prática a mais comum. As principais opções terapêuticas são: 
 Tromboembolectomia: Introduzida em 1962 por Fogarty. Durante 
muitos anos permaneceu como terapia de escolha na isquemia crítica 
de causa embólica, principalmente no tratamento de oclusões de leitos 
Classificação Grau Manifestação 
Rutherford 0 0 Assintomático 
Rutherford 1 I Claudicação leve. 
Rutherford 2 Claudicação moderada. 
Rutherford 3 Claudicação grave. 
Rutherford 4 II Dor em repouso. 
Rutherford 5 III Úlcera isquêmica limitada, 
não excedendo dígitos 
Rutherford 6 III Úlcera isquêmica severa ou 
gangrena franca 
21 
arteriais saudáveis. Consiste na inserção um cateter de Fogarty, que 
adentra o vaso e retira o material oclusivo12. 
 By-pass ou cirurgia aberta: É considerado o principal tratamento na 
isquemia crítica, sendo também utilizado quando a recanalização 
intravascular não oferece sucesso. É feito uma ponte, que pode ser 
com veia autóloga ou uma prótese, conectando a porção arterial distal 
a obstrução12. 
 Aspiração de trombo: Consiste na retirada mecânica do trombo com a 
ajuda de dispositivos endoluminais. Atualmente diversas marcas 
comerciais encontram-se disponíveis. Em geral essa técnica apresenta 
melhor resultado em trombos agudos, com menos de 14 dias de 
formação12. 
 Trombectomia mecânica endovascular: Também realizada com 
dispositivos endoluminais de ação reolítica (atuam por meio de um jato 
salino de alta pressão gerando um gradiente que permite a destruição 
e remoção do trombo) ou com microfragmentação, que atuam 
quebrando mecanicamente o trombo12. 
 Trombólise acelerada por ultrassom: consiste na emissão de ultrassom 
em alta frequência e baixa intensidade. Se baseia em estudos in vitro 
que demonstraram a aceleração do processo enzimático de lise do 
trombo por relaxamento das fibras de fibrina e aumento da 
permeabilidade, favorecendo a exposição de receptores de 
plasminogênio13. 
Tema da presente pesquisa, a fibrinólise tem configurado uma terapêutica 
alternativa diante desse cenário de crescente incidência e morbimortalidade. No 
entanto, essa modalidade ainda não figura como método plenamente padronizado no 
tratamento da isquemia crítica de membros inferiores ou como terapia adjuvante em 
procedimentos endovasculares. Apesar de amplamente utilizado e discutido, o uso de 
fibrinolíticos para esse fim ainda é considerado off label, ou seja, não segue as 
indicações homologadas em bula. Assim, entidades como a brasileira Agência 
Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e sua correspondente americana Food and 
Drug Administration (FDA), ainda não especificam o uso do medicamento com esse 
objetivo14. A droga fibrinolítica pode ser utilizada por via sistêmica ou 
22 
preferencialmente com liberação in loco, através de um cateter posicionado próximo 
ao local da obstrução. 
São diversos os estudos que comparam o uso de fibrinolíticos em técnicas 
endovasculares com a cirurgia aberta para o tratamento de isquemia crítica de 
membros inferiores. No entanto, pouco se fala da padronização desse tratamento para 
que atinja um ponto ótimo de eficácia e segurança15,16,17,18. A escassez de protocolos, 
por si só, afeta a qualidade desses estudos comparativos e impossibilita a aprovação 
do uso terapêutico de fibrinolíticos para esse fim específico. 
Tendo em vista a crescente complexidade dos procedimentos endovasculares, 
por vezes nos deparamos com uma isquemia crítica de extremidade que obriga o uso 
de técnicas mais avançadas e as drogas fibrinolíticas podem cumprir um papel 
importante nesta terapêutica especializada. Essas substâncias agem diretamente na 
catalisação da conversão do plasminogênio em plasmina. A plasmina é a enzima 
responsável por degradar a fibrina, um dos principais constituintes do trombo3. 
Os fibrinolíticos são usados desde meados dos anos 1950, mas apenas em 
1990 teve início a era moderna21. Tudo começouem 1933, quando os pesquisadores 
Tillett e Garner, no Hospital Johns Hopkins, perceberam a capacidade de cepas 
hemolíticas do Streptococcus pyogenes de dissolver coágulos de fibrina. A esse 
produto, deram o nome de fibrinolisina estreptocócica e iniciaram os testes em seres 
humanos. Foi apenas em 1950, em um estudo direcionado a produzir dados sobre a 
segurança do agente, que a Estreptoquinase foi administrada pela primeira vez para 
fins terapêuticos. Os principais efeitos colaterais observados à época foram febre, 
hipotensão e sangramento21. 
De maneira concomitante, mais especificamente em 1947, Macfarlane e Pilling 
descreveram o potencial fibrinolítico da urina humana e isolaram uma molécula ativa 
a qual denominaram Uroquinase. Por ser uma molécula alogênica apresentava menor 
potencial antigênico e, consequentemente, menor probabilidade de reações como 
febre e hipotensão21. 
Vinte e três anos mais tarde, em 1980, é isolado o ativador de plasminogênio 
tecidual (t-PA). Esse agente, diferentemente dos anteriores, atua com mais 
intensidade no trombo devido a sua maior afinidade com a fibrina. Assim, possui 
23 
atividade mais restrita ao sítio da trombose. Ele age ligando-se ao plasminogênio e à 
fibrina induzindo uma mudança conformacional às duas moléculas, o que resulta na 
conversão do plasminogênio em plasmina. A plasmina é responsável por causar a lise 
da fibrina, dissolvendo o coágulo21. 
Ainda no início dos anos 80, pesquisas com técnicas moleculares de clonagem 
tornaram possível a produção do t-PA recombinante, o rt-PA. Essa tecnologia permitiu 
a produção em larga escala do fibrinolítico. Nesse contexto, em novembro de 1987, o 
rt-PA foi aprovado para uso médico nos EUA como tratamento de Infarto Agudo do 
Miocárdio (IAM). Isso acontece 7 anos após o início dos primeiros estudos com t-PA, 
tornando a Alteplase uma das drogas de desenvolvimento mais rápido da história22. 
Menos de dez anos depois, em 1995, um estudo conduzido pelo National Institute of 
Neurological Disorders and Stroke, mostrou a efetividade do rt-PA intravenoso na 
reversão de Acidente Vascular Cerebral (AVC) isquêmico. Esse estudo pontuou a 
mudança de um paradigma no manejo do AVC mundo afora23. 
Em 1990 a DAP e a trombólise se encontram dando início à era moderna da 
terapia fibrinolítica, como coloca o autor Ouriel em A History of Thrombolytic Therapy. 
Nesta época, foram desenhados três estudos multicêntricos com intuito de comparar 
a fibrinólise com a cirurgia convencional21. 
O primeiro deles, o estudo Rochester, comparou o uso da Uroquinase com a 
cirurgia aberta em 114 pacientes com isquemia crítica de membros inferiores. O 
estudo demonstrou taxas de sobrevida maior no grupo de pacientes que recebeu 
terapia fibrinolítica (84%), quando comparado ao grupo de pacientes que recebeu 
tratamento convencional (58% de sobrevida em 12 meses). A taxa de salvamento de 
membros foi a mesma em ambos os grupos (80%)18. 
Concomitantemente, o estudo Surgery or Thrombolysis for Ichemic Lower 
Extremity (STILE), financiado pela Genentech, produtora do rt-PA Activase ®, analisou 
o uso de fibrinolíticos versus cirurgia em 393 pacientes randomizados entre os grupos 
de cirurgia, Uroquinase ou rt-PA. No decorrer do estudo os pacientes dos grupos 
fibrinolíticos foram combinados quando se percebeu a similaridade de seus 
resultados15. Nesse trabalho, os autores perceberam que pacientes com isquemia 
aguda (definida como < 14 dias) submetidos à fibrinólise apresentaram menores 
índices de amputação e menor tempo de internação. Em contrapartida, em pacientes 
https://en.wikipedia.org/wiki/National_Institute_of_Neurological_Disorders_and_Stroke
https://en.wikipedia.org/wiki/National_Institute_of_Neurological_Disorders_and_Stroke
24 
com isquemia crônica, a cirurgia demonstrou desfechos melhores. Assim, concluíram 
que na isquemia crítica o mais indicado seria fibrinólise podendo ser complementada 
pela cirurgia, enquanto na isquemia crônica a revascularização cirúrgica persistia 
como tratamento de primeira linha28. 
O terceiro e último grande estudo, Thrombolysis or Peripheral Arterial Surgery 
(TOPAS), financiado pelo Laboratório Abbott, comparou o uso da Uroquinase com a 
intervenção cirúrgica em 544 pacientes. Após um ano de seguimento a taxa de 
amputação entre os dois grupos foi similar (68,2% no grupo Uroquinase e 68,8% no 
grupo cirúrgico)16. 
Esses três estudos confirmaram a aplicabilidade da fibrinólise em casos de 
isquemia crítica de extremidades com taxas de amputação e mortalidade similares 
aos procedimentos cirúrgicos. E ainda sugerem que a fibrinólise seja considerada 
adjuvante à terapia cirúrgica ou percutânea para desobstrução de vasos de pequeno 
calibre ou oclusões de múltiplos leitos, onde o acesso cirúrgico isoladamente seria 
difícil. Essa modalidade, os chamados tratamentos híbridos, parecem diminuir a 
complexidade da cirurgia direta e dos procedimentos endovasculares28. Na prática, é 
a modalidade mais utilizada nos centros de referência. 
Atualmente, os principais agentes fibrinolíticos são a Uroquinase (nos EUA) e 
o rt-PA (no Reino Unido)19, 27. No Brasil, o fármaco de escolha é o rt-PA (Actilyse ®), 
apresentado em frasco liofilizado com 50 mg29. 
Em vista dessa terapia inovadora ainda não plenamente padronizada e utilizada 
rotineiramente nos principais Serviços de Cirurgia Vascular e Radiologia 
Intervencionista, associado a um crescente número de casos de isquemia crítica de 
membros inferiores, o presente trabalho foi desenhado para avaliar a eficácia e 
segurança do rt-PA. Outro objetivo deste estudo foi de reunir dados na tentativa 
de padronização do método, principalmente relacionado a dose e método de infusão. 
2 OBJETIVO 
2.1 OBJETIVO GERAL: 
Avaliar a eficácia, segurança e método de uso de rt-PA (Actilyse ®) no 
tratamento de pacientes com isquemia crítica de membros inferiores 
25 
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS: 
 Registrar dose e tempo de infusão de rt-PA; 
 Avaliar taxa de sucesso do tratamento através da análise da preservação do 
membro; 
 Calcular a incidência das principais complicações descritas na literatura e em 
bula – sangramento maior (quando há repercussão hemodinâmica ou queda 
progressiva do hematócrito) e sangramento menor (hemorragias superficiais, 
devido a punções, hematomas, equimoses). 
 Relacionar taxa de complicações aos dados clínicos e anatômicos dos 
participantes. 
3 HIPÓTESE 
Hipotetizamos que o uso de fibrinolítico rt-PA configura uma terapêutica segura e 
eficaz no manejo da isquemia crítica de membros inferiores. 
4 MÉTODO 
Foi realizado um estudo do tipo série de casos, transversal e retrospectivo, através 
da análise de dados anonimizados disponibilizados pela Clínica Coris Medicina 
Vascular. Os casos foram localizados através do banco de dados da farmácia da 
clínica supracitada que mantém guarda da dispensação dos medicamentos. A busca 
encontrou dados de 17 pacientes que fizeram uso de rt-PA entre janeiro de 2019 e 
dezembro de 2021. Primeiramente analisamos os dados conforme os critérios de 
inclusão e exclusão, o que resultou na retirada de quatro participantes. Todos os 
participantes excluídos foram submetidos à fibrinólise por isquemia em outros leitos 
que não membros inferiores. Dentre os selecionados, coletamos variáveis 
epidemiológicas (gênero, idade), antropométricas (peso, altura) e de saúde 
(medicamentos de uso contínuo, comorbidades, indicação da fibrinólise, tempo de 
infusão, dose utilizada de rt-PA, tempo de internação, indicação de amputação e 
complicações). Esses dados foram agrupados em tabelas e gráficos para facilitar a 
análise. O sucesso foi definido como a capacidade de salvar o membro, enquanto o 
insucesso foi definido como a indicação de amputação. Entendendo a hemorragia 
como reação adversa mais frequentemente associada ao uso de rt-PA, definimos 
como complicações do procedimentoa ocorrência de sangramentos menores (de 
caráter superficial, equimoses ou hematomas) e sangramentos maiores (quando gera 
26 
instabilidade hemodinâmica ou queda progressiva do hematócrito). O desfecho óbito 
foi considerado em nossa análise se ocorreu em até um ano do uso de fibrinolítico. 
Por fim, a apresentação dos resultados foi feita por meio de cálculos estatísticos 
simples e a discussão relaciona os resultados encontrados com uma breve revisão de 
literatura. 
4.1 LOCAL 
Clínica Coris Medicina Vascular. Localizada na cidade de Florianópolis, Santa 
Catarina, Brasil. 
4.2 PARTICIPANTES 
Dados referentes à pacientes maiores de 18 anos, com diagnóstico de isquemia 
crítica de membros inferiores, submetidos ao tratamento com fibrinolítico rt-PA entre 
os anos de 2019 e 2021. 
 
4.2.1 Critérios de inclusão 
Foram incluídas no estudo informações de pacientes adultos (>18 anos) 
submetidos ao tratamento com o fibrinolítico rt-PA devido quadro de isquemia crítica 
de membros inferiores entre os anos de 2019 a 2021 na Clínica Coris Medicina 
Vascular. 
 
4.2.2 Critérios de exclusão 
Foram excluídos desse estudo: 
 Dados de pacientes menores de 18 anos; 
 Dados de pacientes que tenham recebido o fibrinolítico rt-PA (Actilyse 
®) para tratamento de outras enfermidades que não isquemia crítica de 
membros inferiores; 
 Dados de pacientes que tenham sido submetidos ao tratamento fora do 
período em análise estipulado (2019-2021). 
4.3 INSTRUMENTOS 
Foi utilizada base de dados e registros internos anonimizados do setor de 
Farmácia da Clínica Coris Medicina Vascular. 
 
27 
5 RESULTADOS 
Identificamos 17 pacientes submetidos à terapia com fibrinolítico rt-PA nos 
anos de 2019 a 2021. Quatro destes pacientes foram excluídos do estudo porque a 
abordagem não envolvia os membros inferiores. Dos 13 pacientes incluídos no 
estudo, cinco são do sexo feminino e oito do sexo masculino. A média de idade dos 
participantes foi de 68.07 anos (DP: +/- 14.20365). 
A análise de dados antropométricos demonstrou uma média de peso dos 
participantes de 80.5 kg (DP: +/- 23.98317) e a análise do IMC classificou 30% dos 
participantes em “peso normal” (IMC de 18,5 - 24,9 kg/m2), 46% em “sobrepeso” (IMC 
25-29,9 kg/m2), 15% em “obesidade grau I” (IMC 30-34,9 kg/m2) e 9% em “obesidade 
grau 2” (IMC 35-39,9 kg/m2), vide gráfico 1. 
 Gráfico 1 - Classificação dos participantes segundo o IMC 
 
Fonte: Base de dados da Clínica Coris Medicina Vascular 
Os dados referentes à história mórbida pregressa dos participantes 
evidenciaram a HAS como comorbidade mais prevalente presente em 11 dos 13 
participantes. Em segundo lugar observamos o sobrepeso/obesidade (presente em 
10 participantes) e em terceiro lugar o tabagismo em oito participantes. Também 
notamos a prevalência de vasculopatias prévias em seis participantes, diabetes 
mellitus tipo 2 (DM2) em cinco participantes e neoplasia em dois. Esses dados são 
expostos no gráfico 2. 
30%
46%
15%
9%
CL AS S IF ICAÇ ÃO S EG U N D O O IM C
Normal
Sobrepeso
Obesidade grau I
Obesidade grau II
28 
Gráfico 2 - Prevalência de comorbidades entre os participantes 
 
 Fonte: Base de dados da Clínica Coris Medicina Vascular 
 
A classe de medicamentos de uso contínuo mais prevalente foi a dos anti-
hipertensivos, em segundo lugar os anticoagulantes e em terceiro as estatinas. 
 
Gráfico 3 - Medicamentos em uso contínuo pelos participantes 
 
 Fonte: Base de dados da Clínica Coris Medicina Vascular 
Percebemos que 71% dos pacientes apresentavam isquemia crítica recidivada 
no momento do uso do fibrinolítico, ou seja, apresentaram pelo menos um episódio 
prévio de intervenção por isquemia em membros inferiores em sua história mórbida 
pregressa. Apenas um dos 13 participantes foi submetido ao uso de fibrinolítico em 
duas ocasiões na mesma internação. 
11 10
8
6 5
2
P R EVA L ÊN CIA D E CO M O R B IDAD ES
HAS Sobrepeso / obesidade
Tabagismo Vasculopatia prévia
Diabetes Neoplasia
Hipoglicemiantes
7% Insulina
3%
AAS
13%
Estatinas 
19%
Antiarrítmicos
7%
Anticoagulantes
19%
Antihipertensivos
32%
M ED ICAM EN TO S D E U S O CO N T ÍN U O
29 
Observamos que o uso de fibrinolítico isolado não foi feito em nenhuma 
ocasião, mas sempre associado à outra terapia: quatro procedimentos associaram o 
uso de rt-PA à angioplastia e, em dez ocasiões foram realizados concomitantemente 
a fibrinólise, a trombectomia mecânica e a angioplastia. Essa informação é exposta 
no gráfico 4. 
Gráfico 4 – Relação dos procedimentos realizados 
 
 Fonte: Base de dados da Clínica Coris Medicina Vascular 
A dose de rt-PA utilizada nos procedimentos variou de 10 a 50 mg, com uma 
média de 18,16 mg de dose de ataque. Apenas em um procedimento foi descrito a 
dose em bomba de infusão. Nesse caso isolado foi utilizado 0.7 mg/h de rt-PA. Outros 
dados como a descrição do método e tempo de infusão foram escassos. 
A média de dias de internação em UTI dos pacientes submetidos à fibrinólise 
foi de 5.69 dias (DP: +/- 4.15) e a média de dias de internação em enfermaria foi de 
4.18 dias (DP: +/-3.7 dias). 
Por fim, quanto às complicações, observamos sangramentos menores em 
quatro pacientes todos em região de ferida operatória e revertidos com compressão 
local. Em um dos pacientes foi necessária a suspensão de fibrinolítico por 1h. Esses 
quatro eventos ocorreram em pacientes submetidos à fibrinólise + angioplastia + 
trombectomia mecânica. Os sangramentos maiores ocorreram também em quatro 
pacientes. Houve a necessidade de transfusão de concentrado de hemácias (CH) em 
4
10
P R O CED IM EN TO S R EAL IZ AD O S
Fibrinólise + Angioplastia
Fibrinólise + Angioplastia + Trombectomia mecânica
30 
três pacientes. A média de CHs transfundidos foi de 2 por paciente. Todos os eventos 
de sangramento maior foram associados à queda progressiva do hematócrito e 
nenhum por instabilidade hemodinâmica. 
 
Gráfico 5 - Ocorrência de Sangramento Menor e Maior por procedimento 
 
 Fonte: Base de dados da Clínica Coris Medicina Vascular 
Percebemos que a associação fibrinólise + angioplastia apresentou a menor 
ocorrência relativa de complicações. 
Observamos sucesso em nove procedimentos e insucesso em quatro 
procedimentos. 
No grupo fibrinólise + angioplastia, em dois dos quatro pacientes o desfecho foi 
classificado como sucesso. O grupo apresentou um procedimento malsucedido, no 
qual houve indicação de amputação transfemoral e um óbito no pós-operatório 
imediato, o que impossibilitou a avaliação de sucesso/insucesso. Totalizando apenas 
uma amputação no grupo. 
No grupo fibrinólise + angioplastia + trombectomia mecânica, observamos sete 
salvamentos de membro e três indicações de amputação: uma a nível infrapatelar, a 
segunda a nível transfemoral e última bilateralmente (não sendo especificado o nível 
da amputação). Nesse último caso, a paciente recusou a amputação bilateral e evolui 
com morte em menos de um ano. 
0
4
2 2
Fibrinólise + Angioplastia Fibrinóse + Angioplastia + Trombectomia mecânica
O CO R R ÊN CIA D E EF E ITO S ADV ER S O S
Sangramento Menor Sangramento Maior
31 
Gráfico 6: Taxa de sucesso na fibrinólise + angioplastia 
 
Fonte: Base de dados da Clínica Coris Medicina Vascular 
Gráfico 7: Taxa de sucesso de fibrinólise + angioplastia + trombectomia 
mecânica 
 
Fonte: Base de dados da Clínica Coris Medicina Vascular 
Por fim, foram observados quatro óbitos em um ano. Dois pacientes evoluíram 
com morte ainda na mesma internação em que fizeram uso de fibrinolítico, esses dois 
pacientes pertenciam ao grupo da fibrinólise + angioplastia. A morte do primeiro 
paciente foi relacionada à insuficiência renal aguda e rabdomiólise no pós-operatório 
imediato. O segundo paciente, por sua vez, aguardava a delimitação da área 
isquêmica para amputação quando evoluiu com suboclusão intestinal e insuficiência 
renal.6 DISCUSSÃO 
O perfil do paciente descrito no presente estudo corresponde ao encontrado na 
literatura. Björck et al da ESVS em Clinical Practice Guidelines on the Management of 
Acute Limb Ischaemia de 2020, descrevem a isquemia crítica de membro como “uma 
doença dos idosos” e “um problema do final da vida”, relacionado a fragilidade. De 
Sucesso
67%
Insucesso
33%
F IB R IN Ó L IS E + 
AN G IO P L AS T IA
Sucesso
70%
Insucesso
30%
F I B R I N Ó L I S E + A N G I O P L A S T I A 
+ T R O M B E C T O M I A M E C Â N I C A
32 
fato, a média de idade do grupo estudado foi de 68 anos, com apenas três pacientes 
com menos de 60 anos. Quanto ao gênero, a literatura não descreve uma preferência, 
apesar do presente estudo ser representado por um número maior de homens3. 
Também, como evidenciado em nosso estudo, a presença de HAS (presente 
em 84%), sobrepeso/obesidade (observado em 70% dos pacientes), tabagismo 
(61%), vasculopatia prévia (46%) e DM2 (38%) foram compatíveis com os principais 
fatores de risco de DAP descritos na literatura3. 
Como nosso trabalho não conseguiu registrar precisamente o método e tempo 
de infusão do rt-PA, fomos em busca de revisões sistemáticas recentes e 
encontramos os mais diversos protocolos. Bjork et al afirmam que a heterogeneidade 
nos protocolos de administração do rt-PA na isquemia crítica de membros inferiores 
impede a confecção de meta-análises, que, de fato, são inexistentes3. Decidimos 
utilizar como base teórica o recomendado pela ESVS, que seriam 40 mg como dose 
máxima de rt-PA dirigida por cateter intra-arterial. Em nosso trabalho, as doses de 
ataque variaram de 10-50 mg, ultrapassando o limite superior sugerido pelo guideline. 
No entanto, a dose de 50 mg foi feita em apenas uma ocasião isolada e não cursou 
com complicações hemorrágicas. A média foi calculada em 18,16 mg de dose de 
ataque. Em bomba de infusão a mesma fonte recomenda doses entre 0,02 e 0,1 
mg/kg/hora, resultando numa média de 0,25-1 mg/hora de infusão. Nosso pequeno 
estudo acessou o registro de apenas uma administração em infusão, na qual foi 
utilizada a dose de 0,7 mg/hora. 
Quanto a efetividade das técnicas, percebemos melhores desfechos nos 
procedimentos que envolviam fibrinólise + angioplastia + trombectomia mecânica. 
As principais complicações descritas na literatura também foram observadas 
nessa pequena série de casos. O procedimento de fibrinólise + trombectomia 
mecânica apresentou a maior proporção de ocorrências, em três de quatro pacientes. 
Entretanto, nesse grupo todos os casos foram de sangramentos menores sendo 
prontamente controlados por meio de compressão. Os sangramentos maiores não 
foram resultado de instabilidade hemodinâmica, mas sim queda progressiva do 
hematócrito e não resultaram em óbitos. A literatura aponta taxas de sangramento 
33 
maior entre 8-10%3. A taxa encontrada no presente estudo foi superior (30%). Esse 
dado deve ser entendido como um viés devido a pequena casuística. 
Nesse trabalho também percebemos que a indicação de amputação parece se 
relacionar com uma maior taxa de mortalidade precoce assim como na literatura20. 
Dentre os 13 pacientes, quatro tiveram indicação de amputação, o que corresponde à 
30%. Destes, dois evoluíram com morte em um ano. Creager et al calcularam que, 
mesmo com diagnóstico e tratamento adequados, a amputação é necessária em 10-
15% dos pacientes. Os mesmos autores calculam a mortalidade em 15-20% desde a 
apresentação do primeiro sintoma11. Em nossa pequena série de casos, essa 
porcentagem foi de 30%, também compreendida por nós como consequência da 
pequena casuística. 
7 CONCLUSÃO 
O uso de rt-PA para tratamento de pacientes com isquemia crítica de 
membros inferiores parece ser um método seguro, apesar da possibilidade de 
complicações hemorrágicas. 
Como hipotetizado, as principais complicações descritas em bula, 
sangramento menor e maior, foram observados na incidência de aproximadamente 
30% em nossa casuística. 
A pequena casuística não permitiu uma correlação entre dados clínicos e 
anatômicos com o desfecho. 
A base de dados consultada não forneceu informações suficientes para a 
sugestão de uma padronização do método, mas a dose de ataque observada 
encontra-se em concordância com os principais guidelines, sendo proposta dose 
máxima de 40 mg de rt-PA. 
Compreendemos que uma avaliação dos prontuários com informações mais 
detalhadas possa auxiliar na estruturação de um protocolo assistencial adequado.
34 
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https://doi.org/10.1177/15266028040110S614
37 
ANEXO A – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO 
 
A Clínica Coris, como já mencionado anteriormente, detém as informações 
clínicas e pessoais dos pacientes envolvidos neste estudo e é a responsável por 
manter o sigilo de todos estes dados. A coleta das variáveis aconteceu com a 
utilização de uma base de dados anonimizada fornecida por esta clínica. 
Ratificamos que em nenhum momento fizemos consulta ao prontuário médico. 
Apresentamos documentação com a declaração da instituição onde aconteceu 
a coleta de dados, se responsabilizando em fornecer os dados anonimizados. 
Nos comprometemos em manter a confidencialidade sobre os dados coletados 
e o anonimato dos indivíduos envolvidos, como estabelecido na Resolução CNS 
466/2012 e suas complementares. Os dados foram coletados na Clínica Coris 
Medicina Vascular, a partir da base de dados anonimizada. A Clínica Coris Medicina 
Vascular possui uma série de protocolos de coleta de dados em vários tipos de 
doenças ou tratamentos efetuados nas suas dependências. Essas informações são 
anexadas a essa base de dados no momento do atendimento do paciente, sem 
nenhuma informação pessoal do indivíduo. 
Declaramos, ainda, estar cientes de que é nossa responsabilidade a 
integridade das informações e a privacidade dos participantes da pesquisa. Também 
nos comprometemos de que os dados coletados não serão repassados a pessoas 
não envolvidas na equipe da pesquisa. Estamos cientes do direito do participante da 
pesquisa em solicitar indenização por dano causado pela pesquisa (por exemplo a 
perda do anonimato) nos termos da Resolução CNS nº. 466, de 2012, itens IV.3 e V.7; 
e Código Civil, Lei 10.406, de 2002, artigos 927 a 954, Capítulos I, "Da Obrigação de 
Indenizar", e II, "Da Indenização", Título IX, "Da Responsabilidade Civil"). 
 Os pesquisadores declaram conhecer e cumprir os requisitos da Lei Geral de 
Proteção de Dados (Lei Nº 13.709, de 14 de agosto de 2018) quanto ao tratamento 
de dados pessoais e dados pessoais sensíveis que serão utilizados para a execução 
do presente projeto de pesquisa e se comprometem a conduzir o projeto e zelar pela 
confidencialidade dos dados e privacidade dos participantes, de acordo com as 
Resoluções CNS 510/2016 (pesquisas em Ciências Humanas e Sociais), bem como 
as demais normativas e legislações vigentes e aplicáveis. Os pesquisadores também 
38 
pactuam, por meio do Termo de Compromisso de Uso de Dados, que não terão 
acesso a informações pessoais passíveis de identificação do paciente, de forma que 
os dados acessados sejam puramente clínicos e epidemiológicos, obedecendo assim 
ao parágrafo único, item V da Resolução N0 510, de abril de 2016 do Conselho 
Nacional de Saúde. 
Nos comprometemos, ainda, com a guarda, cuidado e utilização das 
informações apenas para cumprimento dos objetivos previstos na pesquisa citada 
acima, e que somente foram coletados após a sua aprovação no protocolo de 
pesquisa no Sistema CEP/CONEP. 
 
	1 INTRODUÇÃO
	2 OBJETIVO
	2.1 Objetivo Geral:
	2.2 Objetivos Específicos:
	3 HIPÓTESE
	4 MÉTODO
	4.1 LOCAL
	4.2 PARTICIPANTES
	4.2.1 Critérios de inclusão
	4.2.2 Critérios de exclusão
	4.3 INSTRUMENTOS
	5 RESULTADOS
	6 DISCUSSÃO
	7 CONCLUSÃO
	REFERÊNCIAS
	ANEXO A – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido