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NAYARA CASAGRANDE MESSIAS FATORES DE RISCO ASSOCIADOS À LESÃO RENAL AGUDA APÓS ENVENENAMENTO BOTRÓPICO NA POPULAÇÃO PEDIÁTRICA DO ESTADO DE SANTA CATARINA NOS REGISTROS DO CIATox/SC Trabalho apresentado à Universidade Federal de Santa Catarina, como requisito para a conclusão do Curso de Graduação em Medicina. Florianópolis Universidade Federal de Santa Cataina 2022 ii NAYARA CASAGRANDE MESSIAS FATORES DE RISCO ASSOCIADOS À LESÃO RENAL AGUDA APÓS ENVENENAMENTO BOTRÓPICO NA POPULAÇÃO PEDIÁTRICA DO ESTADO DE SANTA CATARINA NOS REGISTROS DO CIATox/SC Trabalho apresentado à Universidade Federal de Santa Catarina, como requisito para a conclusão do Curso de Graduação em Medicina. Presidente do Colegiado: Prof. Dr. Edevard José de Araújo Professor Orientador: Profª Nilzete Liberato Bresolin Professora Coorientadora: Prof ª Denise Bousfield da Silva Professora Coorientadora: Profª Claudia Regina dos Santos Florianópolis Universidade Federal de Santa Cataina 2022 FICHA CATALOGRÁFICA iv AGRADECIMENTOS À minha orientadora Profª Drª Nilzete Liberato Bresolin, uma profissional excelente por quem tenho enorme admiração e respeito. Confiando no meu trabalho, orientou-me de forma inteligente, competente e sobretudo paciente. À coorientadora Profª Drª Denise Bousfield, pela colaboração, ensinamentos e disponibilidade em ajudar e tirar dúvidas. À coorientadora Profª Drª Cláudia Regina dos Santos, pela oportunidade, ensinamentos, apoio e estímulo durante a pesquisa. À Profª Drª Ana Luiza Curi Hallal e Profª Andrea Petry, pela orientação na análise estatística, pelas preciosas sugestões e pelo incentivo. Toda a minha admiração e respeito. Aos meus pais, Abiner Carvalho Messias e Neli Casagrande, que apesar das dificuldades, sempre me incentivaram a estudar e não mediram esforços para apoiar a realização de todos os meus sonhos. A vocês minha eterna gratidão. Aos meus irmãos, Yuri Casagrande Messias e Gabriel Casagrande Messias, que mesmo distante, sempre torceram a cada desafio e vibraram com cada conquista. À Stephanie Soares, minha competente ajudante e amiga, pela parceria e enorme contribuição para a realização deste trabalho. À Ethieny Rossato Kramer, pelas palavras de incentivo, pelos valiosos conselhos nos momentos mais difíceis e pela sua grande amizade. Às minhas amigas que me acolheram em Florianópolis, Natália de Pinho, Natália Moure, Josieli de Oliveira e Francieli Mônica, gratidão pela amizade, pelas alegrias e apoio durante a graduação. Ao meu companheiro, Gabriel Rosa Sabatini, por ter compartilhado de minhas alegrias e tristezas, pelo amor, carinho e por sempre estar do meu lado. A todos os médicos, farmacêuticos e estagiários do Centro de Informação e Assistência Toxicológica (CIATox/SC), pela contribuição importante para a minha formação profissional. À Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), pelo acolhimento e subsídio à minha formação intelectual e profissional. Aos demais professores, amigos e colegas que no decorrer do curso compartilharam ensinamentos que me garantiram oportunidades que enriqueceram a minha formação profissional e contribuíram com essa conquista. v RESUMO Objetivo: Determinar a frequência e os fatores relacionados ao desenvolvimento de lesão renal aguda (LRA) após envenenamentos causados por serpentes do gênero Bothrops na população pediátrica, nos registros do Centro de Informação e Assistência Toxicológica (CIATox/SC). Método: Estudo transversal, descritivo e retrospectivo, com análise de dados secundários e informações registradas no CIATox/SC, em pacientes de 0 a 18 anos vítimas de acidente botrópico de janeiro de 2014 a dezembro de 2020. Resultados: Foram estudados 463 casos de acidentes botrópicos. Destes, 15,9% dos pacientes desenvolveram LRA, sendo classificada em estágio I em 94,5%. A faixa etária mais acometida foi 8-12 anos (28,3%). Os acidentes ocorreram em zona rural em 59,6% dos casos, em ambiente externo em 49,0% e sob circunstâncias acidentais em 95,2%. O tempo para atendimento médico foi inferior a 3 horas em 82,6%. Dor (93,3%), edema (93,5%) e as manifestações gerais (12,7%) foram os principais sintomas observados. As complicações foram infecção secundária (10,7%), síndrome compartimental (0,8%) e necrose cutânea no local da picada (1,7%). Os pacientes que desenvolveram LRA apresentavam leucocitose (p=0,017), alterações do parcial de urina (p=0,012), manifestações sistêmicas (p=0,026), classificação de gravidade inicial (p<0,001), síndrome compartimental e necrose local (p<0,001). Conclusões: Houve correlação estatisticamente significante entre o grupo que desenvolveu LRA e nível sérico de leucócitos elevado e alteração do parcial de urina, principalmente hematúria e proteinúria, assim como presença de manifestações sistêmicas, classificação de gravidade inicial, síndrome compartimental e necrose local. Palavras-chaves: Lesão renal aguda; Mordedura de serpente; gênero Bothrops vi ABSTRACT Objective: To determine the frequency and factors related to the development of AKI after envenomation caused by Bothrops snakes in the pediatric population, registered at the Toxicological Information and Assistance Center (CIATox/SC). Method: A cross-sectional, descriptive and retrospective study, with analysis of secondary data and information recorded at CIATox/SC, in patients aged 0 to 18 who were victims of a bothrops accident from January 2014 to December 2020. Results: 463 cases of bothropic accidents were studied. From those, 15.9% of the patients developed AKI, 94.5% of them being classified in stage I. The most affected age group was the one ranging between 8-12 years old (28.3%). Accidents usually occur in rural areas in (59.6% of cases), outside (49.0%) and under accidental circumstances (95.2%). Medical care occurred in less than 3 hours in 82.6% of cases. Pain (93.3%), edema (93.5%) and general manifestations were the main symptoms observed. Complications were: secondary infection (10.7%), compartment syndrome (0.8%) and skin necrosis at the site of the bite (1.7%). Patients who developed AKI had leukocytosis (p=0,017) and alteration of urinalysis (p=0,012), systemic manifestations (p=0,026), classification of initial severity (p<0,001), compartment syndrome and local necrosis (p<0,001). Conclusions: There was a statistically significant correlation between the group that developed AKI and a high serum level leukocytes and alteration of urinalysis, mainly hematuria and proteinuria, as well as the presence of systemic manifestations, classification of initial severity, compartment syndrome and local necrosis. Keywords: Acute kidney injury; Snake bite; Bothrops Snake; vii LISTA DE FIGURAS Figura 1 - Fluxograma de inclusão de pacientes admitidos no estudo registrados pelo CIATox/SC, de janeiro de 2014 a dezembro de 2020. ............................................................... 9 Figura 2 - Distribuição do número de vítimas de acidente botrópico pelo ano de ocorrência, registrados pelo CIATox/SC, de janeiro de 2014 a dezembro 2020 ........................................ 12 viii LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Características sociodemográficas e clínicas dos pacientes com e sem lesão renal aguda (LRA) registrados pelo CIATox/SC, de janeiro de 2014 até dezembro de 2020. ......... 11 Tabela 2 - Manifestações sistêmicas, locais e complicações dos pacientes vítimas de acidente botrópico, com e sem LRA, registrados no CIATox/SC, de janeiro de 2014 até dezembro de 2020. .........................................................................................................................................13 Tabela 3 - Resultados laboratoriais de pacientes vítimas de acidente botrópico, com e sem LRA, registrados pelo CIATox/SC, de janeiro de 2014 a dezembro 2020 ........................................ 15 Tabela 4 - Variáveis associadas à lesão renal aguda em pacientes pediátricos vítimas de acidente botrópico de janeiro de 2014 a dezembro de 2020. .................................................................. 16 ix LISTA DE QUADROS Quadro 1 - Critérios de estadiamento da lesão renal aguda (KDIGO, 2012)........................................................................................................................................... 7 x LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS AINES – Anti-Inflamatórios Não Esteroidais ANVISA – Agência Nacional de Vigilância Sanitária AV – Antiveneno CIATox/SC – Centro de Informação e Assistência Toxicológica de Santa Catarina CEPSH-UFSC – Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da UFSC DATATOX – Base de dados do CIATox/SC DRC – Doença Renal Crônica Feti-SC – (Fórum de erradicação do Trabalho Infantil e proteção do Adolescente no Trabalho de Santa Catarina KDIGO – Kidney Disease: Improving Global Outcomes LRA – Lesão Renal Aguda OMS – Organização Mundial da Saúde SAV – Soro Antiveneno SINAN – Sistema de Informação de Agravos de Notificação TAP – Tempo de Atividade da Protombina TFG – Taxa de Filtração Glomerular TTPA – Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada TGO /AST – aspartato aminotransferase TGP / ALT – alanina aminotransferase TSR – Terapia de substituição renal RNI – Relação Normatizada Internacional xi SUMÁRIO RESUMO5 ABSTRACT6 1. INTRODUÇÃO1 2. MÉTODO5 2.1 Delineamento do estudo5 2.2 Local do estudo5 2.3 Definição da população de estudo5 2.4 Critérios de inclusão5 2.5 Critérios de exclusão6 2.6 Coleta de dados6 2.7 Lesão renal aguda6 2.8 Parâmetros clínicos e laboratoriais7 2.9 Análise de dados7 2.9 Aspectos éticos8 3. RESULTADOS9 4. DISCUSSÃO18 5. CONCLUSÃO24 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS25 ANEXO 1 – PARECER DA COMISSÃO DE ÉTICA30 ANEXO 2 – NORMAS DE PUBLICAÇÃO DA REVISTA: “Pediatric Nephrology”35 ANEXO 3 – PROTOCOLO DE ATENDIMENTO65 1 ARTIGO CIENTÍFICO 1. INTRODUÇÃO O acidente ofídico é um importante problema de saúde pública responsável por enorme sofrimento, incapacidade e morte prematura em diversas regiões do mundo.1 Estima-se que a prevalência global de envenenamentos por picada de serpente seja de 1,2 milhão de casos anuais, resultando em 81.000 a 138.000 mortes por ano.1,2 Em 2017, a Organização Mundial de Saúde (OMS) incluiu o envenenamento por picada de serpente à lista de “doenças negligenciadas” e o Soro Antiveneno (SAV) foi incluído na Lista de Medicamentos Essenciais. Essa medida foi fundamental devido ao aumento da taxa de morbidade e mortalidade, especialmente em países tropicais e subtropicais de continentes subdesenvolvidos, como na África Subsaariana, Sul ao Sudeste Asiático, Papua Nova Guiné e América Latina.2,3,4 No Brasil, os acidentes por serpentes, na população geral, representam um agravo de notificação compulsória. Atualmente, o Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN) registra 30.000 notificações por ano de acidentes ofídicos, com uma taxa de mortalidade de 0,45%.5,6 No estado de Santa Catarina, no período de 2002 a 2013, foram registrados no CIATox/SC uma média de 515,6 casos de acidentes ofídicos por ano, resultando em um coeficiente de incidência de 19,16 a 14,03 acidentes por 100.000 habitantes no Oeste e Norte Catarinense, respectivamente, cuja a proporção é superior à taxa nacional de 13,5.7,8 Apesar de estudos recentes evidenciarem um aumento no número de registros, mensurar a real magnitude dos acidentes ofídicos é um desafio devido à subnotificação de casos.4 Segundo o último Boletim Epidemiológico da Secretaria de Vigilância em Saúde, as serpentes são, em número absoluto, os principais agentes responsáveis por acidentes ocupacionais com animais peçonhentos no país, principalmente em zonas rurais.5 A maioria dos acidentes registrados no Brasil são causados pelo gênero Bothrops (jararaca) e Lachesis (surucucu) da família Viperidae, correspondendo a 85% dos casos, seguidos pelas serpentes do gênero Crotalus (cascavel), responsáveis por 7,7%, e da família Elapidae, que engloba o gênero Micrurus (corais verdadeira).8,9-12 O veneno botrópico contém uma série de toxinas que podem induzir efeitos proteolítico, coagulante e hemorrágico, levando a manifestações locais e sistêmicas.8 A lesão tecidual local é causada por mediadores inflamatórios, proteases, fosfolipases e hialuronidases, gerando dor 2 e edema endurado de instalação precoce e progressiva. 8,10A equimose pode ocorrer devido ao aumento da vascularização, permeabilidade e coagulopatia.8 O sangramento local é frequente e bolhas podem aparecer na evolução, seguidas ou não por necrose. Dentre as manifestações sistêmicas, os sintomas hemorrágicos, como epistaxe, hematúria, hemoptise, sangramento do sistema nervoso central, estão associado à distúrbios de coagulação. 8,10,12 O veneno botrópicos ativa, de modo isolado ou simultâneo, o fator X e a protrombina. Este possui também ação semelhante à trombina, convertendo o fibrinogênio em fibrina.11 Essas ações produzem distúrbios da coagulação, caracterizados por consumo dos seus fatores, geração de produtos de degradação de fibrina e fibrinogênio, podendo ocasionar incoagulabilidade sangüínea.8,10 Este quadro é semelhante ao da coagulação intravascular disseminada.8,11 O veneno botrópico pode ainda levar a alterações da função plaquetária bem como plaquetopenia.11 As complicações incluem necrose, infecção secundária, lesão renal aguda (LRA), hemorragia intracraniana, síndrome compartimental e amputações.13,14-16 A LRA é a principal complicação relacionada aos acidentes ofídicos, comumente associada ao gênero Bothrops e Crotalus na América do Sul, e por Vipera Russelli na Ásia.3,4 Estudos anteriores demonstraram prevalência de LRA de 8 a 43,0% de casos devido envenenamento por picada de cobra, dentre os quais 15 a 55% necessitaram de terapia de substituição renal (TSR) e com taxa de mortalidade de 8 a 39%.8,9-13 A gravidade de tal complicação depende de fatores diversos que incluem idade inferior a 12 anos, tempo prolongado desde a picada de cobra até o recebimento do SAV, presença de celulite, linfadenomegalia regional, hipotensão e alterações laboratoriais tais como: maior nível de bilirrubina total , nível de hemoglobina mais baixo, hemólise intravascular, sangue incoagulável em teste de coagulação do sangue total de 20 minutos, tempo de sangramento prolongado, tempo de protrombina (TP) prolongado, manifestações hemorrágicas, creatina quinase sérica >2000 UI/L, urina de cor escura ou marrom, albuminúria e maior tempo de internação.12,13-16 Apesar de a LRA representar uma das complicações já reconhecidas após envenenamento por picada de serpente, a falta de uniformidade nas definições de LRA entre os casos notificados, pode explicar as variações dos dados estatísticos em estudos anteriores.15 Evidências de pesquisa baseadas em análise de registros hospitalares sugerem que o número total de vítimas picadas por serpentes peçonhentas é maior que as estimativas em termos de mortalidade e complicações decorrentes de acidentes ofídicos.17,19 Recentemente, a definição e incorporação de critérios de estadiamento de LRA foram estabelecidos pela Kidney Disease: improving Global Outcome (KDIGO).20 Essa definição 3 possibilitou normatizar o diagnóstico precoce e permitiu mensurar o impacto da LRA em acidentes ofídicos de forma mais fidedigna, bem como propor novas soluções que pudessem diminuir sequelasa curto e longo prazo.10,11,20 A gênese da LRA no acidente ofídico é multifatorial e inclui alterações hemodinâmicas, reações inflamatórias e ação nefrotóxica direta do veneno sobre os rins.21As manifestações renais de acidentes ofídicos possuem um amplo espectro clínico, majoritariamente, cursando com proteinúria, hematúria e lesão renal aguda.21,22 A patogênese da LRA não está totalmente elucidada, porém, devido à alta vascularização e ao fato de que os rins recebem 25% do débito cardíaco, muitas substâncias são transportadas através do epitélio tubular e se concentram no interstício, facilitando a nefrotoxicidade do veneno e gerando injúria glomerular.20 Dentre os mecanismos fisiopatológicos da LRA, inclui-se, além da ação citotóxica direta do veneno no túbulos renais, a isquemia renal devido a hipovolemia e hipoperfusão, e a microangiopatia trombótica por depósito de fibrina nos capilares.22 A necrose tubular aguda (NTA) resulta da deposição intensa de fibrina nos capilares glomerulares provocada pelo envenenamento, sendo a lesão anatomopatológica frequentemente relacionada ao acidente.22 Porém, nefrite intersticial, necrose cortical e alterações glomerulares também foram descritas na literatura.21,22-24 A ação do veneno botrópico causa ainda redução significativa da taxa de filtração glomerular (TFG) e fluxo sanguíneo renal, assim como hemólise intravascular, a qual é evidenciada pela redução do hematócrito e aumento da desidrogenase láctica (LDH).24,25 Observa-se, consequentemente, que as manifestações renais de acidentes ofídicos possuem um amplo espectro clínico, marjoritariamente, cursando como proteinúria, hematúria e LRA. 20,21 A picada por serpente representa causa importante de mortalidade em crianças.24,25 Nos países da Ásia, especialmente na Índia, a maioria das mortes envolvendo acidente ofídico ocorre entre a faixa etária de 5 a 14 anos.25 No entanto, há relatos na literatura de taxa de letalidade mais elevadas em crianças com menos de 5 anos de idade.26 A LRA, hematotoxicidade, anemia, síndrome do extravasamento capilar e tempo prolongado entre picada e a administração do SAV são os fatores preditores associados à mortalidade, em crianças picadas por serpentes.25,26-28 É importante ressaltar que, a maioria dos estudos obteve resultados das mordeduras de víbora venenosa da família Viperidae encontrada no sudeste asiático e existem poucos estudos brasileiros disponíveis sobre a epidemiologia do envenenamento por serpente na área pediátrica.28 Considerando a alta prevalência e gravidade, os acidentes por animais peçonhentos 4 requerem atenção nos serviços de saúde. Nesse contexto, este estudo visa analisar as características epidemiológicas da LRA em vítimas de acidentes com serpentes do gênero Bothrops na população pediátrica no estado de Santa Catarina, elencar os principais fatores de risco para o comprometimento renal em pacientes com história de envenenamento ofídico, além de identificar possíveis preditores clínicos e laboratoriais envolvidos na patogênese da LRA secundária a acidentes botrópicos. 5 2. MÉTODO 2.1 Delineamento do estudo Trata-se de um estudo transversal, descritivo, retrospectivo, unicêntrico em que foram analisados dados secundários de pacientes pediátricos vítimas de acidentes com serpentes peçonhentas do gênero Bothrops que evoluíram com LRA durante a internação no estado de Santa Catarina entre o período de 2014 a 2020. 2.2 Local do estudo O estudo foi realizado com base nos registros do Centro de Informação e Assistência Toxicológica de Santa Catarina (CIATox/SC) que está localizado no Hospital Universitário Polydoro Ernani de São Thiago da Universidade Federal de Santa Catarina - UFSC. O CIATox/SC é o serviço de referência em toxicologia clínica do estado de Santa Catarina (SC) que fornece informações e orientações em toxicologia aos profissionais da saúde e à população geral. O registro dos casos é feito por meio de fichas preenchidas por plantonistas do serviço, que realizam o atendimento inicial dos casos e acompanham sua evolução. Todos os atendimentos são revisados e validados pelos médicos responsáveis para serem incluídos na base de dados do CIATox/SC (DATATOX). 2.3 Definição da População de Estudo Todos os casos de LRA em pacientes pediátricos de 0 a 18 anos provocados por acidentes com serpentes do gênero Bothrops durante o período de janeiro de 2014 até dezembro de 2020 registrados no banco de dados do CIATox/SC (DATATOX). 2.4 Critérios de Inclusão Os critérios de inclusão foram pacientes de 0 a 18 anos de idade vítimas de acidente ofídico com história de mordedura por serpente em que ocorreu a identificação do gênero Bothorps pela equipe do CIATox/SC a partir da história clínica e/ou alteração do coagulograma compatível com acidente botrópico. 6 2.5 Critérios de Exclusão Foram excluídos do estudo os pacientes que apresentavam evidência clínico-laboratorial sugestiva de doença renal crônica (DRC); acidentes por serpentes de gêneros não determinados ou não peçonhentos e/ou casos de acidente botrópico sem registro de exames laboratoriais de função renal. 2.6 Coleta de Dados A coleta dos dados clínicos/laboratoriais e da evolução dos casos foi realizada por meio da base de dados do DATATOX, cujo acesso foi disponibilizado pelo CIATox/SC. No caso de consulta complementar diretamente nas fichas, as mesmas foram consultadas pelos pesquisadores, após liberação de acesso anonimizado pela supervisão do CIATox-SC. No estudo foram coletadas variáveis relacionadas à exposição ao agente, dados demográficos do paciente, manifestações clínicas, aspectos laboratoriais, tratamento empregado e dados de encerramento do caso. 2.7 Lesão renal aguda (LRA) A LRA foi definida pelo critério KDIGO de 2012, que utiliza as variações dos níveis de creatinina e/ou débito urinário para a classificação da disfunção renal.20 O protocolo de acidente ofídico do CIATox/SC recomenda a coleta de exames de função renal no momento da admissão hospitalar, 12 horas após a soroterapia antiveneno, se creatinina sérica da admissão estiver alterada, e 24h após a soroterapia antiveneno (Anexo 3). No estudo, foi considerada a creatinina basal como o menor valor de creatinina sérica apresentado nos exames de admissão hospitalar. 7 Quadro 1 - Critérios de estadiamento da lesão renal aguda (KDIGO, 2012) Estágio Aumento da creatinina sérica Declínio do débito urinário 1 ≥ 0,3 mg/dL (26,52 µmol/L) ou 1,5–1,9 vezes a linha de base < 0,5 mL/kg/h por 6–12 horas 2 2 a 2,9 vezes a linha de base < 0,5 mL/kg/hora por ≥ 12 horas 3 ≥ 4,0 mg/dL (353,60 µmol/L) ou ≥ 3 vezes a linha de base ≥ 4,0 mg/dL (353,60 µmol/L) ou ≥ 3 vezes a linha de base Fonte: Adaptado - KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. Kidney Inter Suppl. 2:1–138, 2012. 2.8 Parâmetros clínicos e laboratoriais A coleta de dados incluiu características sociodemográficas como sexo, idade (em anos), região anatômica da picada, área de ocorrência (rural ou urbana), circunstância da mordida (ocupacional ou acidental), tempo para atendimento médico, características clínicas e laboratoriais (durante internação), classificação de gravidade do paciente (anexo 3), manifestações locais e sistêmicas e desfecho clínico (alta ou óbito). Os parâmetros laboratoriais foram analisados segundo valores de referência para idade.29 2.9 Análise de dados Os dados foram armazenados em planilhas do Microsoft Excel e posteriormente foram exportados e analisados no software OpenEpi, do CDC, versão 3.01. Os dados foram expressos por meio de medidas de frequência, médias com seus respectivos valores mínimos, máximos e intervalos de 95% de confiança (IC95%)ou analisados pelo teste de qui-quadrado e Fischer com a finalidade de verificar os fatores associados ao desenvolvimento de LRA. As variáveis quantitativas foram descritas com a média e desvio padrão, enquanto as variáveis qualitativas foram apresentadas com números absolutos, frequência e percentuais. As variáveis laboratoriais 8 foram expressas como média ± desvio padrão. A importância estatística de cada preditor foi estimada usando o teste χ2 e um valor de p ≤0,05 foi considerado estatisticamente significativo. 2.9 Aspectos éticos O presente estudo foi submetido e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da UFSC (CEPSH-UFSC) sob número 4.619.482 (ANEXO 1). Foi preservado sempre o anonimato, conforme preconizados na Resolução 466/12, bem como suas complementares, do Conselho Nacional de Saúde e a Diretriz 12 das Diretrizes Éticas Internacionais para Pesquisas Biomédicas Envolvendo Seres Humanos (CIOMS 2018). 9 3. RESULTADOS Entre 01 de Janeiro de 2014 e 31 de dezembro de 2020, um total de 478 casos de mordedura de serpente do gênero Bothrops em crianças e adolescentes foram registrados pelo CIATox/SC. Do total, 463 atenderam aos critérios de inclusão. Todos os pacientes foram acompanhados durante a internação pelo médico assistente até encerramento do registro mediante desfecho clínico no DATATOX. Um total de 15 casos foram excluídos pela falta de informações de exames laboratoriais de função renal e/ou débito urinário, impossibilitando a classificação de LRA segundo as diretrizes do KDIGO 2012. Nenhum paciente apresentava doença renal prévia. A identificação da serpente pela equipe do CIATox/SC, a partir de imagem da serpente ocorreu em 228 atendimentos, os demais casos foram definidos a partir da epidemiologia local, evolução clínica, alterações laboratoriais e/ou descrição da serpente pelo paciente, sugestivas de acidente por serpente do gênero Bothrops. Figura 1 - Fluxograma de inclusão de pacientes admitidos no estudo registrados pelo CIATox/SC, de janeiro de 2014 a dezembro de 2020. 10 Os pacientes eram em sua maioria do sexo masculino (84,0%), procedentes de zona rural (59,6%). A média de idade dos pacientes foi 11,4 ± 4,9 e a faixa etária até 12 anos (54,4%) e entre 16 até 18 anos (23,7%) foram as mais acometidas. A principal região anatômica registrada como sendo o local da picada foi o pé (65,2%). A maioria dos registros de serpentes ocorreram por circunstância acidental (95,2%) em ambiente externo (49,0%) e não estava relacionada ao trabalho. Um total de 22 registros (4,7%) foram ocupacionais, ocorrendo em local de trabalho,marjoritariamente, entre indivíduos de 16 a 18 anos. O tempo para buscar por atendimento médico foi, em sua maioria, inferior a 3 horas (82,6%), sendo o tempo médio de 3,04±7,96 horas. Os casos leves e moderados foram distribuídos de forma semelhante em pacientes com LRA. A maior parte dos acidentes ocorreu no verão (49,35%). O uso de torniquete no membro afetado foi descrito em 1 caso que não evolui para LRA. A principal espécie envolvida nos acidentes foi a Bothrops sp. O intervalo de tempo entre o acidente e a administração do SAV foi semelhante entre os dois grupos, sendo que a maioria foi adequadamente tratada dentro das primeiras 3 horas após a picada. Não foi encontrada associação sociodemográfica com LRA (Tabela 1). Ao analisar a gravidade inicial do acidente, notou-se predomínio de casos graves no grupo LRA (6,75%) quando comparado ao grupo sem LRA (1,2%). Esta diferença foi estatisticamente significante (p<0,001). O tempo de internação foi igual ou inferior a 1 dia na maioria dos casos (50,7%), seguido de 2-3 dias em 34,6% e, por fim, igual ou superior a 4 dias em 14,9%. Não houve diferença estatisticamente significante entre tempo de internação e desenvolvimento de LRA. Segundo os registros, 82,7% dos pacientes ficaram internados em enfermarias ou emergências e 1,07% foram internados em unidade de terapia intensiva. Os demais casos foram avaliados, tratados e liberados em serviço de saúde (16,1%). 11 Tabela 1 - Características sociodemográficas e clínicas dos pacientes com e sem lesão renal aguda (LRA) registrados pelo CIATox/SC, de janeiro de 2014 até dezembro de 2020. Variável Com LRA Sem LRA Total n= (74) % n= (389) % Sexo Masculino 54 72,9 285 73,2 84,0 Feminino 20 27,0 104 26,7 26,7 Zona de ocorrência* Rural 40 54,0 236 60,6 59,6 Urbana 34 45,9 125 32,1 34,3 Ignorado - 28 7,19 6,0 Faixa etária em ano 0-7 19 25,6 107 27,5 27,2 8-12 21 28,3 105 26,9 27,2 13-15 15 20,2 86 22,1 21,8 16-18 19 25,6 91 23,3 23,7 Região anatômica da picada Membros superiores 1 1,3 13 3,34 3,0 Membros inferiores 13 17,5 72 18,5 18,3 Mão 10 13,5 52 13,3 13,4 Pé 50 67,5 252 64,7 65,2 Local do acidente† Ambiente externo/público 36 48,6 191 49,1 49,0 Residência 33 44,5 172 44,2 44,2 Local de trabalho 5 6,7 19 4,8 5,1 Ignorado - - 7 1,7 1,5 Circunstância da exposição‡ Acidental 69 93,2 372 95,6 95,2 Ocupacional 5 6,7 19 4,8 4,7 Tempo decorrido para atendimento em horas < 1 31 41,8 160 41,1 41,2 1-3 29 39,1 163 41,9 41,4 4-12 8 10,8 41 10,5 10,5 13-24 6 8,1 18 4,62 5,1 >24 - - 7 1,7 1,5 Tempo decorrido para soroterapia 0-6 56 78,8 320 84,4 83,5 7-12 7 9,8 35 9,2 9,3 13-24 3 4,2 14 3,6 3,7 >24 5 7,0 10 2,6 2,2 Classificação de gravidade inicial§ Leve 57 77,0 332 85,3 84,0 Moderada 12 16,2 52 13,3 13,8 Grave 5 6,75 5 1,2 2,1 12 Estações do ano|| Inverno 10 13,5 36 9,25 9,9 Primavera 23 31,0 135 34,7 40,6 Verão 28 37,8 164 42,1 49,3 Outono 13 17,5 54 13,8 17,2 Espécie Bothrops sp 53 71,6 263 67,6 68,2 Bothrops jararaca 17 22,9 94 24,1 23,9 Bothrops diporus 2 2,7 17 4,3 4,1 Bothrops jararacussu 2 2,7 14 3,5 3,4 Bothrops neuwiedi - 1 0,2 0,2 Tempo de internação em dias 0-1 dia 34 45,9 201 51,6 50,7 2-3 dias 27 36,4 132 33,9 34,6 ≥ 4 dias 13 17,5 56 14,3 14,9 * Urbana: quando a exposição ocorre dentro do perímetro urbano do município; Rural: quando ocorre fora do perímetro urbano do município; Ignorado: quando não informado o local; † Local onde o paciente estava quando ocorreu a exposição a algum agente tóxico; ‡ Motivo ou razão que proporcionou o contato do paciente com o agente tóxico; § Definida pelo protocolo de atendimento CIATox/SC (Anexo 3). ||Verão (De 21 de dezembro a 21 de março), Inverno (De 21 de junho a 23 de setembro), primavera (De 23 de setembro a 21 de dezembro), outono (De 21 de março a 21 de junho). A média de acidente botrópico ao ano foi de 66 casos. Figura 3 - Distribuição do número de vítimas de acidente botrópico pelo ano de ocorrência, registrados pelo CIATox/SC, de janeiro de 2014 a dezembro 2020 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 Com LRA Total de casos 13 No período de estudo, observou-se diminuição gradual no número de casos de LRA entre os anos, apesar de ser registrado aumento no número de acidentes ofídicos, especialmente, entre os anos de 2019 e 2020 (Figura 2). As manifestações locais mais frequentes foram dor (93,3%) e edema (93,5%). Entre os sinais sistêmicos, vômito, náusea, dor abdominal, mal-estar, prostração (12,7%) foram as mais comuns, estando associados à LRA (p=0,026). Foram também identificadas complicações na forma de infecção secundária (10,7%), síndrome compartimental (0,8%) e necrose cutânea no local da picada (1,7%). Dois pacientes apresentaram choque hipovolêmico e um paciente teve choque séptico. A síndrome compartimental e necrose local foram associadas ao desenvolvimento de LRA (p<0,001) (Tabela 2). Tabela 2 - Manifestações sistêmicas, locais e complicações dos pacientes vítimas de acidente botrópico, com e sem LRA,registrados no CIATox/SC, de janeiro de 2014 até dezembro de 2020. Variável Com LRA Sem LRA Total p n= (74) % n= (389) % Manifestações locais Dor Sim 71 95,9 361 92,8 93,3 0,2302 Não 3 4,0 28 7,1 6,6 Edema Sim 71 95,9 362 93,0 93,5 0,2524 Não 3 4,0 27 6,9 6,4 Equimose Sim 26 64,8 132 33,9 34,1 0,4736 Não 48 35,1 257 66,0 65,8 Sangramento Sim 21 28,3 92 23,6 24,4 0,2357 Não 53 71,6 297 76,3 71,7 Manifestações gerais* Sim 15 20,2 44 11,3 12,7 0,02691 Não 59 79,7 345 88,6 87,2 Manifestações cardíacas† Sim 2 2,7 4 1,0 1,2 0,2720 Não 72 97,2 385 98,9 98,7 Manifestações Neurológicas‡ Sim 3 4,0 12 3,0 3,2 0,4704 Não 71 97,2 377 96,9 96,7 Manifestações Musculoesqueléticas§ Sim 1 1,3 3 0,71 0,8 0,4243 Não 73 98,6 386 99,2 99,1 Infecção secundária Sim 11 14,8 39 10,0 10,7 0,1536 Não 63 85,1 350 89,9 89,3 14 Síndrome compartimental|| Sim 3 4,0 1 0,25 0,8 <0,001 Não 71 95,9 388 99,7 99,2 Necrose Sim 5 6,75 3 0,7 1,7 <0,001 Não 69 93,2 386 99,2 98,3 Sepse¶ Sim 1 1,3 - - 0,2 - Não 73 98,6 389 100 99,8 Choque séptico¶ Sim 1 1,3 - - 0,2 - Não 73 98,6 389 100 99,8 Choque hipovolêmico** Sim 2 2,7 - - 0,4 - Não 72 97,2 389 100 99,6 * Sintomas de ansiedade, vômito, náusea, dor abdominal, mal-estar, prostração, fraqueza †Sintomas de tontura, desmaio, hipotensão, choque, arritmia ‡Sonolência, parestesia, alteração olfato/paladar, ptose, paralisia §Sintomas de dor generalizada, rigidez, mialgia, mioglobinúria ||Síndrome compartimental atestada pela equipe médica do serviço com necessidade de fasciotomia ¶Infecção provável ou confirmada, associada a alteração no estado mental, pressão arterial sistólica ≤ 100 mmHg e frequência respiratória > 22 irpm; Septicemia confirmada e necessidade de medicação para manter pressão arterial sistólica ≥ 65 mmHg e elevação do lactato sérico; **Pressão arterial sistólica 90 mmHg associada à frequência cardíaca > 100 bpm, frequência respiratória > 22 irpm e alteração no estado mental. 15 Tabela 3 - Resultados laboratoriais de pacientes vítimas de acidente botrópico, com e sem LRA, registrados pelo CIATox/SC, de janeiro de 2014 a dezembro 2020 Testes laboratoriais Com LRA Sem LRA Total Média (±DP) Hemoglobina (g/dL) 11,46 (± 2,92) 11,24(±3,72) 11,29(±3,61) Hematócrito (%) 32,80(±10,23) 31,65(±12,84) 31,90(±12,46) Leucócitos (mm3) 13080,46(± 7936,73 10104,29(± 5392,37) 10460,46(± 5904,85) Plaquetas (mm3) 164733,79(±93672,47) 190952,39(±103572,17) 186761,94(±102410,67) Creatinina Basal (mg/dL) 0,60(±0,25) 0,56(±0,25) 0,57(±0,25) Creatinina (mg/dL) 1,08(±0,53) 0,71(±0,22) 0,77(±0,32) Ureia (mg/d) 35,84 (±15,78) 28,02(±8,53) 29,30(±10,46) TAP (segundos) 49,83 (±52,86) 39,52(±41,95) 41,19(±43,99) TTPA (segundos) 62,25(±57,28) 54,37(±44,49) 55,61(±46,75) Ap (%) 45,90(±26,90) 53,06(±28,36) 51,88(±28,22) INR 2,85(±2,83) 2,38(±2,50) 2,49(±2,60) TAP – Tempo de Atividade da Protombina TTPA – Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada INR– Relação Normatizada Internacional Os resultados laboratoriais revelaram que os pacientes com LRA apresentavam leucocitose (p<0,017) e alterações do parcial de urina (p<0,012). Nos casos de LRA, os principais achados no parcial de urina foram hematúria (13,5%) e proteinúria (10,8%). Dentre os parâmetros, alargamento do tempo de coagulação ocorreu em 77,7% dos casos. No grupo de LRA, o TAP e/ou TTPA foram incoaguláveis de 25,6% e 18,5% no grupo sem LRA, respectivamente. A primeira avaliação laboratorial ocorreu na admissão do paciente, a segunda avaliação 12 horas após a administração do soro antiofídico e a terceira avaliação 24 horas após a infusão do soro antiofídico, conforme orientado pelo CIATox/SC. 16 Tabela 4 - Variáveis associadas à lesão renal aguda em pacientes pediátricos vítimas de acidente botrópico, de janeiro de 2014 a dezembro de 2020. Variáveis Com LRA Sem LRA Total OR p n=(%) n= (%) (IC 95%) Alteração da coagulação Sim 62(83,7) 298(76,6) 360(77,7) 0,1240 Não 12(16,2) 91(23,3) 103(22,2) Trombocitopenia Sim 23(31,0) 90(23,1) 113(24,4) 0,0951 Não 47(63,5) 277(71,2) 324(69,9) Ignorado 4(5,4) 22(5,6) 26(5,6) Leucocitose Sim 38(51,3) 140(35,9) 178(38,4) 0,0171 Não 30(40,5) 201(51,6) 231(49,8) Ignorado 6(8,1) 48(12,3) 54(11,6) Anemia Sim 26(35,1) 112(28,7) 138(29,8) 0,2296 Não 45(60,8) 246(63,2) 291(62,8) Ignorado 3(4,0) 31(7,9) 34(7,34) Alteração do parcial de urina Sim 14(18,9) 38(9,76) 52(11,2) 0,0121 Não 47(63,5) 296(76,0) 343(74,0) Ignorado 13(17,5) 55(14,1) 68(14,6) Uso de medicações nefrotóxicas Sim 18(24,3) 84(9,7) 102(22,0) 0,3570 Não 56(75,6) 305(78,4) 361(77,9) Manifestações gerais Sim 15(20,2) 44(11,3) 59(12,7) 0,0269 Não 59(79,7) 345(88,6) 404(87,2) Uso de diuréticos Sim 2(2,7) 3(0,77) 5(1,0) 0,1948 Não 72(97,2 386(99,2) 458(98,9) Tempo de internação < 1 dia 11(14,8) 67(17,2) 78(16,8) 0,3896 1-2 dias 42(56,7) 232(59,6) 274(59,1) 3-4 dias 10(13,5) 57(14,6) 67(14,4) > 5 dias 11(14,8) 33(8,4) 44(9,5) Classificação de gravidade inicial Leve 57(77) 332(85,3) 389(84) 0,0086 Moderada 12(16,2) 52(13,3) 64(13,8) Grave 5(6,75) 5(1,2) 10(2,15) Classificação de gravidade final Leve 63(85,1) 333(85,6) 396(85,5) - Moderada 11(14,8) 48(12,3) 59(12,7) Grave - 8(2,0) 8(1,72) Faixa etária em ano 0-7 19 (25,6) 107(27,5) 126(27,2) 0,9499 8-12 21 (28,3) 105(26,9) 126(27,2) 13-15 15 (20,2) 86(22,1) 101(21,8) 16-18 19 (25,6) 91(23,3) 110(23,7) Região anatômica da picada Membros superiores 1(1,3) 13(3,34) 14(3,0) 0,0820 Membros inferiores 13(17,5) 72(18,5) 85(18,3) Mão 10(13,5) 52(13,3) 62(13,4) Pé 50(67,5) 252(64,7) 302(65,2) 17 Dos 463 pacientes do estudo, 74 (15,9%) desenvolveram LRA durante a internação e 389 (84,0%) não desenvolveram tal desfecho clínico. O estágio I de LRA foi observado em 70 (94,5%) casos, o estágio II em 3 (4,05%) e o estágio III em 1 (1,35%). Nenhum paciente apresentava doença renal crônica (DRC) na admissão ratificada pela diminuição dos níveis de creatinina durante o seguimento, confirmando o quadro agudo da doença. Nenhum paciente foi submetido à diálise. Não houve registro de óbitos. Os pacientes que desenvolveram LRA apresentavam leucocitose (p=0,171), alterações do parcial de urina (p=0,012), manifestações sistêmicas (p=0,026), classificação de gravidade inicial (p<0,001), síndrome compartimental e necrose local (p<0,001). Quanto à variável de classificação inicial de gravidade (anexo 3) do paciente na admissão houve diferença estatisticamente significante entre os grupos com e sem LRA (p < 0,001). 18 4. DISCUSSÃO O envenenamento por picada de serpentes é uma causa comum de LRA em países tropicais, especialmente o Brasil.36 A incidência relatada de disfunção renal por acidentes ofídicos varia de 1,6 a 29,0%.37-39 Neste estudo, a LRA ocorreu em 15,9% dos casos registrados, semelhante a estudos anteriores.24-27 O estágio I de LRA ocorreu na maioria dos casos (94,5%), o estágio II em 4,05% e estágio III em 1,35%. Estudo realizado na população adulta da Amazônia em 2018, observou- se LRA em 12,9% dos casos, o estágio I em 70,8%, enquanto que o estágio II ocorreu em 12,5% e o estágio III em 16,7% dos pacientes.35 Estudo realizado na Índia em 2016, LRA ocorreu em 25% crianças (n=145).25 A baixa frequência de LRA em estágio avançado quando comparados a estudos anteriores pode ser atribuída à administração precoce de SAV (< 6 horas) no tratamento dos pacientes, pois a maioria das vítimas de picada por serpente compareceu ao hospital dentro das primeiras 3 horas após o acidente. Além disso, o uso dos critériosdo KDIGO 2012 permitiu maior precisão no diagnóstico de LRA.20 As orientações sobre o manejo das vítimas de acidente ofídicos e identificação da serpente fornecidas pelo CIATox/SC, possivelmente, contribuíram com o tratamento médico precoce e assertivo de pacientes atendidos em nossa área de estudo. Os resultados obtidos neste estudo demonstram que a população pediátrica acometida por envenenamento ofídico é composta, majoritariamente, por indivíduos na faixa etária até 12 anos. Estudos semelhantes demonstraram que a proporção de acidentes é maior de 3 a 14 anos, sendo a mordedura de serpente mais comum entre crianças no período pré-puberal.37,38Os acidentes ofídicos ocorreram em todas as idades, porém foi observado uma frequência de picadas de serpentes menor em crianças em idade pré-escolar (0-6 anos). Entende-se geralmente, crianças menores de 3 anos costumam ficar dentro de casa e, quando estão em ambiente externo, ficam com cuidadores, estando assim, menos expostas a picadas de serpentes.36,37 Neste estudo, a idade não teve diferença estatisticamente significante entre os grupos com e sem LRA. No presente estudo, os acidentes ofídicos ocorreram predominantemente no sexo masculino e nas zonas rurais. Este fato pode estar associado ao maior número de homens jovens que exercem alguma atividade laboral agrícola em zonas rurais e, portanto, mais expostos a acidentes ocupacionais envolvendo serpentes.8 Isto está de acordo com dados que demonstram que há aumento no índice de acidentes ofídicos durante as atividades ocupacionais e, também, 19 com os dados confirmados em publicações do Sistema de Informação de agravos de Notificação (SINAN) e tem sido observados em muitas regiões do Brasil.5,6,7 Neste estudo, em discordância com os dados citados, a principal circunstância foi acidental, fato compreensível uma vez que crianças moradoras de zona rural comumente brincam em campos aráveis, que são habitat de cobras.32 Além disso, segundo dados do Censo Agropecuário do Feti-SC (Fórum de erradicação do Trabalho Infantil e Proteção do Adolescente no Trabalho de Santa Catarina) em 2017, havia no estado de Santa Catarina 14.973 crianças e adolescentes com idade inferior a 14 anos em situação de trabalho. Destes, 76,8% do total de crianças e adolescentes se encontravam ocupadas em estabelecimentos da agricultura familiar, corroborando com a hipótese de subnotificação de casos ocupacionais.41 De acordo com a literatura, picadas de serpentes geralmente ocorrem em extremidades do corpo, como região do pé, pernas e mãos (53-85%).21,28 No presente estudo, 67,5% das picadas ocorreram em extremidades de membros inferiores semelhante ao relatado em outros estudos.37,39,40 Os resultados obtidos neste estudo demonstraram que a espécie Bothrops sp e Bothrops Jararaca foram responsáveis pela maioria dos casos de acidentes com serpentes peçonhentas, o que coincide com os dados do Ministério da Saúde.5,6 Quanto à sazonalidade, a ocorrência do acidente ofídico está, em geral, relacionada a fatores climáticos e aumento da exposição humana em ambiente externo. Nas regiões Sul, Sudeste e Centro-Oeste do país, o número de acidentes é maior no período de setembro a março, na região nordeste no período de janeiro a maio, enquanto na região norte, não há sazonalidade e os casos ocorrem em números proporcionais durante todo o ano.8 Neste estudo, que abrange a região Sul do Brasil, coincidindo com os dados da literatura, os acidentes foram mais frequentes nos meses do verão, dezembro a março. As serpentes da família Viperidae aumentam seu metabolismo em climas temperados, o que propicia o acasalamento e nascimento de filhotes. 8,10 Neste período, também ocorre precipitação de chuvas na região, o que contribui com as plantações e colheitas, sobretudo para os agricultores que exercem maior atividade na capina dos terrenos, manutenção das lavouras e, portanto, ficam expostos nesse período.14,21,28 Em estudos anteriores, a maioria das vítimas que sofreram mordedura de cobras conseguiram comparecer ao serviço de saúde entre 1 a 3 horas após a picada.11,12,28 Neste estudo, a maior parte dos pacientes receberam atendimento médico dentro das primeiras 3 horas após o acidente. A demora para comparecer ao serviço de saúde geralmente depende do deslocamento do paciente para um hospital capaz de oferecer tratamento adequado, assim 20 como, é necessário antiveneno (AV) de alta qualidade disponível e equipe médica devidamente treinada para lidar com esse problema de saúde pública.13 O tratamento específico para picadas de serpentes peçonhentas é a administração do soro antiofídico, sendo uma medida fundamental para prevenção de complicações, especialmente LRA.21 O tempo de tratamento tardio (≥ 6 horas da picada) tem sido relatado como um importante preditor de letalidade.22,23 No presente estudo, todos os pacientes receberam soroterapia antiveneno e, a maioria recebeu tratamento precoce (< 6 horas). Não se observou diferença estatisticamente significante entre os grupos sem LRA e com LRA quando comparados ao tempo para administração do antiveneno. Este fato pode ser explicado pela percepção dos pais ou cuidadores da gravidade do acidente ofídico, que manifesta sintomas importantes nas primeiras horas após a picada, fazendo com que os mesmos procurassem atendimento médico rapidamente. Estudos recentes mostraram que o aumento do tempo entre a picada de cobra e a administração de AV no momento da admissão hospitalar estava associado ao desenvolvimento de LRA, elevado risco de complicações clínicas e ao desfecho óbito.31,32,36 Uma série de casos em trabalho anterior mostrou que o tratamento antiofídico específico precoce dentro de 3 a 6 horas após o envenenamento por serpentes poderia restaurar as anormalidades de coagulação em 1 a 2 dias e foi eficaz na redução da gravidade do dano renal.43 Este estudo obteve resultados semelhantes ao descritos na literatura, sendo que um dos fatores que pode explicar tal resultado é a assistência prestada pelo CIATox/SC. Os Centro de Assistência Toxicológicas (CEATox) distribuídos pelo Brasil e, contatados gratuitamente por atendimento telefônico 24 horas por dia, contribuiram para orientar profissionais da saúde sobre a identificação da serpente, correto diagnóstico, prescrição e administração de AV, assim como auxiliaram na detecção e tratamento de reações adversas ao soro antiofídico, contribuindo para melhor prognóstico. Neste estudo, as manifestações locais mais comumente observados foram dor e edema, seguida de equimose e sangramento local. A dor e edema endurado são sintomas que caracterizam a ação proteolítica local do veneno botrópico frequentemente relatados na literatura.8,11,16 A equimose e sinais de sangramento no ponto da picada são causados pela ação hemorrágica das toxinas do veneno e bolhas podem aparecer na evolução clínica e acompanham ou não necrose.8,28 No presente estudo, as principais manifestações sistêmicas foram sintomas gerais, como náuseas, vômitos, mal-estar, ansiedade, dor abdominal, prostração e fraqueza, observando-se associação estatisticamente significante no grupo com LRA. Estudo realizado em Mianmar, 21 descreveu que o desenvolvimento de LRA estava associado à presença de hematomas, vômitos, dor muscular, dor abdominal, choque, sangramento sistêmico e redução do volume de urina (todos p < 0,001).15 De forma semelhante, estudo realizado na Turquia demostrou que os pacientes vítimas de picada de serpente da família Viperidae apresentaram choque (5,2%) e dor abdominal (3,9%) dentre as manifestações sistêmicas.37 O presente estudo encontrou resultados semelhantes ao descrito na literatura, onde sintomas gerais, como náuseas, vômitos, mal-estar, ansiedade, dor abdominal, prostração e fraqueza foram associados ao desenvolvimento de LRA (p=0,026). Em estudo recente, notou-se que ospacientes do grupo com LRA apresentaram tendências significativamente maiores de sangramento do que os do grupo sem LRA, sugerindo que anormalidades de coagulação e sinais de sangramento estão fortemente associadas ao desenvolvimento de LRA.15 Isto pode ser explicado pela ação das toxinas do veneno que geram trombos de fibrina nos capilares glomerulares da microvasculatura renal, anemia hemolítica microangiopática, consumo de fatores de coagulação e trombocitopenia, o que predispõem o quadro de coagulação intravascular disseminada (CIVD), agravando a necrose cortical renal. Assim, as tendências hemorrágicas secundárias à CIVD são um fator importante no desenvolvimento de LRA em pacientes após acidentes ofídicos.14,15,16 Cabe destacar que neste estudo, não houve associação estatisticamente significativa entre anormalidades de coagulação e eventos hemorrágicos e desenvolvimento de LRA. Todavia, o grupo com LRA apresentou elevado percentual de trombocitopenia, hematúria e alteração de TAP e TTPA quando comparados ao grupo sem LRA, semelhante aos achados descritos em estudos anteriores.13,14,16 No atual estudo, as principais complicações no local da picada foram infecção secundária (10,7%), seguida por necrose (1,7%) e síndrome compartimental (0,8%). A complicação sistêmica mais observada foi LRA (15,9%). Segundo Patil et al, a presença de sinais de infecção e celulite moderada a grave foi significantemente maior em paciente do grupo de LRA.11 Dados da literatura mostraram que a síndrome compartimental é rara, caracterizando casos graves, com difícil manejo e tratamento prolongado que aumenta o tempo de internação.42,43 Também foram descritos uma proporção de 9,1% de síndrome compartimental em acidentes com serpentes, onde a fasciotomia ocorreu em 5-6% dos casos.40,42 O desenvolvimento de necrose ao redor do local da picada foi descrito em 10-13%.43 Estudo realizado na Costa Rica envolvendo a espécie Bothrops asper, mostrou que as complicações clínicas mais comuns foram formação de abscesso (11,25%), necrose (10%), insuficiência renal (3,75%), síndrome compartimental (2,5%) e choque anafilático (1,25%).43 22 Não houve casos de amputação no nosso estudo, apesar de alguns estudos associarem presença de complicações, como bolhas e abscessos no local, e uso de torniquete, a fatores prognósticos para amputação devido complicações cutâneas.43,45 No presente estudo, o uso de torniquete foi descrito em um caso leve que evoluiu para cura, sem sequelas. As características clínicas e complicações observadas nesta amostra são comparáveis com os achados de estudos anteriores em crianças e adultos.25,27,28 Os parâmetros laboratoriais analisados neste estudo mostraram que o grupo com LRA apresentou contagem de leucócitos mais elevada e alterações no parcial de urina, particularmente hematúria microscópica e proteinúria, que tiveram diferença estatisticamente significante quando comparados ao grupo não LRA. Esse padrão laboratorial ocorreu em estudo prospectivo de Mianmar com serpentes da família Viperidae, sendo que os pacientes com LRA apresentaram contagens de leucócitos e níveis de neutrófilos significativamente mais elevados (ambos p < 0,001). Observou-se também um número significativamente maior de pacientes com sangue incoagulável e hematúria (p < 0,001) entre aqueles que desenvolveram LRA.15 O envolvimento renal incluindo proteinúria, hematúria e LRA é comumente observado em pacientes com acidentes ofídicos de serpentes da família Viperidae.13,15-17 Outros parâmetros clínicos foram associados ao desenvolvimento de LRA, como a presença de extravasamento capilar, creatina quinase sérica >500 UI/L, glicemia ≥150 mg/dL e sódio sérico <135 mmol/L.17 No atual estudo a trombocitopenia e alterações no perfil de coagulação foram maiores no grupo com LRA quando comparado ao grupo não LRA, apesar desta associação não ser estatisticamente significante. Os eventos hemorrágicos contribuem para distúrbios de coagulação secundários à ativação do fator X e da trombina, resultando em trombocitopenia e coagulopatia de consumo, como ocorre na coagulação intravascular disseminada (CIVD). 8,11 Um estudo experimental anterior revelou deposição maciça de fibrina nos capilares glomerulares, necrose tubular proximal e distal e cilindros de hemácias hemolisados nos túbulos renais de ratos submetidos à injeção intravascular de veneno de serpente, indicando que a CIVD contribuiu para a isquemia renal na LRA.37 Anormalidade eletrolíticas também foram observadas em estudos anteriores. A perda tubular renal de eletrólitos, incluindo sódio, potássio e magnésio, pode ser causada pela toxicidade do veneno de serpente da família Viperidae. Estudo anterior demonstrou diminuição da absorção tubular renal de sódio nos túbulos renais proximais e distais, resultando em aumento da excreção fracionada de sódio devido à inibição da atividade da Na + −K + −ATPase 23 dos túbulos renais tanto no córtex renal quanto na medula. 45 O envenenamento por serpentes peçonhentas constitui um grave problema de saúde pública e a ocorrência de LRA é uma importante complicação e causa de morbidade e mortalidade de pacientes vítimas de acidentes ofídicos.25,26 Evidências de pesquisa baseadas em análise de registros hospitalares estimam taxa de mortalidade de 10-15%. 25-33 Nestes estudos, foi encontrada uma associação estatisticamente significante entre mortalidade e picadas noturnas, CIVD, leucocitose e trompocitopenia no dia 1 do envenenamento, LRA e necessidade de mais de 20 frascos de soro antiofídico.25,26 No estudo atual, nenhum paciente necessitou de TSR. De acordo com a literatura, o estágio III de LRA pode ter indicação de terapia dialítica e esta, quando indicada no contexto clínico-laboratorial do paciente, deve ser realizada de modo precoce para melhorar o prognóstico da doença.21,22 Todavia, as recomendações baseadas em evidências para tratamento dialítico em paciente com LRA grave após envenenamento ofidico não estão bem estabelecidas.33 Poucos estudos analisaram a TSR em pacientes com LRA pós picada de serpente. Neste contexto, Patil et al em estudo prospectivo sobre o tema, demonstraram não haver diferença estatisticamente significante dentre os 31 indivíduos que sobreviveram os que 17 morreram, em relação à realização de TSR.11 Outro estudo que acompanhou prospectivamente pacientes com LRA, mostrou que 41% dos pacientes apresentaram comprometimento renal persistente na forma de disfunção renal mesmo após a terapia dialítica.46 O presente estudo apresentou limitações pela falta de registros de algumas informações clínicas durante os acompanhamentos registrados pelo CIATox/SC, resultando na exclusão de alguns casos. Adicionalmente, não foi possível medir o volume urinário, cálculo da taxa de filtração glomerular e o clearance de creatinina durante o estudo. Outro aspecto importante a ser considerado, os exames de imagem que também seriam uma boa ferramenta para complementar o diagnóstico de lesão renal, não fazem parte do protocolo de atendimento do CIATox/SC. Além disso, não havia registro de acompanhanmeto dos paciente para identificar cronicidade de lesão renal aguda ou presença de disfunções renais porque as anotações eram encerradas após a alta hospitalar. 24 5. CONCLUSÃO Considerando que a LRA é uma importante complicação observada em pacientes pediátricos envenenados por serpentes Bothrops, o presente estudo pode auxiliar na identificação de alguns preditores epidemiológicos, clínicos e laboratoriais associados à LRA. O grupo que desenvolveu LRA era composto, marjoritariamente, por indivíduos do sexo masculino de até 12 anos de idade, provenientes de zona rural que foram picados por serpentes sob circuntâncias acidetais. Possíveis preditores para patogênese da LRA são a gravidade inicial e distúrbios de coagulação. Os fatoresde risco associados à LRA em crianças vítimas de picada por serpente foram leucocitose e alteração do parcial de urina, principalmente hematúria e proteinúria, seguidos de manifestações gerais, classificação de gravidade inicial do paciente, necrose local e síndrome compartimental, sugerindo que esses parâmetros clínicos podem auxiliar no diagnóstico, manejo, evolução e, possivelmente, na redução da frequência de piores prognósticos e sequelas. Há necessidade de estudos prospectivos que permitam aprofundar a compreensão da patogênese da LRA, bem como identificar os diferentes fatores envolvidos e as medidas terapêuticas que poderiam impactar no desfecho clínico desses pacientes. 25 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. World Health Organization. Snakebite envenoming: a strategy for prevention and control. apps.who.int. World Health Organization; 2019 [cited 2022 Apr 24]. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/324838 2. 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TIPOS DE ARTIGOS O Pediatric Nephrology considera manuscritos originais que tratam da investigação clínica de relevância para o amplo campo da nefrologia pediátrica. A Revista é uma revista clínica e não considera artigos de ciência básica pura. Os relatos breves são considerados, mas não publicamos novas mutações de genes sem um novo fenótipo. A Revista também revisa novos desenvolvimentos importantes ou questões controversas na área por meio de contribuições convidadas de autoridades reconhecidas, além de publicar resenhas educacionais com questões de autoavaliação que são de escopo mais amplo do que as revisões tradicionais. Incentivamos os autores a seguir listas de verificação padronizadas para relatar tipos de estudo específicos e a enviar essas listas de verificação com seus manuscritos. Uma lista deles pode ser encontrada em 'Padrões de relatórios'. Os números de página são obrigatórios em todos os manuscritos para facilitar a referência e revisão, e todos os manuscritos devem ser enviados em um formato editável. Todos os manuscritos estão sujeitos a revisão por pares. • Comunicações Rápidas de alta importância científica são aceitas para revisão e publicação aceleradas. Relatórios claros e concisos são altamente desejáveis. Um manuscrito não aceito como comunicação rápida pode ser considerado para publicaçãocomo artigo original. • Artigos Originais não devem conter mais de 8 páginas impressas da Revista (uma página da revista equivale a 3 páginas impressas em espaço duplo, fonte Arial 12); não mais que 12 autores (a menos que seja um estudo multicêntrico, todas as afiliações de autores estarão disponíveis em nota de rodapé); não mais de 50 referências; e não mais de 8 tabelas e figuras combinadas. Resumos para Artigos Originais devem ter até 250 palavras e estruturados da seguinte forma: •Introdução, •Métodos, •Resultados, •Conclusões. A inclusão de um resumo gráfico é esperada para todos os Artigos Originais. • Relatórios breves de no máximo 1.500 palavras referentes a tópicos clínicos serão considerados para publicação. Essas submissões devem ter no máximo 6 autores e devem ser organizadas e preparadas da mesma forma que um manuscrito completo. Um Relatório Resumido deve citar no máximo 15 referências e conter no máximo uma figura ou tabela. 36 Resumos para Relatórios Resumidos devem ter até 250 palavras e estruturados: - Para relatórios de estudos curtos, os resumos devem ser estilizados como um Artigo Original, ou seja, •Introdução, •Métodos, •Resultados, •Conclusões. - Para relatos de casos, os resumos devem ser estruturados da seguinte forma: •Introdução, •Caso–Diagnóstico/Tratamento, •Conclusões. Um resumo gráfico pode ser incluído para relatórios de estudo curtos, mas não para relatórios de caso. • Comentários editoriais fornecem informações e discussões sobre novas descobertas e questões atuais. Os comentários editoriais geralmente consistem de 3 a 5 páginas impressas, incluindo figuras e uma lista de aproximadamente 20 referências principais. Não é necessário um resumo. • As revisões fornecem uma visão abrangente do conhecimento de ponta em uma área definida e enfatizam novas questões, concepções e direções de pesquisas futuras. Subtítulos no texto são encorajados. As resenhas são geralmente limitadas a 8 páginas impressas, incluindo figuras, tabelas e referências (uma página da Revista equivale a 3 páginas impressas em espaço duplo, fonte Arial 12). As referências normalmente não devem exceder 75. Os resumos podem ter até 250 palavras, mas não precisam ser estruturados. • As Revisões Educacionais têm um escopo mais amplo do que as revisões tradicionais. Devem ter 8 páginas impressas, incluindo figuras, tabelas e referências (uma página da Revista equivale a 3 páginas impressas em espaço duplo, fonte Arial 12). Subtítulos no texto são encorajados. As referências normalmente não devem exceder 75. As revisões educacionais também devem conter uma lista de 3 a 5 pontos-chave de resumo no final, seguidas de 3 a 5 perguntas de múltipla escolha com respostas. Os resumos podem ter até 250 palavras, mas não precisam ser estruturados. • As Revisões/Metanálises Sistemáticas não devem ter mais de 8 páginas impressas de periódicos (uma página de periódicos equivale a 3 páginas impressas em espaço duplo, fonte Arial 12), ter no máximo 12 autores, não mais que 75 referências e não mais de 8 tabelas e figuras combinadas. Exigimos que cada Revisão Sistemática/Metanálise seja registrada através do PROSPERO. As diretrizes PRISMA devem ser seguidas ao escrever, e uma lista de verificação PRISMA preenchida deve ser incluída na submissão: http://www.prisma-statement.org. O resumo para uma Revisão Sistemática/Metanálise deve seguir a orientação PRISMA e incluir as seguintes seções, conforme aplicável: •Introdução, •Objetivos, •Fontes de dados, •Critérios de elegibilidade do estudo, •Participantes e intervenções, •Avaliação do estudo e métodos de síntese, • Resultados, •Limitações, •Conclusões e implicações dos principais achados, •Número de registro de revisão sistemática. Não há limite de palavras abstratas. Outras partes necessárias de uma revisão sistemática/metanálise podem ser incluídas como material suplementar a ser publicado online, como longas listas de referências, tabelas de evidências, dados de apoio, etc. Os resumos gráficos podem ser incluídos para uma Revisão Sistemática/Metanálise, mas não são um requisito. • As cartas ao Editor devem ser tão breves quanto possível e não mais de uma página impressa. Devem começar pelo motivo da redação e devem se referir a um manuscrito publicado anteriormente em Pediatric Nephrology. Uma carta ao editor deve ter uma 37 mensagem diferente do manuscrito publicado e deve conter novos dados ou abordar uma área de controvérsia. No máximo deve ter 2 autores e 3 referências. Não deve conter uma figura ou tabela. • Um Questionário Clínico consiste em duas partes – a seção de Perguntas e a seção de Respostas. Cada seção deve ser um documento separado, e ambos os documentos devem ser enviados como parte de uma única submissão. Um Teste Clínico deve ser limitado a um total de 3–4 páginas impressas. Ao enviar seu questionário, use um único envio, mas faça o upload do seu questionário como documentos separados de perguntas e respostas. Não há necessidade de um resumo para qualquer parte de um questionário clínico. Inclua uma lista de palavras-chave para cada artigo – no artigo da pergunta, as palavras-chave devem resumir o fenótipo do caso, mas no artigo da resposta podem incluir o diagnóstico. As respostas devem começar com as respostas a cada pergunta, incluindo as perguntas como títulos numerados, seguidas de uma discussão. As referências devem ser listadas em ordem de aparecimento no texto e normalmente não devem exceder 30. • Dilemas de manejo lidam com cenários clínicos difíceis de tratar e devem incluir uma breve apresentação do caso seguida de uma discussão aprofundada de seu manejo (incluindo investigações e tratamento relevantes). Todas as decisões de gestão devem ser apoiadas por estudos relevantes e pela literatura apresentada para apoiar ou refutar diferentes práticas. Os Dilemas de Gestão devem ter de 4 a 6 páginas impressas, incluindo figuras, tabelas e referências (uma página da Revista equivale a 3 páginas impressas em espaço duplo, fonte Arial 12). Subtítulos no texto são encorajados. As referências normalmente não devem exceder 75. • Os artigos do Pro/Con Debate tratam de assuntos controversos em nefrologia pediátrica. Geralmente, há dois artigos vinculados – um defendendo e o outro contra o tópico do debate. Os artigos de debate são convidados pelos Editores ou Editores Associados. Eles devem ter um resumo. O manuscrito deve ter aproximadamente 2.500 palavras e não mais que 50 referências. Pode ser benéfico para os autores discutir o conteúdo entre si. Os artigos serão publicados juntos. Na medida do possível, os mesmos revisores serão abordados para ambos os artigos. PROCEDIMENTO EDITORIAL A submissão eletrônica reduz o processamento editorial e o tempo de revisão e publicação. Dessa forma, os manuscritos estão sujeitos a edição de cópia. Pediatric Nephrology é um periódico signatário do “Uniform Requirements for Manuscripts submit to Biomedical Journals” emitido pelo Comitê Internacional para Editores de Revistas Médicas SUBMISSÃO DE MANUSCRITO Submissão A submissão implica que o manuscrito tenha sido publicado anteriormente; que a publicação é aprovada por todos os autores, institutos e pelas autoridades responsáveis pelo trabalho, e 38 que, se aceito, não será publicado em outro lugar. O editor não será responsabilizado legalmente se houver qualquer reclamação de compensação. Para verificar a conformidade do manuscrito com a norma de originalidade, o Pediatric Nephrology utiliza o programa Crossref Smilarity Check (iThenticate) que avalia o grau de similaridade com artigos previamente publicados. Permissões Os autores que desejam incluir figuras, tabelas ou passagens de texto que já foram publicados em outro lugar devem obter a(s) permissão(s) do(s) proprietário(s) dos direitos autorais para formato impresso e on-line e incluir evidências de que tal permissão
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