Neoplasias

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Neoplasias
Monitoras: Nathália Silva e Júlia Robles- Qualquer dúvida, mandar mensagem.
Conceito
O conceito de neoplasia se relaciona ao
“novo crescimento”, sendo considerado
sinônimo de tumor e possuindo a seguinte
definição: “Proliferação local de clones
celulares atípicos, sem causa aparente, de
crescimento excessivo, progressivo e
ilimitado, descoordenado e autônomo
(ainda que se nutra as custas do organismo,
numa relação tipicamente parasitária),
irreversível (persistente mesmo após a
cessação dos estímulos que determinaram
a alteração), e com tendência a perda de
diferenciação celular”.
Tumor Benigno X Tumor
Maligno
TUMOR BENIGNO: Os tumores
benignos possuem pouca ou nenhuma
atipia celular, ou seja, não possui ou possui
pouquíssimas alterações da relação
núcleo-citoplasma e anomalias no
processo de divisão celular. Nesse sentido,
o índice mitótico (a taxa de velocidade
com que as mitoses ocorrem) no tumor
benigno se apresenta baixo, justificando
uma característica de crescimento lento.
Além disso, o tumor benigno possui
caráter expansivo com limites bem
definidos, possuindo ação de comprimir as
estruturas vizinhas e devido a isso causa
poucos impactos por ter ação mais
localizada.
A recidiva dos tumores benignos (a
possibilidade de retorno do câncer após
tratamento bem sucedido) é pouco
provável. Outro ponto se relaciona com a
presença de cápsula fibrosa que delimita
mais ainda os limites do tumor, sendo um
ponto positivo para ressecção cirúrgica,
permitindo deixar mais claro o que é tumor
e o que não é. Ademais, a ausência de
metástase se relaciona com os tumores
benignos, uma vez que não ocorre a
migração de células cancerosas do tumor
original para outras partes do corpo,
possuindo o intuito de formação de novos
tumores.
TUMOR MALIGNO: Os tumores
malignos possuem elevada atipia celular,
ou seja, possui significativas alterações da
relação núcleo-citoplasma e anomalias no
processo de divisão celular. Nesse viés, o
índice mitótico se apresenta alto nesses
casos, sendo que a velocidade de
ocorrência das mitoses está elevada,
justificando o crescimento rápido. Além
disso, os tumores malignos possuem
caráter infiltrador, tendo limites mal
estabelecidos com as extremidades
invadindo tecidos, assim como ocorre
aumento considerável do volume nuclear e
citoplasmático (mega-célula).
A recidiva dos tumores malignos são
frequentes, mesmo diante da realização de
um tratamento bem sucedido. Vale
ressaltar que devido ao mal
estabelecimento de limites claros esse tipo
de tumor se torna perigoso por ter grandes
chances de gerar metástases, sendo comum
células cancerosas se soltarem do tumor
original e migrarem para outros locais do
corpo, formando novos tumores. Ademais,
o processo de ressecção dos tumores
malignos é de extrema complexidade,
visto que os limites do tumor não são bem
definidos e dificulta a identificação de
quais tecidos estão doentes e quais estão
saudáveis.
Nomenclatura
A nomenclatura em relação a origem dos
tumores são:
1. Se surgem no sangue pode ser
denominado por Leucemias
(sangue branco) ou Linfomas
(tumores de linfócitos ou seus
precursores).
2. Se são benignos, recebem o nome
da célula de origem + OMA.
3. Os tumores malignos podem ter
origem mesenquimal, sendo
nomeado pela célula de origem +
SARCOMA (Fibrossarcoma); se
for de origem epitelial é
denominado de carcinoma; o de
origem glandular recebe o nome de
Adenocarcinoma.
EXCEÇÕES: Linfoma, Melanoma e
Mieloma múltiplo possuem sufixo OMA,
mas são tumores malignos.
A nomenclatura pode se relacionar com a
morfologia:
1. Nodular (benigno e maligno).
2. Vegetante (benigno e maligno).
3. Infiltrativo (maligno).
4. Ulcerado (maligno).
Pleomorfismo
O pleomorfismo se relaciona com a
variação no tamanho e na forma celular,
sendo que nos tumores benignos são bem
diferenciados e por isso se assemelha às
células locais. Entretanto, nos tumores
malignos são anaplásicos e apresentam
uma morfologia nuclear discrepante, como
conter diversos núcleos em uma única
célula. Assim, pode apresentar núcleo
irregular e cromatina agrupada de forma
desordenada e distribuída pela membrana
nuclear e mais escurecida.
Índice Mitótico
Apesar de nos tumores malignos o índice
mitótico ser elevado e nos tumores
benignos esse mesmo índice ser baixo, isso
não deve ser um critério exclusivo
analisado para classificar o tumor, uma vez
que alguns tumores benignos podem
apresentar crescimento rápido. Portanto, o
índice mitótico deve ser um fator
complementar na análise e classificação
dos tumores.
Nocividade do câncer
PROGRESSIVIDADE: Crescimento
tecidual excessivo e descoordenado, e de
intensidade progressiva. Sob esse viés,
depois que inicia o câncer tende a se
espalhar rapidamente, por isso a
importância de um diagnóstico precoce
para um tratamento mais adequado.
INDEPENDÊNCIA: Ausência da
resposta aos mecanismos de controle.
Autonomia da célula cancerígena.
IRREVERSIBILIDADE: Ausência de
dependência da continuidade do estímulo,
ou seja, é possível que apenas um estímulo
já seja capaz de gerar a neoplasia.
Metástase
A metástase ocorre quando uma célula
transformada induz a expansão clonal,
crescimento, diversificação de células ao
seu redor, sendo capaz de originar
subclones metastáticos capazes de
adentrarem nos vasos sanguíneos, vasos
linfáticos e cavidades corpóreas.
Ao se infiltrar nos vasos e realizarem o
processo de angiogênese (a formação de
novos vasos sanguíneos para suprir o
tumor), as células tumorais sofrem
interação com linfócitos, no entanto
reduzem a expressão de MHC do tipo 01,
sendo dificilmente reconhecidas pelos
linfócitos que necessitam de MHC, sendo
um mecanismo de escape.
Ademais, as células tumorais possuem a
capacidade de atrair plaquetas ao seu
redor, formando um êmbolo capaz de
protegê-las até o seu destino. Nesse
sentido, ao chegar no tecido desejado, com
ajuda das plaquetas, as células fazem uma
agregação na membrana no vaso,
destruindo a barreira com enzimas e se
extravasando e depositando-se no tecido, o
qual passa a sofrer com o crescimento do
tumor e o estímulo de angiogênese.
Marcas registradas do câncer
Autossuficiência nos sinais de
crescimento: tumores apresentam
capacidade de proliferação sem estímulos
externos, em geral como consequência de
ativação de oncogenes;
Insensibilidade aos sinais inibidores de
crescimento: tumores podem não
responder a moléculas que inibem a
proliferação de células normais, devido à
inativação de genes supressores de
tumores que codificam componentes
dessas vias inibitórias de crescimento;
Metabolismo celular alterado: células
tumorais são submetidas a uma mudança
metabólica para a glicose aeróbica (efeito
warburg), que permite a síntese de
macromoléculas e organelas que são
necessárias para o crescimento celular
rápido;
Evasão da apoptose: tumores são
resistentes a morte celular programada;
Potencial de replicação ilimitado
(imortalidade): tumores possuem
capacidade proliferativa irrestrita, uma
propriedade similar às células-tronco que
permite que as células tumorais evitem a
senescência celular e a catástrofe mitótica;
Angiogênese mantida: células tumorais,
bem como as normais, não são capazes de
crescer sem suprimento vascular para
trazer nutrientes e O2 e remover produtos
do catabolismo, portanto, tumores devem
induzir a angiogênese (formação de novos
vasos);
Capacidade de invadir a metastatizar:
as metástases tumorais são a causa da
grande maioria das mortes por câncer e
surgem da inter-relação de processos que
são intrínsecos às células tumorais e sinais
que são iniciados pelo ambiente tecidual;
Capacidade de evadir a resposta imune
do hospedeiro: células do sistema imune
reconhecem e eliminam células que
apresentam antígenos anormais; as células
cancerígenas exibem inúmeras alterações
que lhes permite evadir a resposta imune
do hospedeiro;
Efeito Warburg - Estratégia de
sobrevivênciaAs células tumorais possuem preferência
pelo metabolismo da glicólise, mesmo que
com abundância de O2, os tumores
priorizam essa via com o mínimo de ATP
possível. Esse fator ocorre por essa via
gerar muitos metabólitos capazes de serem
convertidos em componentes úteis para a
geração de novas células filhas, facilitando
o crescimento ágil do tumor, uma vez que
ocorre apenas a reciclagem de
componentes preexistentes. Ademais, o
lactato produzido na glicólise causa
acidificação do meio, danificando as
células tumorais ruins e selecionando as
células tumorais resistentes.
Vale ressaltar que o lactato induz a
produção de HIF (fator induzível de
hipóxia), garantindo as células locais o
processo de angiogênese, aumento da
expressão de GLUT 4, aumento da
expressão de proteínas anti apoptótica,
aumento da quantidade de enzimas via
glicolítica, aumento da produção de
eritropoetina que induz a produção de mais
células vermelhas e aumento de NO
sintase (mediador do processo de
vasodilatação que vai permitir a passagem
de mais nutrientes e O2 ao tumor).
CURIOSIDADE: Na prática clínica, essa
reprogramação se faz útil no
acompanhamento do paciente
oncológico, auxiliando no prognóstico e
análise da agressividade tumoral por
meio da tomografia de emissão de
pósitrons, conhecida como PET scan.
Nesse procedimento é administrado ao
paciente um análogo de glicose ligado a
uma molécula fluorescente, a FDG
(F-18-fluorodeoxyglucose). Como as
células tumorais captam mais glicose do
que as células normais em cerca de 50
vezes, esse procedimento detecta a maior
captação de glicose pelas células tumorais,
por meio da emissão de fluorescência dos
tumores.
Inflamação
Qual o motivo das células tumorais
induzirem a inflamação? Primeiramente,
as células dos tumores malignos possuem
grande volume (mega células), ou seja,
quando os fatores de inflamação são
produzidos também ocorrem a
vasodilatação, angiogênese, produção de
hemácias e a inibição de MHC 1.
VASODILATAÇÃO: Ao dilatar o vaso,
mais sangue passa por ele, assim como os
nutrientes e O2, sendo cruciais para o
desenvolvimento do tumor.
ANGIOGÊNESE: A formação de novos
vasos ocorre para suprir o aumento das
estruturas presentes nos tumores (mega
células), sendo necessário maior
quantidade de sangue do que havia
inicialmente.
PRODUÇÃO DE HEMÁCIAS: Está
relacionada a maior necessidade de
recebimento de O2 pelo tumor.
INIBIÇÃO DE MHC 1: As células
cancerígenas liberam em grande
quantidade essa substância, servindo como
forma dos linfócitos identificarem e
combatê-las. Nesse sentido, as células
tumorais precisam se camuflar para não
sofrerem ação dos linfócitos. Ademais, a
citocina TNF-alfa é liberada pelas células
tumorais que gera exaustão e inativa os
receptores das células T, que deveriam
combater as células tumorais, assim,
comprometendo a imunidade adaptativa.
INTERLEUCINAS: A IL-6 produzida
pela célula tumoral (proteínas que
modulam a função de outras células)
desencadeiam reações de otimização para
sua proliferação, sobrevivência,
angiogênese, geração de metástases e
aumento do processo inflamatório. Em
relação ao caso da IL-1 é responsável pelo
recrutamento de mais mediadores
inflamatórios, como as prostaglandinas e
outras citocinas, visando retroalimentar o
processo inflamatório garantindo uma
série de benefícios para as células
cancerígenas.
Lesões precursoras
A displasia, conhecido como momento
pré-neoplásico, ocorre o crescimento
celular desordenado de um tecido
específico obtendo células que variam de
tamanho, forma e organização. Ademais, o
câncer in situ é o tumor que ainda não
invadiu nenhum tecido, alojando-se no
local de origem.
Instabilidade genômica
As células, sendo tumorais ou não,
possuem a capacidade de interromper a
replicação do DNA quando detectados
problemas ou defeitos nesse processo.
Contudo, quando por algum motivo as
células estão num estresse oxidativo muito
grande e deixam passar mutações,
adquirindo o fenótipo mutador, é muito
comum que mais mutações vão se
acumulando entre si após essa primeira
acontecer. Esse é o fenômeno da
instabilidade genômica.
Carcinogênese
Tumores se originam de uma única célula
que sofreu ruptura dos mecanismos de
controle de proliferação e autodestruição
(expansão clonal). Há na gênese do câncer
um acúmulo de mutações, que de forma
complementar potencializa a produção de
um tumor completamente maligno, que
gradualmente se estabelece ao longo do
tempo. Já estudamos que no ciclo celular
(Fase G1, S, G2, M…) há uma maquinaria
meticulosa de freios e permissões para que
aconteça a replicação celular, as ditas
paradas de verificação que servem para
conferir por exemplo se o material
genético está adequado, se a divisão
ocorreu de maneira correta etc…Tem em
destaque a proteína P53, conhecida como
guardiã do genoma, se ela encontrar algum
erro no DNA ela se acumula no núcleo e
fará com que haja uma parada no processo
de replicação, até este corrigir de fato. Se o
reparo ocorrer o ciclo continua, se não
ocorrer a célula entra em apoptose (morte
celular), tudo ministrados pela P53 por
outros genes como a BAX (gene pró
apoptótico) e o CDKN1A (codifica
inibidores do ciclo celular). Ou seja, a todo
tempo as células do nosso organismo estão
sofrendo alterações e mutações frequentes,
no entanto, não perpetuam, pois toda a
maquinaria de reparo e checagem do
organismo não permite a continuação do
ciclo. Quando o câncer vai se
desenvolver, os genes citados a seguir são
afetados, geralmente mais de um deles.
Dentre os genes responsáveis pelo
surgimento do câncer destaca-se quatro
muito importantes:
PROTO-ONCOGENES, GENES
SUPRESSORES DE TUMOR, GENES
ASSOCIADOS AO REPARO E GENES
REGULADORES DE APOPTOSE.
Os PROTO (PRÉ) -ONCOGENES são
responsáveis por produzir uma proteína
que influencia na proliferação celular e
substituição das células mais antigas, são
fisiológicos, normais até certa medida. Ou
seja, esses genes ativados produzem
proteínas para iniciar o processo de
proliferação celular. Uma mutação nesse
gene faz com que ele adquira condições
oncogênicas, ou seja, torna-se
potencializado e inicia uma proliferação
descontrolada. Se tornando um gene dito
como oncogênico, ganha função:além de
induzir a proliferação celular, passa a fazer
isso de maneira acentuada, de forma que
não precise de nenhum sinal para fazer
esse tipo de regulação “sinal verde”. Para
ficar ainda mais claro: os
protos-oncogenes só farão com que a
célula se divida caso houver um sinal,
fator de crescimento presente, já o
oncogene é o proto-oncogene mutado, ele
produz proteínas ditas como oncoproteínas
que vão fazer com que as células cresçam,
são liberadas nos pontos de checagem e do
controle que limitam o crescimento e
proliferam excessivamente, não tem
nenhum controle sob o ciclo, replica
incontáveis vezes sem mediador, de modo
indefinido.
Os GENES SUPRESSORES DE TUMOR
quando ativados produzem proteínas que
induzem o reparo de DNA ou induzem a
apoptose através da parada da proliferação
celular. Um exemplo clássico é a P53 já
comentada anteriormente. Quando ocorre
mutação nos genes supressores tumorais,
não ocorre a verificação de erros e
consequente produção de células
replicadas erroneamente. A P53 sofre
inibição e acumula erros no DNA.Tem-se
também o gene RB1 (proteína do
retinoblastoma) que é bastante conhecido,
APC (associado ao câncer colorretal,
BRCA (associado ao câncer de mama e de
ovário)
Nas aulas futuras de genética vocês vão
entender que pode ser repassado genes
cancerosos para o filho (seja pelo pai ou
pela mãe que possui o gene mutado) que é
a forma familiar - geralmente a herança é
recessiva, como no retinoblastoma, logo
precisa ter dose dupla do alelo - só que é
interessante que pode haver ou não a
manifestação do gene, pela penetrância
completa ou incompleta (mas isso vocês
vão ver futuramente), no caso do
retinoblastoma a criançaque herdou o
gene mutado este está não funcional mas
tem a tendência de “atrapalhar”,
influenciar o gene que está normal
(herdado pelo genitor selvagem) e assim
emergir um câncer. Outro tipo de herança é
a dita esporádica: nenhum dos pais tem o
gene mutado, mas por multifatores como
idade, hábitos de vida, exposição a certos
agentes químicos, ambientais o filho acaba
desenvolvendo o câncer.
Os GENES DE REPARO produzem
proteínas que induzem o reparo do DNA
quando ocorre alguma irregularidade no
processo de proliferação. São inibidos
quando sofrem mutação. Esse fenômeno
promove uma instabilidade genômica.
Quando o reparo não é possível de ser
ativado, existem os GENES
REGULADORES DE APOPTOSE
responsáveis por regular a apoptose celular
e eliminar as células mutagênicas
incorretas. Se sofrerem mutação esses
perdem ou ganham função,ou seja, se
perderem sua função os genes irão
promover a morte celular e se ganharem
função irão suprimir a apoptose.
Uma célula normal possui um
proto-oncogene conhecido como HER-2
(receptor de fator de crescimento
epidérmico humano), ela precisa de fatores
de crescimento para conseguir se
proliferar. Em células normais ela possui
um papel regulador, em células tumorais
por outro lado causa multiplicação
desordenada das mesmas. Uma célula
cancerosa de mama por exemplo não
possui apenas um gene HER-2 mas vários
sendo estimulados, é o que se denomina
como amplificação gênica (quando por
alguma razão a mutação faz com que o
gene HER-2 tenha múltiplas cópias, que
quando ativados, haverá uma
multiplicação excessiva dessas células,
uma sinalização excessiva para dividir).
Quando o HER-2 tá ativado e se une aos
fatores de crescimento da célula, as células
mamárias vão se dividir e quando o
receptor se desligar as células param de se
dividir.
Para o câncer, tumor maligno, se
desenvolver é necessário passar por
algumas etapas até a sua consolidação.
Chamamos esse processo de
carcinogênese, no qual possui 3 etapas
descrita a seguir:
INICIAÇÃO: O processo de iniciação,
também denominado como indução,
frequentemente ocorre por efeito de
agentes mutagênicos, chamados de
iniciadores, indutores ou carcinógenos,
que serão responsáveis também pela etapa
de progressão. Contudo eles possuem
efeitos cumulativos, podendo agir de
maneira sinérgica e também
potencializar agentes promotores.
Geralmente seus efeitos iniciais consistem
em alterações nos processos de replicação,
transcrição e tradução.Ou seja é a mutação
inicial, que pode levar a acúmulo de erros
(mutações condutoras na fase de
promoção) que vai promovendo cada vez
mais a formação de uma célula neoplásica
mas ela não é suficiente para gerar um
tumor de uma vez, elas precisam progredir
para formar o tumor propriamente dito.
AGENTES ENDÓGENOS E
EXÓGENOS QUE PODEM CAUSAR
INICIAÇÃO: fumo, álcool, dieta, algumas
infecções (como o HPV, hepatite B e C,
HIV por exemplo), obesidade e vida
sedentária, mutações genéticas, agentes
químicos, luz UV, radiação (ionizante,
eletromagnética- encontrada nos raios X
e raios gama) e a radiação particulada
(neste caso os nêutrons e partículas
alfa). Esses diferentes tipos de radiação
causam a modificação do DNA e
produzem radicais livres, que são agentes
mutagênicos endógenos. Há também os
químicos diretos (por exemplo as
nitrosaminas, que são encontradas no
tabaco e em carnes em conserva — e
as aminas aromáticas, encontradas em
corantes alimentícios e até mesmo alguns
medicamentos utilizados no tratamento de
certas patologias oncológicas e não
oncológicas como o agente alquilante
ciclofosfamida), químicos indiretos
(hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
originados pela combustão incompleta de
combustíveis fósseis e vegetais), os
compostos inorgânicos encontrados em
diversos ambientes industriais e o
cloreto de vinila (pode ser encontrado
nos refrigerantes), também existem
carcinógenos químicos que não se
enquadram na classificação entre diretos
e indiretos, como o etanol encontrado
nas bebidas alcoólicas, os inseticidas e
agrotóxicos e o óxido nítrico, encontrado
na fumaça do tabaco.
PROMOÇÃO: é o período em que a
célula, que já passou pelo processo de
iniciação, se expande e adquire novas
alterações genéticas. Nessa fase a célula
adquire vantagens proliferativas
(mutações novas, adicionais que causam
heterogeneidade), que as estimulam a
proliferar sem controle.Nessa fase, com o
auxílio das mutações nos genes
reguladores, a célula multiplica-se mais
progressivamente, expansão clonal.
PROGRESSÃO: é a fase do “vamos ver”,
ocorre a dita seleção darwiniana
(sobrevivência do mais apto), as células já
se multiplicaram e apresentaram mais
mutações. Inicia-se um processo de
competição entre as células filhas
ocorrendo uma seleção natural das células
mais aptas, nesse estágio já é frequente a
heterogeneidade e fatalidade do tumor. O
câncer encontra-se muito avançado.
Epigenética
É um rumo da genética que demonstra que
conforme certas ações enzimáticas pode-se
silenciar ou estimular a expressão gênica.
São basicamente uma série de
modificações que podem ocorrer no DNA
podendo favorecer ou não a carcinogênese.
É feito por meio de dois processos:
ACETILAÇÃO e METILAÇÃO;
Metilação: inibe a expressão, consiste em
adicionar um grupamento metil ao DNA
silenciando esse gene no DNA, ou seja,
não vai ser expresso. Por exemplo, caso
ocorra uma metilação no gene P53 irá
beneficiar a carcinogênese. Pode ocorrer
tanto no DNA quanto nas histonas do
DNA. Caso silencie o P53 mutável pode
ser algo bom, já que não irá favorecer a
carcinogênese. Ou seja, as transformações
epigenéticas podem ou não auxiliar no
processo de formação do câncer.
Acetilação: estimula a expressão, os genes
que recebem acetilação são ativados.
Estágios do câncer
Serve para determinar a localização e a
extensão do câncer presente no corpo de
uma pessoa. É a forma como o médico
determina o avanço da doença no
organismo de um paciente, o prognóstico.
Utilizamos a escala TNM como uma
ferramenta para os médicos estadiarem
diferentes tipos de câncer com base em
determinadas normas.No sistema TNM, a
cada tipo de câncer é atribuída uma letra
ou número para descrever o tumor,
linfonodos e metástases. Quanto à
dimensão do tumor primário,
representada pela letra “T”, extensão da
disseminação em linfonodos regionais,
representada pela letra “N”, e quanto à
presença ou não de metástases a
distância, representada pela letra “M”. A
dimensão do tumor primário, o T, é
classificado como T0 a T4. Um exemplo
de estadiamento (carcinoma de mama)
para demonstrar as divisões e subdivisões
são:
-NÃO PRECISA DECORAR- é
importante saber que o ESTÁGIO 1 é o
mais precoce e o 4 é o mais tardio.
*Há também os estadiamento clínico feito
por meio de exames laboratoriais e de
imagem e o estadiamento patológico que é
quando um paciente já realizou alguma
cirurgia para retirada do tumor, foi para o
médico patologista e vai analisar para
observar a morfologia, citoplasma, atipia,
estrutura, etc…
CURIOSIDADES:
Outros nomes também são utilizados,
porém esses não apresentam critérios para
classificação:
• Mola hidatiforme, que é um tumor
benigno irregular do tecido placentário
• Doença de Hodgkin, um linfoma;
• Micose fungoide, um linfoma maligno
de pele
*Milhares de células tumorais malignas
são encontradas na circulação, porém a
porcentagem de células que conseguem
colonizar outro sítio é de 0,01%.A cascata
metastática é composta por diversas
etapas. De início, a célula tumoral
precisa se soltar do tumor primário e
não entrar em morte celular. Para tanto,
primeiro elas precisam invadir a matriz
extracelular (MEC) por meio de alterações
(“relaxamento”) das interações
célula-célula, o que leva à redução da
capacidade de adesão, fazendo com que
a célula se solte das outras.Uma vez
desprendidas, essas células podem
desencadear um processo de morte
celular em razão do desprendimento,conhecido como anoikis; porém, algumas
células também resistem a esse mecanismo
de morte. A célula já solta começa a
degradação da MEC por meio da
produção de enzimas proteolíticas
(como a catepsina D), com o auxílio das
células estromais. Os produtos originados
na clivagem de proteínas estimulam a
migração das células tumorais pela
ligação a diversos receptores e proteínas
de sinalização, que realizam a contração
do citoesqueleto para a passagem da célula
tumoral através das células dos vasos
sanguíneos ou linfáticos, atingindo assim a
circulação.Uma vez que atinge a
circulação, a célula está sujeita à
destruição pela força de cisalhamento
(que é o estresse mecânico da
circulação), morte celular por anoikis e
às defesas do sistema imune. Como
mecanismo de resistência, as células
tumorais começam a formar agregados
com outras células tumorais, células do
sistema imune e também com plaquetas, o
que aumenta a sobrevida e a capacidade
de se instalar em outro sítio.A partir
desse ponto ocorre a adesão à membrana
basal, extravasão dessas células para o
novo sítio, instalação do depósito
metastático e a angiogênese, seguida
pelo crescimento tumoral, e, novamente,
pela capacidade de metastatização.O
câncer pode se disseminar por três vias
diferentes, a saber, por implante direto,
disseminação linfática ou disseminação
hematológica.O implante direto em
cavidades ou superfícies corpóreas pode
ocorrer sempre que o tumor maligno
penetrar em um “campo aberto” natural,
como a cavidade pleural, subaracnóidea,
pericárdica, articular e, a mais
frequente entre elas, a cavidade peritoneal.
A disseminação linfática é a via mais
comum dos carcinomas, mas os sarcomas
também a utilizam. O câncer não possui
vasos linfáticos funcionais; ele se
utiliza dos vasos linfáticos das margens
tumorais para se disseminar. Os
linfonodos localizados próximos aos
tumores atuam como uma barreira
contra a disseminação por um tempo.
Neles, as células tumorais podem ser
destruídas pela resposta imune tumoral
específica, e a drenagem dos restos
celulares e antígenos tumorais pode
causar alterações reativas dentro deles ,
como a hiperplasia, que é uma
proliferação fisiológica. É por esse
motivo que o aumento de um
linfonodo próximo a um câncer, ao
mesmo tempo em que levanta a suspeita
de disseminação, não significa
necessariamente um meio de propagação.
A disseminação hematogênica, conhecida
como hematológica, é a mais utilizada
pelos sarcomas; porém, os carcinomas
também podem se utilizar desta via. As
células tumorais penetram mais
facilmente nas veias devido a sua
parede mais na em comparação com as
artérias. Apesar disso, alguns tipos de
câncer também penetram as artérias.As
metástases, por sua vez, são comumente
encontradas no fígado, devido à
drenagem do sistema porta uir para ele,
e em pulmões, em razão da drenagem da
veia cava.Há que se ressaltar que
alguns cânceres formam metástases,
outros não e, dentre aqueles que
formam, alguns possuem órgãos-alvo
para suas metástases. Diversas teorias
ainda estão sendo estudadas para
explicar esses fatos, entre elas cita-se a
teoria do modelo de evolução clonal,
que sugere que um subconjunto de
subclones desenvolve a combinação
“certa” de produtos gênicos para
viabilizar a metástase, em razão dos
acúmulos de mutações.Outra teoria é que
a metástase é resultado de alterações
ocorridas ainda no início da evolução
tumoral, por meio de propriedades
intrínsecas da célula e também do
microambiente tumoral. Quanto à
predileção das metástases por um
órgão-alvo, é sabido que as células
tumorais podem ter moléculas de adesão
cujos ligantes são expressos pelos
órgãos-alvo. Um exemplo se encontra
nas células tumorais que possuem
receptores de quimiocinas, que são
citocinas reguladoras da inovação. Alguns
tecidos expressam bastante essas
quimiocinas, como no câncer de mama
(este possui receptor de quimiocina
CCR7); pulmões e linfonodos também
expressam muito a quimiocina CCR7, o
que acaba aumentando a probabilidade do
aparecimento de metástase nesses tecidos.
*O crescimento continuado e a
manutenção de muitos tecidos que contêm
células de vida curta, como os elementos
constituintes de medula óssea e sangue e
as células epiteliais do trato
gastrointestinal e da pele, dependem de
uma população residente de células-tronco
teciduais que são capazes de
autorrenovação. Seguindo essa lógica,
como os cânceres são imortais e possuem
capacidade proliferativa ilimitada, eles
também devem conter células que se
autorrenovam, as chamadas células-tronco
do câncer.Portanto, o número de
“células-tronco” calculado para estar
presente em um tumor em particular pode
variar amplamente dependendo da
metodologia utilizada para quantificar as
células-tronco, levando à incerteza se as
células-tronco do câncer são raras ou
comuns em tumores
*À medida que o tumor continua a crescer,
a porcentagem de células no estado
replicativo cai como consequência da
descamação, morte celular, diferenciação e
passagem para a o estado G0. Por isso,
quando um tumor é clinicamente
detectável, a maior parte das células
não está mais no estado replicativo, e
mesmo os tumores que apresentam
grande estado replicativo não
ultrapassam 20% de células neste
estado, como é o caso das leucemias.O
excesso de produção de células em
relação à perda celular determina o
crescimento progressivo do tumor. Em
tumores que têm a fração de
crescimento alta, esta relação está muito
desequilibrada, como é o caso das
leucemias, linfomas e alguns tipos de
câncer de pulmão (como o carcinoma de
pequenas células).Isso faz com que o
curso clínico da doença seja mais
rápido do que nos tumores que
possuem a fração de crescimento menor,
como os cânceres de mama e cólon,
nos quais este desequilíbrio chega a
cerca de 10% — o que lhes confere um
ritmo de crescimento mais lento.O
desequilíbrio entre produção e perda
celular compromete a efetividade dos
medicamentos antineoplásicos, visto que
grande parte destes tem como alvo as
células em replicação (ou seja, que se
encontram em alguma etapa do ciclo
celular) e, consequentemente, põe em
risco o sucesso do tratamento.Uma
estratégia utilizada para o tratamento de
tumores que possuem uma baixa fração
de crescimento com uma pequena
porção de células em divisão é induzir
estas células a entrarem no ciclo celular
e iniciarem o processo de divisão, e
isto é possível por meio de cirurgias
ou radioterapia, pois ambas reduzem o
tamanho do tumor,fazendo com que as
células sobreviventes tenham uma maior
tendência a entrar no ciclo celular e
assim serem mais suscetíveis ao
tratamento medicamentoso. Para que
uma célula tumoral produza um tumor
clinicamente detectável, apresentando
cerca de 1 grama em 1 cm, ou 109 células,
são precisos, em média, 90 dias e cerca de
trinta duplicações populacionais com um
ciclo de três dias, considerando que
nenhuma célula seja descamada ou
perdida.O período de latência, isto é, o
tempo que a célula transformada leva para
formar um tumor clinicamente detectável,
pode variar de dias a anos.