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PRIMERA EDICIÓN EN ESPAÑOL TRADUCIDA DE LA SEGUNDA EDICIÓN EN INGLÉS déjàreview: Histología y biología celular JAE W. SONG, MD, MS Department of Surgery University of Michigan Health Systems Ann Arbor, Michigan Traducido por: Dra. Carmina Flores Domínguez Doctora en Patología Celular. Profesora de Inmunología Básica y Clínica, Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad Anáhuac México Norte Dra. Aurora Montserrat Urban Oropeza Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Anáhuac, México Norte. Editor responsable: Dr. José Luis Morales Saavedra Editorial el manual moderno Editorial El Manual Moderno, S.A. de C.V Av. Sonora 206 - 201 Col. Hipódromo, C.P. 06100 México, D.F. Editorial El Manual Moderno, (Colombia), Ltda Carrera 12-A No. 79-03/05 Bogotá, DC Título original de la obra: Déjà ReviewTM: Histology and medical cell biology, Second Edition Copyright © 2011, 2007 by the McGraw-Hill Companies, Inc. Déjà ReviewTM is a trademark of the McGraw-Hill Companies, Inc. ISBN: 978-0-07-162726-9 déjàreview: Histología y biología celular D.R. 2011 por Editorial El Manual Moderno, S.A de C.V. ISBN: 978-607-448-097-9 ISBN: 978-607-448-179-2 versión electrónica Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. núm. 39 Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en sistema alguno de tarjetas perforadas o transmitida por otro medio —electrónico, mecánico, fotocopiador, registrador, etcétera— sin permiso previo por escrito de la Editorial. All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise, without the prior permission in writting from the Publisher. 1. Histología – Exámenes, preguntas, etc. 2. Citología – Exámenes, preguntas, etc. 3. Médicos – Licencias – Estados Unidos – Exámenes, preguntas, etc. I. Flores Domínguez, Carmina, tr. II. Urban Oropeza, Aurora Montserrat, tr. III. t. IV. Ser. 611.018076-scdd20 Biblioteca Nacional de México IMPORTANTE Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general en la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguro que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra. Para mayor información en: • Catálogo del producto • Novedades • Distribuciones y más Song, Jae W. déjàreview : Histología y biología celular / Jae W. Song ; tr. tr. Carmina Flores Domínguez, Aurora Montserrat Urban Oropeza. -- México : Editorial El Manual Moderno, 2011. xvii, 300 p. : il. ; 23 cm. -- (Serie déjà review) Traducción de: Déjà review : histology and cell biology, 2nd. Incluye índice ISBN 978-607-448-097-9 www.manualmoderno.com Director editorial: Dr. Marco Antonio Tovar Sosa Editora asociada: Lic. Vanessa Berenice Torres Rodríguez Portada: DG. Jessica Bernal Canseco 1. Histología – Exámenes, preguntas, etc. 2. Citología – Exámenes, preguntas, etc. 3. Médicos – Licencias – Estados Unidos – Exámenes, preguntas, etc. I. Flores Domínguez, Carmina, tr. II. Urban Oropeza, Aurora Montserrat, tr. III. t. IV. Ser. 611.018076-scdd20 Biblioteca Nacional de México IMPORTANTE Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general en la fecha de la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguro que toda la información proporcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cuidadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alteración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y aplicación de cualquier parte del contenido de la presente obra. Para mayor información en: • Catálogo del producto • Novedades • Distribuciones y más http://www.manualmoderno.com/ Dedicatoria A mis padres por su amor, apoyo y sacrificios. A mi hermana por ser mi musa. A mis amigos y mentores por su inspiración. Jae W. Song, MD, MS Profesores revisores Jonathan E. Finks, MD Profesor asociado de Cirugía Universidad del Sistema de Salud de Michigan Ann Arbor, Michigan Robert M. Klein, PhD Profesor del Departamento de Anatomía y Biología Celular Universidad del Centro Médico de Kansas Kansas City, Kansas Page Wang, MD Residente de Radiología Universidad del Sistema de Salud de Michigan Ann Arbor, Michigan Contenido Portadilla Dedicatoria Profesores revisores Estudiantes revisores Colaboradores Prefacio Organización Cómo utilizar este libro Agradecimientos Capítulo 1: Tejido conectivo Sustancia fundamental Fibras Colágenos Fibras reticulares Fibras Elásticas Células Tejido adiposo Tipos de tejido conjuntivo Correlaciones y casos clínicos Capítulo 2: Tejidos conectivos especializados: hueso y cartílago Cartílago Correlaciones y casos clínicos Capítulo 3: Sangre Eritrocitos Leucocitos Neutrófilos Eosinófilos Basófilos Linfocitos Monocitos Plaquetas Hematopoyesis Megacariocitopoyesis Eritropoyesis Granulopoyesis Agranulopoyesis Correlaciones y casos clínicos Capítulo 4: Músculo Músculo esquelético Músculo cardiaco Músculo liso Correlaciones y casos clínicos Capítulo 5: Sistema nervioso Embriología Neuronas Células gliales Sistema nervioso central Meninges Sistema nervioso periférico Correlaciones y casos clínicos Capítulo 6: Cardiovascular y linfáticos Corazón Arterias, capilares y venas Arterias, capilares y venas Vasos linfáticos Nodos linfáticos Correlaciones y casos clínicos Capítulo 7: Sistema respiratorio Tracto respiratorio superior Tracto respiratorio inferior Pleura Correlaciones y casos clínicos Capítulo 8: Endocrino General Glándula pituitaria (hipófisis) Glándula suprarrenal páncreas Glándula tiroides Glándula paratiroides Correlaciones y casos clínicos Capítulo 9: Piel y anexos Organización Epidermis Dermis e hipodermis Pelo Correlaciones y casos clínicos Capítulo 10: Sistema digestivo Organización general Boca y faringe Lengua Esófago y estómago Intestino delgado Intestino grueso Apéndice vermiforme Correlaciones y casos clínicos Capítulo 11: Sistema hepatobiliar Páncreas Hígado Vesícula Correlaciones y casos clínicos Capítulo 12: Sistema urinario Organización del riñón Corpúsculo renal Túbulo contorneado proximal Asa de henle Túbulo contorneado distal (dct) Ducto colector Uréteres y vejiga Correlaciones y casos clínicos Capítulo 13: Sistemas reproductores Ovario Trompas de falopio Útero Cérvix Vagina Glándulas mamarias Testículos y sistema excretor de ductos Próstata Pene Correlaciones y casos clínicos Capítulo 14: Sentidos Dolor, temperatura, tacto, vibración, posición Relajación y tensión muscular Gusto y olfato Oído Cóclea Correlaciones y casos clínicos Capítulo 15: Membrana celular Membrana lipídica Proteínas de membrana y lípidos Transporte celular Correlaciones y casos clínicos Capítulo 16: Núcleo celular Envoltura nuclear Nucléolo Organización cromosómica Síntesis yreplicación de dna Reparación del dna Correlaciones y casos clínicos Capítulo 17: Genes y proteínas Organización génica Regulación génica Transcripción (dna-rna) Traducción (mrna→proteína) Correlaciones y casos clínicos Capítulo 18: Técnicas de biología molecular Dna recombinante Clonación de dna Secuenciación de dna Análisis de transferencia Análisis por microarreglos Correlaciones y casos clínicos Capítulo 19: Organelos Mitocondria Retículo endoplásmico Complejo de golgi Lisosomas Correlaciones y casos clínicos Capítulo 20: Vesículas de transporte Vía secretora Formación de vesículas y transporte Tipos de endocitosis Correlaciones y casos clínicos Capítulo 21: Ciclo y división celular Ciclo celular Mitosis Meiosis Apoptosis Cancer Correlaciones y casos clínicos Capítulo 22: Matriz extracelular e interacciones célula- célula Introducción Glucoproteínas Fibras Uniones celulares y adhesión célula-célula Correlaciones y casos clínicos Capítulo 23: Receptores celulares y vías de señalización Introducción Receptores ligados a canales de iones Receptores acoplados a proteína g Receptores asociados a enzima Receptores esteroideos Lecturas sugeridas Estudiantes revisores Michael Allison Colegio de Medicina de SUNY Downstate Clase de 2009 Stacy Cooper Universidad Médica SUNY Upstate Clase de 2008 Silke Heinisch Escuela de Medicina de la Universidad Temple Programa de MD/PhD Clase de 2010 David Scoville Escuela de Medicina de la Universidad de Kansas Clase de 2011 Colaboradores Seema Kaura Residente de Cirugía General Centro Médico de Westchester Valhalla, Nueva York Meera Meerkov Estudiante de Medicina Universidad del Sistema de Salud de Michigan Ann Arbor, Michigan Clase del 2011 Megan H. Pesch Estudiante de Medicina Universidad del Sistema de Salud de Michigan Ann Arbor, Michigan Clase del 2011 Daniel J. Reiss Programa de Entrenamiento de Científicos Médicos Universidad de Michigan Ann Arbor, Michigan Prefacio Gracias por utilizar el libro déjàreview: Histología y Biología Celular para ayudarle en su preparación para el Step 1 del Examen para la Licencia Médica de EUA (USMLE). Hemos trabajado eficazmente para llevarle una revisión concisa y rigurosa de la histología y la biología celular para ayudarle a prepararse para su examen Step 1. Este libro es una recopilación de todos los hechos esenciales, organizados en un formato de preguntas y respuestas de fácil lectura, con figuras y nemotécnicas que complementan a los conceptos más complejos. De hecho, al combinar escenarios clínicos con conceptos fundamentales, este libro de revisión fomenta habilidades de resolución de problemas paso a paso, necesarias para un buen desempeño en todas las fases del examen. Considerando el inmenso volumen de información que debe sintetizar para poder desempeñarse exitosamente como clínico, recomendamos el uso de todos los libros de revisión de esta serie para ayudarlo a construir este cimiento que requiere. ORGANIZACIÓN Este libro está organizado para revisar los últimos conceptos de histología y biología celular para vincularlos con casos clínicos. Los conceptos encontrados aquí cubren la mayoría de tópicos como se presentan en el currículum médico estándar. En la sección de histología, se hace especial énfasis en la correlación de la estructura histológica a la función fisiológica, y en la sección de biología celular, el énfasis se pone en cómo los procesos celulares se correlacionan con la medicina mediante su papel farmacológico, fisiológico y patológico. Cada capítulo termina con correlaciones y casos clínicos que ejemplifican cómo los procesos básicos en histología y biología celular subyacen en la enfermedad. El formato de preguntas y respuestas consistente con otros libros de revisión en esta serie, tiene varias e importantes ventajas: • Provee una manera rápida y directa para que pueda afianzar sus fortalezas y debilidades. • Ofrece numerosos casos clínicos que ligan principios fundamentales de histología y biología celular. • Funciona como un repaso de último minuto de conceptos actualizados. • Clarifica conceptos complejos con numerosas ilustraciones y cuadros. • Está formateado para permitir una revisión eficiente de un cuerpo de información amplio. CÓMO UTILIZAR ESTE LIBRO Se recomienda que utilice este libro acompañado de un libro de texto para evaluar su comprensión del material. Al prepararse para exámenes, este libro puede ser utilizado como un repaso de conceptos actualizados rápido y de último minuto. Por favor tenga presente que este libro le será muy útil para el Step 1 del USMLE y para repasar conceptos fundamentales de la ciencia médica para sus exámenes de curso, este libro de revisión no debe reemplazar textos médicos, apuntes de clase, o sustituir su juicio clínico. Está destinado a ayudarlo a comprender conceptos difíciles, repasar tópicos actualizados y proveerlo con un libro pequeño y portátil, fácil de utilizar para autoevaluarse en estos conceptos. Se incluye un separador para que pueda cubrir las respuestas mientras revisa las preguntas en cada capítulo. El diseño compacto y condensado de este libro le ayuda a estudiar donde quiera hacerlo. Esperamos que encuentre este libro útil durante su preparación del examen Step 1 del USMLE y durante la carrera de Medicina. Gracias por permitirnos ayudarle con su educación médica. Jae W. Song, MD, MS Agradecimientos La autora quisiera agradecer a todos los colaboradores, ilustradores, profesores y revisores por su invaluable tiempo y esfuerzo en su contribución a este libro de revisión y hacerlo un recurso útil para todos los estudiantes de medicina. La autora quisiera reconocer a la facultad y staff de la Escuela de Medicina de la Universidad de Michigan, la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York y la Escuela de Medicina de Harvard por su compromiso y dedicación interminables en la educación de estudiantes de medicina. Gracias a los estudiantes que utilizaron la primera edición de este texto para preparar sus exámenes y brindaron la retroalimentación necesaria para escribir un libro comprensible y actualizado. Un agradecimiento especial a Kirsten Funk y a Christine Dietrich de McGra-Hill por su extraordinaria paciencia y guía en cada paso del proceso para cumplir con este proyecto. Finalmente, la autora quisiera agradecer a los siguientes colaboradores por su trabajo en la primera edición: Colaboradores: Jonathan Clarke Brooke T. Davey Gertjan Halbesma Samar Saadat Hassouneth Jimmie Honings Alexander Iribarne Ruchira M. Jha Jane S. Kim Catherine Yuan-Hsin Lau Catherine Lee Ankit I. Mehta Kavita Menon Benjamin S. Orozco Kathleen Ruchalski Sol Schulman Seenu Susarla Jeanie C. Yoon Ilustradores: Grzegorz Babiarz Lukasz S. Babiarz Alex M. Kotlyar Pavel M. Kotlyar Maki Ono Christel Serirajwajra Sharon J. Song Capítulo 1 Tejido conectivo ¿Cuáles son los principales componentes de la matriz extracelular (MEC)? 1. Fibras de proteína/glucoproteína. 2. Sustancia fundamental. 3. Agua (fluido del tejido). ¿De qué capa embrionaria emergen principalmente los elementos del tejido conectivo? Los AHSC: adiposo, hueso, y sangre y cartílago. ¿Cuáles son los tejidos conectivos especializados del cuerpo? Excepto por algunos tejidos conectivos de la cabeza, que emergen de las células de las crestas neurales (neuroectodermo), el resto de elementos del tejido conectivo tiene origen en el mesodermo. SUSTANCIA FUNDAMENTAL La sustancia fundamental es una mezcla compleja de glucoproteínas y proteoglicanos. ¿En qué se diferencian las glucoproteínas de los proteoglicanos? En general, son opuestos. Las glucoproteínas contienen pocos azúcares (carbohidratos ramificados) y proteínas extensas, mientras los proteoglicanos contienen poca proteína y más azúcar (polisacáridos lineales formados de repeticiones de disacáridos con hexosamina). ¿Qué característica principal de los proteoglicanos subyace a sus funciones de barreray adhesiva? La carga negativa predominante- debido a que los proteoglicanos son polianiones, une cationes y agua creando conexiones electrostáticas con otros elementos del tejido conectivo. También forman un fluido voluminoso y muy viscoso que previene la penetración de microbios. ¿Dónde se distribuyen los proteoglicanos? Véase cuadro 1-1. Cuadro1-1 Proteoglicanos comunes y su localización Proteoglicanos Localización Dermatan sulfato Dermis, cartílago Condroitín sulfato Cerca de los condrocitos en estructuras óseas ycartilaginosas, cartílago Keratan sulfato Córnea, cartílago Heparan sulfato Lámina basal, cartílago ¿Qué glucosaminglicano se aísla principalmente de pulmones, hígado y mastocitos de vertebrados, y es un potente anticoagulante que previene la formación de coágulos sanguíneos estables? La heparina es un polímero de ácido urónico y D-glucosamina con carga negativa que interactúa con la antitrombina III para desactivar los factores de coagulación activados IIa (trombina), IXa, Xa, XIa, y XIIa y bloquea la cascada de coagulación. ¿Cuáles son las principales glucoproteínas que funcionan en la adhesión celular a la MEC? CLIF: Condronectina, laminina, integrinas (p. ej., receptores de laminina y fibronectina), y fibronectina. FIBRAS ¿Cuáles son los tres tipos principales de fibras de tejido conectivo y sus proteínas constituyentes? 1. Fibras de colágena: contienen el colágeno de la glucoproteína. 2. Fibras reticulares: contienen el colágeno de glucoproteína. 3. Fibras elásticas: contienen la proteína elastina. COLÁGENOS ¿Cuáles son los principales grupos de colágenos que son estructural y funcionalmente distintos? 1. Colágenos formadores de fibrina. 2. Colágenos asociados a fibrina. 3. Colágenos formadores de redes. 4. Colágenos ancladores. ¿Qué aminoácidos naturales y modificados se encuentran principalmente en el colágeno? Aminoácidos naturales -glicina y prolina. Aminoácidos modificados (hidroxilados) -hidroxilisina e hidroxiprolina. ¿Qué propiedades físicas brindan las fibras de colágeno a los tejidos? Las fibras de colágeno inelásticas brindan fuerza y flexibilidad a los tejidos. El proceso de cicatrización de heridas procede ordenadamente de la respuesta inflamatoria aguda a la regeneración del parénquima y células de tejido conectivo, y finalmente a la remodelación del tejido y fortalecimiento de la herida. ¿Qué funciones cumplen los diferentes tipos de colágena en la cicatrización de heridas? Inicialmente, la colágena tipo III provee un cimiento temporal para la regeneración del tejido; finalmente, es reemplazada por la rígida, permanente colágena tipo I para la fuerza de la herida. La hipercolagenización desordenada de colágena tipo III lleva a la cicatrización excesiva y formación de queloides. FIBRAS RETICULARES ¿Qué son las fibras reticulares? Las fibras reticulares son colágena tipo III que contienen glucoproteínas que generan una red flexible en tejidos altamente celulares que cambian de forma y figura (p. ej., hígado, bazo y órganos hematopoyéticos). ¿Qué ocasiona las características de teñido de las fibras reticulares? El alto contenido de carbohidratos ocasiona que las fibras reticulares se tiñan con sales de plata y reagente de ácido peryódico de Schiff (PAS). FIBRAS ELÁSTICAS ¿Cuáles son las fibras constituyentes de las fibras elásticas? Fibras de oxitalan y elaunina. ¿Cómo forman las fibras de oxitalan y elaunina las fibras elásticas maduras? Fibras de oxitalan = glucoproteínas + fibrilina Fibras de eulanina = oxitalan + Elastina Fibras elásticas = elaunina + elastina ¿Cuál es el significado de la composición variable de elastina de las fibras elásticas? El oxitalan es pobre en elastina, dando como resultado una fibra más rígida que la elaunina y las fibras elásticas, las cuales son ricas en elastina. Las fibras elásticas maduras o terminales tienen mayor elasticidad. ¿Cuáles son los aminoácidos de la elastina naturales y modificados? Aminoácidos naturales -glicina y prolina. Aminoácidos modificados - desmosina e isodesmosina. ¿Cuál es la base estructural de la elasticidad de las fibras elásticas? Residuos de polilisina ligados covalentemente (desmosina e isodesmosina) que unen fibras de elastina individuales de manera entrecruzada. ¿Cuál es la distribución tisular de las fibras elásticas? Todos los tipos de fibra elástica se encuentran en la piel; sin embargo, las fibras de oxitalan se encuentran en los ojos, las fibras de elaunina se encuentran en glándulas sudoríparas, y las fibras elásticas en los vasos. CÉLULAS ¿Qué células incluyen las células residentes y transitorias encontradas en el tejido conectivo suelto (areolar)? Las células residentes incluyen adipocitos, macrófagos y blastos específicos de tejido (p. ej., condroblastos [cartílago], fibroblastos [tejido conectivo], osteoblastos [hueso], y odontoblastos [dentina/dientes]). Las células transitorias incluyen leucocitos (neutrófilos, eosinófilos, basófilos), linfocitos, células plasmáticas, mastocitos y monocitos. ¿Qué funciones generales desempeñan estas células? Los blastos específicos de tejido producen proteínas estructurales y moléculas. Los adipocitos almacenan energía y generan calor. Los leucocitos específicos de tejido, linfocitos, y células plasmáticas son miembros del sistema inmune, proporcionan vigilancia y defensa al cuerpo contra microbios invasores. Los fibroblastos son el tipo celular más abundante en el tejido conectivo. Son células ahusadas con múltiples proyecciones, núcleo ovalado y citoplasma acidófilo. ¿Cuáles son los dos tipos de fibroblastos y en qué se diferencia uno de otro? 1. Fibroblastos 2. Miofibroblastos A pesar de que ambos asisten en la cicatrización de heridas al producir fibras de tejido conectivo y sustancia fundamental, los miofibroblastos utilizan sus elementos contráctiles de actina-miosina para cerrar heridas (contracción de heridas). En el carcinoma ductal invasivo de seno, hundimientos en la piel, y la retracción del pezón ocurren regularmente. ¿Qué tipo celular es responsable de estos hallazgos? Los miofibroblastos contráctiles producen este fenómeno al 1) contraerse para iniciar la retracción y 2) secretando colágena tipo I para mantener la retracción. Los macrófagos específicos de tejido son células grandes derivadas de monocitos con lisosomas secundarios de apariencia granular y núcleos excéntricos prominentes con forma de riñón. ¿Cuáles son cinco ejemplos de macrófagos específicos de tejido? 1. Células de Kupffer -hígado. 2. Microglía -sistema nervioso central. 3. Osteoclastos -hueso, 4. Macrófagos alveolares -pulmones. 5. Células de Langerhans— piel ¿En qué se diferencia el sistema reticuloendotelial del sistema monocito-macrófago? El sistema reticuloendotelial incluye a los sistemas monocito-macrófago y linfático. ¿Qué son las células gigantes multinucleadas? Macrófagos que fallan en la digestión de cuerpos extraños grandes y, consecuentemente, se unen con otros macrófagos formando una masa celular alrededor del cuerpo extraño sin digerir. Se han identificado dos tipos de mastocitos (mastocitos de mucosas y de tejidos conectivos). Las primeras células residen en los alveolos y mucosa intestinal y contienen gránulos de triptasa y condroitín sulfato; las ulteriores residen en la piel y la submucosa intestinal y contienen triptasa, uimasa, carboxipeptidasa, catepsina G, y heparina. Basado en su localización y contenido de gránulos, ¿cuáles son las funciones de estos dos subtipos celulares? 1. Los mastocitos de mucosa son dependientes de células T y de IgE, y participan en las reacciones de hipersensibilidad inmediata. 2. Los mastocitos de tejido conectivo participan en la formación de ronchas y eritema. ¿Cómo difieren entre ellas las dos poblaciones principales de mastocitos? 1. Contenido de gránulos -los mastocitos de tejido conectivo contienen gránulos de heparina (anticoagulante). 2. Los mastocitos de mucosa contienen gránulosinertes de condroitín sulfato. ¿Qué complejo ligando-receptor se debe buscar para la tinción por inmunohistoquímica de los mastocitos? Los mastocitos contienen receptores específicos para IgE; debido a esto, la tinción para IgE y su receptor pueden marcar numerosos mastocitos. La tinción más efectiva para mastocitos es el azul de toludina, que provee una reacción metacromática. ¿Qué característica de microscopia óptica de los mastocitos provee evidencia de la principal función inmunológica de este tipo celular? Los gránulos citoplásmicos prominentes que contienen histamina, factores quimiotácticos (que ayudan a la liberación de histamina), glucosaminglucanos, y proteasas -estas moléculas inician reacciones de hipersensibilidad inmediata o anafilaxia ante la reexposición a un antígeno. ¿De qué tipo celular se origina la IgE de superficie de mastocitos? De las células plasmáticas. En un corte histológico teñido con hematolixina-eosina, ¿cómo se diferencia una célula plasmática de un mastocito? Las células plasmáticas tienen citoplasma escaso, y núcleos grandes que contienen heterocromatina, que asemejan carátulas de reloj, mientras que los mastocitos tienen núcleos de apariencia normal y abundantes gránulos citoplásmicos. El cromoglicato y el medocromil son medicamentos inhalados utilizados para tratamiento del asma. Bloquean la liberación de agentes broncoconstrictores (p. ej., histamina) por los mastocitos. ¿Cuál es el mecanismo de acción de estos medicamentos? Estos inhibidores de la degranulación de mastocitos desactivan la fosforilación -o señal dependiente de calcio, activada cuando los inmunocomplejos de IgE se unen a su receptor en la superficie de los mastocitos e intentan estimular su degranulación. TEJIDO ADIPOSO ¿Cuáles son las características que diferencian a la grasa amarilla y café? Véase tabla 1-2 Cuadro 1-2 Diferencias funcionales entre la grasa amarilla y grasa café Grasa amarilla Grasa café Almacenamiento de energía y aislamiento Acolchonamiento de órganos vitales Fuente de lípido; al oxidarse, produce calor para calentar la sangre que fluye por la grasa café Síntesis/secreción de hormonas, citocinas y factores de crecimiento (p. ej., leptina, angiotensiógeno, hormonas esteroideas: testoste rona, estrógeno, glucocorticoide) ¿Qué características histológicas subyacen las funciones principales de la grasa amarilla contra la grasa café? Véase tabla 1-3 Cuadro 1-3 Diferencias histológicas entre la grasa amarilla y la café Grasa amarilla Grasa café Células grandes con una sola gota de grasa (unilocular) Células pequeñas con múltiples gotas de grasa (multilocular) Núcleos excéntricos (signo del anillo) Núcleo central Color amarillo (carotenoides) Color pardo (abundantes mitocondrias) Lámina basal rodeando cada célula Sinapsis neuronales simpáticas en cada célula ¿Cuál es la localización de la grasa amarilla y la café? Véase tabla 1-4 Cuadro 1-4 Localización de grasa amarilla y café en el cuerpo humano Grasa amarilla Grasa café Tejido conectivo entre la piel del abdomen, nalgas, axilas y muslos Grandes cantidades en recién nacidos para compensar la extensa pérdida de calor debida a la gran superficie y rango de masa. Se encuentra abundante en el cuerpo hasta los 10 años de edad Epiplón mayor, mesentérica, espacio retroperitoneal, riñones La cantidad disminuye al crecer el cuerpo Actúa como un acolchonamiento en las palmas de las manos y pies, debajo del pericardio visceral y las órbitas oculares Permanece alrededor de los riñones, glándulas adrenales, aorta, cuello y mediastino Cada célula grasa es reforzada por una lámina basal, y una barrera filamentosa que rodea a cada gota lipídica previniendo su contacto con la membrana plasmática. ¿Cómo se organiza histológicamente el tejido adiposo multilocular? El tejido adiposo multilocular se organiza en lóbulos de agregados celulares delimitados por tejido conectivo, que corren a lo largo de capilares dilatados. ¿Cómo responde el tejido adiposo a la adrenalina y al glucagon durante el periodo de ayuno? Durante el ayuno, niveles altos de adrenalina y glucagon (correspondiendo a la inslulina) activan la lipasa de lipoproteínas sensible a hormona y convierten triglicéridos en ácidos grasos libres. Periodos de ayuno prolongados conducen a atrofia de adipocitos. Considerando que “similar disuelve similar”, ¿qué impide que las gotas lipídicas citoplasmáticas se difundan a través de la membrana plasmática de los adipocitos y coalescentes en el espacio extracelular? Cada célula grasa es reforzada por una lámina basal, y una barrera filamentosa que rodea a cada gota lipídica previniendo su contacto con la membrana plasmática. ¿Cómo se organiza histológicamente el tejido adiposo multilocular? El tejido adiposo multilocular se organiza en lóbulos de agregados celulares delimitados por tejido conectivo, que corren a lo largo de capilares dilatados. ¿Cómo responde el tejido adiposo a la adrenalina y al glucagon durante el periodo de ayuno? Durante el ayuno, niveles altos de adrenalina y glucagon (correspondiendo a la inslulina) activan la lipasa de lipoproteínas sensible a hormona y convierten triglicéridos en ácidos grasos libres. Periodos de ayuno prolongados conducen a atrofia de adipocitos. TIPOS DE TEJIDO CONJUNTIVO ¿En qué se diferencia el tejido conectivo laxo del tejido conectivo denso? Aunque ambos tipos contienen todos los elementos del tejido conectivo, el tejido conectivo denso tiene más fibras de colágena y menos células que el tejido conectivo laxo. ¿Cuál es la importancia fisiológica de las diferencias histológicas entre el tejido conectivo laxo y el denso? Tejido conectivo laxo: aislamiento. Tejido conectivo denso: resistencia al estrés. ¿Qué patrones histológicos adopta el tejido conectivo denso? 1. Un patrón regular debido a la alineación en paralelo de sus fibras de colágena. 2. Un patrón irregular debido a la red no alineada tridimensional de la colágena. ¿En qué son diferentes el tejido elástico de las fibras elásticas? El tejido elástico contiene conjuntos de fibras elásticas paralelas con fibras de colágena y fibroblastos entre estos conjuntos. ¿En qué son diferentes el tejido reticular de las fibras reticulares? El tejido reticular es una red esponjosa de ramas de fibras reticulares (colágena tipo III) y sustancia fundamental alineadas con células reticulares. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Un hombre de 14 años de edad con historia de prolapso rectal recurrente en la infancia, acompañada de piel frágil que tiende a formar hematomas, laxitud de articulaciones, y un murmullo cardiaco. ¿Cuál es el diagnóstico más probable y qué defecto de tejido conectivo causa este desorden? Síndrome de Ehlers-Danlos (EDS). Su forma más común es causada por la mutación del gen que codifica la colágena tipo V, que ocasiona síntesis de colágena anormal. Esto lleva a una fuerza tensora de tejido conectivo reducida. Esta forma de EDS es una enfermedad de herencia autosómica dominante. Un hombre de 20 años de edad con pecho cóncavo, murmullo cardiaco y visión pobre, tiene historia de un aneurisma disecante de aorta en familiares varones. ¿Cuál es el desorden de tejido conectivo más probable y qué tipo de tejidos conectivos están afectados? El síndrome de Marfan es una enfermedad autosómica dominante con una mutación sin sentido del gen de fibrilina-1 (FBN-1) en el cromosoma 15, resultando en la producción de fibrilina defectuosa. Los síntomas comunes incluyen dislocaciones del cristalino, aneurismas disecantes de aorta, prolapso valvular cardiaco, hiperextensión de articulaciones, y estatura alta. Un hombre de 25 años de edad con un pequeño orificio en la pinna superior subsecuente a una perforación intencional con la remoción del arete hace cinco años. ¿Qué característica del cartílago lleva a capacidad pobre para cicatrizar de esta sustancia? El cartílago maduro tiene una capacidad limitada de reparar y regenerarse, primordialmentedebido a su pobre abasto sanguíneo. El cartílago carece de vasos sanguíneos. Capítulo 2 Tejidos conectivos especializados: hueso y cartílago ¿Qué es el hueso cortical? Conformando cerca de 80% del hueso, el hueso cortical es la capa externa densa del hueso compuesto por capas de hojas de colágena cilíndricas (osteonas). Hay vasos centrales (haverianos) a través de los canales haverianos con microvasos radiados delimitados por canalículos en el hueso. Los osteocitos residen en lagunas entre las fibras de colágena calcificadas. ¿Qué es el hueso trabecular? Conformando cerca de 20% del hueso, el hueso trabecular es la capa esponjosa interior del hueso que forma el espacio para la médula; se compone de osteonas reabsorbidas y posee poca vascularización. ¿Cómo difieren histológica y funcionalmente los huesos cortical y trabecular? No existen diferencias entre los dos tipos de hueso, pero el hueso trabecular posee un radio de amplia superficie contra volumen, permitiendo así que sea reabsorbido rápidamente. A diferencia de éste, el hueso cortical tiene un radio de poca superficie contra volumen y es reabsorbido lentamente a lo largo del eje longitudinal. Figura 2-1 Hueso cortical. Los osteoblastos son fibroblastos basófilos metabólicamente activos que rodean las lagunas. ¿Cómo funcionan estas células en el crecimiento del hueso y su remodelación? Es importante recordar que los blastos “¡construyen hueso!”. Los osteoblastos secretan nuevas proteínas de matriz de hueso para la posterior calcificación yproducen fosfatasa alcalina, llevando a la calcificación. ¿Qué constituye la matriz de tejido conjuntivo del hueso y le provee su dureza e inflexibilidad? La colágena tipo I formadora de fibrina y los proteoglucanos proveen el cimiento orgánico en el que se deposita principalmente la hidroxiapatita del calcio. Las vesículas de la matriz juegan un papel principal en este proceso. Los osteoclastos son células gigantes multinucleadas derivadas del sistema macrófago-monocítico. ¿Cómo funcionan estas células en el crecimiento del hueso y su remodelación? Los “¡osteoclastos mastican hueso!”. Los osteoclastos reabsorben hueso estimulados por la hormona paratiroidea (PTH), liberando Ca2+ a la circulación. ¿Qué característica ultraestructural es responsable de la función de los osteoclastos? Los osteoclastos forman cavernas selladas de la matriz del hueso calcificada, que funcionan como lisosomas gigantes extracelulares. Al estimularse, la membrana celular del osteoclasto forma “bordes en holanes” dentro de la matriz del hueso. Las H+ adenosin trifosfatasas (H+ ATPasas) de los endosomas son liberadas al espacio extracelular y funcionan como lisosomas secundarios acidificando la matriz del hueso, llevando a la degradación de la colágena. La urin-piridonolina, un producto de la degradación de colágena, se mide para evaluar el grado de la reabsorción del hueso en los pacientes. La osteoporosis es una enfermedad en la que los osteoclastos son defectuosos y la función de los osteoblastos no encuentra oposición. ¿Cuáles son las consecuencias clínicas de la formación excesiva de hueso? En la osteoporosis, el crecimiento del hueso trabecular sobrepasa e invade a la médula ósea, llevando a anemia y esplenomegalia debido a la hematopoyesis extramedular. A largo plazo, la compresión del nervio es resultado del sobrecrecimiento del hueso cortical, lo que conduce al estrechamiento del forámen neural. ¿Por qué proceso el cartílago hialino (precursor de hueso) se desarrolla hacia hueso? La osificación endocondral participa en la formación de los huesos del esqueleto axial que soportan peso, y en la restauración natural de huesos fracturados. ¿Cuál es el nombre del proceso por el cual la formación del hueso resulta de la diferenciación de células mesenquimatosas en osteoblastos? La osificación intramembranosa participa en la formación de huesos planos del cráneo y cara, mandíbula y clavícula. El cartílago epifiseal a los extremos de los huesos puede dividirse en cinco zonas: zona de reposo hialinizada, zona proliferativa, zona de cartílago hipertrófico con condrocitos hipertróficos, zona de cartílago calcificado, y la zona de osificación que contiene células hematopoyéticas y osteogénicas. ¿Qué es esta estructura y cómo funciona en el crecimiento de hueso? Las regiones de proliferación de condroci-tos activas encontradas a los extremos de huesos largos se llaman epífisis. La estimulación por hormona del crecimiento IGF-1 aumenta la formación de cartílago y matriz de hueso en las láminas epifiseales abiertas. Los estrógenos frenan la proliferación de condrocitos, permitiendo el cierre Figura 2-2 Organización general de huesos largos. Las articulaciones sinostóticas, sindesmóticas y sincondróticas contienen hueso, tejido conjuntivo denso y cartílago hialino, respectivamente. Sin embargo, las articulaciones diartróticas contienen una cápsula de tejido conjuntivo denso rodeada por fibroblastos y macrófagos (sinovio) y rodea dos hojas de cartílago hialino. ¿Cuál es la diferencia funcional entre las articulaciones sinoviales y no sinoviales? Debido a la presencia del sinovio, el cual produce un fluido sinovial, viscoso, rico en ácido hialurónico, únicamente las articulaciones diartróticas presentan un movimiento libre y sin fricción. CARTÍLAGO El cartílago contiene islas de células, rodeadas inmediatamente por una matriz extracelular intensamente basófila. ¿Cuáles son los tres tipos de cartílago? 1. Cartílago hialino 2. Cartílago elástico 3. Fibrocartílago ¿En qué se diferencian los tres tipos de cartílago? Los tres tipos de cartílago se distinguen por la proporción de proteoglucanos, glucosaminoglucanos y fibras de colágena y elásticas. El fibrocartílago contiene abundante colágena tipo I, el cartílago hialino contiene colágena tipo II, y el cartílago elástico contiene colágena tipo II y fibras elásticas. Debido a que el cartílago es avascular, desnervado, y sin drenaje linfático, ¿cómo adquieren nutrientes los condrocitos? Por difusión simple de los vasos sanguíneos cerca del pericondrio denso. ¿Qué facilita la función principal del núcleo de absorción del cartílago? La forma de tubo de ensaye y cepillo de los agregados de proteoglicanos y el agua producen un núcleo de absorción en el cartílago articular. ¿Cuál es la distribución anatómica de los tres tipos de cartílago? 1. Cartílago hialino -superficies articulares y vías aéreas largas. 2. Cartílago elástico orejas y vías aéreas. 3. Fibrocartílago -discos intervertebrales. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Una niña de dos años de edad, adoptada en Haití hace dos semanas presenta arqueamiento de las piernas. ¿Cuál es el nombre y causa de esta condición? Raquitismo. Esta condición es causada por una síntesis de vitamina D disminuida, absorción, metabolismo, o deficiencia en la dieta diaria. Como resultado, presenta un desajuste en la osificación endocondral, llevando a la pérdida de la rigidez estructural de los huesos en desarrollo y deformidades esqueléticas. Un hombre de 25 años de edad presenta una tibia fracturada debido a un accidente en patineta. Una placa simple demuestra un área de radio lucidez en forma de bisagra en el fémur. ¿Qué cambios histológicos serían comunes en esta condición? Enfermedad de Paget. Este desorden está caracterizado por una degradación de hueso acelerada con una reabsorción y formación de hueso excesiva, lo que lleva a una estructura de hueso desorganizada, llamada patrón en mosaico del hueso laminar. El área de radio lucidez en forma de bisagra también es conocida como el signo en “vidrio esmerilado”. Indica que la enfermedad de Paget se encuentra activa. Las anomalías histológicas y celulares se observan en la morfología y actividad de los osteoblastos y osteoclastos, respectivamente. En una mujer de 61 años de edad con una fractura proximal de fémur después de una caída mientras caminaba en hielo, ¿cuál es el diagnósticoprobable en esta mujer y qué cambios se observan en la actividad de osteoclastos y osteoblastos? La osteoporosis. Esta condición se observa con frecuencia en mujeres menopáusicas. Los osteoblastos presentan un potencial replicativo y biosintético disminuido en personas mayores, mientras que la actividad de los osteoclastos aumenta. Capítulo 3 Sangre ¿Cuáles son los dos componentes principales de la sangre? 1. Fase celular (p. ej., elementos formes). 2. Fase líquida o plasma. La sangre es clasificada con frecuencia como tejido conectivo debido a que contiene células y una matriz (plasma). ¿Cuáles son los tres tipos celulares que forman parte de los elementos formes? 1. Eritrocitos o células rojas sanguíneas (RBC, por sus siglas en inglés). 2. Leucocitos o células blancas sanguíneas (WBC, por sus siglas en inglés). 3. Trombocitos o plaquetas. Menciona los elementos conformados en orden descendente por tamaño. Leucocitos, eritrocitos y trombocitos. ¿Cómo se llama al fenómeno en el cual los eritrocitos aparecen tan grandes como algunos leucocitos en un frotis? Macrocitosis. Cuando existe anemia, la macrocitosis comúnmente es causada por deficiencia de ácido fólico o vitamina B12. ¿Cómo se llama al fenómeno en el cual los eritrocitos aparecen tan pequeños como algunas plaquetas en un frotis? Microcitosis. Cuando existe anemia, la microcitosis es causada por deficiencia de hierro y talasemia grave. ¿Cuáles son los constituyentes del plasma? 1. Agua (90%). 2. Proteínas (7%). 3. Iones inorgánicos (menos de 1%, p. ej., Na+, K+, Cl-, y PO3-4). 4. Moléculas pequeñas (2%, p. ej., aminoácidos, carbohidratos, vitaminas y hormonas). ¿Cuál es la diferencia entre plasma y suero? Suero = plasma -componentes coagulantes de fibrina. ¿Cuáles son los principales constituyentes proteicos del plasma? 1. Albúmina. 2. a-globulinas (p. ej., hormonas y globulinas que se unen a metales pesados). 3. b-globulinas (p. ej., transferrina y plasmi-nógeno). 4. g-globulinas (p. ej., inmunoglobulinas). 5. Fibrinógeno y factores de la coagulación. 6. Proteínas del complemento, lipoproteínas. 7. Electrólitos (p. ej., Na+, Cl-). ¿Cuál es el tipo celular que se encuentra más en un frotis sanguíneo? Eritrocitos (RBC). ¿Pueden observarse cambios en el conteo de eritrocitos en un frotis sanguíneo? No. Sin embargo, sí puede detectarse una disminución significativa en los leucocitos o plaquetas. Un aumento en los leucocitos se puede encontrar en leucemias agudas o crónicas, mielocíticas o linfocíticas, mientras que disminución en leucocitos puede indicar una falla en la médula. ERITROCITOS Los eritrocitos (RBC, por sus siglas en inglés) son sacos de hemoglobina bicóncavos y anucleados. Menciona las proteínas involucradas en el mantenimiento de la biconcavidad. Recuerda EAAB Espectrina, Actina, Anquirina y Banda-3. Figura 3-1 Eritrocito. Además del núcleo, qué otros organelos están ausentes en las RBC? Todos los organelos están ausentes en los eritrocitos maduros. ¿Qué condición es característica cuando los eritrocitos tienen una palidez central aumentada? Hipocromía, debido a un descenso en el contenido de hemoglobina celular central; esta condición ocurre en anemia por deficiencia grave de hierro. ¿En qué se diferencian lo reticulocitos de los eritrocitos maduros? Los reticulocitos son mayores que los eritrocitos maduros; contienen ribosomas, mitocondrias y gránulos citoplásmicos. ¿Cuál es la función principal de los eritrocitos? Las eritrocitos contienen hemoglobina, la cual transporta oxígeno a los tejidos del cuerpo. En condiciones normales, el CO se une a la hemoglobina para formar carboxihemoglobina de una manera más ávida que el O2 y el CO2, quienes se unen a la hemoglobina para formar carbaminohemoglobina. Cuando la hemoglobina contiene una cantidad de CO2 mayor a 70%, la muerte ocurre rápido (envenenamiento por CO). LEUCOCITOS ¿Cuáles son los dos tipos principales de leucocitos? 1. Granulocitos. 2. Agranulocitos. La diferencia se basa en la forma del núcleo y tipo de gránulos citoplásmicos. Los granulocitos tienen núcleos multilobulares y gránulos citoplásmicos abundantes (específicos y azurófilos). Los gránulos azurófilos (o lisosomas) se tiñen de morado, mientras los gránulos específicos se tiñen de rojo, blanco (neutrales), o azul basado en su composición de proteínas y macromoléculas. ¿Qué funciones se asocian con estas características histológicas? Los gránulos contienen citocinas y quimiocinas proinflamatorias, proteínas microbicidas, proteasas y metaloproteasas, además de sustancias que promueven reacciones alérgicas. Estas sustancias promueven la inflamación aguda, respuestas alérgicas y muerte de microbios. ¿Qué células constituyen el tipo de granulocitos? Los “filos”: neutrofilos, eosinófilos y basófilos. NEUTRÓFILOS Conformando cerca de 60 a 70% de los leucocitos en la sangre periférica, los neutrófilos son los granulocitos más abundantes en ésta. ¿Cómo se observan normalmente los neutrófilos al microscopio (menciona tres características)? 1. Núcleos multilobulares conectados por finas hebras y, por tanto, llamados leucocitos polimorfonucleares (PMN). 2. Gránulos neutros (p. ej., sin teñir). 3. Gránulos azurófilos. Figura 3-2 Neutrófilo. ¿Qué característica distingue fácilmente a los neutrófilos (o bandas) inmaduros de los maduros? Las bandas poseen un núcleo en forma de herradura, mientras que los PMN tienen núcleos multilobulares conectados por hilos finos de cromatina. ¿Qué adjetivo describe a los neutrófilos que poseen seis o más lóbulos nucleares? Hipersegmentados -esta apariencia normalmente indica una edad celular anciana o una patología, como la deficiencia de vitamina B12 o folatos. Los gránulos neutrofílicos contienen un huésped de proteínas y macromoléculas, incluyendo una nicotinamida-adenina-dinucleótido- fosfato-oxidasa (NADPH), mieloperoxidasa, a-defensinas, elastasa y dos metaloproteinasas unidas a la membrana. ¿Qué papel juegan estas sustancias en la función del neutrófilo? La fagocitosis de bacterias invasoras desata una liberación de gránulos de neutrófilo hacia la vacuola fagocítica y el espacio extracelular. En la vacuola, las defensinas antimicrobianas y el oxidante ácido – produciendo mieloperoxidasa ayudan al O2 y H2O2 producido por la NADPH oxidasa y superóxido dismutasa a matar bacterias. Mientras tanto, en el espacio extracelular, las metaloproteinasas y elastasas degradan el colágeno y la elastina, permitiendo así que los agentes oxidantes bactericidas produzcan una zona de muerte alrededor del neutrófilo. EOSINÓFILOS A pesar de que los eosinófilos conforman 5% de los leucocitos circulantes, son fácilmente identificados en un frotis sanguíneo. ¿Cuáles son las dos características histológicas prominentes de un eosinófilo? 1. Núcleos bilobulados. 2. Gránulos específicos grandes, brillantes, naranjas a rojos. Figura 3-3 Eosinófilo. ¿Cuáles son las funciones principales de los eosinófilos? 1. Poseen capacidad de fagocitosis. 2. Defienden contra infecciones parasitarias. 3. Aumentan el daño tisular en la “fase tardía” de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. 4. Limitan la gravedad de las reacciones alérgicas al secretar histaminasa, que degrada la histamina. Los gránulos eosinofílicos contienen proteína básica mayor, proteína catiónica eosinofílica, neurotoxina derivada de eosinófilos, lisofosfolipasa, hidrolasas ácidas y peroxidasa. ¿Qué papeles juegan estas sustancias en la función del eosinófilo? Reclutados y estimulados por interleucinas 4 y 5 (IL-4 e IL-5) respectivamente, los eosinófilos responden a los parásitos cubiertos con IgE al unir la IGE y liberarse su contenido granular al organismo opsonizado. Estas proteínas actúan para degradar la pared celular parasitaria matando efectivamente al organismo. Un aumento en el número de eosinófilos con significado clínica puede sugerir condiciones específicas, comoinfección parasitaria, trastorno alérgico sistémico, reacción farmacológica, dermatitis, e incluso linfomas de células B o T. ¿Cuál es la consecuencia clínica más importante de eosinofilia profunda crónica? La proteína básica mayor y la proteína catiónica eosinofílica son citotoxinas potentes del huésped. La eosinofilia prolongada produce daño tisular profundo, que lleva a una fibrosis endomiocárdica restrictiva irreversible, y en casos extremos puede ocasionar insuficiencia orgánica múltiple. BASÓFILOS ¿Cuáles son las características histológicas clave de los basófilos? Los basófilos se identifican por sus gránulos morado intenso grandes, que oscurecen el núcleo trilobular. Un aumento en el número de basófilos en un frotis puede indicar la presencia de un desorden mieloproliferativo, como leucemia mielógena. Figura 3-4 Basófilo. ¿Qué ocasiona la basofilia de los gránulos? La heparina -los gránulos basófilos contienen histamina, 5- hidroxitriptamina y proteoglucanos sulfatados. ¿Los basófilos se asemejan, pero de qué células inmunes encontradas predominantemente en otros tejidos fuera de la sangre son distintos? Los mastocitos. Los basófilos y los mastocitos poseen diferentes orígenes celulares dentro de la médula ósea; sin embargo, cumplen con funciones similares en sus respectivos compartimientos. Los basófilos circulan en la sangre mientras que los mastocitos se encuentran en mucosas y tejido conjuntivo. ¿Cuál es la función principal de los ba-sófilos? Los basófilos actúan en las reacciones de hipersensibilidad inmediata. La liberación de histamina y otros mediadores inflamatorios es ocasionada por el entrecruzamiento de señales y activación producidos por la unión de la IgE y el antígeno al receptor. Esta liberación ocasiona el desarrollo de urticaria, rinitis y choque anafiláctico. Los agranulocitos poseen núcleos redondos, en ocasiones hendidos, y gránulos azurófilos ligeramente imperceptibles. ¿Qué células son agranulocitos? Linfocitos y monocitos. LINFOCITOS ¿Cuáles son los cuatro tipos de linfocitos? 1. Linfocitos B (células B, células plasmáticas y células B de memoria). 2. Linfocitos T (helper, citotóxico, supresor y células T de memoria). 3. Células asesinas (NK, del inglés natural killer). 4. Células null. Figura 3-5 Linfocito reactivo. Los linfocitos constituyen entre 20 y 25% de los agranulocitos, y pueden ser pequeños, medianos o grandes. Los linfocitos pequeños tienen un núcleo esférico que se tiñe intensamente y un borde de citoplasma escaso. Los linfocitos más grandes poseen un citoplasma más abundante, que contiene pocos gránulos. ¿Cómo se diferencian entre sí los linfocitos por medio de microscopia óptica? Los subtipos de linfocitos son indistinguibles histológicamente; sin embargo, los marcadores de superficie celular facilitan la diferenciación inmunohistoquímica. ¿Cuáles son los marcadores de superficie encontrados en los linfocitos? 1. Célula T. Receptor de células T, CD1 al CD8. 2. Célula B. Receptor de células B, CD10, CD19 al CD23. 3. Células NK CD16 y CD56. 4. Célula Null Este grupo posee características de ninguna de clase mayor. Los linfocitos varían de 9 a 14 mm de diámetro. ¿Qué indica el tamaño variable del linfocito sobre su función? El tamaño indica el grado de activación inmunológica. Un linfocito pequeño, ya sea una célula B o una célula T, se convierte en un linfocito más grande al ser estimulado para proliferar. ¿De qué manera se diferencian los linfocitos de los granulocitos? 1. Los linfocitos no poseen gránulos. 2. Los linfocitos tienen un núcleo redondo, no multilobular. 3. Los linfocitos poseen bordes citoplásmicos pequeños, no citoplasma abundante. ¿Qué son las células plasmáticas? Las células plasmáticas son el producto terminal diferenciado de la activación de las células B que produce un tipo específico de anticuerpo. No circulan en la sangre en condiciones normales. ¿Cuáles son las funciones principales de las células –B y –T? Los linfocitos –B y –T actúan en la inmunidad adquirida. Las células –B producen anticuerpos y son críticas en la inmunidad humoral; las células –T CD8+ citotóxicas desempeñan funciones principales en la inmunidad celular. Las células –T CD4+ cooperadoras coordinan la respuesta inmune al estimular la respuesta celular con células Th1 usando IL-2 e interferón-g o la respuesta humoral con células Th2 utilizando IL-4 y 5. ¿Cuáles son las funciones principales de las células NK? Inducidas por IL-12 y 15 respectivamente, las células NK causan lisis en células infectadas por virus, cubiertas por IgG, o células deficientes de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I utilizando un huésped de proteínas especializadas. Las células NK activadas perforan las células blanco con perforinas, inducen apoptosis con granzimas y matan microbios intracelulares con granulisinas. Posteriormente, el interferón-g, las células NK reclutan macrófagos para fagocitar las células lisadas. MONOCITOS ¿Cuáles son las tres características histológicas de los monocitos? 1. Tienen núcleos excéntricos con forma de riñón. 2. Tienen citoplasma basófilo. 3. Tienen finos gránulos azurófilos. Figura 3.6 Monocito. ¿En qué tipo celular se convierten los monocitos de la sangre cuando migran a los tejidos? Macrófagos. ¿Cuáles son las principales funciones de los macrófagos? Atraídos por las quimiocinas, los macrófagos activados migran hacia el estímulo y fagocitan organismos extraños o células dañadas. Estas células también funcionan como células presentadoras de antígeno en la inmunidad adaptativa al presentar antígenos a los linfocitos –B y –T. PLAQUETAS ¿Cuáles son las principales características histológicas de las plaquetas? 1. Granulómero. Central, morado, zona granulada. 2. Fragmentos celulares anucleados. 3. Hialómero. Zona periférica que se tiñe de azul. Figura 3-7 Plaquetas. ¿Cuáles son las tres proteínas localizadas cerca del hialómero que colaboran en la contracción y desgranulación? 1. Los grupos de microtúbulos proveen es-tructura y dan seguimiento a la desgranulación. 2. La actina brinda el mecanismo para la contracción plaquetaria al activarse. 3. La miosina también proporciona el mecanismo para la contracción plaquetaria al activarse. ¿Cuáles son las principales funciones de las plaquetas? 1. Promover la coagulación sanguínea. 2. Reparar los huecos en las paredes de los vasos sanguíneos. HEMATOPOYESIS ¿Qué células se derivan de la línea celular linfoide? 1. Linfocitos-B. 2. Linfocitos-T. 3. Células NK (del inglés, natural killer). 4. Células null. ¿Qué células se derivan de la línea celular mieloide? 1. Granulocitos. 2. Monocitos. 3. Megacariocitos. ¿Cuáles son los dos tipos de médula ósea? 1. Médula roja, predominancia de elementos hematopoyéticos. Activa y produce los componentes celulares de la sangre. 2. Médula amarilla, predominancia de adipocitos. Inactiva e infiltrada por grasa. ¿Cuáles son los tres principales componentes histológicos de la médula ósea roja? 1. Capilares sinusoidales. 2. Células hematopoyéticas. 3. Estroma (colágenos I y III, fibras reticulares y células, células hematopoyéticas y macrófagos). Entre las células sanguíneas, ¿qué series pueden diferenciarse fácilmente al examen microscópico de la médula ósea? MEG: megacariocítica, eritrocítica y granulocítica. MEGACARIOCITOPOYESIS ¿Cuáles son las dos células que comprenden la serie megacariocítica? 1. Megacarioblastos. 2. Megacariocitos. ¿Cómo se diferencian los megacarioblastos de los megacariocitos? Menciona cuatro características. 1. Los megacariocitos son tres veces más grandes, son las células más grandes de la médula ósea. 2. Tienen núcleos irregularmente lobulados, en lugar de ovoides o con forma de riñón. 3. No son multinucleados. 4. Tienen citoplasma basófilo granulado en vez de homogéneo. ERITROPOYESIS ¿Cuáles son las seis células de la serie eritroide en orden?Probapere: proeritroblastos, basófilos, policromatofílicos, y eritroblastos ortocromatofílicos, reticulocitos y eritrocitos. Figura 3-8 Series hematopoyéticas. ¿Cuáles son las características histológicas principales de la línea eritroide? Proeritroblastos (cuatro características): 1. Basofilia (debido a los polirribosomas). 2. Célula grande. 3. Cromatina en hilo. 4. Nucléolo prominente. Eritroblastos basófilos (tres características): 1. Basofilia (debido a los polirribosomas). 2. Núcleo condensado. 3. Nucléolo ausente. Eritroblastos policromatofílicos (dos características): 1. Policromatofílicos (debido a la hemoglobina acidófila y los ribosomas basófilos). 2. Núcleo condensado. Eritroblastos ortocromatofílicos (dos características): 1. Acidofilia (debido a la hemoglobina). 2. Núcleo condensado. Reticulocito (dos características): 1. Anucleados. 2. Red de RNA ribosomal en listón visualizado por azul de cresilo brillante. Eritrocito Discos anucleados, bicóncavos. GRANULOPOYESIS ¿Cuáles son las cinco células de la serie granulocítica? (Figura 3-8.) 1. Mieloblasto. 2. Promielocito. 3. Mielocito neutrofílico (basófilo o eosinófilo). 4. Banda. 5. Granulocito maduro. ¿Cómo se identifica histológicamente la rama principal en los tres tipos de granulocitos? Por el desarrollo y expansión de gránulos específicos. En este punto, un promielocito promueve la génesis de mielocitos neutrófilos, basófilos y eosinófilos. ¿Cuáles son las características histológicas clave de las células de la serie granulocítica? Mieloblasto. Cromatina distribuida y nucléolos prominentes. Promielocito. Citoplasma basófilo y gránulos azurófilos (lisosomas). Mielocitos eosinófilos, neutrófilos o basófilos. Gránulos rojos, neutrales blancos o azules, núcleos condensados. Banda. Núcleos en forma de herradura, gránulos específicos. Granulocito maduro. Hilo de cromatina -núcleo multilobar conectado y gránulos coloreados. AGRANULOPOYESIS ¿Por qué no se pueden diferenciar las células de las series monocítica y linfocítica en un examen microscópico de la médula ósea? (Figura 3- 8). Gránulos no específicos y núcleos no definidos. ¿Cómo se diferencian los precursores linfoides? Por medio de inmunohistoquímica basada en receptores de superficie de membrana o mediante métodos de citometría de flujo con fluorescencia con marcadores de superficie celular adecuados. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Paciente de tres años de edad con ictericia en piel y conjuntivas después de una infección por parvovirus B19 (quinta enfermedad). ¿Cuál es el diagnóstico probable, y qué cambios en la forma de las RBC se apreciaría en un frotis sanguíneo? Esferocitosis hereditaria (HS, por sus siglas en inglés). Las mutaciones debilitan las interacciones de la espectrina, actina, anuirina y banda-3 (EAAB), resultando una forma de RBC esférica. En un frotis sanguíneo, los esferocitos aparecen anormalmente pequeños, hipercrómicos y carecen de palidez central. Los síntomas se presentan después de una crisis aplásica desencadenada por una infección aguda por parvovirus. Hombre de 65 años de edad con fatiga, palidez de piel, e historia reciente de hematoquezia. ¿Qué cambios en los eritrocitos esperaría encontrar en un frotis sanguíneo? Eritrocitos microcíticos e hipocrómicos. Los eritrocitos se verían más pequeños y pálidos al observarse en un frotis sanguíneo debido a la anemia. Capítulo 4 Músculo MÚSCULO ESQUELÉTICO ¿Qué características del músculo esquelético facilitan su identificación por medio de microscopia electrónica? 1. Estriaciones, representan las diferentes bandas y zonas del sarcómero. 2. Células multinucleadas con núcleos periféricos. Figura 4-1 Fascículo de músculo esquelético. ¿Cómo se organiza el músculo esquelético? El músculo entero, considerado una acumulación de fascículos, está rodeado por el epimisio; el perimisio rodea los fascículos individuales (acumulación de fibras). El endomisio, una base y membrana celular, rodea cada fibra muscular (miocito esquelético), el cual contiene acumulación de filamentos de proteína contráctil llamados miofibrillas. ¿Qué estructura, crítica para el tono y contracción muscular, recorre y ramifica en el tejido conjuntivo del perimisio? Las astas anteriores de la médula espinal envían axones de neuronas motoras, las cuales hacen sinapsis en los miocitos esqueléticos formando una unión neuromuscular. En dicha unión, las contracciones inician cuando la membrana del miocito despolariza y transmite esta despolarización a la célula por los túbulos T. ¿Qué estructura muscular es responsable de la transmisión de la fuerza a través del músculo contráctil? Las cápsulas y tabiques de tejido conjuntivo formado por el epimisio, perimisio y endomisio transmiten la fuerza a través del músculo contráctil. ¿Qué complejo de proteínas, encontrado en la célula muscular, es responsable de transmitir la fuerza generada por la contracción a la superficie celular? El complejo de distrofina-glucoproteína contiene proteínas citoplásmicas y transmembranales. Estas estructuras funcionan en la transmisión de la fuerza de la contracción a la superficie celular y proporcionan un soporte estructural a la miofibrilla. Los defectos congénitos en este complejo son causa de varias distrofias musculares, incluyendo la enfermedad de Duchenne y la distrofia muscular de Becker. Figura 4-2 Fibra muscular y sarcómero. La sarcómera es una unidad repetitiva de miofibrillas contráctiles, unidas a lo largo por bandas Z. Nombra las zonas del sarcómero empezando con la línea M y terminando con la banda Z. Los músculos tienen zonas internas alternantes MHAIZ: línea M, banda H, banda A, banda I, banda Z. ¿Qué zona del sarcómero es responsable de la generación de la fuerza en la contracción muscular? La banda A o la región ancha y filamento delgado se enciman en el sarcómero para generar la fuerza durante la contracción muscular. ¿Qué bandas se acortan durante la contracción del músculo esquelético? Las bandas I y H. ¿Los filamentos anchos o delgados se acortan significativamente durante la contracción muscular? No. De acuerdo con el deslizamiento del modelo del filamento, la contracción muscular se logra al alternar las posiciones relativas de los filamentos ancho y delgado llevando a las bandas Z adyacentes más cerca entre sí sin cambiar la longitud de los filamentos. ¿A nivel del sarcómero, cuál es la diferencia entre las contracciones isométrica e isotónica? Contracción isotónica: los filamentos ancho y delgados se deslizan a lo largo de ellos mismos, acortando la longitud del sarcómero y produciendo movimiento. Contracción isométrica: los filamentos ancho y delgado se unen uno al otro, pero los sarcómeros no cambian su longitud, únicamente se produce tensión. El músculo esquelético posee por lo menos dos funciones importantes: contrae para permitir el movimiento, y participa en el metabolismo al proveer una fuente de proteína para la reposición de necesidades metabólicas. ¿Cuál es el proceso fisiológico que da muestra de este proceso metabólico? Los miocitos esqueléticos degradan proteínas contráctiles y disminuyen su tamaño (atrofia) en pacientes con desnutrición. Estos pacientes se ven delgados y débiles. Durante la destrucción muscular debida a isquemia o infarto, las proteínas musculares se liberan al torrente sanguíneo. Para brindar evidencia de daño muscular se han diseñado pruebas de laboratorio para detectar estas proteínas. ¿Qué proteínas con significancia clínica se encuentran en las siguientes estructuras? ¿Línea M? ¿Banda H? ¿Banda A? ¿Banda I? Creatincinasa Miosina Filamentos delgados y anchos sobrepuestos Filamentos delgados no sobrepuestos ¿Cuáles son los componentes proteicos de los filamentos anchos y delgados? Filamentos delgados: actina, tropomiosina y las troponinas (TnC, TnI y TnT). Filamentos anchos: miosina. ¿Cuáles son las principales funciones de lastroponinas y la tropomiosina? TnC: une al calcio e inicia la contracción. TnI: une actina e inhibe las interacciónes entre actina y miosina. TnT: une otros componentes de troponinas a tropomiosina. Tropomiosina: cubre los sitios de unión de miosina en los filamentos de actina impidiendo las interacciones entre actina y miosina. ¿Qué proteínas, encontradas en la banda Z, trabajan para mantener la integridad estructural del sarcómero? a-actina o nebulina: fija a los filamentos delgados a la banda Z. Titina: provee al sarcómero con elasticidad, plegamiento y protección contra sobreestiramiento al conectar la banda Z a la línea M. Desmina: une a sarcómeros adyacentes, mientras un e la banda Z une a la membrana celular. ¿Qué son los túbulos T? Una red de canales continuos desde la membrana celular que rodean al sarcómero en la unión a las bandas A e I. ¿Qué son las cisternas terminales? Son depósitos especializados de almacenamiento y liberación de Ca2+ localizados a los extremos del retículo sarcoplásmico (RS). El acoplamiento de estimulación-contracción es el proceso mediante el cual la despolarización de la fibra muscular estimula la contracción muscular. ¿Qué estructuras en la fibra muscular facilitan este proceso? Los túbulos T y el RS trabajan unidos para permitir el acoplamiento de estimulación-contracción. Los túbulos T transmiten el potencial de acción rápidamente de la membrana celular a las miofibrillas; este potencial de acción activa la liberación de Ca2+ de las cisternas terminales para permitir la contracción. ¿Qué población de células pequeñas y fusiformes situadas debajo de la membrana basal se eliminarían en un trastorno de destrucción celular continua como la enfermedad de Duchenne o la distrofia muscular de Becker? Las células regeneradoras del músculo esquelético (células satélite) se aniquilarían. Estas células proveen de núcleo al músculo esquelético durante la hipertrofia y sintetizan nuevo músculo después del daño al miocito. La espasticidad es una condición donde el músculo deja de contraerse y desarrolla un estado de rigidez. ¿Cómo un aumento en el [Ca2+] intracelular y depleción de ATP resulta en espasticidad muscular? El Ca2+ intracelular interactúa con la troponina, ocasionando que la tropomiosina exponga los sitios de unión a miosina en los filamentos delgados toda vez que las cabezas de la miosina sólo puedan disociarse en presencia de ATP. En ausencia de ATP, las cabezas de miosina permanecen unidas y la rigidez muscular permanece. ¿Cuáles son las diferencias entre las fibras musculares tipo I y tipo II? Tipo I: movimiento lento, fosforilación oxidativa elevada, metabolismo de grasa, macroscópicamente rojas debido a la mioglobina y citocromos de mitocondria. Se contraen lentamente, pero son capaces de contracciones repetidas y continuas. La frase “una grasa lenta y roja” es útil para recordar las características de este tipo de fibra muscular. Tipo II: movimiento rápido, lenta en actividad oxidativa, fosforilación de alto nivel de sustrato, alta actividad glicolítica, blancos macroscópicamente. Son capaces de una contracción rápida pero no pueden mantenerla indefinidamente. La frase “dos azúcares blancas y rápidas” ayuda a recordar estas características. ¿Qué características celulares e histológicas son distintas en músculos con diferentes funciones como los posturales de la espalda o los extrínsecos del ojo? Los músculos posturales efectúan contracciones gruesas, fuertes y sostenidas y, por tanto, se acomodan en unidades motoras grandes conteniendo cientos de fibras de movimiento lento que son ricas en mioglobina y mitocondrias. En contraste, los músculos extrínsecos del ojo efectúan movimientos rápidos y precisos, por tanto, contienen fibras glicolíticas de movimiento rápido en unidades motoras pequeñas conteniendo menos de 10 fibras. ¿Cómo se diferencia el músculo esquelético desnervado del músculo cardiaco desnervado? El músculo esquelético desnervado se vuelve hipersensible a la acetilcolina circulante y presenta contracciones finas e irregulares (fibrilaciones). En contraste, debido a que el músculo cardiaco no requiere inervación para la contracción, ni lo atrofia ni experimenta hipersensibilidad a la acetilcolina ni fibrilaciones ante la desnervación. ¿Cuál es la diferencia entre neuronas motoras a y g Las neuronas motoras a: inervan las miofibrillas extrafusales. Las neuronas motoras g: inervan las miofibrillas intrafusales (reguladoras). Las fibras de saco nuclear y las fibras de cadena nuclear son miocitos esqueléticos fusiformes que contienen, ya sea un agregado de núcleos central o una fila (cadena) de núcleos centrales a lo largo de la longitud del músculo. ¿Cuál es la función de las fibras de saco nuclear y fibras de cadena nuclear? Las fibras de saco nuclear y las de cadena nuclear son fibras musculares intrafusales que componen parte del huso muscular. Los husillos musculares son mecanorreceptores que perciben la longitud muscular, tensión o flexibilidad y generan una fuerza de reflejo. Considerando la función de las fibras de saco nuclear y las de cadena nuclear, ¿cómo están inervadas? Estos receptores contráctiles contienen inervación tanto motora como sensitiva. Las fibras de los sacos nucleares reciben inervación motora tanto b como g, mientras que las fibras de cadena nuclear reciben sólo inervación motora g. Igualmente, las fibras del saco nuclear reciben inervación sensorial del grupo Ia, mientras que las fibras de cadena nuclear reciben inervación del grupo II. Los órganos de Golgi del tendón son fascículos de fibrillas de colágeno que reciben inervación sensorial mielinizada del grupo Ib. Adheridas al tendón en un extremo y a 20 o 30 fibras musculares en el otro, ¿qué función cumple esta estructura? Los órganos de Golgi del tendón son nervios sensoriales encapsulados que detectan cambios en la tensión muscular y responden a las contracciones musculares fuertes al inhibir las contracciones musculares subsecuentes. A diferencia de los husos musculares, estos receptores basados en colágeno no tienen función motora, contráctil o de inervación. MÚSCULO CARDIACO Las células musculares cardiacas son normalmente mononucleadas o binucleadas, células ramificadas con estriaciones y discos intercalados. ¿Qué son los discos intercalados y cómo funcionan? Un disco intercalado es una placa de proteína intracelular que contiene tres estructuras críticas para la función del miocito cardiaco: desmosoma, fascia adherente, unión gap. Estas estructuras son mediadores de la adhesión célula-célula, unen y anclan fibras estructurales (actina) entre células vecinas, y aparean células eléctricamente en un sincitio para la contracción unificada, respectivamente. Figura 4-3 Músculo cardiaco. Los miocitos cardiacos difieren ultraestructuralmente del músculo esquelético en dos ligeras aunque importantes características: contienen gotas de lípidos en vez de gránulos de glucógeno, y tienen significativamente más mitocondrias y vascularización. ¿Cuál es la importancia funcional de estas diferencias? Un 60% de la energía metabólica del miocito cardiaco se obtiene de la reserva de lípidos, mientras que el músculo esquelético, especialmente las fibras tipo II, utilizan reservas de carbohidratos. Los miocitos cardiacos tienen una mayor demanda energética que el músculo esquelético, generando casi toda su energía de procesos anaeróbicos; por ende, requieren mayor cantidad de mitocondrias y mayor flujo sanguíneo arterial. ¿Dónde se localizan los túbulos T a nivel cardiaco? Los túbulos T están localizados en las bandas Z en un dúo con las cisternas terminales pequeñas. ¿En qué difieren los sarcómeros de los miocitos cardiacos de un ventrículo lleno de sangre de uno vacío? De acuerdo con la ley de Starling en el corazón, los sarcómeros estirados por un ventrículo lleno de sangre tiene mayor fuerza de contracción que aquellos de un ventrículo vacío. La fuerza de contracción aumenta hastaun punto y empieza a declinar cuando los sarcómeros se estiran de más. Los miocitos cardiacos auriculares contienen abundantes gránulos en la región yuxtanuclear que evitan a las proteínas contráctiles. ¿Cuál es la significado fisiológico de estos gránulos auriculares? Los gránulos auriculares contienen las hormonas factores auricular y cerebral natriuréticos (péptidos), que actúan en el riñón como diuréticos que desechan sodio para reducir la presión cardiaca. Las células del músculo esquelético, cardiaco y liso tienen canales de Ca2+ en sus membranas celulares y RS cerca a las células. A pesar de estas similitudes ultraestructurales, el músculo esquelético no se afecta por el bloqueo de los canales de Ca2+, mientras que los músculos cardiaco y liso son bloqueados potencialmente. ¿Cuál es la base histológica para esta diferencia farmacológica? A pesar de que los miocitos contienen canales de Ca2+ dihidropiridina, los miocitos esqueléticos no requieren la entrada de Ca2+ a través de estos canales para iniciar una contracción. En su lugar, interacciones mecánicas entre estos canales y el RS liberan el Ca2+ intracelular requerido para la contracción. MÚSCULO LISO El músculo liso viene en dos formas: un tipo con hojas de células fusiformes, no estriadas con núcleos tortuosos y uniones gap, y un segundo tipo que contiene acumulaciones individuales de células sin uniones gap. ¿Cuáles son estos tipos de músculo liso y cómo funcionan? 1. El músculo liso visceral compone las paredes de órganos huecos, como el intestino, útero y ureteros. 2. El músculo liso de unidades múltiples funciona en órganos que elaboran contracciones finas e involuntarias en órganos como el iris. Figura 4-4 Músculo liso. ¿Cuál es el significado funcional de las uniones gap y los potenciales de membrana inestables en el músculo liso visceral? Las uniones gap crean un sincitio al aparear eléctricamente a las células del músculo liso. Ya que los miocitos del músculo liso visceral se despolarizan al azar, la suma de uniones gap hace posibles las contracciones peristálticas. ¿A qué estructuras del músculo esquelético se asemejan los cuerpos densos del músculo liso? Los cuerpos densos se asemejan a las bandas Z, ambos funcionan como anclas para los filamentos de actina. Después de que el Ca2+ fluye hacia la célula del músculo liso, ¿qué proteína une al Ca2+ para regular la contracción? La calmodulina une al Ca2+ intracelular y dirige la activación de la cinasa de miosina de cadena ligera. Además de la concentración de Ca2+, ¿qué mecanismo es importante en la regulación de la contracción del músculo liso? La fosforilación de las cabezas de miosina por el Ca2+- la cinasa de miosina de cadena ligera activada por calmodulina es crítica para la contracción del músculo liso. La miosina fosforilada posee una actividad de ATPasa de miosina activada y una afinidad de unión para actina aumentada. Las células de músculo liso no se relajan inmediatamente después de la contracción. Al contrario, mantienen su estado contraído a pesar de la desfosforilación de la miosina y una reducción en los niveles del Ca2+ intracelular. ¿Por medio de qué mecanismo ocurre esto, y cómo afecta a la energía de la célula? Aunque es controversial, mantener un estado de contracción constante parece ocurrir por un mecanismo de puente donde la miosina no se desprende de los filamentos de actina. Este proceso parece ocurrir con ningún gasto de energía de las células musculares. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Un hombre de 26 años sin historia previa, pierde el conocimiento al correr un día caluroso y sin haber ingerido líquidos. En la exploración física su temperatura es de 105 °F. Sus resultados de laboratorio reportan CPK de 2 000IU/L, AST de 400 IU/L, y ALT de 66 IU/L. ¿Cuál es el diagnóstico? El golpe de calor ocurre cuando la temperatura corporal se eleva por un tiempo prolongado (más de 40.5 °C por más de 15 min). Esto puede causar daño multiorgánico, sobre todo en los músculos. Al destruirse los músculos, un fenómeno tipo rabdomiólisis aparece con niveles de CPK extremadamente elevados. Una mujer de 52 años, indigente, VIH+, presenta episodios recurrentes de dolor en el pecho y hemoptisis en el transcurso de un año. Tiene sudoraciones nocturnas persistentes y pérdida no intencional de peso a pesar de no haber cambiado de hábitos dietéticos o de ejercicio. ¿Por qué está perdiendo peso? El hecho de ser indigente y la infección por VIH son dos factores de riesgo para padecer TB. Sus síntomas pulmonares y fiebres nocturnas también son consistentes con TB. En la TB, como en algunas neoplasias, los valores elevados de TNF-a pueden llevar al desgaste muscular, conocido como caquexia. La caquexia es una entidad aparte de la pérdida de grasa y músculo, como se observa en la inanición, o el desgaste muscular por la edad, como se observa en la sarcopenia. Un adolescente de 14 años de edad empieza a tener dificultad al subir escaleras o al brincar. Cuando se pone de pie, utiliza sus manos para impulsarse y levantarse. Ha desarrollado tobillos engrosados, su pediatra está preocupado por un posible soplo cardiaco. Su madre reporta que su padre padeció una “enfermedad muscular”. ¿Cuál es el diagnóstico? Distrofia muscular. Esta entidad, en la que los síntomas inician tardíamente (adolescencia) y hay involucro cardiaco, es más común en la distrofia muscular de Becker que en la enfermedad de Duchenne. Ambos tipos son causados por defectos en la distrofina, codificados en el cromosoma X. La distrofina ayuda a anclar las fibras musculares a la matriz extracelular, previniendo el daño a la contracción. Capítulo 5 Sistema Nervioso Cuáles son las dos categorías del tejido nervioso que conforman las células controladoras y de soporte? Las neuronas y las células gliales, respectivamente. EMBRIOLOGÍA ¿De qué capa embrionaria se origina el tejido neural? Del ectodermo embrionario. ¿De qué estructura embrionaria se desarrollan el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP)? El SNC se desarrolla del tubo neural, y el SNP de las células del lateral de la cresta neural. ¿Cuáles son las tres causas más frecuentes de malformaciones congénitas del SNC? Recordar la nemotecnia: CSF Cierre: falla en el cierre del tubo neural. Separación: falla del tubo neural de separarse de la superficie del ectodermo. Fusión: falla en la fusión de los arcos vertebrales. ¿De qué depende el diagnóstico prenatal de defectos del tubo neural? Altos valores de a-fetoproteína en suero materno o líquido amniótico. ¿Qué nutriente se adiciona a diversos alimentos para prevenir los defectos del tubo neural? La espina bífida y la anencefalia, las dos formas más comunes de defectos del tubo neural, ocurren en 1/1 000 embarazos en EUA, y se estima que en 300 000 recién nacidos a nivel mundial cada año. La ingesta prenatal de ácido fólico es efectiva en la prevención de estos defectos. NEURONAS ¿Cuáles son las partes principales de una neurona? ABCDs: axones, botones, cuerpo celular, dendritas y sinapsis. ¿Cuáles son las características histológicas clave en el cuerpo celular del pericarión? 1. Núcleo central prominente y con tinción pálida. 2. Cuerpos de Nissl: ribosomas basófilos y densos, y retículo endoplásmico rugoso. 3. Axón, protuberancia en forma de pabilo alargado que contiene abundantes canales iónicos. En general, ¿qué indica el tamaño del cuerpo de la neurona sobre su función? El tamaño del cuerpo celular se correlaciona con la longitud del axón y la proximidad del efecto: células grandes con axones largos pueden influir actividades distantes, mientras que células pequeñas con axones cortos influyen en actividades locales. En qué se diferencian los axones con las dendritas? “TARMITAS”—tamaño, ramificación, mielinización, transporte bidireccional, protuberancia axonal, segmento inicial. ¿Qué tipo de sinapsis ejemplifican las uniones gap? Sinapsis eléctricas.¿Qué otra característica general de una neurona determina su función? La forma; las neuronas tienen cuatro formas: multipolar, bipolar, seudounipolar, y unipolar. En general, las células multipolares son neuronas motoras o efectoras, las células bipolares son especialmente transductoras de señales sensoriales o interneuronas, y las células seudounipolares son neuronas sensitivas o aferentes. Figura 5-1 Tipos de neuronas. CÉLULAS GLIALES Contrasta la mielinización del oligodendrocito con la mielinización mediada por células de Schwann. Los oligodendrocitos mielinizan múltiples axones en el SNC; las células de Schwann mielinizan un solo axón en el SNP. Estas células contienen un núcleo oscuro, pequeño, con un halo perinuclear (apariencia de huevo frito) y procesos dendríticos extensos. ¿Cómo se diferencian los astrocitos fibrosos de los protoplásmicos? Véase cuadro 5.1. Cuadro 5.1 Características de los astrocitos Tipo de astrocito Localización Procesos Fibroso Materia blanca Varios, procesos largos Protoplásmico Materia gris Abundantes, procesos cortos Figura 5-2 Astrocito protoplásmico. Figura 5-3 Astrocito fibroso. ¿Qué neurotransmisores son metabolizados típicamente por los astrocitos? Serotonina, ácido g-aminobutírico (GABA) y glutamato. ¿Qué concentración de ion extracelular está modulada por los astrocitos? Potasio. ¿Cuál es la principal función de un astrocito? Dar soporte a las interfases entre la pía y el SNC y entre el epéndimo y el SNC. ¿Cuáles son marcadores celulares para astrocitos? La proteína de filamento intermedio, la proteína ácida fibrilar glial (GFAP). ¿Qué estructura histológica permite a las células ependimales filtrar y secretar líquido cefalorraquídeo (LCR)? Cilios. ¿Cuáles son las características histológicas de las células ependimales? Ciliadas, células epiteliales columnares bajas en láminas en forma de rosetas que delinean los ventrículos cerebrales. ¿Qué otras células pueden encontrarse entre las células ependimales? Tanicitos. Son células elongadas con procesos largos que conectan los ventrículos, parénquima cerebral y vasculatura. Estas células transportan LCR a las neuronas en el hipotálamo. Las microglías son células pequeñas, elongadas, con núcleo cilíndrico y procesos dendríticos bipolares. ¿Cómo difieren estas células de otras células gliales? Pertenecen al sistema mononuclear fagocítico y se originan en la médula ósea. El resto de las células gliales se originan en el tubo neural. Figura 5-4 Célula de la microglía. ¿Cuáles células son destruidas típicamente en la esclerosis múltiple? Los oligodendrocitos. ¿Qué tipo de tumor es el neuroma acústico? Schwannoma. ¿Qué es la gliosis? Es un área de cicatrización en tejido cerebral dañado ocasionada por los astrocitos. ¿Qué porcentaje de tumores intracraneales nace de las células gliales? Aproximadamente 50%. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ¿Cómo se diferencia el tejido nervioso del cerebro y cerebelo del de la médula espinal? Cortezas cerebral y cerebelar: cápsula delgada de materia gris con centro de materia blanca; islas de materia gris esparcidas. Médula espinal: cápsula gruesa de materia gris y centro de materia gris con forma de H. ¿Cómo se organiza la corteza cerebral? En seis capas: 1) Capa molecular. 2) Capa granular externa. 3) Capa piramidal externa. 4) Capa granular interna. 5) Capa piramidal interna. 6) Capa fusiforme. ¿Cuáles son las características histológicas de una célula de Betz? Células piramidales multipolares, gigantes, con un núcleo grande, nucléolos prominentes, y abundante sustancia de Nissl. Figura 5.5 Célula piramidal. ¿Cómo se organiza la corteza cerebelar? En tres capas: granular interna, célula de Purkinje media y capa molecular externa. Describe una célula de Purkinje cerebelar. Célula multipolar grande con dendritas abundantemente ramificadas; estas células sirven para mantener el equilibrio y la coordinación motora fina. Figura 5.6 Célula de Purkinje cerebelar. Además de los cuerpos de Lewy, ¿qué otras anomalías de inclusión se encuentran en pacientes con el mal de Parkinson? Pérdida de la neuromelanina de la sustancia negra y el locus cerúleo. ¿Qué inclusiones intracitoplásmicas se encuentran más comúnmente asociadas a la enfermedad de Alzheimer? Los cuerpos de Hirano, encontrados en el hipocampo. MENINGES ¿Cómo se ordenan las capas meníngeas en el cráneo? DAP: duramadre, aracnoides y piamadre. ¿Cuál es la función de las proyecciones digitales de la duramadre que contienen cristales de LCR? Vellosidades aracnoideas, facilitan la reabsorción del LCR en la sangre venosa dural. ¿Cuáles son las dos capas de tejido conjuntivo fibroso que se asientan en la duramadre? 1) Periostio externo. 2) Capa meníngea interna. ¿Qué capa de la duramadre forma las cuatro reflexiones craneales? 1) Hoz cerebral. 2) Hoz cerebelosa. 3) Tienda del cerebelo. 4) Diafragma selar o diafragma de la silla. ¿Qué estructuras conforman la barrera hematoencefálica (BHE)? Las células endoteliales vasculares con uniones estrechas constituyen la función de barrera. Son promovidas y reforzadas por procesos del pie astrocítico. Si la piamadre reviste el cerebro y vasos sanguíneos, ¿por qué no constituye la BHE? La piamadre es tejido conjuntivo laxo delineado por células escamosas. Las uniones entre las escamas de piamadre no son lo suficientemente estrechas para regular el pasaje de materiales entre la sangre y el parénquima cerebral. ¿Qué es el plexo coroideo? Un aglomerado de capilares fenestrados especializados que contienen tejido conjuntivo denso que está revestido por células ependimales modificadas. ¿Por qué una fisura en el plexo coroideo no se considera una fisura en la BHE? A pesar de ser continua con la vasculatura cerebral, el plexo coroideo no está contenido en el parénquima cerebral. Por tanto, no está revestido por astrocitos. Las sustancias que atraviesan el plexo coroideo son aquellas que ya están contenidas por los ventrículos, un espacio continuo con el espacio subaracnoideo. ¿En qué parte del SNC está ausente la BHE? La BHE no existe en diversos espacios donde el acceso directo al torrente sanguíneo es crítico: 1) La eminencia media y pituitaria posterior, donde las hormonas protéicas son liberadas. 2) La zona de activación del quimiorreceptor o área postrema. 3) La lámina terminal y glándula pineal. SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO ¿En qué se diferencian las neuronas desmielinizadas del SNP de las del SNC? Los axones periféricos desmielinizados son recubiertos por células de Schwann, la glía periférica. Sin embargo, los axones centrales desmielinizados corren desnudos y no se asocian a ningún tipo de oligodendrocito de soporte. ¿En qué se diferencian las fibras nerviosas periféricas desmielinizadas de las mielinizadas? Las fibras mielinizadas tienen nódulos de Ranvier y llevan a cabo una conducción saltatoria; las fibras desmielinizadas no tienen nódulos de Ranvier. Figura 5.7 Axones mielinizados. ¿Cómo se organizan los nervios periféricos? Epineuro (externo): rodea todo el nervio periférico. Perineuro (medio): rodea una acumulación de axones. Endoneuro (interno): rodea axones individuales. ¿Qué característica histológica de los nervios periféricos asemeja la función de la BHE? Las uniones estrechas de las células epiteloides perineurales. Durante la reconexión microquirúrgica de un nervio seccionado, ¿qué capa nerviosa debe ser readherida para que el nervio sea funcional? El perineuro, que actúa como una barrera impermeable. Explicar por qué la neuropatía periférica se observa algunas veces en pacientes con cáncer tratados con inhibidores de los microtúbulos como el paclitaxel. Los microtúbulos están involucrados en el transporte axonal de neurotransmisores a la sinapsis. La inhibición de la actividad de los microtúbulos por la quimioterapia afectará estos procesos neuronales.¿Qué característica histológica de los ganglios sensitivos los hace únicos entre el resto de los ganglios? Las neuronas seudounipolares son las únicas localizadas en los ganglios sensitivos donde no existen sinapsis. ¿Cuál es la célula de soporte (glial) del ganglio sensorial? Las células satélite. ¿Cuáles son las diferencias clave entre el ganglio parasimpático y el simpático? Véase cuadro 5-2. Cuadro 5.2 Características de los ganglios parasimpáticos y simpáticos Tipo de ganglio Localización Células de soporte Parasimpático Órganos blanco No encapsuladasSin células gliales de soporte Simpático Cadena simpática Encapsuladas Poseen células gliales de soporte CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Años después de una embolia isquémica, un hombre de 66 años de edad muere de un infarto masivo al corazón. Durante la autopsia, la región infartada del cerebro es examinada para revelar el tipo celular dominante en su cerebro cerca de la zona del infarto. Astrocitos de tejido cicatrizal cerca del tejido nervioso. Después de un episodio de pérdida de la visión de una neuritis óptica hace 10 años, una mujer de 50 años fue diagnosticada de esclerosis múltiple, una enfermedad autoinmune desmielinizante del SNC. ¿Qué mostraría un examen histológico de la biopsia de nervio óptico? La clave es el tiempo de la respuesta inflamatoria. Las lesiones tempranas en esta enfermedad muestran proliferación de la microglía y fagocitosis de las capas de mielina en degeneración. Una vez que la inflamación se resuelve, los astrocitos reemplazan a la microglía, rodean al axón y proliferan para formar una cicatriz glial. Mujer de 81 años de edad con capacidades físicas y cognitivas en declive progresivo. Por tres años su temblor fino se ha convertido en bilateral, su marcha con pasos pequeños y tambaleantes, y su equilibrio deficiente. Al verla por primera vez, el médico interno de pregrado rápidamente diagnostica su condición, pero equivocadamente la trata con dopamina. ¿Cuál es esta condición, y qué estructuras histológicas contribuyen a la ineficacia de la dopamina? Esta paciente padece la enfermedad de Parkinson, la cual es tratada con L-dopa, un precursor de dopamina que ingresa al cerebro vía un transportador de aminoácidos largo y neutral. La dopamina no es efectiva debido a que, como otros neurotransmisores que circulan en la sangre, es incapaz de cruzar la BHE. Capítulo 6 Cardiovascular y linfáticos CORAZÓN ¿Cuáles son las tres capas de tejido presentes en el corazón? 1. Endocardio. 2. Miocardio. 3. Epicardio. ¿Qué tipo celular conforma al endocardio? Una sola capa de células endoteliales escamosas. ¿Existe una capa de tejido entre el endocardio y el miocardio? Sí, existe una capa subendocárdica, la cual es una red de tejido conectivo laxo conformada por nervios, vasos y ramas de células de Purkinje. A diferencia del endocardio, ¿qué células contienen en abundancia el epicardio? Células adiposas. ¿Cuál es la relación entre el epicardio y el pericardio? El epicardio conforma el pericardio visceral. El pericardio está conformado por dos capas: la capa serosa interna (pericardio visceral) y la capa fibrosa externa (pericardio parietal). ¿Qué separa el pericardio visceral del parietal? La cavidad pericárdica contiene una fina película de líquido pericárdico que separa y disminuye la fricción entre las dos capas. ¿Cuáles son las dos condiciones patológicas del pericardio? 1. Pericarditis, es la inflamación del pericardio que se manifiesta como dolor en el pecho. 2. Tamponade cardiaco, el resultado de una acumulación de líquidos en el espacio pericárdico. ¿Qué es la tríada de Beck? Las tres manifestaciones clínicas de un tamponade cardiaco, descritas como: 1. Hipotensión debida a un volumen sistólico disminuido. 2. Ruidos cardiacos disminuidos debido a la acumulación de líquido en el pericardio. 3. Ingurgitación yugular debido a un retorno venoso al corazón comprometido. ¿Cuáles son las tres funciones del pericardio? 1. El pericardio posiciona el corazón en el mediastino. 2. Previene la dilatación extrema del corazón durante el aumento del volumen intracardiaco. 3. Limita la diseminación de infecciones desde los pulmones. ¿Cuál es la capa más gruesa del corazón? El miocardio. ¿Cuáles son los dos principales grupos celulares en el miocardio? 1. Células contráctiles. 2. Células generadoras de impulsos. ¿En qué se diferencian los miocitos cardiacos de los miocitos esqueléticos respecto a la mitocondria? Las mitocondrias conforman 40% del volumen celular de las células musculares cardiacas y únicamente 2% del volumen celular de las células del músculo esquelético, demostrando la importancia del metabolismo aeróbico para el corazón. Si las células del músculo esquelético se adhieren al hueso, ¿a qué estructuras se adhieren las células del músculo cardiaco? Los miocitos cardiacos se adhieren al esqueleto fibroso del corazón, el cual consiste en tejido conectivo denso. Los tres componentes de este esqueleto son los anillos fibrosos, que soportan las válvulas auriculoventricular y pulmonar, el trígono fibroso que soporta a la válvula aórtica, y la porción membranosa superior del tabique interventricular. ¿Qué función adicional cumple el esqueleto fibroso en el corazón? El esqueleto de tejido conectivo también actúa como un aislante entre la aurícula y los ventrículos, asegurando que la conducción eléctrica ocurrirá únicamente a través de las vías destinadas. ¿Cómo se relaciona la contracción del cardiomiocito con la capacidad cardiaca para bombear sangre? El mecanismo de Frank-Starling describe la relación entre el volumen diastólico final del ventrículo izquierdo (o presión) y el volumen sistólico. El retorno venoso aumentado o precarga estira los miocitos cardiacos, que ocasiona que los sarcómeros se estiren para optimizar el puenteo cruzado. Un mejor puenteo cruzado produce una mejor contracción para que haya un mejor volumen sistólico. Así, la base molecular para la curva de Frank-Starling es una optimización del puenteo cruzado del sarcómero. ¿Cuál es la diferencia entre el sarcolema y el retículo sarcoplásmico (RS)? El sarcolema es la superficie de membrana del cardiomiocito; el RS está separado y rodea cada miofibrilla. Nota: un cardiomiocito contiene varias miofibrillas. ¿Qué ión almacenado en el RS es responsable de la contracción cardiaca? Calcio. Los fármacos inotrópicos como la digoxina aumentan la contractilidad del músculo cardiaco y, por tanto, el desempeño cardiaco al aumentar la concentración de Ca2+ al citoplasma. La digoxina inhibe la Na+-K- ATPasa en las membranas basolaterales de las células cardiacas, que en respuesta aumenta la concentración de Na+ intracelular. A través de la estimulación del intercambio de Na+-Ca2+, la concentración intracelular de Ca2+ aumenta. ¿Cómo se transmiten los potenciales de acción que se propagan del sarcolema al RS? El sistema de túbulos T es una extensión del sarcolema que corre transversalmente a través del cardiomiocito. Los potenciales de acción son propagados a través del sistema de túbulos T y llevan a la liberación de Ca2+ del RS. ¿Cómo se unen las células cardiacas eléctrica y mecánicamente? Los discos intercalados unen eléctrica y mecánicamente los cardiomiocitos, lo cual les permite funcionar como una unidad integrada. Existen tres uniones intercelulares en los discos intercalados: uniones gap, uniones fascia adherens y uniones mácula adherens (desmosomas). Figura 6-1 Músculo cardiaco. ¿Cuál es la función de las uniones gap? Proveen una vía de baja resistencia a través de las membranas de células adjuntas que permite el pasaje de iones y del latido sincrónico de los cardiomiocitos. ¿Cuál es la función de las uniones fascia adherens? Anclan los filamentos de actina de cada célula a la membrana plasmática y brindan una unión entre las membranas plasmáticas de células adyacentes. Unen los filamentos contráctiles entre células parapermitir una contracción uniforme. ¿Cuál es la función de los desmosomas? Dan adhesión entre las membranas plasmáticas de células adyacentes. Se unen a filamentos intermedios, no a actina. ¿Son idénticos los miocitos auriculares a los ventriculares? No, los miocitos ventriculares, que se contraen contra una mayor resistencia, son más grandes que los miocitos auriculares. Más aún, las células auriculares en la base, a diferencia de las células ventriculares, contienen gránulos de electrones densos compuestos de factor natriurético auricular (FNA), una hormona liberada en respuesta al estiramiento auricular. El FNA funciona para relajar músculo liso vascular y promueve la excreción de agua y sal por los pulmones. Nota: los cardiomiocitos ventriculares pudieran expresar FNA al estresarse en condiciones como la insuficiencia congestiva cardiaca (ICC) y la hipertensión pulmonar. ¿Qué células son responsables de iniciar el latido cardiaco?, ¿cómo lo hacen? Las células del nodo sinoauricular (SA), localizadas cerca de la entrada de la vena cava superior, inician el latido. Estas células despolarizan gradualmente durante la fase 4 del potencial de acción. Esta despolarización gradual permite a las células que alcancen espontáneamente la base en la cual se desencadena de manera automática un nuevo potencial de acción. ¿A qué células cardiacas se propaga el impulso del nodo SA? El impulso cardiaco se inicia en el nodo SA y viaja a las células del nodo auriculoventricular (AV), el cual está localizado en la aurícula derecha. Del nodo AV, el impulso viaja al haz de His. ¿Cuál es el significado funcional del patrón de rama de las células del haz de His? El haz se divide en una rama derecha y tres izquierdas que conducen los impulsos vía las fibras de Purkinje a los cardiomiocitos ventriculares. ARTERIAS, CAPILARES Y VENAS ¿Cuáles son los tres tipos de arterias? 1. Elásticas (largas). 2. Musculares (medianas). 3. Arteriolas (pequeñas). ¿Cuáles son sus funciones? Arterias elásticas: reciben sangre directamente del corazón. Arterias musculares: llevan sangre a los órganos. Arteriolas: controlan la presión arterial y distribuyen la sangre a los lechos capilares. ¿Cuáles son las capas principales de la arteria? 1. Túnica íntima: capa endotelial interna. 2. Túnica media: capa muscular media con elastina. 3. Túnica adventicia: capa externa compuesta por fibroblastos y fibras de colágeno. Figura 6.2. Capas arteriales ¿Cuál es la función de las uniones gap? Proveen una vía de baja resistencia a través de las membranas de células adjuntas que permite el pasaje de iones y del latido sincrónico de los cardiomiocitos. ¿Cuál es la función de las uniones fascia adherens? Anclan los filamentos de actina de cada célula a la membrana plasmática y brindan una unión entre las membranas plasmáticas de células adyacentes. Unen los filamentos contráctiles entre células para permitir una contracción uniforme. ¿Cuál es la función de los desmosomas? Dan adhesión entre las membranas plasmáticas de células adyacentes. Se unen a filamentos intermedios, no a actina. ¿Son idénticos los miocitos auriculares a los ventriculares? No, los miocitos ventriculares, que se contraen contra una mayor resistencia, son más grandes que los miocitos auriculares. Más aún, las células auriculares en la base, a diferencia de las células ventriculares, contienen gránulos de electrones densos compuestos de factor natriurético auricular (FNA), una hormona liberada en respuesta al estiramiento auricular. El FNA funciona para relajar músculo liso vascular y promueve la excreción de agua y sal por los pulmones. Nota: los cardiomiocitos ventriculares pudieran expresar FNA al estresarse en condiciones como la insuficiencia congestiva cardiaca (ICC) y la hipertensión pulmonar. ¿Qué células son responsables de iniciar el latido cardiaco?, ¿cómo lo hacen? Las células del nodo sinoauricular (SA), localizadas cerca de la entrada de la vena cava superior, inician el latido. Estas células despolarizan gradualmente durante la fase 4 del potencial de acción. Esta despolarización gradual permite a las células que alcancen espontáneamente la base en la cual se desencadena de manera automática un nuevo potencial de acción. ¿A qué células cardiacas se propaga el impulso del nodo SA? El impulso cardiaco se inicia en el nodo SA y viaja a las células del nodo auriculoventricular (AV), el cual está localizado en la aurícula derecha. Del nodo AV, el impulso viaja al haz de His. ¿Cuál es el significado funcional del patrón de rama de las células del haz de His? El haz se divide en una rama derecha y tres izquierdas que conducen los impulsos vía las fibras de Purkinje a los cardiomiocitos ventriculares. ARTERIAS, CAPILARES Y VENAS ¿Cuáles son los tres tipos de arterias? 1. Elásticas (largas). 2. Musculares (medianas). 3. Arteriolas (pequeñas). ¿Cuáles son sus funciones? Arterias elásticas: reciben sangre directamente del corazón. Arterias musculares: llevan sangre a los órganos. Arteriolas: controlan la presión arterial y distribuyen la sangre a los lechos capilares. ¿Cuáles son las capas principales de la arteria? 1. Túnica íntima: capa endotelial interna. 2. Túnica media: capa muscular media con elastina. 3. Túnica adventicia: capa externa compuesta por fibroblastos y fibras de colágeno. Figura 6-3 Tipos de capilares. ¿Cuáles son las diferencias entre estos tres tipos de capilares? Continuo: no existen poros en el endotelio continuo; encontrado en tejido conectivo, tejido neural y glándulas exocrinas. Fenestrado: algunos poros endoteliales; encontrado en tejidos donde el intercambio rápido entre la sangre y el tejido se requiere (p. ej., riñones, intestinos y glándulas endocrinas). Sinusoidal: poros endoteliales grandes; encontrado en el hígado y órganos hematopoyéticos (médula ósea y bazo). ¿Qué son los senos carotídeos y dónde están localizados? Se localizan justo sobre la bifurcación de las arterias carótidas comunes. Los senos carotídeos son regiones altamente inervadas que miden y regulan la presión arterial de manera constante. ¿Cuáles son las características histológicas de un seno carotídeo? El seno carotídeo contiene una media delgada y una adventicia con fibras nerviosas sensitivas especializadas. ¿Cómo se controla el tono del vaso sanguíneo por el sistema nervioso? El centro vasomotor de la médula oblonga controla el tono vasomotor de arterias de mediano y pequeño calibre al transmitir impulsos a través de los ganglios simpáticos de la médula espinal. ¿Qué es la hiperemia reactiva y cómo contribuye a la regulación vascular local? La hiperemia reactiva es el fenómeno mediante el cual un órgano experimenta un aumento transitorio en el flujo sanguíneo inmediatamente después de un breve periodo de isquemia (p. ej., remoción de un torniquete). Durante el periodo de oclusión, la hipoxia del tejido y la acumulación de metabolitos vasomotores causan dilatación arteriolar. Al restablecerse el flujo, los tejidos son oxigenados y los metabolitos vasomotores expulsados, permitiendo el retorno del tono vascular normal. ¿Qué son los cuerpos carotídeos? Quimiorreceptores de células epiteliales rodeados por numerosos sinusoides inmersos en el tejido conectivo de la adventicia en la bifurcación de las carótidas comunes y el arco aórtico. ¿Qué perciben los cuerpos carotídeos? O2, CO2, y pH vía los nervios craneales vago (X) y glosofaríngeo (IX). ¿Qué enfermedades congénitas predisponen la disección aórtica? El síndrome de Turner y los trastornos del tejido conectivo, incluyendo los síndromes de Marfan y de Ehlers-Danlos. ¿Cuál es el defecto genético del síndrome de Ehlers-Danlos que predispone a la disección aórtica y al aneurisma aórtico? Defectos en la formación de colágeno tipo III. ¿Cuál es la etiología de la disección aórtica en el síndrome de Marfan? Una mutación en el gen de fibrilina lleva al debilitamiento de la capa íntima y ladegeneración medial. Un estudiante de medicina de tercer año busca el fondo de ojo de un paciente y observa dos vasos que viajan juntos, uno significativamente más grande que el otro. ¿Cuál es la vena? La vena es el vaso más grande. En general, las venas poseen un diámetro mayor que las arterias y actúan más como vasos de capacitancia. La derivación aortocoronaria con injerto (CABG, por sus siglas en inglés) es un tratamiento común para la estenosis arterial. El injerto algunas veces utiliza la vena safena mayor de la pierna para conectar la aorta a la arteria coronaria distal. ¿Qué característica venosa debe considerar el cirujano cardiovascular al colocar el injerto en el corazón? La vena safena debe orientarse opuesta a su orientación original en la pierna debido a que las venas contienen válvulas semilunares que restringen el flujo retrógrado y permiten un flujo unidireccional. VASOS LINFÁTICOS ¿En qué se diferencian los vasos linfáticos de los sanguíneos? Los vasos linfáticos, como los vasos sanguíneos, inician como capilares en la periferia, uniéndose entre ellos para formar vasos más grandes. Los vasos linfáticos mayores, como las venas, contienen válvulas y, por tanto, conducen líquido en una dirección. Los capilares linfáticos difieren de los sanguíneos en que son túbulos con extremos cerrados que contienen una sola capa de células endoteliales, sin fenestraciones, lámina basal o zónula occludens. ¿En qué parte del cuerpo no se encuentran vasos linfáticos? En el sistema nervioso central, cartílago, dientes y hueso. ¿Cuál es la vía del flujo del líquido linfático? Capilares linfáticos vasos linfáticos aferentes nodo linfático vasos linfáticos eferentes conductos linfáticos sistema venoso. ¿Dónde drena el sistema linfático en el sistema venoso? En el conducto torácico y el conducto linfático derecho, que vacían en el sistema venoso. El ducto torácico recolecta linfa de casi todo el cuerpo (excepto del cuadrante superior derecho) y drena al sistema circulatorio en la unión de la vena subclavia izquierda y la vena yugular interna izquierda. El ducto torácico derecho drena en la unión de las venas subclavia derecha y yugular interna derecha. ¿Qué parte del cuerpo drena el conducto linfático derecho? Drena el brazo derecho, tronco superior derecho, lado derecho de cabeza y cuello, y lóbulo inferior izquierdo de los pulmones. El resto del cuerpo es drenado por el conducto torácico. NODOS LINFÁTICOS Figura 6-4 Ganglio linfático. ¿Cuáles son los compartimientos principales de un nodo linfático? Corteza, paracorteza, médula (cuerdas medulares y senos), senos. ¿Cuál es la vía del líquido linfático a través del nodo linfático? Vaso linfático aferente seno cortical seno medular hilio vaso linfático eferente. ¿Dónde está localizada la corteza en el nodo linfático, y qué tipos celulares están presentes en ella? Está situada en la periferia del nodo linfático, y contiene principalmente linfocitos acomodados en folículos circulares. ¿Cuál es la función de un folículo, y qué tipos celulares están presentes ahí? Es el sitio donde las células B se agrupan y proliferan. Las células B de memoria y las vírgenes se expanden para formar nódulos linfáticos al ser expuestos a antígenos exógenos. Las células B que expresan IgM de superficie residen en el centro germinal, mientras las que expresan IgD de membrana residen en la zona del manto. ¿Cuál es la diferencia histológica entre un folículo primario y uno secundario? Los folículos secundarios son pálidos en el cen-tro debido a que tienen centros germinales. Los folículos primarios son más oscuros y no tienen centros germinales. ¿Dónde está localizada la paracorteza (corteza profunda) y cuáles son los tipos celulares predominantes en ésta? Paracorteza: localizada entre la corteza y la médula, carece de folículos linfoides. Es donde muchas células T se mueven de la sangre a la linfa. Las células T están sensibilizadas con antígenos circulantes, proliferan, y son activadas antes de diseminarse a sitios periféricos. ¿Qué compartimientos componen la médula del ganglio linfático? Los senos medulares y las cuerdas medulares. ¿Cuál es la función de las cuerdas medulares y qué células se encuentran ahí? Las cuerdas medulares son extensiones de tejidos linfoides de la paracorteza hacia la médula. Las células plasmáticas maduran y secretan anticuerpos. Las cuerdas contienen linfocitos B, principalmente células plasmáticas y macrófagos. ¿Qué son los senos medulares y qué células se encuentran ahí? Los senos medulares son áreas dilatadas llenas de linfa entre las cuerdas medulares. Se encuentran en los senos macrófagos y linfocitos, donde prueban contenidos linfáticos que fluyen de la periferia y funcionan en el procesamiento y presentación de antígeno. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Un hombre de 77 años con HTA, diabetes tipo 2, y una historia de tabaquismo de 40 años acude con dolor subesternal de tipo opresivo con irradiación hacia el hombro izquierdo. Su FC es de 100 latidos por minuto y una TA de 100/50 mm Hg. Su ECG muestra elevaciones ST en I, aVL y V3 a V6. Su troponina I está elevada. ¿Esperaría que el radio entre la túnica íntima y la túnica media sea mayor o menor en este paciente que en un hombre de 20 años? Mayor. La DM, fumar y la HTA son factores de riesgo para formar lesiones ateroscleróticas, la causa del IM de este paciente. Los vasos ateroscleróticos sufren hiperplasia de la íntima al ingresar lípidos en la íntima vía pequeñas lesiones en el endotelio y ser oxidadas. Los macrófagos migran hacia la pared vascular y engullen LDL oxidados, llevando al engrosamiento de la íntima y secretando tejido conectivo cambiando la placa grasa a una más peligrosa: “placa fibrosa”, que puede romperse y causar una oclusión completa de la arteria coronaria. Un hombre de 45 años acude con dolor en el pecho, disnea y sudor frío. Está notablemente irritado e incómodo, moviéndose profusamente para amortiguar el dolor. Un ECG hecho en la escena no demuestra una onda Q anormal. Sin embargo, el paciente tiene evidencia de laboratorio de un infarto. ¿Dónde está localizado el infarto, y cuál es la función de esta localización? La isquemia subendocárdica prolongada da como resultado un infarto sin onda Q. Las anomalías en el ECG que aparecen en esta entidad incluyen las siguientes: un intervalo QT prolongado, una onda T aumentada, una onda T invertida y un segmento ST deprimido. Localizado entre el endocardio y el miocardio, el subendocardio alberga a células del sistema de conducción cardiaco (células de las fibras de Purkinje), que funcionan transmitiendo impulsos a lo largo del miocardio ventricular. Esta localización es particularmente susceptible a la isquemia debido a la limitada perfusión durante la sístole (debido a la contracción miocárdica) y la diástole (debido a las altas presiones intraventriculares). Un hombre de 65 años con historia de HTA acude con dolor tipo desgarramiento que se irradia a la espalda. ¿Qué partes de la pared de la aorta se han separado? La disección aórtica ocurre cuando existe una laceración en la íntima permitiendo a la sangre entrar en la pared vascular. La sangre viaja con frecuencia a lo largo de la túnica media disecando la mitad del tercio externo de esta capa. Una mujer de 25 años acude con una FC de 135 latidos por minuto, sintiendo la cabeza ligera y mareo. Su ECG muestra un complejo estrecho de taquicardia sin ondas P. Es diagnosticada como una taquicardia por reentrada del nodo AV. El médico tratante frota su cuello y su corazón regresa a su frecuencia normal y ritmo sinusal. ¿Qué sucedió? El masaje de los senos carotídeos aumenta el flujo parasimpático al corazón y disminuye la conducción a lo largo del nodo AV, permitiendo al corazón que recupere su frecuencia y ritmo normal. Capítulo 7 Sistema respiratorio TRACTO RESPIRATORIO SUPERIOR ¿Cuáles son los espacios anatómicos del tracto respiratoriosuperior? ¿Cómo afectan el aire al ser inspirado? 1. Cavidad nasal. 2. Senos paranasales. 3. Nasofaringe. El tacto respiratorio superior sirve para calentar, filtrar y humidificar el aire al ser inspirado. Los senos paranasales son cámaras para la resonancia del lenguaje. ¿Qué tipo de epitelio delinea el tracto respiratorio superior? El epitelio columnar seudoestratificado. ¿Cuáles son los principales tipos celulares presentes en el tejido respiratorio seudoestratificado? 1. Células columnares ciliadas. 2. Células en cáliz secretoras de moco. 3. Células en borde de cepillo con microvellosidades. 4. Células basales. ¿Qué células funcionan principalmente para acondicionar el aire inspirado? Las células columnares ciliadas y las células en cáliz. ¿Qué tipo de células actúa como receptor sensitivo para las terminaciones nerviosas basales libres? Las células en borde de cepillo. ¿Qué característica especial de las células epiteliales columnares seudoestratificadas ayuda en el aclaramiento del moco? Los cilios presentes en el epitelio seudoestratificado de las vías aéreas superiores trabajan en coordinación para impulsar el moco y las partículas en la laringe, donde es tragado. El fenómeno es denominado elevador mucociliar. ¿Qué células secretoras de moco se encuentran abundantemente en el tracto respiratorio superior? Las células en cáliz, así como las glándulas mucosas secretan una fina capa de moco que sirve como trampa para las partículas extrañas. ¿Cuáles son las principales características histológicas del vestíbulo de la cavidad nasal? 1. La transición del epitelio escamoso queratinizado estratificado a un epitelio columnar ciliado seudoestratificado. 2. Folículos pilosos terminales. 3. Glándulas sebáceas y sudoríparas. ¿Qué son los cuerpos edematosos y cuáles son sus funciones en el vestíbulo nasal? Los cuerpos edematosos son plexos venosos grandes en la concha. Se edematizan para desviar el aire hacia la fosa nasal opuesta, permitiendo que la mucosa se recupere de la deshidratación. ¿Qué tipo de músculos son los músculos laríngeos intrínsecos y extrínsecos? Músculo esquelético estriado. ¿Qué características celulares están presentes para reducir la infección en el epitelio respiratorio pero no en el escamoso estratificado? El epitelio estratificado escamoso no posee cilios; por tanto, es más vulnerable a la colonización e infección que el epitelio respiratorio. TRACTO RESPIRATORIO INFERIOR ¿Cuáles son las divisiones anatómicas del tracto respiratorio inferior? 1. Laringe. 2. Tráquea. 3. Bronquios. 4. Bronquiolos. 5. Alveolos. ¿Cuáles son los contenidos de la laringe y cuáles son sus funciones? La laringe contiene las cuerdas vocales verdaderas y falsas, que protegen la tráquea contra los cuerpos extraños y crear un sonido. ¿Qué estructuras se encuentran en el laringe que son esenciales para la fonación? Tanto las cuerdas vocales verdaderas y falsas contenida en la laringe. Cada cuerda vocal “verdadera” contiene un músculo vocalis estriado. ¿Qué tipo de cartílago se encuentra en la tráquea?, ¿cuál es su función? Anillos de cartílago hialino con forma de C permiten la expansión y retroceso de la tráquea durante la respiración y prevenir el colapso. A pesar de su origen embrionario común, ¿en qué difiere histológicamente la tráquea del esófago? A diferencia del esófago que está delineado por un epitelio estratificado escamoso, la tráquea tiene epitelio respiratorio y cartílago hialino en forma de C, el cual mantiene la luz de la tráquea abierta. El músculo liso une los extremos abiertos de los anillos en forma de C, completando el círculo y regula la amplitud de la luz. ¿Cuáles son las dos diferencias mucosas prominentes entre la tráquea y los bronquios? 1. Los bronquios contienen anillos completos, placas de cartílago hialino, y músculo liso subepitelial. 2. La tráquea contiene anillos cartilaginosos en forma de C, los extremos de los cuales están conectados por listones de músculo liso. ¿Cuál es el progreso de las vías aéreas hacia abajo del árbol respiratorio desde la tráquea a los alveolos? Tráquea, bronquios primarios (principales), bronquios secundarios (lobar), bronquios terciarios (segmentarios), bronquiolos, bronquiolos terminales, bronquiolos respiratorios, ductos alveolares, sacos alveolares, alveolos. Figura 7-1 Sacos alveolares y ductos. DA, ductos alveolares; SA, sacos alveolares; A, alveolos. (Reproducida con autorización de Mescher AL. Histología Básica de Junqueira: Texto y Atlas. 12th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2009). ¿Qué cambios histológicos involucra la simplificación del epitelio bronquiolar? 1. Cambio de epitelio seudoestratificado a simple columnar. 2. Reducción en el número de células en cáliz. 3. Desaparición del cartílago. ¿Cuál es la diferencia histológica entre el bronquio y el bronquiolo? El bronquio tiene cartílago en sus paredes; los bronquiolos no. ¿Qué estructuras que reposan cerca de la lámina propia del árbol bronquial protegen contra microbios aéreos? Los folículos linfoides secundarios que comprenden el tejido linfoide asociado a bronquios (BALT, por sus siglas en inglés). ¿Cómo cambia la lámina propia a lo largo del árbol respiratorio? De la tráquea a los bronquios, la lámina propia se vuelve más densa con el aumento en la cantidad de elastina. En vías aéreas pequeñas, la lámina propia se separa de la submucosa por una capa discontinua de músculo liso. ¿Cómo se diferencian las células de Clara de otras células epiteliales en el bronquiolo terminal?, ¿cuál es su producto de secreción? Las células de Clara son células no ciliadas que contienen microvellosidades y glándulas secretoras apicales. Son las células progenitoras epiteliales de las vías aéreas pequeñas (bronquiolos) y por ende, importantes en la reparación. Las células de Clara producen una proteína que es un componente del surfactante. ¿En qué se diferencian los ductos alveolares de los bronquiolos respiratorios? En la densidad de los alveolos: los ductos contienen más alveolos que los bronquiolos. ¿Cuál es la estructura distintiva del neumocito tipo I (célula alveolar)? Los organelos del neumocito tipo I son secuestrados y su citoplasma es atenuado para proporcionar la capa más delgada posible para el intercambio de gases. ¿En qué se diferencian las células alveolares tipo I y II? “MF-NCC”. Microvellosidades: las células tipo II tienen microvellosidades, mientras que las tipo I no. Forma: las células tipo II son cuboideas, mientras las tipo I son escamosas. Número: las células tipo II son 33 veces menos numerosas que las tipo I. Cuerpos: las células tipo II tienen cuerpos lamelares y vesiculares, mientras que las tipo I no. Citoplasma: las células tipo I tienen organelos secuestrados y citoplasma atenuado. ¿Qué capas histológicas conforman la barrera sanguínea-aérea en los pulmones? 1. Membrana celular de célula alveolar tipo I. 2. Lámina basal y endotelial fusionadas. 3. Membrana celular de la célula endotelial capilar. ¿Qué estructuras permiten la comunicación entre espacios aéreos en los conglomerados de alveolos vecinos? Los poros alveolares (poros de Kohn) funcionan principalmente como conductos para el movimiento interalveolar de líquido alveolar, componentes del surfactante y macrófagos, y puede proveer ventilación colateral durante atelectasias u obstrucción. ¿Cuáles son las dos principales fuentes de sangre a los pulmones? El sistema pulmonar aporta sangre desoxigenada del lado derecho del corazón. El sistema bronquial provee sangre oxigenada de la circulación sistémica hacia el tracto respiratorio inferior. ¿Cuántos juegos de arterias y venas se encuentran en un paquete broncovascular? Dos juegos de arterias (pulmonar y bronquial) alimentan un juego de venas (pulmonar). PLEURA ¿En qué son similares la pleura visceral y la parietal? Ambas contienen mesotelio y capas de tejido conjuntivo debajo, compuestas por colágeno y fibras elásticas.¿En qué se diferencian la pleura visceral y la parietal? Las células mesoteliales viscerales forman una capa continua, mientras las células mesoteliales parietales son discontinuas. La capa de tejido conjuntivo visceral es más gruesa que la capa del parietal. ¿Cuál es la importancia del mesotelio parietal discontinuo? Las discontinuidades son aperturas hacia el sistema linfático de drenaje. ¿Cuál es la importancia de la capa más delgada de tejido conjuntivo parietal pleural? Facilita la difusión transmembranal. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Un niño de tres años se presenta al pediatra con su madre, quien reporta tos e infecciones del tracto respiratorio superior frecuentes. Explica que es la primera vez que visita a un médico desde su nacimiento. En la exploración, no escucha el latido cardiaco a la auscultación en el lado izquierdo de su pecho. ¿Qué defecto histológico es la causa de las infecciones en este niño? Este niño sufre del síndrome de Kartagener, un desorden congénito también conocido como discinesia ciliar primaria (DCP). La DCP causa un movimiento ciliar defectuoso y una limpieza de moco deficiente, dando como resultado infecciones del tracto respiratorio superior e inferior frecuentes. Durante el desarrollo embrionario, el movimiento ciliar normal es responsable de la colocación orgánica; sin embargo, quienes padecen DCP desarollan situs inversus, una condición en la que los órganos mayores están al revés en el plano sagital respecto a sus posiciones normales en el cuerpo. Esto incluye al corazón, que en estos pacientes se encuentra en el lado derecho del pecho. Una mujer de 34 años con una historia de sibilancias y disnea. No tiene antecedentes de tabaquismo. En la espirometría se observa obstrucción severa al flujo aéreo. Tiene un volumen espiratorio forzado en 1 seg (FEV1), que es igual a 30% del valor previsto. La exploración física también revela ictericia sublingual y escleral, así como telangiectasias. Los ruidos respiratorios están disminuidos a lo largo de todos los campos pulmonares. ¿Qué enfermedad subyacente posee esta presentación?, ¿qué hallazgo patognomónico puede encontrarse en una biopsia pulmonar? La deficiencia de a1-antitripsina (A1AT) es un desorden congénito que principalmente afecta al hígado y los pulmones. Aumenta el riesgo de EPOC. La ausencia de la enzima A1AT desinhibe la actividad de la elastasa de los neutrófilos en el pulmón, causando destrucción alveolar y finalmente llevando al enfisema. En el hígado, las proteínas anormales de A1AT se acumulan en el hepatocito llevando a cirrosis. La deficiencia grave puede llevar a enfisema paracinas en edades tan tempranas como los 30 años sin una historia de tabaquismo. Una niña de 12 años se queja de episodios de disnea, opresión en el pecho y sibilancias después de correr con su equipo de atletismo. Se sospecha una exacerbación de asma. ¿Qué anomalías histológicas se podría predecir que se encuentran en sus bronquiolos? 1. Engrosamiento de músculo liso. 2. Material inflamatorio crónico rodeando los bronquiolos (p. ej., linfocitos). 3. Moco abundante en la luz. 4. Diámetro de la luz disminuido. Capítulo 8 Endocrino GENERAL ¿Cuál es la diferencia fundamental entre las glándulas endocrinas y exocrinas?, ¿cómo ocurre evolutivamente esta diferencia? La presencia de ductos, los ductos endocrinos degeneran mientras los ductos exocrinos persisten durante el desarrollo. ¿Cuáles son los dos arreglos histológicos de las glándulas endocrinas? 1. Cordones: grupos celulares localizados a los lados de los capilares dilatados (p. ej., corteza suprarrenal). 2. Folículos: esferas celulares con un núcleo central de material no celular (p. ej., glándula tiroides). Utilizando la definición histológica, ¿qué aparato renal funciona como una glándula endocrina? El aparato yuxtaglomerular es un cordón de células que secretan renina a lo largo del glomérulo. La secreción es estimulada por actividad simpática y catecolaminas y es inhibida por un aumento en la reabsorción de Na+ y Cl- a lo largo de la mácula densa o una presión arterial aferente aumentada. ¿Cómo funcionan los cardiomiocitos de la aurícula derecha como glándula exocrina? Las células musculares de la aurícula secretan péptido natriurético auricular (ANP, por sus siglas en inglés) en respuesta a la presión venosa central y al estiramiento de los miocitos cardiacos auriculares. El ANP aumenta la excreción de Na+, disminuye el volumen intravascular, y causa dilatación vascular potente. El péptido natriurético cerebral (BNP, por sus siglas en inglés), una sustancia cercana del ANP, es monitoreado en la enfermedad cardiaca como un marcador de insuficiencia cardiaca. GLÁNDULA PITUITARIA (HIPÓFISIS) La glándula hipófisis es un bulbo trilobular que cuelga del hipotálamo por un tallo y se sienta en la silla turca del hueso esfenoides. ¿Qué característica histológica única del tallo le brinda su susceptibilidad a verse afectada por neoplasia? No posee cubierta meníngea; en su lugar el tallo contiene dobles capas de piamadre y materia del aracnoides, ya que la leptomeninge se refleja sobre sí misma. Los pituicitos son el tipo celular neuroendocrino dominante hallado en la glándula hipofisaria posterior. Sin embargo, se encuentran en abundancia dos hormonas importantes en esta región, hormona antidiurética (ADH) y oxitocina. Explica esta contradicción aparente. Los pituicitos son células gliales de soporte parecidas a los astrocitos para las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular. Estas neuronas magnocelulares almacenan hormonas, ADH y oxitocina, en los gránulos secretores en los extremos dilatados de los axones (cuerpos de Herring) localizados en la hipófisis posterior. Las hormonas en estos axones se liberan hacia los capilares de la hipófisis posterior. ¿Cuál es la función de las hormonas liberadas de los cuerpos de Herring en la hipófisis posterior? Vasopresina/ADH, que actúa en los vasos colectores de los riñones para aumentar la reabsorción de agua y concentrar la orina. Oxitocina, estimula las contracciones del músculo uterino durante el parto, media el reflejo de secreción de leche al estimular las contracciones de las células mioepiteliales alrededor de los lóbulos mamarios en los senos. ¿Cuál es la clasificación general de los tipos celulares de la hipófisis anterior? Cromófilos (acidófilos y basófilos) y cromófobos. Los cromófobos son cromófilos que carecen de su producto de secreción al fijarse. ¿Cuáles son los cinco tipos celulares endocrinos hallados en la hipófisis anterior, y cómo funcionan? Véase cuadro 8-1. Cuadro 8-1. Células endocrinas de la glándula hipofisaria anterior y su función Células endocrinas (apariencia) Hormona Función Corticotrópicas (basófilas) Hormona adrenocorticotrópica(ACTH) Estimula la corteza suprarrenal (zona fasciculada y reticular) para secretar cortisol Gonadotrópicas (basófilas) Hormona foliculoestimulante(FSH) Promueve la maduración del folículo ovárico de folículo secundario a folículo de Graaf Estimula la espertmatogénesis y la síntesis de proteína de unión de andrógeno en las células de Sertoli Hormona luteinizante (LH) Promueve la ovulación, la formción de cuerpo lúteo, y la secreción de progesterona en mujeres Estimula la secreción de testosterona de las células de Leydig en varones Lactotrópicas (acidófilas) Prolactina (PRL) Promueve el crecimiento de la glándula mamaria, secreción de leche y comportamiento materno Somatotrópicas (acidófilas) Hormona del crecimiento (GH) Promueve el crecimiento esquelético, remodelación de hueso y secreción de factor de crecimiento de tipo insulina (IGF)-1 Tirotrópicas (basófilas) Hormona estimulante de latiroides (TSH) Estimula el crecimiento de la glándula tiroides y la secreción de T3 y T4 (tiroxina ¿Cómo distingue un patólogo el tipo del tumor hipofisario anterior? Se utiliza la inmunohistoquímica con anticuerpos contra hormonas específicaspara determinar el origen del tumor y su secreción. ¿Por qué al separar la hipófisis anterior del hipotálamo al seccionar el tallo, provoca hiperprolactinemia y supresión del resto de las hormonas de la hipófisis anterior? El hipotálamo sintetiza factores liberadores e inhibidores (hormonas), las cuales estimulan la liberación de hormonas de todas las células endocrinas de la hipófisis anterior, excepto los lactótropos. Para los lactótropos, el hipotálamo secreta dopamina, un inhibidor de la liberación de prolactina. Seccionar el tallo hipofisario libera a los lactótropos de la inhibición dopaminérgica. El embarazo causa que las glándulas hipofisarias de la madre y del feto doblen su volumen debido a la hipertrofia e hiperplasia lactotrópica. ¿Qué revela esta respuesta al embarazo sobre la estimulación lactotrópica? Durante el embarazo las concentraciones altas de estrógenos circulantes estimulan la división y crecimiento de los lactótropos, ocasionando que la hipofisaria doble su volumen. Debido al crecimiento hipofisario durante el embarazo, es vulnerable a isquemia, especialmente si ha habido hemorragia grave o hipotensión periposparto o posparto. Esto puede llevar a un hipopituitarismo conocido como síndrome de Sheehan o necrosis hipofisaria posparto. Previo a la pubertad, ¿qué tipo celular hipofisario tiene el mínimo desarrollo y actividad? Excepto en algunos casos de pubertad precoz, las células gonadotrópicas están inactivas desde el periodo neonatal hasta el inicio de la pubertad. En ausencia de la estimulación de pulsos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) del hipotálamo, las células gonadotrópicas no crecen o liberan la hormona luteinizante (LH) o la foliculoestimulante (FSH). ¿Qué efecto tiene la administración prolongada de glucocorticoides con propósitos antiinflamatorios en la glándula hipofisaria? ¿Por qué este tratamiento se retira paulatinamente en lugar de terminarlo precipitadamente? La administración de glucocorticoides por largos periodos inhibe directamente la secreción de la hormona liberadora de corticotropina hipotalámica (CRH) y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Sin estimulación, las células corticotrópicas y zonas específicas de la corteza suprarrenal se atrofian. La terminación abrupta de la terapia con glucocorticoides puede precipitar un síndrome de insuficiencia suprarrenal agudo o la muerte. GLÁNDULA SUPRARRENAL La glándula suprarrenal adulta contiene una cápsula de colágeno que rodea cuatro capas de listones celulares posicionados al lado de capilares. ¿Cuáles son las diferentes capas funcionales en la glándula suprarrenal adulta? Corteza externa y médula interna. La corteza se subdivide en una zona glomerular productora de aldosterona, una zona fasciculada productora de cortisol, y una zona reticular productora de andrógenos. La médula comprende 30% de la masa suprarrenal y produce adrenalina y noradrenalina. Figura 8-1 Glándula suprarrenal. ¿Cuál es la principal diferencia funcional entre las glándulas suprarrenales fetales y adultas? La corteza suprarrenal fetal contiene una capa grande que produce andrógenos sulfatados (sulfato de dehidroepiandrosterona [DHEAS] y 16-hidroxi-DHEAS) que son convertidos en estrógenos (estradiol y estriol, respectivamente) por la placenta. Estos estrógenos preparan el músculo uterino para el parto, y después del nacimiento, la corteza suprarrenal fetal involuciona rápidamente. Durante la vida fetal, las glándulas suprarrenales son más grandes que los riñones debido a la presencia de la corteza suprarrenal. A corto plazo, ¿por qué la falla hipofisaria causa atrofia de la zona fasciculada y reticular pero no causa cambios en la zona glomerular? La ACTH de la glándula hipofisaria anterior estimula y mantiene las células de la zona fasciculada y reticular. En contraste, la angiotensina II, no la ACTH, esimula y mantiene la zona glomerular a corto plazo. Un hipopituitarismo de largo plazo causa atrofia de las tres zonas corticales, independientemente de los niveles circulantes de renina y angiotensina II. Las células suprarrenales corticales son acidófilas con vacuolas lipídicas prominentes y retículo endoplásmico liso abundante asociado a la mitocondria. ¿Qué indican estas características ultraestructurales sobre la función de esas células? Las características ultraestructurales son comunes para todas las células secretoras de esteroides. La biosíntesis esteroidea ocurre de novo utilizando acetato o modificando el colesterol dietario mediante una serie de reacciones compartimentalizadas que ocurren en la mitocondria o el retículo endoplásmico liso. ¿Cuáles son las enzimas asociadas con cada región de la corteza suprarrenal, y qué hormonas producen estas regiones? Véase cuadro 8-2. Cuadro 8-2. Zonas de la corteza suprarrenal y enzinas y hormonas secretadas Zona Enzima Hormona Zona glomerular Aldosterona sintetasa Mineralocorticoides(aldosterona) Zona fascicular 11β-hidrolasa 21-hidrolasa 17 α-hidrolasa Glucocorticoides (cortisol y corticosterona) Zona reticular 11β-hidrolasa 17 β-hidrolasa 17 y 20 liasa Andrógenos (DHEA, androstenediona, 11 β-hidro- xiandrostenediona) Las glándulas suprarrenales contienen dos glándulas endocrinas distintas (corteza y médula) con diferentes orígenes embrionarios (mesodermo intermedio y cresta neural, respectivamente). La función cortical es estimulada hormonalmente ya sea por la ACTH o por la angiotensina II. ¿Cómo se estimula la función medular? La médula suprarrenal es un ganglión simpático que recibe innervación estimuladora pregangliónica y simpática. La desgranulación de célula medular es un proceso dependiente de Ca2+ que ocurre después de que el ACh sináptico desencadena la entrada de Ca2+ a través de los canales catiónicos transmembranales. Dos tipos celulares se encuentran en la médula suprarrenal con base en el tamaño de sus gránulos citoplásmicos. Este tipo principal celular comprende 90% de las células y contiene gránulos densos grandes. El tipo celular restante contiene menos y más pequeños gránulos densos. ¿Cuál es el significado funcional de esta observación histológica? El tipo celular principal contiene feniletanolamin N-metiltransferasa (PNMT), la enzima inducida por cortisol requerida para la síntesis de adrenalina. PÁNCREAS Figura 8-2 Islotes de Langerhans en el parénquima. Los islotes pancreáticos de células de Langerhans parten de la región endocrina del páncreas y comprenden sólo 2% del volumen de la glándula. ¿Qué tipo de células se encuentran en los islotes pancreáticos, y cuáles son sus funciones correspondientes? histológica) Hormona producida Función α (localización periférica) Glucagón Eleva concentraciones de glucosa en sangre, ácidos grasos libres y cetonas β (localización central) Insulina Disminuye valores de glucosa en sangre, ácidos grasos libres y cetonas δ (localización periférica) Somatostatina Inhibe secreciones de células del islote, liberación de ácido gástrico y CCK, y disminuye el vaciado gástrico F (localización periférica) Polipéptido pancreático Disminuye la absorción denutrientes Las células b en los islotes son estimuladas para que liberen insulina mediante la siguiente vía: el ATP inhibe los canales de K+, despolarizando de esta manera la célula al reducir la excreción de K+; el Ca2+ entra a la célula mediando la fusión de la vesícula citoplásmica con la membrana celular, y la insulina es liberada. ¿Cómo afectan la liberación de insulina la glucosa, la gliburida y las catecolaminas? • La glucosa genera ATP y aumenta la liberación de insulina. • La gliburida (sulfunilurea) trabaja directamente en el canal de K+, estimulando la liberación de insulina. • Las catecolaminas ihnhiben la secreción de insulina vía la estimulación a2-adrenérgica. A pesar de que las catecolaminas también estimulan a la insulina vía la activación b-adrenérgica, normalmente domina la inhibición, excepto en presencia de a-bloqueadores o b-agonistas. Véasecuadro 8-3. Cuadro 8-3. Células de los islotes pancreáticos y su función Células de islote (apariencia GLÁNDULA TIROIDES Figura 8-3 Folículos tiroides. La glándula tiroides difiere de otros órganos endocrinos. Está compuesta por folículos esféricos, en lugar de listones celulares. Describe la organización histológica de un folículo tiroideo. Los folículos tiroideos esféricos contienen una única capa celular epitelial que rodea un núcleo de coloide rico en tiroglobulina compuesto por residuos de triyodotironina (T3) y tiroxina (T4). El tamaño de la capa celular epitelial y la esfera de coloide luminal de un folículo tiroideo varían con base en su grado de estimulación y actividad. Describe la variabilidad y su estado hormonal correspondiente. Los folículos inactivos bajo un poco de estimulación de hormona estimulante de tiroides (TSH) contienen coloide abundante rodeado de un epitelio escamoso. Los folículos que elaboran activamente T3 y T4 bajo una alta estimulación por TSH contienen una mínima cantidad de coloide rodeado por epitelio columnar. Un epitelio folicular cuboide aparece en folículos que almacenan activamente coloide luminal. Las células foliculares columnares ingieren coloide e hidrolizan sus uniones peptídicas para liberar la prohormona T4 y la hormona efectora T3 al torrente sanguíneo para actuar en células blanco. ¿Cómo convierten las células blanco la prohormona T4 en una T3 más efectiva? Las células blanco contienen la enzima 5’deyodinasa, que remueve un átomo de yodo del T4 para producir T3. Para que funcione, esta enzima contiene el aminoácido extraño, selenocisteína. La hormona hipotalámica liberadora de tirotropina (TRH) estimula a las células de la hipofisaria anterior para que secreten TSH, que a su vez estimula la glándula tiroides para liberar T4 y T3. Por retroalimentación negativa, T4 y T3 inhiben la liberación de TRH y TSH. ¿Qué efecto histológico resulta de la falla de este mecanismo de retroalimentación negativa? La falla del mecanismo de retroalimentación negativa causa una estimulación prolongada de la glándula tiroides por TSH llevando al crecimiento glandular, o un bocio. Las células foliculares tiroideas son polarizadas y contienen simportadores Na+/I- (NIS) en sus superficies basales dirigidas hacia los capilares y Na+/K+ ATPasas en las microvellosidades apicales dirigidas hacia el coloide. ¿Cómo afecta esta polaridad de membrana a la función celular? En un proceso activo secundario mantenido por la actividad de la Na+/K+ ATPasa, el yodo (I-) se transporta vía NIS contra su gradiente electroquímico hacia la célula folicular. Existe I- oxidado en yoduro por la peroxidasa tiroidea y subsecuentemente incorporada a tiroglobulina. El proceso es llamado organificación. Los folículos tiroideos contienen dos tipos celulares: células foliculares con microvellosidades y células C (claras) también conocidas como parafoliculares sin microvellosidades. ¿Cómo se diferencian entre ellas estas células y funcionalmente? Las células foliculares contienen tiroglobulina, que deposita hormona tiroidea macromolecular en el coloide luminal y funciona en el metabolismo celular. Las células parafoliculares (claras) contienen calcitonina, que disminuye los niveles de Ca2+ sérico y fosfato al inhibir la actividad del osteoclasto y aumentando la pérdida de Ca2+ en la orina. Recordar las dos “C”: células claras y calcitonina. GLÁNDULA PARATIROIDES Las glándulas paratiroides son cuatro estructuras grasas, vasculares, inmersas en la cápsula posterior de la glándula tiroides en los polos posterosuperior e inferior. ¿Cuáles son los dos tipos celulares principales encontrados en estas glándulas y cómo funcionan? 1. La hormona paratiroidea (PTH) de las células principales eleva los niveles plasmáticos de Ca2+ al disminuir la reabsorción de fosfato en los túbulos proximales, al elevar la reabsorción y formación de calcitriol en los riñones. 2. Células oxifílicas, su función se desconoce, pero estas células contienen numerosas mitocondrias y producen PTH. Histológicamente, las células principales en reposo pueden diferenciarse de las activas con base en la presencia o ausencia, respectivamente, de gotas lipídicas citoplásmicas. ¿Cómo se regula la síntesis de PTH en las células principales? En estado de bajo Ca2+ sérico, la PTH se libera constantemente de las células principales. Sin embargo, cuando se elevan los niveles de Ca2+, el Ca2+ activa al receptor asociado a proteína G en la membrana celular e inicia la inhibición de secreción de PTH mediada por fosfatidilinositol. El hiperparatiroidismo primario y secundario demuestran histológicamente hiperplasia glandular, a pesar de tener diferentes etiologías. Nombrar algunas etiologías para hiperparatiroidismo primario y secundario, y cómo se puede distinguir entre las dos enfermedades. El hiperparatiroidismo primario con frecuencia es ocasionado por tumores, dando como resultado una hiperfunción glandular, y no responde a la retroalimentación negativa por valores de Ca2+. Las concentraciones de Ca2+ y de PTH están elevadas. El hiperparatiroidismo secundario, frecuentemente causado por insuficiencia renal o malabsorción de Ca2+, da como resultado bajas concentraciones de Ca2+ sérico desencadenando que las paratiroides que funcionan de manera adecuada produzcan PTH de más. En la hipocalcemia hipercalciúrica familiar benigna (FBHH), los pacientes tienen un nivel de Ca2+ urinario superior a lo normal y una concentración sérica de Ca2+ menor a lo normal. Sin embargo, en la hipercalcemia hipocalciúrica (FHH), los pacientes tienen lo opuesto— Ca2+ urinario menor a lo normal y Ca2+ sérico mayor de lo normal. ¿Cómo pueden causar los defectos del receptor de Ca2+ de membrana de las células principales causar dos condiciones contrastantes? Cambios en la respuesta del receptor sensible a Ca2+ al calcio sérico inhiben la liberación de PTH en presencia de valores anormales de Ca2+ sérico. En la FBHH, mutaciones del receptor de Ca2+ sensibilizan al receptor a menor cantidad de Ca2+ sérico, causando inhibición de la liberación de PTH a concentraciones menores de Ca2+ sérico. Sin embargo, en la FHH, las mutaciones del receptor de Ca2+ desensibilizan el receptor al Ca2+ causando que se active a valores de Ca2+ sérico mayores a lo normal. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Mujer de 50 años con HTA episódica, sudoraciones y palpitaciones. Reporta frecuentes episodios de mareo cuando se levanta, pero nunca cuando está sentada o acostada. Los episodios de mareo se asocian a diaforesis, debilidad en piernas y palpitaciones. Una imagen por resonancia magnética (IRM) y una MRA de cabeza y cuello se reportan normales. El monitoreo cardiaco muestra taquicardia sinusal. Los metabolitos séricos de adrenalina, noradrenalina y dopamina están elevados. ¿Qué se encontraría en la orina?, ¿cuál es su diagnóstico? El feocromocitoma presenta valores urinarios elevados de metabolitos de catecolaminas, como las metanfetaminas y normetanefrinas. Ésta es una neoplasia de las células cromafines partiendo de las glándulas suprarrenales. Regla de los 10. 10% malignos. 10% bilaterales. 10% extrasuprarrenales. 10% se calcifican. 10% están en la población pediátrica. 10% son familiares. Un hombre de 51 años con HTA, disfunción eréctil, reporta disminución en la libido. En la exploración, sus testículos son pequeños bilateralmente. En la IRM se encuentra una masa selar debajo del quiasma óptico. ¿Qué esperarías encontrar elevado en su suero?, ¿cuál es su diagnóstico? Este paciente tiene un prolactinoma y tendría concentraciones elevadas de prolactina. Éste es el tipo más común de tumor secretor hipofisario. Los valores séricos de prolactina son normalmente proporcionales al tamaño de la masa tumoral. Mujer de 40 años con palpitaciones, pérdida de peso a pesar de tener buen apetito, irritabilidad y evacuaciones líquidas. Se ve ansiosa. En la exploración su FC es de 120 latidos por minuto pero está normotensa. Presentaproptosis. Su glándula tiroides está difusamente aumentada de tamaño, y un soplo tiroideo es audible. Un estudio con yodo radiactivo muestra un aumento en la captación de la glándula tiroides y se detecta un aumento de flujo sanguíneo por ultrasonografía Doppler. Se le diagnostica enfermedad de Graves. Describir la apariencia microscópica de su glándula tiroides. Las células foliculares epiteliales aumentan en tamaño y número; escaso coloide; folículos pequeños y condensados. La mayoría de los pacientes tiene anticuerpos estimuladores contra TSH-R dirigidos contra el receptor de TSH en la membrana folicular epitelial tiroidea. Capítulo 9 Piel y anexos Figura 9-1 Piel. ORGANIZACIÓN ¿Cuáles son las tres capas de la piel? 1. Epidermis. 2. Dermis. 3. Hipodermis. ¿Qué capa de la piel tiene el tejido y composición celular más diverso? Dermis. EPIDERMIS ¿Qué tipos celulares se encuentran en la epidermis? Queratinocitos, melanocitos, células de Langerhans y células de Merkel. Menciona las capas o estratos de la epidermis en piel gruesa. Estrato basal, estrato espinoso, estrato granuloso, estrato lúcido y estrato córneo. Los melanocitos son células granulares redondas, de tinción baja, con extensiones dendríticas. ¿Qué contienen sus gránulos y cómo funcionan estas células? Eumelanina y feomelanina. Estos gránulos son transferidos a los queratinocitos basales y espinosos, donde rodean al núcleo protegiéndolo de radiación ultravioleta (UV). ¿Con qué rasgo histológico se relaciona el color de la piel? Con el número de gránulos de melanina por queratinocito. ¿De qué línea celular se derivan las células de Langerhans? De monocitos derivados de médula ósea. Describe las características histológicas de las células de Merkel. Las células de Merkel contienen gránulos citoplásmicos prominentes y se ubican en la proximidad cercana a terminaciones nerviosas libres. Funcionan como mecanorreceptores. Describir el proceso agudo de cicatrización. 1. Coagulación (inmediata): se forma el coágulo sanguíneo; provee hemostasis y una matriz para la migración celular; las plaquetas son las células predominantes. 2. Inflamación (días 1-2): los monocitos son reemplazados por neutrófilos y trabajan para limpiar detritos. 3. Proliferación y migración (días 3-5): la meta es la reepitelización; la granulación ocurre durante esta fase; los fibroblastos (secretan un marco de colágeno), pericitos, células endoteliales (ayudan en la angiogénesis), y queratinocitos (responsables de la epitelización) son los tipos celulares principales. 4. Remodelación (semanas a meses): esta fase es altamente dependiente de metaloproteinasas y proteasas de serina; las células predominantes son los fibroblastos. Describir los pasos involucrados en la cicatrización con un injerto de piel. 1. Fase de imbibición: difusión de plasma hacia el injerto; ocasiona un aumento de peso en el injerto; la fase termina cuando se restablece el drenaje venoso y linfático y el peso del injerto disminuye. 2. Fase de inosculación: anastomosis de vasos sanguíneos del injerto con los vasos del receptor. 3. Neovascularización: crecimiento interno de nuevos vasos sanguíneos. DERMIS E HIPODERMIS ¿Qué capa reside inmediatamente subyacente al estrato basal del epitelio? Lámina basal. ¿Qué estructuras median la interacción entre la lámina basal y el estrato basal? Hemidesmosomas. Describir la unión epidermo-dermal. Proyecciones digitiformes dérmicas (papilas) se intercalan con proyecciones digitiformes epidérmicas (crestas). Cada papila se forma en un núcleo linfofibrovascular. La dermis se divide en dos capas: papilar y reticular. ¿Qué elementos celulares y de tejido conjuntivo conforman la capa papilar? Proteínas del tejido conectivo (oxitalán, elaunina y colágeno) y células (mastocitos, fibroblastos y macrófagos). ¿Cuál es el tipo celular más prominente en la hipodermis? La hipodermis es considerada separada de la dermis y contiene principalmente adipocitos. PELO ¿Qué capas de la piel conforman el complejo piloso? 1. Epidermis: cubierta externa de la raíz. 2. Lámina basal: membrana cristalina. 3. Dermis papilar: tejido conectivo. Describir las cuatro fases del ciclo de crecimiento del pelo. 1. Telógena: fase de quiescencia. 2. Anágena: fase de crecimiento del pelo acelerado; la duración varía por región corporal y determina la longitud final del pelo. 3. Catágena: regresión folicular dirigida por apoptosis. 4. Exógena: pérdida de pelo. A diferencia de la epidermis, la diferenciación celular en el folículo piloso no es uniforme ni unidireccional. ¿Cuál es la única capa epidérmica reconocible en el bulbo piloso? Estrato basal. ¿Qué estructuras facilitan el flujo sanguíneo hacia y desde la base del bulbo piloso? Las papilas dérmicas. ¿Por qué tipo celular se determina el color del pelo? Melanocito. ¿Qué estructuras, continuas con la raíz externa, pueden encontrarse en los folículos pilosos? Glándulas sebáceas. ¿Por qué estructura histológica está controlado el desarrollo de piloerección en clima frío? Los músculos erectores del pelo son conglomerados de músculo liso fijados en fundas de tejido conectivo dérmico que al contraerse producen piloerección. ¿Cómo se diferencian las secreciones de glándulas sebáceas de las glándulas serosas? Secreciones holocrinas (sebáceas): serosas e incluyen contenidos de vesículas citoplásmicas y detritos celulares. Secreciones apocrinas y merocrinas: fluidos delgados y proteináceos que incluyen los contenidos de vesículas citoplásmicas. ¿Cuáles son las funciones principales de las glándulas sudoríparas apócrinas? Bajo el control de los andrógenos y estrógenos, las glándulas apócrinas juegan un papel en el olor corporal en adolescentes púberes. Bajo la estimulación adrenérgica, estas glándulas también producen feromonas. Localizadas en la dermis, las glándulas sebáceas son glándulas acinares compuestas con células apicales redondeadas que contienen gotas lipídicas citoplásmicas. ¿Cuál es la función de estas glándulas? Las glándulas sebáceas son activadas por los andrógenos e inhibidas por los estrógenos. Durante la pubertad, estas glándulas están activas y se cree que tienen un papel en el desarrollo del acné. Localizadas en la dermis, las glándulas ecrinas (sudor) son glándulas tubulares enroscadas con una cápsula mioepitelial, conteniendo células basales claras y luminales oscuras con gránulos secretores apicales. ¿Cómo funcionan estas glándulas? Bajo control colinérgico, estas glándulas producen secreciones acuosas, merocrinas para regular la temperatura corporal, y bajo control adrenérgico, facilitan la sudoración emocional. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Un hombre de 28 años de edad reporta despigmentación progresiva de la piel por todo su cuerpo, pero particularmente en sitios sensibles a la presión y fricción, donde utiliza el cinturón y reloj. Su dermatólogo clínico le diagnostica vitíligo segmentario. ¿Cuál es el rasgo patognomónico del vitíligo? Una pérdida de melanocitos epidérmicos. Un constructor rubio de 26 años de edad nota una lesión ulcerativa redonda en su nariz. El dermatólogo describe la lesión como una pápula aperlada con telangiectasias sobrepuestas, bordes abultados, y ulceración central (figura 9-2). ¿Qué es lo que más le preocupa? Figura 9-2 Carcinoma basocelular nodular. (Reproducida con autorización de Wolff K, Goldsmith LA, Katz SI et al. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 7th ed. New York, NY: McGraw- Hill; 2007.) Carcinoma basocelular nasal. Ésta es la forma más característica. Los factores de riesgo para carcinoma basocelular incluyen ser rubio o pelirrojo, tener piel blanca, ojos azules o verdes; exposición a arsénico, radiaciones ionizantes, fumar o luz UV. Otros tipos de carcinoma basocelular incluyen: 1. Carcinoma basocelular superficial: aparece como parches o placas eritematosas con escamas. 2. Carcinoma basocelular morfeiforme:aparece como una placa indurada, blanquecina, parecida a una cicatriz. Mujer de 31 años con historia de prurito crónico, reincidente, que inició durante la infancia. Las lesiones involucran zonas de flexión, nuca y aspectos dorsales de las extremidades. Reporta que a partir de los 20 años, las lesiones se volvieron placas liquenificadas. Su historia clínica incluye asma. Se le diagnostica dermatitis atópica. ¿Qué demuestra la histología? Dermatitis atópica también conocida como eccema o “comezón que ocasiona exantema.” Resulta de una alteración de la función de la barrera epidérmica llevando a una sensibilización mediada por IgE hacia alimentos o alergenos ambientales. Las características histológicas de las placas son edema intercelular epidérmico (espongiosis) e infiltrados perivasculares dérmicos prominentes de linfocitos, monocitos, células dendríticas y eosinófilos. Capítulo 10 Sistema digestivo ORGANIZACIÓN GENERAL ¿Cuáles son las capas principales del sistema digestivo del más externo al más cercano a la luz? 1. Serosa. 2. Muscular propia. 3. Submucosa. 4. Mucosa. ¿Cuáles son las tres capas que componen la mucosa? 1. Epitelio. 2. Lámina propia. 3. Muscular de la mucosa. En un corte de tejido, ¿cómo se distingue la lámina propia de las otras capas y subcapas? Se interdigita con el epitelio luminal, que en el esófago y el ano forman papilas. Reposa en una banda fina de músculo liso. ¿En qué se diferencian los plexos mientéricos (Auerbach) y submucosos (Meissner) de la inervación autonómica del intestino? Los plexos de Auerbach y Meissner constituyen el sistema nervioso entérico; estos ganglios residen dentro de la pared intestinal y funcionan con o sin influencia del SNC. En comparación, las fibras autonómicas (parasimpáticas y simpáticas) son extrínsecas al intestino y funcionan dependientes del SNC. ¿Qué inerva el plexo submucoso? Controlando las secreciones gastrointestinales, el plexo submucoso inerva células endocrinas intestinales, glándulas, vasos sanguíneos submucosos y la muscular de la mucosa. ¿Qué tipo de inervación provee el plexo mientérico? Inervación motora de la muscular propia y la comunicación interneuronal. ¿De qué estructuras localizadas en la muscular propia son funciones la contracción y propulsión luminal? De los músculos dispuestos circular y longitudinalmente. ¿De qué punto del sistema inmune repartidos alrededor de la mucosa y submucosa es producto la IgA secretora? De los nódulos linfoides. En el sistema alimentario, agregados linfocitarios primarios y nódulos linfoides secundarios con centros germinales secretan IgM, IgG e IgA primaria. En la orofaringe, estas estructuras se llaman anginas, mientras en el intestino son llamadas placas de Peyer. Las células intersticiales de Cajal son células estrelladas con características de músculo liso que residen cerca del plexo mientérico e interactúan con la capa de músculo circular. ¿Cuál es la función de estas células? Estas células funcionan como células marcapasos intrínseco del tracto GI. Inician un ritmo eléctrico básico de fluctuaciones espontáneas en el potencial de membrana entre las células de músculo liso. Al acoplarse con potenciales en pico que exceden el umbral de despolarización, ocurren contracciones de músculo liso, peristalsis y complejos motores migratorios. BOCA Y FARINGE ¿Qué constituye el tipo epitelial dominante en la porción orofaríngea del sistema digestivo? El epitelio estratificado escamoso no queratinizado. ¿Qué estructuras, encontradas en la mucosa oral, mantienen el epitelio húmedo? Las glándulas salivales. ¿Cuál es la diferencia funcional más importante entre glándulas salivales mayores y menores? Las glándulas salivales mayores (paratiroides, submandibular y sublingual) son reguladas por el sistema nervioso autónomo en respuesta a estímulos ambientales (secretagogos), mientras que las glándulas salivales menores secretan constantemente. ¿Cómo se diferencia la glándula paratiroides de las glándulas submandibular y sublingual? La glándula paratiroides es una glándula serosa (acinar ramificada) que produce secreciones acuosas. Las glándulas submandibular y sublingual son mucosas y serosas (tubuloacinar ramificada) que producen secreciones viscosas. Describe el epitelio faríngeo. Es un epitelio respiratorio, que es un epitelio columnar seudoestratificado ciliado con células caliciformes, delinea las porciones respiratorias de la faringe. LENGUA ¿Cuáles son las diferencias estructurales más evidentes entre los dos tercios anteriores y el tercio posterior de la lengua? La lengua se compone predominantemente de músculo esquelético separado por planos de tejido conjuntivo. La superficie anterior de la lengua tiene una arquitectura papilar. La superficie posterior de la lengua tiene una arquitectura linfoide. ¿Qué son las papilas? Son elevaciones mucosas que funcionan en la captación del sabor y la digestión. Los cuatro tipos de papilas son circunvaladas, foliadas, fungiformes y filiformes. ¿Cómo se divide la porción anterior de la lengua de la porción posterior? Por un borde de papilas circunvaladas que adoptan una forma de V. ¿Cuáles son los nervios del gusto, sensación y función motora de la lengua? Véase cuadro 10-1 y figura 10-1. Cuadro 10.1 Inervación de la lengua Inervación Location on Tongue Gusto Sensación Motor Dos tercios anteriores NC VII (nervio facial) Nervio lingual (rama V3del NC V, nervio trigémino) NC XII (nervio hipogloso) Tercio posterior NC IX (nervioglosofaríngeo) NC IX (nervio glosofaríngeo) NC XII (nervio hipogloso) Figura 10-1 Inervación de la lengua. (Adaptada con autorización de Waxman SG. Clinical Neuroanatomy. 26th ed. New York, NY: McGraw-Hill, 2009.) ESÓFAGO Y ESTÓMAGO Figura 10-2 Esófago. El músculo que conforma el esfínter esofágico superior cubre parcialmente la porción posterior del esófago, dejando una capa circular delgada subyacente. ¿Qué proceso patológico puede ocurrir en esta área? La ausencia de la capa de músculo longitudinal en este sitio debilita la pared esofágica, permitiendo la formación de un saco o protrusión del esófago en individuos susceptibles. Esta protrusión sacular del esófago superior se denomina divertículo de Zenker. ¿Cuál es la característica histológica única del esófago? Contiene músculo esquelético y liso. ¿Cuáles son las cuatro capas interconectadas de venas localizadas en los pliegues mucosos del esófago inferior? Las cuatro capas venosas son: 1. Canales epiteliales con disposición radial. 2. Plexos venosos submucosos superficiales. 3. Troncos venosos submucosos profundos. 4. Venas adventicias. En la hipertensión portal, estas venas proveen una mayor carga para el retorno sanguíneo del abdomen y cuerpo inferior. La dilatación de este sistema venoso causa varices esofágicas y una ruptura subsecuente puede llevar a la muerte. ¿Qué transición epitelial se presenta en la unión gastroesofágica? En el esófago inferior hay una transición de epitelio estratificado escamoso no queratinizado a epitelio columnar simple con glándulas gástricas. ¿Qué es el esófago de Barret? Compara el esfínter esofágico superior con el inferior. Esfínter esofágico superior: formado de fibras de músculo esquelético horizontales (músculos cricofaríngeo y constrictor faríngeo inferior). Esfínter esofágico inferior: compuesto por músculo liso esofágico y músculo esquelético de la parte crural del diafragma. El músculo que conforma el esfínter esofágico superior cubre parcialmente la porción posterior del esófago, dejando una capa circular delgada subyacente. ¿Qué proceso patológico puede ocurrir en esta área? La ausencia de la capa de músculo longitudinal en este sitio debilita la pared esofágica, permitiendo la formación de un saco o protrusión del esófago en individuos susceptibles. Esta protrusión sacular del esófago superior se denomina divertículo de Zenker. ¿Cuál es la característicahistológica única del esófago? Contiene músculo esquelético y liso. ¿Cuáles son las cuatro capas interconectadas de venas localizadas en los pliegues mucosos del esófago inferior? Las cuatro capas venosas son: 1. Canales epiteliales con disposición radial. 2. Plexos venosos submucosos superficiales. 3. Troncos venosos submucosos profundos. 4. Venas adventicias. En la hipertensión portal, estas venas proveen una mayor carga para el retorno sanguíneo del abdomen y cuerpo inferior. La dilatación de este sistema venoso causa varices esofágicas y una ruptura subsecuente puede llevar a la muerte. ¿Qué transición epitelial se presenta en la unión gastroesofágica? En el esófago inferior hay una transición de epitelio estratificado escamoso no queratinizado a epitelio columnar simple con glándulas gástricas. ¿Qué es el esófago de Barret? Cambios metaplásicos del epitelio esofágico inferior, resultando en un cambio hacia epitelio intestinal o gástrico adenomatoso. Es secundario a una exposición a ácido repetida, como se presenta en la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). El esófago de Barret es un fuerte factor de riesgo para adenocarcinoma esofágico. ¿En qué se diferencia la muscular propia del estómago a la del esófago y el intestino? Estómago: la muscular propia consiste en tres capas de músculo liso (oblicua interna, circular media y longitudinal externa). Intestino y esófago: están presentes dos capas de músculo liso (circular interna y longitudinal externa). Además, el esófago contiene músculo esquelético estriado. ¿Cuáles son las tres regiones histológicas y cuatro regiones anatómicas del estómago? Regiones histológicas 1. cardias 2. fondo 3. píloro. Regiones anatómicas 1. cardias 2. fondo 3. cuerpo 4. píloro. Figura 10-3 Estómago. ¿Cómo se diferencian las secreciones de las glándulas gástricas entre las diferentes regiones histológicas del estómago? Glándulas del cardias y píloro: secretan moco, pepsina, lipasa, amilasa y gastrina. Glándulas del fondo: secretan moco, ácido, pepsinógeno y factor intrínseco. Describe cómo se puede dividir la mucosa gástrica en regiones endocrinas y exocrinas. Véase cuadro 10-2. Cuadro 10.2 Regiones endocrinas y exocrinas del estómago Antro-endocrina Fondo-exocrina Hormonas secretadas a los capilares de la lámina propia Hormonas secretadas a los ductos gástricos del lumen Tipo celular Hormona Tipo celular Hormona Células G Células enterocromafines Células D Gastrina Serotonina Somatostatina Células principales Células parietales Pepsinógeno Factor intrínseco 1. Mastocitos. 2. Células tipo enterocromafin (ECL). 3. Células parietales. Las células parietales secretan ácido a la luz del estómago al ser estimuladas por acetilcolina (nervio vago), gastrina (células G), o histamina (mastocitos y células ECL). Además de estimular secreción de ácido, la histamina potencia los efectos de la gastrina y acetilcolina en las células parietales. La cimetidina, un agonista del receptor H2 de histamina, y el omeprazol, un antagonista de H+/K+-ATPasa, trabajan bloqueando la estimulación de células parietales y la secreción de ácido, respectivamente. Desde un punto de vista ultraestructural, en estado de reposo las células parietales tienen abundantes mitocondrias y tubulovesículas prominentes, que al estimularse, se transforman en un sistema extenso de pequeños canales (canalículos). ¿Cuál es la función de esta transformación ultraestructural? Secreción ácida. Cuando las células parietales son estimuladas, las vesículas que contienen H+/K+-ATPasas (bombas de protones) unidas a membrana son exocitadas, lo cual dirige las bombas a las superficies luminales de las células. Una vez ahí, el ATP de las abundantes mitocondrias ocasiona que las bombas acidifiquen la luz del estómago. La endocitosis de regiones ricas en bombas de protones de la membrana luminal desactiva efectivamente las bombas. ¿En qué se diferencian los folículos linfoides del estómago de los del resto del sistema gastrointestinal? A diferencia del resto del tracto gastrointestinal, el estómago no contiene folículos linfoides. La presencia de estos folículos en el estómago por lo general significa gastritis secundaria a infección por Helicobacter pylori. Compara las células principales y las parietales. ¿Cuáles son los tres tipos celulares mucosos críticos para el funcionamiento normal de las células parietales y la patogénesis de úlceras gástricas? 1. Mastocitos. 2. Células tipo enterocromafin (ECL). 3. Células parietales. Las células parietales secretan ácido a la luz del estómago al ser estimuladas por acetilcolina (nervio vago), gastrina (células G), o histamina (mastocitos y células ECL). Además de estimular secreción de ácido, la histamina potencia los efectos de la gastrina y acetilcolina en las células parietales. La cimetidina, un agonista del receptor H2 de histamina, y el omeprazol, un antagonista de H+/K+-ATPasa, trabajan bloqueando la estimulación de células parietales y la secreción de ácido, respectivamente. Desde un punto de vista ultraestructural, en estado de reposo las células parietales tienen abundantes mitocondrias y tubulovesículas prominentes, que al estimularse, se transforman en un sistema extenso de pequeños canales (canalículos). ¿Cuál es la función de esta transformación ultraestructural? Secreción ácida. Cuando las células parietales son estimuladas, las vesículas que contienen H+/K+-ATPasas (bombas de protones) unidas a membrana son exocitadas, lo cual dirige las bombas a las superficies luminales de las células. Una vez ahí, el ATP de las abundantes mitocondrias ocasiona que las bombas acidifiquen la luz del estómago. La endocitosis de regiones ricas en bombas de protones de la membrana luminal desactiva efectivamente las bombas. ¿En qué se diferencian los folículos linfoides del estómago de los del resto del sistema gastrointestinal? A diferencia del resto del tracto gastrointestinal, el estómago no contiene folículos linfoides. La presencia de estos folículos en el estómago por lo general significa gastritis secundaria a infección por Helicobacter pylori. Compara las células principales y las parietales. Células principales: granulares, basófilas y localizadas en la base de las glándulas gástricas. Células parietales: no granulares, acidófilas y localizadas en el cuello y partes profundas de las glándulas. ¿De qué capa muscular está formado el esfínter pilórico? De la capa media o circular de la muscular externa (propia). INTESTINO DELGADO Figura 10-4 Intestino delgado. ¿Qué estructuras submucosas contribuyen a la función de absorción del intestino delgado? 1. Las plicas circulares permanentes aumentan el área de superficie y el movimiento lento de contenidos luminales aumentando el tiempo de contacto y la absorción. 2. Las vellosidades aumentan el área de superficie de absorción. 3. Las microvellosidades aumentan la superficie de absorción, degradan polímeros y toman nutrientes. 4. Los lácteos, o canales linfáticos de terminaciones unidas, toman grasas (quilomicrones), colesterol y vitaminas liposolubles. 5. Los capilares en la lámina propia proveen un conducto para los nutrientes y minerales absorbidos. Funcionalmente, el epitelio del intestino delgado puede dividirse en dos componentes. ¿Cuáles son estos componentes y sus funciones correspondientes? 1. Epitelio de la cripta. Renovación epitelial. 2. Epitelio de las vellosidades. Absorción. ¿Cuales son las características que pueden diferenciar los segmentos del intestino delgado a la observación simple? La densidad de las plicas circulares (o válvulas de Kerckring); su prominencia es mayor en el yeyuno y menor en el duodeno e íleon. ¿Cuáles son los componentes celulares del epitelio del intestino delgado y sus respectivas funciones? 1. Enterocitos. Absorción. 2. Células caliciformes. Producción de moco. 3. Células M. Transporte antígeno de proteína luminal a los linfocitos (encontradas sólo en las placas de Peyer en el íleon).4. Células madre. Renovación epitelial. 5. Células de Paneth. Defensa contra microbios (lisozima y α- defensinas). 6. Células enteroendocrinas. Hormonas reguladoras de la función gastrointestinal. ¿Cómo funcionan las células I, S, K y Mo en la porción superior del intestino delgado? Véase cuadro 10-3. Cuadro 10.3 Funciones de los tipos celulares enteroendocrinos Tipo celular enteroendocrino Células I Células S Células K Células Mo Secreción hormonal Colecistocinina (CCK) Secretina Péptido inhibidor de gastrina (GIP) Motilina Función de la hormona o proteína Estimula las secreciones pancreática y biliar y trabaja con la secretina para estimular la secreción pancreática de Estimula la liberación de bicarbonato para amortiguar el ácido gástrico en el duodeno Estimula la liberación de insulina de las células β pancreáticas e inhibe la secreción de gastrina Estimula la liberación de insulina de músculo liso durante el ayuno creando complejos migratorios bicarbonato motores Las alergias a proteínas pueden incluir malabsorción y diarrea, erupciones en la piel, y choque en casos graves. ¿Qué células epiteliales intestinales se asocian con el desarrollo de alergia a las proteínas? Debido a su habilidad para transportar antígenos proteicos, las células M ayudan a sensibilizar a linfocitos intestinales a antígenos luminales, que pueden llevar a una respuesta alérgica al volverse a exponer al antígeno proteico. Las células M se sitúan sobre las placas de Peyer y pasan antígenos luminales a linfocitos residentes únicamente en el íleon. ¿Cuáles son las tres características histológicas principales de las células absorbentes? 1. Células absorbentes columnares altas. 2. Núcleos basales. 3. Microvellosidades con enzimas digestivas en borde de cepillo. Las alergias a proteínas pueden incluir malabsorción y diarrea, erupciones en la piel, y choque en casos graves. ¿Qué células epiteliales intestinales se asocian con el desarrollo de alergia a las proteínas? Debido a su habilidad para transportar antígenos proteicos, las células M ayudan a sensibilizar a linfocitos intestinales a antígenos luminales, que pueden llevar a una respuesta alérgica al volverse a exponer al antígeno proteico. Las células M se sitúan sobre las placas de Peyer y pasan antígenos luminales a linfocitos residentes únicamente en el íleon. INTESTINO GRUESO ¿Cómo cambia el epitelio intestinal al moverse del intestino delgado al grueso? El epitelio cambia de un predominante epitelio que absorbe nutrientes con transportadores para diversos tipos de biomoléculas a: 1. Un epitelio disecante que absorbe Na+ activamente y agua pasivamente. 2. Un epitelio que secreta K+ y HCO3- de manera activa. Figura 10-5 Intestino grueso. ¿Cómo se diferencian las glándulas del intestino grueso de las del delgado? Por la pérdida de células de Paneth productoras de lisozima. ¿Cuáles son los tres cambios epiteliales que ocurren en el recto como a la emergencia del ano? 1. La mucosa asume una apariencia plegada (columnas rectales de Morgagni). 2. El epitelio columnar simple se convierte en epitelio escamoso estratificado. 3. Aparecen plexos venosos grandes en la mucosa rectal. APÉNDICE VERMIFORME La apendicitis es un proceso inflamatorio agudo del apéndice que puede llevar a la ruptura del órgano. ¿Qué rasgo histológico normal del apéndice contribuye al desarrollo de apendicitis? El tejido linfoide abundante, circunferencial en la lámina propia contribuye a la génesis de la apendicitis al causar un estrechamiento luminal significativo y una distorsión mucosa. La materia fecal, la proliferación linfocítica, y el infiltrado leucocitario pueden bloquear este estrecho lumen, y la falla en limpiar el bloqueo puede causar inflamación del apéndice. Considerando el abundante tejido linfoide presente aquí, ¿cuál es la función potencial del apéndice? El apéndice es un espacio donde la materia fecal puede ser muestreada y los linfocitos (B y T) pueden desarrollar respuesta contra antígenos luminales. Estos linfocitos subsecuentemente migran a otras partes del sistema gastrointestinal para mejorar la inmunovigilancia mucosa. Los carcinoides son tumores neuroendocrinos que aparecen en el tracto gastrointestinal y pulmones. ¿Qué característica normal de la histología del apéndice lo predispone a tumores carcinoides? La lámina propia del apéndice posee un plexo nervioso bien desarrollado que contiene abundantes células endocrinas (neurosecretoras). Parte del sistema nervioso intrínseco, estas células productoras de serotonina afectan la comunicación entre el plexo de Meissner y Auerbach y el epitelio. Los carcinoides del apéndice aparentemente surgen de estas células. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Un hombre obeso de 52 años con una historia de ERGE no tratado desde hace 20 años visita a su médico reportando deposiciones negras, aumento del dolor abdominal y tos. En la endoscopia, su esófago inferior tiene apariencia de epitelio gástrico, con masas friables múltiples. En la biopsia, el tejido se observa desorganizado, con numerosas células caliciformes y casi sin superestructura ordenada. ¿Cuál es el diagnóstico más probable, y qué lo ocasionó? El tejido adenomatoso friable en el esófago inferior sugiere adenocarcinoma de esófago. Con base en su historia, es probable que este paciente tuviera esófago de Barret derivado de una ERGE no tratada. La ERGE causa esófago de Barret por una metaplasia reactiva del epitelio esofágico inferior en respuesta a la presencia de ácido gástrico. Controlar la secreción ácida con inhibidores de la bomba de protones (IBP) o bloqueadores de receptores H2 previene el desarrollo de esófago de Barret. El único manejo del adenocarcinoma de esófago es la resección. Joven judío de 15 años de edad con evacuaciones fétidas, grasosas y dolor abdominal intenso. Refiere aparición reciente de incontinencia. En la exploración, el tono rectal es normal, pero existe un conducto fistular drenando del intestino grueso al perineo. La colonoscopia revela regiones ulceradas discontinuas en el colon transverso. ¿Cuál es el diagnóstico y qué citocina es la responsable de esta patología? Las lesiones ulceradas discontinuas sugieren enfermedad de Crohn. Los conductos fistulares pueden aparecer en enfermedades inflamatorias intestinales. Las fístulas que aparecen en la enfermedad de Crohn son reversibles con terapia anti-TNFa (como infliximab o adalimumab), la citocina que se cree integra el Crohn. Mujer de 74 años sin seguro médico, con pérdida de peso a pesar del aumento en la ingesta, dolor abdominal, estreñimiento intermitente, y sangrado rojo brillante por el recto. Debido a que no puede costearlo, nunca le han practicado una colonoscopia. En el examen abdominal, hay una masa en cuadrante inferior izquierdo. ¿Qué diagnóstico debe preocuparle? Si desarrolla una bacteriemia grampositiva, ¿qué especie es la más probable? En este caso, la preocupación es el cáncer colorrectal. Cerca de 15% de las personas con este tipo de cáncer desarrollan bacteriemia por Streptococcus bovis. Capítulo 11 Sistema hepatobiliar PÁNCREAS ¿Cuál es la organización general del páncreas? Contiene tejido endocrino y exocrino. Islas de listones de células endocrinas acompañando capilares fenestrados están repartidos alrededor de un mar de glándulas exocrinas acinares conteniendo células piramidales con gránulos zimógenos prominentes. ¿En qué tejido pancreático trabajan la secretina y colecistocinina para ayudar a neutralizar el quimo y degradar entonces los biopolímeros cuando se libera el quimo ácido al intestino delgado? La secretina estimula a las células ductales para que secreten un fluido rico en bicarbonato para neutralizar el quimo. La colecistoquinina estimula la desgranulación de células acinares. Estos gránulos contienen proenzimas digestivas (zimógenos) activados en la luz del intestino delgado. HÍGADO Figura 11-1 Lóbulos hepáticos. ¿Cuálesson los seis tipos celulares principales encontrados en el hígado y cuáles son sus funciones? 1. Hepatocitos. Síntesis de sustratos, procesamiento, secreción, degradación y oxidación. 2. Células de Kupffer. Fagocitosis e inflamación aguda; delinean los sinusoides. 3. Células endoteliales. Regulan la filtración en la circulación portal venosa, e inflamación; delinean los sinusoides. 4. Células epiteliales ductales. Conducción de bilis. 5. Células hepáticas estrelladas (Ito). Almacenamiento de grasa y vitamina A; producción y degradación de matriz extracelular; causa fibrosis y cirrosis. 6. Células de pozo. Linfocitos con actividad de natural killer; vigilancia viral y de malignidad; delinean los sinusoides. Se han utilizado tres modelos para describir la organización del hígado: el lóbulo clásico, el lóbulo portal y el modelo del acino hepático. Describe estos modelos y dales su significado funcional: 1. Modelo del lóbulo clásico: este modelo enfatiza la función endocrina. Se basa en el arreglo de las ramas de la vena portal y la arteria hepática (el camino del flujo sanguíneo al perfundir los hepatocitos). Las fronteras de los lóbulos clásicos son definidos por septos de tejido conjuntivo de la cápsula. 2. Modelo del lóbulo portal: el modelo del lóbulo portal enfatiza la función exocrina del hígado, llamada secreción biliar. El conducto biliar portal está en el centro. Sus márgenes externos son líneas imaginarias trazadas entre tres venas centrales más cercanas a la tríada portal. 3. Modelo del acino hepático: este modelo tiene en su centro el aporte sanguíneo (porta y arteria) al parénquima hepático, más que su drenaje venoso; enfatiza el gradiente de oxígeno y nutrientes. Este modelo describe la unidad funcional más pequeña en el parénquima hepático. Explica el significado de las células de la zona 1 en el modelo acinar: El modelo del acino ovoide hepático se centra en la triada portal (tronco) y proyecta sinusoides acinares (ramas) a las venas hepáticas terminales. Las células del acino hepático están distribuidas en tres zonas elípticas, concéntricas. Células de la zona 1: son las más cercanas a arterias y venas distribuidoras. Son las primeras en: 1. Ser afectadas por o para alternar la sangre entrante. 2. Recibir tanto nutrientes como toxinas. 3. Tomar glucosa para almacenarla como glucógeno después de una comida. 4. Romper el glucógeno en respuesta al ayuno. 5. Mostrar cambios morfológicos después de una oclusión de un conducto biliar. Si la circulación se detiene, son las últimas en morir y las primeras en regenerarse. Explica el significado funcional de las células de la zona 3 en el modelo acinar: Células de la zona 3: las más lejanas de los vasos y más cercanas a la vena central. 1. Son las primeras en mostrar necrosis isquémica y acumulación de grasa. 2. Son las últimas en responder a sustancias tóxicas y estasis biliar. Describe el sinusoide y su “membrana basal” de soporte. ¿Cómo es que esta organización histológica afecta la filtración al parénquima hepático? Los sinusoides hepáticos consisten en una capa de células endoteliales y de Kupffer sostenidas por una red de fibras reticulares delgadas (colágena tipo III). No hay membrana basal para filtrar el material que fluye de los sinusoides. En su lugar, los sinusoides son alineados por un epitelio fenestrado con alta capacidad endocítica, que filtra el material mientras pasa a través de ellos. ¿Qué es el espacio de Disse y cómo funciona? Es el espacio intersticial entre los sinusoides hepáticos y los listones de hepatocitos. Los materiales se intercambian aquí entre hepatocitos vecinos y la sangre, y el fluido es filtrado del espacio de Disse a los canales linfáticos. ¿Cuáles son los cuatro componentes de la “tríada”? 1. Conducto biliar. 2. Arteria hepática. 3. Vena porta (tríada clásica). 4. Canales linfáticos. ¿Qué hay en la cápsula de Glisson? Capa de tejido conjuntivo que rodea al hígado y la tríada portal mientras se ramifica por el hígado. ¿Cuál es la importancia clínica de la cápsula de Glisson? En la enfermedad, sangre y tumores (p. ej., adenocarcinoma) se conjuntan justo debajo de la cápsula intacta y no se vierten en la cavidad peritoneal. ¿Qué es la placa limitante? Un borde distintivo formado por una fila de hepatocitos conjuntos que rodean los tractos portales. La infiltración de células inflamatorias y la destrucción de su estructura en la hepatitis crónica provocan necrosis piecemeal. ¿Cuáles son las superficies apical, basal y lateral del hepatocito poliédrico? Apical: canalículo biliar. Basal: sinusoides. Lateral: complejos de unión. Los hepatocitos producen muchas proteínas sanguíneas; aun así, a diferencia de otras células que exportan proteínas, no tienen gránulos citoplásmicos secretores. ¿Por qué? Los hepatocitos liberan proteínas a la sangre continuamente; por lo tanto, los gránulos secretores nunca se forman en el citoplasma. VESÍCULA ¿Por medio de qué estructuras se facilitan las infecciones profundas e inflamación de la pared vesicular? Senos de Rokitansky-Aschoff. Estas es-tructuras son herniaciones epiteliales hacia la lámina propia, músculo liso submucoso y tejido conjuntivo perimuscular subseroso. En individuos susceptibles, microorganismos infecciosos pueden utilizar estos senos para tener acceso a tejidos profundos de la pared vesicular. En EUA, las piedras de colesterol son comunes entre mujeres obesas mayores de 40 años que utilizan anticonceptivos orales. ¿Qué componente del epitelio vesicular contribuye al desarrollo de litiasis? Las bombas de Na+ en las microvellosidades del epitelio columnar simple estimulan la absorción intercelular pasiva de agua. De los tres factores involucrados en la formación de piedras de colesterol (estasis biliar, supersaturación biliar con colesterol, y factores de nucleación), estas bombas epiteliales contribuyen a este proceso al disecar bilis almacenada y distribuyendo el balance entre las concentraciones relativas de colesterol y las sales biliares. ¿Qué hormona interactúa con el músculo liso submucoso para facilitar la contracción vesicular? La colecistocinina. ¿Qué estructuras previenen que los litos biliares dañen el epitelio vesicular pero también influyen en la formación de los litos? Glándulas tubuloacinares encontradas en la lámina propia secretan moco, que protege al epitelio vesicular de posibles efectos dañinos de los litos biliares. Este moco también provee un ambiente para que los cristales de colesterol crezcan y formen litos biliares. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Un varón de 24 años desarrolla ictericia dos semanas después de regresar de un viaje de alpinismo en los bosques lluviosos de Brasil. Reporta que con frecuencia caminaba con zapatos abiertos, a veces atravesando riachuelos poco profundos. Recuerda un episodio de “comezón en los tobillos” y tener “puntos rojos” que se resolvieron en pocas semanas. Los laboratorios muestran una eosinofilia clara y VSG y PCR normales. ¿Cuál es el diagnóstico probable? ¿Por qué presentó ictericia? La eosinofilia en un paciente joven y sano en el contexto de un viaje al extranjero debe levantar sospecha de una infección parasitaria. El Schisotoma mansoni o “fasciola hepática” se transmite por la piel en aguas bajas. Machos y hembras de la especie se anclan en la circulación portal mesentérica, y sus huevos saturan y obstruyen la limpieza del hígado, llevando a necrosis hepática. Una mujer obesa de 44 años con cuatro niños se queja de dolor intermitente debajo de la escápula derecha que se exacerba después de ingerir alimentos grasosos. Tiene una historia de litiasis biliar, pero no se le ha practicado una colicistectomía. ¿Cuál es su diagnóstico probable? La paciente sigue la regla de “mfoc” (mujer, fértil, obesa, mayor de cuarenta), características conocidas que aumentan el riesgo de litiasis biliar. La localización del dolor y la precipitación con alimentos grasosos sugiere cólico biliar, un proceso en el cual los litosbiliares obstruyen el árbol biliar en el cuello vesicular. Esto aumenta la presión posterior en la vesícula y lleva a un dolor que se resuelve una vez que las piedras se mueven y el árbol biliar está libre otra vez. Debido a que el dolor es intermitente, no hay litos fijos en el árbol biliar, ya que esto produciría un dolor constante. Un varón de 32 años con dolor abdominal, pérdida de peso e ictericia indolora, reporta deposiciones grasosas y orina oscura. En la exploración, una vesícula biliar palpable se percibe en el margen costal derecho. En la tomografía hay una masa pancreática, dilatación del sistema biliar, y el ducto pancreático. Indica una ERCP para obtener muestras para la citología. ¿Qué tipo de células espera encontrar? La mayor parte de cánceres pancreáticos son adenocarcinomas que nacen del epitelio ductal. En la citología, células ductales malignas son lo más probable de encontrar. La vesícula biliar palpable como hallazgo es denominado signo de Courvoisier, un indicador fuerte de cáncer pancreático. Capítulo 12 Sistema urinario ORGANIZACIÓN DEL RIÑÓN ¿Qué estructuras de organización del ri-ñón están presentes al verlo en un corte grueso? Los componentes principales de los riñones incluyen la corteza exterior y la médula interna, que contiene las pirámides medulares y los rayos. Otras estructuras visibles a simple vista incluyen los cálices mayores y menores y la pelvis renal. Figura 12-1 Riñón. La nefrona es la unidad funcional básica de los riñones. ¿Cuáles son las partes que constituyen a la nefrona? Corpúsculo renal y túbulos renales (túbulo próximal, asa de Henle y túbulo distal) Figura 12-2 Nefrona y glomérulos. ¿Qué partes de la nefrona y del sistema del ducto colector se localizan en la corteza renal, médula y rayos medulares? Corteza. Corpúsculos renales, túbulos contorneados proximal y distal (DCT). Médula. Asa de Henle (delgada y gruesa descendente, gruesa ascendente). Rayos medulares. Ductos colectores. CORPÚSCULO RENAL El corpúsculo renal filtra la sangre y colecta el filtrado en el espacio urinario. ¿Cuáles son los dos componentes del corpúsculo renal responsables de esta función? 1. La unidad filtradora o glomérulo está compuesta de un manojo capilar, su membrana de basamento subyacente, y ranuras filtrantes formadas por procesos de podocitos interdigitantes (cápsula visceral de Bowman). 2. La unidad colectora o cápsula parietal de Bowman está compuesta por un epitelio escamoso simple, su lámina basal subyacente, y fibras reticulares. La filtración en el glomérulo selecciona moléculas basadas en cambios iónicos y tamaños menores a 8 nm en diámetro. Entre moléculas con tamaños similares, aquellas con una carga positiva neta son filtradas más rápido que aquellas con una carga neutra o negativa neta. ¿Cómo contribuyen los tres componentes del glomérulo a esta permeabilidad selectiva? 1. El endotelio capilar contiene poros de membrana (fenestraciones) y sialoproteínas con carga negativa, que aportan el primer nivel de selectividad por tamaño y carga. 2. La membrana de basamento glomerular contiene colágena tipo IV y heparán sulfato cargado negativamente, que añade un segundo nivel de selectividad por carga. 3. Las ranuras de filtración están cubiertas por una membrana delgada, que añade otra capa de selectividad por tamaño. ¿Qué es un podocito? Un podocito es una célula redonda que proyecta procesos primarios a vasos sanguíneos cercanos de los cuales se extienden los procesos secundarios (pies). Estos procesos secundarios laterales, también llamados pedicelos, opuestos a la membrana de basamento glomerular se interdigitan para formar las ranuras de filtración. ¿Cómo se afectan los podocitos en una enfermedad de cambios mínimos? En la orina se pierden grandes cantidades de proteína (proteinuria) debido a que los procesos de pie se dañan y no se reemplazan. Es una de las causas más frecuentes de síndrome nefrótico. ¿Qué son las células mesangiales y cómo afectan la filtración en el glomérulo? Son células estrelladas, similares al músculo liso que se adhieren a las paredes de los capilares glomerulares y secretan el tejido conjuntivo (mesangio), que sostiene al glomérulo unido. Las células mesangiales tienen receptores para angiotensina II (vasoconstrictor) y factor natriurético auricular (vasodilatador). Estas células pueden reducir o aumentar la filtración glomerular al controlar el área capilar efectiva disponible para la filtración. ¿Cómo se afectan las células mesangiales en una nefropatía por IgA? La IgA se deposita en el mesangio resultando en hematuria. La inulina se utiliza para determinar la tasa de filtración glomerular debido a que es filtrada en el glomérulo, pero no reabsorbida o secretada en los túbulos. ¿En qué área reposa la molécula de inulina filtrada por el glomérulo? En el espacio urinario de Disse. TÚBULO CONTORNEADO PROXIMAL El túbulo contorneado principal reabsorbe toda la glucosa y aminoácidos, así como 85% del NaCl y agua filtrada en el glomérulo. ¿Qué características de las células del túbulo proximal facilitan su capacidad de reabsorción tan extensa? El túbulo proximal contiene células co-lumnares simples con abundantes microvellosidades (borde de cepillo) y espacios intercelulares laterales. El borde en cepillo contiene numerosas proteínas transmembrana que permiten una reabsorción activa de nutrientes secundaria, acoplada a sodio, reabsorción de agua pasiva a lo largo del gradiente osmótico, endocitosis mediadas por receptor de proteínas filtradas y reabsorción activa de solutos. Los espacios intersticiales laterales proveen de “reservorios” para un fluido rico en sodio que podría ser reabsorbido por capilares peritubulares o bien, verterse hacia la luz tubular. El equilibrio glomerulotubular es un proceso por el cual cambios en la filtración glomerular permiten una repuesta compensatoria inmediata en la reabsorción tubular proximal. Por ejemplo, un aumento en la filtración glomerular causa un aumento concomitante en la reabsorción de solutos en el túbulo proximal. ¿Qué estructuras facilitan este proceso? Los capilares peritubulares permiten el equilibrio glomerulotubular. Al aumentar la filtración glomerular genera una presión oncótica intravascular del plasma elevada, que genera una reabsorción de nutrientes aumentada en los capilares peritubulares. ¿Qué otra función tubular proximal está facilitada por la presencia de capilares peritubulares que vierten su contenido? Los túbulos proximales secretan activamente sustancias recibidas de los capilares peritubulares a la luz para excreción urinaria. ASA DE HENLE En el asa de Henle con forma de U, ¿a qué fenómeno histológico se refiere grueso y delgado? Tipos de epitelio. Grueso se refiere a un epitelio cuboidal simple, y delgado se refiere a epitelio escamoso simple. ¿Qué característica estructural del asa facilita la concentración de la orina? La longitud. El asa de Henle establece un gradiente de solutos que aumenta en las pirámides medulares. Debido a que este gradiente de soluto facilita la concentración de orina, a mayor longitud, más habilidad de la nefrona para concentrar la orina. La multiplicación contracorriente establece el gradiente de osmolaridad en las pirámides medulares y, por tanto, concentra la orina. ¿Qué propiedad del asa de Henle permite la multiplicación contracorriente y formación de orina concentrada? Las permeabilidades diversas a lo largo de cada rama permiten la multiplicación contracorriente. 1. La rama descendente delgada es libremente permeable al agua e impermeable a solutos creando un filtrado hipertónico. 2. La rama ascendente entera es impermeable al agua y, sin embargo, permeable al sodio, cloro, y potasio (en el segmento grueso), creando un filtrado hipotónico. Esta secuencia concentra y luego diluye el fluido tubular, e incrementa el gradiente de osmolaridad (soluto) en el intersticio medular. Mientras la multiplicacióncontracorriente es necesaria para establecer el gradiente de soluto, un mecanismo de intercambio contracorriente se necesita para mantener este gradiente. ¿Qué estructuras están involucradas en el mantenimiento del gradiente de soluto? Los vasa rectae son redes de capilares grandes que envuelven el asa de Henle y mantienen el gradiente de soluto mediante un mecanismo de intercambio contracorriente. El NaCl y la urea se difunden de la rama ascendente a la descendente de esta red mientras el agua se difunde en la dirección opuesta. En consecuencia, el agua atraviesa segmentos hiperosmolares más profundos de las pirámides medulares, mientras los solutos se ciclan en las pirámides y mantienen el gradiente de soluto. Además del tamaño celular, ¿qué diferencia funcional fundamental existe entre las ramas ascendentes gruesa y delgada del asa de Henle? El transporte de NaCl fuera de la rama ascendente delgada ocurre de manera pasiva a través de los gradientes de concentración y es facilitada por canales transmembranales. El transporte de NaCl y KCl fuera de la rama ascendente gruesa es un proceso activo que requiere bombas transmembranales. TÚBULO CONTORNEADO DISTAL (DCT) El DCT hace contacto con el polo vascular del corpúsculo renal. En este punto de contacto, el DCT y la arteriola aferente son modificados para formar el aparato yuxtaglomerular. ¿Cuál es este aparato y cuál es su función? Es un complejo celular formado por células yuxtaglomerulares productoras de re-nina, células mesangiales y la mácula densa. Las células mesangiales y la mácula densa funcionan en el mecanismo de retroalimentación tubuloglomerular. Las células yuxtaglomerulares liberan renina, una hormona proteínica que activa el sistema angiotensina-aldosterona al convertir angiotensinógeno en angiotensina I al ser estimulada por neuronas simpáticas o barorreceptores locales. Funciona en el mantenimiento de la presión arterial y el equilibrio total corporal de Na+ y K+. DUCTO COLECTOR El ducto colector generalmente puede dividirse en tres regiones funcionales: ductos colectores corticales, medulares externos y medulares internos. ¿Qué funciones se asocian a estas regiones? Conducto colector cortical: secreción de K+, HCO3- y Na+, reabsorción de HCO3-. Conducto colector medular externo: acidificación de orina (secreción de H+) y reabsorción de K+. Conducto colector medular interno: concentración de orina vía reabsorción de agua y urea. ¿Qué son las células principales? Son células cuboidales sensibles a hormonas que reabsorben sodio y agua mediante procesos independientes. ¿Qué son las células intercaladas? Son células cuboidales con abundantes microplicas apicales (pliegues luminales) y microvellosidades. Estas células funcionan en la acidificación de la orina, secreción y reabsorción de bicarbonato, y reabsorción de K+. ¿Por qué remover urea del fluido luminal en el ducto colector medular interno ayuda a la concentración de orina? La urea, reabsorbida mediante transportadores de urea en el ducto colector terminal, es finalmente transportada a las pirámides medulares donde contribuye al mantenimiento del gradiente de osmolaridad medular interno. Este gradiente permite que el asa de Henle concentre la orina. ¿Qué hormona de glucoproteína es liberada por las células intersticiales en las camas capilares peritubulares en respuesta a la hipoxia? La eritropoyetina (EPO) actúa en células madre de la línea eritroide de la médula ósea para promover la diferenciación hacia células rojas sanguíneas. La anemia sintomática es una complicación común de la insuficiencia renal crónica. URÉTERES Y VEJIGA ¿Qué es el epitelio transicional y dónde se encuentra? Es una sábana estratificada de células cuboidales con membranas. Se encuentra en los cálices, pelvis renal, los uréteres y la vejiga. ¿Cuál es la organización histológica general de los uréteres y la vejiga? Está delineado por epitelio transicional, con tejido conjuntivo laxo y denso subyacente (lámina propia), y tres capas de músculo liso (espiral, circular, y longitudinal). La activación de receptores de estiramiento de músculo liso estimula la contracción refleja, peristalsis en los uréteres, y contracción de la vejiga. Figura 12-3 Histología de la vejiga. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Una mujer de 23 años de edad con infecciones de vías urinarias recurrentes se presenta con dos días de fiebre y tenesmo urinario, urgencia y aumento en la frecuencia. En la exploración encuentra derecho en el flanco derecho. Su análisis de orina revela conglomerados de células blancas. ¿Qué debería revelar su biopsia renal? Pielonefritis aguda, se caracteriza histológicamente por numerosos neutrófilos llenando los túbulos renales. Los leucocitos en los túbulos renales distales y ductos colectores pueden ser barridos hacia afuera apareciendo como conglomerados de células blancas en la orina. Un varón de 27 años de edad se presenta con hinchazón alrededor de ojos y tobillos. Los resultados de laboratorio confirman su sospecha de síndrome nefrótico, hipoalbuminemiahiperlipidemia y proteinuria. ¿Cuál es la histopatología de la proteinuria de este paciente y de su hipoalbuminemia? El síndrome nefrótico es un desorden no específico caracterizado por edema, hiperlipidemia, hipoalbuminemia, proteinuria e hipertensión. El borramiento de los podocitos en los riñones permite la fuga de proteínas hacia la orina, causando hipoalbuminemia en la sangre. Esta pérdida de la presión oncótica causa un escape de fluido, provocando edema. Las clasificaciones histológicas del síndrome nefrótico incluyen enfermedad de cambios mínimos, esclerosis glomerular focal segmentaria, nefropatía membranosa y nefropatía glomerular membranoproliferativa. Un varón de 80 años de edad en la UCI tiene fiebre, hipotensión y estado mental alterado, consistente con sepsis grave. La mañana siguiente la orina es de sólo 150 cm3. ¿Qué mostraría el estiudio microscópico de la orina? ste caso es consistente con una necrosis tubular aguda isquémica, una condición seria en la cual la hipotensión lleva a la muerte celular tubular y a insuficiencia renal aguda. Se pierden en la orina aglomerados café lodoso de los túbulos proximales necróticos. Capítulo 13 Sistemas reproductores OVARIO Figura 13-1 Ovario. ¿Cuáles son las dos funciones principales del ovario? 1. Producción de gametos femeninos (óvulos) mediante ovogénesis. 2. Producción de hormonas sexuales esteroideas. ¿Qué estructuras y hormonas están involucradas en el eje hipotálamo- pituitario-ovárico? Inicia en el núcleo arqueado hipotalámico con liberación de hormona gonadotropínica (GnRH). La GnRH pulsátil estimula la pituitaria anterior para la liberación de hormona folículo estimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH), que causa que los ovarios liberen estrógeno y progesterona. La retroalimentación negativa regula la FSH y LH. ¿Cuál es la estructura histológica del ovario de afuera hacia dentro? La superficie ovárica es un epitelio cuboide simple, que es continuo con el mesotelio peritoneal. Debajo yace la túnica albugínea (corteza superficial), una cápsula delgada de tejido conjuntivo fibroso. El ovario después contiene una corteza externa, conteniendo numerosos folículos en varios estadios de desarrollo, y una médula interna, vasos sanguíneos y linfáticos, y nervios. La generación de folículos ováricos es un proceso continuo donde la maduración folicular inicia en la fase lútea, continúa en la fase folicular y termina en la ovulación. ¿Cuáles son los cinco tipos de folículos ováricos, en orden de madurez? 1. Primordial. 2. Primario. 3. Preantral. 4. Antral. 5. Folículos maduros (de Graaf). Describa el folículo primario: El oocito esférico está rodeado de una capa de células escamosas granulosas reposando en una membrana de basamento delgada. El oocito está detenido en la etapa de diploteno de meiosis I, mientras que las células granulosas están mitóticamenteinactivas. ¿Cómo se diferencian entre sí los folículos primarios y secundarios? Folículos primarios: las células granulosas acaban de iniciar una mitosis dependiente de gonadotropina y, por tanto, forman una capa sencilla de células cuboides alrededor del oocito. Folículos secundarios: las células granulosas mitóticamente activas proliferan para formar una capa estratificada y secretan una cápsula rica en glucoproteínas (zona pelúcida) alrededor del oocito. La estimulación de LH causa que las células estromales vecinas de los folículos secundarios se diferencien en células tecales, que subsecuentemente se estratifican para formar la teca interna y externa. ¿Cómo funcionan las células tecales luteinizadas en el desarrollo folicular antral? De acuerdo con la hipótesis de dos células, las células tecales estimuladas por LH proveen de androstenediona y testoserona a las células granulosas estimuladas o FSH para aromatización de estrona y estradiol, respectivamente, mientras que las células de la teca y granulosas se necesitan para proveer estrógenos plasmáticos, las células granulosas concentran niveles suprafisiológicos de estrógenos de fluido folicular para el crecimiento y maduración folicular. La luteinización es un proceso de desarrollo de vesículas esteroidogénicas en células ováricas. Estimuladas por la LH, las células tecales y granulosas experimentan luteinización para formar esta estructura: Cuerpo lúteo. ¿Cómo se diferencia el cuerpo lúteo del embarazo del cuerpo lúteo de la menstruación? Cuerpo lúteo de la menstruación: está activo por los primeros 10 a 14 días después de la ovulación. En ausencia de fertilización e implantación, deja de producir progesterona y estrógenos, y degenera hacia una cicatriz blanda, llamada cuerpo albicans. Cuerpo lúteo del embarazo: la somatomamotropina coriónica placentaria humana (hCG) estimula y mantiene el cuerpo lúteo del embarazo hasta la semana 12. Después de este punto, la placenta se convierte en la principal fuente de hormonas hasta el parto. TROMPAS DE FALOPIO ¿Cuáles son las regiones de las trompas de Falopio, y cuál es el significado funcional que posee cada segmento? 1. Infundíbulo. Es el extremo lateral del final de la trompa, con forma de huso, con proyecciones digitiformes (fimbrias), barren y recogen al óvulo inmediatamente después de la ovulación. 2. Ámpula. Es el segmento tubular más grande (en diámetro), donde ocurre normalmente la fecundación. 3. Istmo. Es el segmento tubular más estrecho, reposa lateral al útero. 4. Intersticial (intramural). Penetra la pared del útero y se abre hacia la cavidad uterina. La organización histológica de la trompa de Falopio es un epitelio columnar simple ciliado, una lámina propia subyacente, y una muscular propia con fibras de músculo liso interna circular y externa longitudinal. Considerando esta organización, ¿qué atributo de la histología de la trompa de Falopio funciona como transporte del oocito secundario hacia la cavidad uterina? El movimiento ciliar contribuye más eficazmente al movimiento de óvulo hacia el sitio de la fecundación en la ámpula de la trompa de Falopio. ¿Cómo cambia el epitelio de la trompa de Falopio entre la fase folicular y lútea del ciclo menstrual? Fase folicular: los estrógenos circulantes estimulan la ciliogénesis y aumentan su crecimiento hacia la laberíntica luz de la trompa de Falopio. Fase lútea: marcada por la regresión de los cilios epiteliales inducida por progesterona y un aumento en el número de células secretoras. ÚTERO Figura 13-2 Útero. Las tres capas de la pared del cuerpo uterino son el perimetrio (serosa), miometrio y endometrio. ¿Cuál es la organización histológica de esas tres capas? 1. Perimetrio (serosa). La capa uterina externa que contiene tejido conjuntivo y mesotelio simple escamoso (peritoneo parietal). 2. Miometrio. La capa uterina media que contiene dos subcapas de músculo liso longitudinal que forman un “sándwich” alrededor de una capa gruesa, principalmente vascular, de músculo liso circular. 3. Endometrio. La capa más interna delineando la cavidad uterina está compuesta por epitelio columnar simple de células ciliadas secretoras, una lámina basal, y un estroma de tejido conjuntivo vascular subyacente. Está dividido en dos zonas: un epitelio superficial con función glandular y un estroma basal regenerativo, profundo. ¿Cómo se diferencian histológicamente las capas basal y membranal del endometrio? La capa basal prolifera para regenerar el manto endometrial después de la menstruación; contiene células madre, arterias rectas y las porciones basales de las glándulas. La capa funcional es descamada durante el ciclo menstrual y contiene células epiteliales ciliadas y secretoras, arterias enroscadas y glándulas tubulares. El ciclo menstrual consiste en tres fases con base en la apariencia endometrial: menstruación, fase proliferativa y fase secretora. Un endometrio proliferativo contiene glándulas y vasos mínimamente tortuosos, con división rápida. Un endometrio secretor, en cambio, contiene glándulas enroscadas prominentes (tirabuzón), arterias espirales, edema estromal máximo, y secreciones glandulares serosas. ¿Cuál es el propósito de estos cambios y qué hormonas los inducen? Estimulado únicamente por estrógenos, un endometrio proliferativo restaura la cubierta de epitelio uterino previo a la menstruación; un epitelio secretor, estimulado por estrógenos y progestágenos, prepara al útero para la implantación del óvulo fecundado. ¿Cómo se diferencia el endometrio formado durante un ciclo anovulatorio del formado en uno ovulatorio? Los ciclos anovulatorios no generan un cuerpo lúteo, la única fuente de progestágenos es el útero. El endometrio continúa proliferando bajo los efectos de estrógenos no opuestos y nunca experimenta los cambios secretores que ocurren durante los ciclos ovulatorios (generación del cuerpo lúteo). En consecuencia, el endometrio continuamente proliferativo se engrosa demasiado, se rompe, y causa menstruaciones irregulares. La premenarca es el periodo antes de la instauración del sangrado uterino durante la pubertad, mientras que la posmenopausia es el periodo que ocurre después del último periodo menstrual. ¿En qué es similar el endometrio premenárquico del posmenopáusico? En ausencia de estímulo estrogénico, como en los periodos premenárquico y posmenopáusico, el endometrio es delgado y atrófico con glándulas y estroma inactivo. La menarca y menopausia son dos periodos de sangrado uterino irregular debido a que el endometrio se aclimata lentamente al ambiente hormonal cambiante. En la menarca, los ciclos por lo general son anovulatorios. ¿Cómo se diferencia el miometrio de un útero embarazado (grávido) del no embarazado? El miometrio del útero de una mujer embarazada es más ancho (debido a la hipertrofia y a la hiperplasia), y más colagenizado comparado con el útero de una mujer que no está embarazada. ¿Cuáles son los efectos histológicos del estrógeno y progesterona en el miometrio? Estrógeno, estimula el crecimiento miométrico por hiperplasia e hipertrofia y estimula un aumento en la deposición de colágena y elastina en el útero. Progesterona, no tiene efectos histológicos, en cambio, se cree que inhibe la contracción de músculo liso uterino. CÉRVIX Las dos funciones principales del cérvix son ayudar a mantener el embarazo durante los meses gestacionales y facilitar el nacimiento del feto durante el parto. ¿Cómo contribuye la estructura del cérvix a estas funciones? A diferencia del cuerpo uterino, el cérvix contiene abundantes fibras de colágena gruesas y elásticas, pero poco músculo liso. La carencia de músculo liso limita la expansión cervical y ayuda a mantener el embarazo durante los meses gestacionales. En un proceso llamado borramiento cervical, el cérvix se debilita en respuesta a colagenasas inducidas por estrógenos y se dilata para facilitar el nacimiento del feto durante el parto. ¿Cuáles son los dos tipos epitelialesque se encuentran en el cérvix? 1. Epitelio columnar simple interno con glándulas mucosas tubulares ramificadas y células cervicales ciliadas secretoras de moco cervical. 2. Epitelio escamoso estratificado externo. Una zona transformacional yace entre estos dos epitelios y marca la transición de un tipo epitelial a otro. El epitelio cervical estratificado escamoso externo da nacimiento al cáncer cervical en individuos susceptibles. A diferencia del endometrio, el epitelio cervical no experimenta cambios cíclicos. Sin embargo, sus células secretoras de moco son reactivas a los estrógenos y progestágenos circulantes. ¿Qué efectos tienen los cambios hormonales cíclicos en la producción y función del moco? El moco cervical bloquea la entrada microbiana hacia el útero y, dependiendo en el ambiente hormonal, inhibe o permite el paso de espermatozoides al útero y las trompas de Falopio para la fecundación. El estrógeno hace al moco cervical fino y alcalino, facilitando la maduración espermática y su pasaje hacia el útero, mientras la progesterona engrosa el moco cervical haciéndolo hostil para los espermatozoides. ¿Qué son los quistes de Nabothian? Quistes dilatados cerca del cérvix causados por el bloqueo de las aperturas de las glándulas mucosas y la retención de su secreción mucosa. Estos quistes se presentan con frecuencia y son benignos. VAGINA La mucosa vaginal contiene un epitelio estratificado escamoso con una lámina propia rica en fibras elásticas que es receptiva a la fluctuación hormonal ovárica. ¿Cómo se diferencia la mucosa vaginal preovulatoria de la mucosa posovulatoria? Bajo la influencia de estrógeno, durante la fase folicular, las células epiteliales sintetizan y acumulan glucógeno al moverse hacia la superficie. Con más de 45 capas, el epitelio es más grueso en este punto. En contraste, los niveles de progestágenos posovulatorios tan elevados inhiben la proliferación endotelial y la maduración permitiendo el adelgazamiento mucoso. La mucosa vaginal está normalmente húmeda y ácida (pH 4-5). La fermentación de ácido láctico por lactobacilos residentes mantiene el pH ácido. ¿Qué estructuras proveen lubricación para la superficie vaginal, y qué sustrato utilizan los lactobacilos para producir ácido láctico? La lubricación está provista principalmente por el moco producido en las glándulas cervicales y las glándulas vestibulares mayores y menores que están localizadas en la pared del vestíbulo vaginal. Los lactobacilos metabolizan glucógeno liberado hacia la luz en ácido láctico. La vagina se expande durante el coito y se constriñe después del mismo para retener una colección de semen para la fecundación. También debe distenderse para el nacimiento del feto durante el parto. ¿Qué características histológicas de la pared vaginal contribuyen a su elasticidad y fuerza? La capa muscular está compuesta por músculo liso longitudinal y circular que contribuye a las propiedades constrictoras de la vagina. La capa muscular que la rodea es una capa adventicia que contiene una lámina propia altamente elástica. Este componente permite la distención requerida para el nacimiento vaginal del feto. ¿Qué estructuras vestigiales encontradas bilateralmente en la pared de la vagina pueden llenarse de fluido formando quistes? Los ductos de Garnter son remanentes de los ductos mesonéfricos (de Wolff), que degeneran en el feto femenino en ausencia de testosterona. El dietilestilbestrol (DES) es un estrógeno no esteroideo que se usó en 1938 para prevenir pérdidas en embarazos de alto riesgo. Sin embargo, en 1971 su uso se suspendió debido a una asociación con el desarrollo de una condición en la descendencia de mujeres tratadas con DES durante el primer trimestre. ¿Cuál era ese trastorno? Adenocarcinoma de células claras en vagina y cérvix. GLÁNDULAS MAMARIAS Figura 13-3 Glándula mamaria y pezón. ¿Qué cambios histológicos ocurren en la pubertad y durante el embarazo en el seno? Pubertad: un aumento en el tejido adiposo y conjuntivo denso del seno. Embarazo: Proliferación ductal y diferenciación. Durante la primera mitad del embarazo, el sistema de ductos se diferencia con la aparición de muchos alveolos nuevos. La glándula no secreta leche. Durante la segunda mitad, este enorme crecimiento de tejidos glandulares y desarrollo se completa para la producción de leche justo antes del final del periodo gestacional. ¿Cómo responde el seno a los cambios hormonales durante el ciclo menstrual? Fase folicular: los estrógenos circulantes ocasionan la proliferació0n de los ductos mamarios, mientras los progestágenos liberados durante la fase lútea inducen crecimiento lobular y alveolar en el seno. Fase lútea: crecimiento que con frecuencia contribuye a la hinchazón del seno, dolor y turgencia experimentadas antes de la menstruación. ¿Qué le sucede al seno después de la menopausia? La glándula mamaria sufre una reducción o involuciona con la pérdida de estrógeno. Las células secretoras del alveolo se degeneran mediante apoptosis, y ocurren cambios atróficos en el tejido conjuntivo. ¿Cómo se organiza histológicamente la glándula mamaria? Las glándulas mamarias contienen glándulas tubuloalveolares compuestas, con tejido adiposo intermedio dividida en lóbulos por tejido conjuntivo denso. ¿Qué cambios histológicos ocurren en la pubertad y durante el embarazo en el seno? Pubertad: un aumento en el tejido adiposo y conjuntivo denso del seno. Embarazo: Proliferación ductal y diferenciación. Durante la primera mitad del embarazo, el sistema de ductos se diferencia con la aparición de muchos alveolos nuevos. La glándula no secreta leche. Durante la segunda mitad, este enorme crecimiento de tejidos glandulares y desarrollo se completa para la producción de leche justo antes del final del periodo gestacional. ¿Cómo responde el seno a los cambios hormonales durante el ciclo menstrual? Fase folicular: los estrógenos circulantes ocasionan la proliferació0n de los ductos mamarios, mientras los progestágenos liberados durante la fase lútea inducen crecimiento lobular y alveolar en el seno. Fase lútea: crecimiento que con frecuencia contribuye a la hinchazón del seno, dolor y turgencia experimentadas antes de la menstruación. ¿Qué le sucede al seno después de la menopausia? La glándula mamaria sufre una reducción o involuciona con la pérdida de estrógeno. Las células secretoras del alveolo se degeneran mediante apoptosis, y ocurren cambios atróficos en el tejido conjuntivo. TESTÍCULOS Y SISTEMA EXCRETOR DE DUCTOS Rodeados por una cápsula de colágena (túnica albugínea) con septos radiados, el testículo se divide en múltiples lóbulos. ¿Qué estructuras se encuentran en estos lóbulos, y cuál es su función? Los lóbulos contienen túbulos seminíferos con células de Sertoli columnares simples, las cuales asisten en la espermatogénesis y mantienen la barrera hematotesticular. También contienen células germinales estratificadas en varios estadios de maduración experimentando espermatogénesis. Figura 13-4 Testículo. ¿Qué estructuras testiculares y de células de Sertoli contribuyen a las dos capas de la barrera hematotesticular? Capilares no fenestrados contribuyen al primer nivel de la barrera hemato-testicular ya que previenen la difusión de constituyentes del plasma a los testículos. Uniones estrechas entre las células de Sertoli vecinas forman la segunda capa de la barrera hematotesticular. Esta barrera separa los contenidos lumninales de sustancias intersticiales. El desarrollo de anticuerpos antiespermatozoides ocurre cuando se corta y sella el conducto deferente durante una vasectomía. ¿La falla de qué estructura permite este fenómeno? La falla en la barrera hematotesticular permite que células inmunes intersticiales no presentadas tengan acceso a antígenos espermáticos. Por lo tanto, los anticuerpos se generan contra estos antígenos celulares y solubles. Además de formar la barrera hematotesticular y soportar la maduración de célulasgerminales durante la espermatogénesis, ¿qué otras funciones cumplen las células de Sertoli? Véase cuadro 13-1. Cuadro 13.1 Hormonas y proteínas secretadas por las células de Sertoli Hormonas y proteínas Funciones Sustancia mülleriana inhibidora Estimula la regresión de las estructuras de los conductos de Müller en el desarrollo fetal masculino Proteína de unión de andrógeno (ABP) Se une a andrógenos y estrógenos del fluido tubular para mantener un nivel alto y estable de esteroides sexuales en el fluido tubular Inhibina Inhibe la liberación de hormona folículoestimulante pituitaria (FSH) Activina Activa la liberación de FSH En la pubertad, las espermatogonias sufren maduración independiente de andrógenos, proliferación y meiosis hasta alcanzar la fase de espermátide. Durante estas etapas, los puentes citoplásmicos unen juntas a estas células permitiendo la maduración simétrica de las células germinales de cada estadio. ¿Cómo se diferencian las células germinales de estadio en estadio durante esta maduración independiente de andrógenos? Difieren en el contenido de DNA (C) y número de juegos de cromosomas (N). En la pubertad, las espermatogonias de tipo A hacen mitosis para producir varias espermatogonias tipo A y B. Las espermatogonias tipo B experimentan mitosis para producir espermatocitos primarios diploides (4C, 2N), que completan la meiosis I para formar espermatocitos secundarios haploides (2C, 1N) y luego espermátides haploides (1C, 1N) al completar la meiosis II. ¿Entre qué serie de ductos viajan las espermatogonias que se originan en el epitelio germinal y viajan en su camino a la uretra? Los espermatozoos inician en los ductos intratesticulares (túbulos seminíferos, rete testis, y ductillos eferentes) y luego atraviesan los ductos excretores (epidídimo, conducto deferente, ducto eyaculador y uretra). Las células epiteliales de la rete testis a lo largo del epidídimo contienen abundantes microvellosidades. ¿Qué función tienen estas estructuras en la manutención de la fertilidad? Las microvellosidades aumentan la superficie de área disponible para la reabsorción de fluido luminal y por lo tanto concentran a los espermatozoides al pasar de la rete testis al epidídimo. Una falla en este mecanismo concentrador lleva al semen a estar más diluido que 40 millones de células espermáticas/mL de fluido e infertilidad clínica. El conteo espermático normal en hombres fértiles son superiores a 100 millones de células espermáticas/mL de fluido. Además de la concentración de espermatozoides, ¿cómo funciona el epidídimo en la maduración de espermatozoides? El epidídimo activa el canal de iones de Ca2+ con la pieza principal de la cola del espermatozoide. Este canal de iones, CatSper, es importante para la futura movilidad. Los ductillos intratesticulares eferentes tienen un epitelio ciliado sobre una membrana de basamento gruesa con una capa circular de músculo liso. ¿Cómo afecta la fertilidad esta organización histológica? Los cilios epiteliales batientes empujan a los espermatozoides inmaduros inmóviles hacia el epidídimo, donde adquirirán movilidad. Similarmente, el músculo liso circular se contrae para impulsar el bolo de fluido luminal hacia el epidídimo. Una falla en estas funciones ocasiona el síndrome de Kartagener (cilios inmóviles), principal factor de infertilidad masculina. ¿Cómo es que el arreglo vascular permite a los testículos que mantengan una temperatura menor que la del resto del cuerpo? Las arterias testiculares están rodeadas por redes venosas con flujo opuesto permitiendo un intercambio de calor a contracorriente. Los testículos se mantienen a 32°C debido a este mecanismo de intercambio de calor y su localización fuera de la pelvis en el escroto. Localizadas en el intersticio testicular, las células de Leydig contienen abundantes vesículas lipídicas. Esta microestructura indica que las células de Leydig producen hormonas liposolubles. ¿Qué función desempeñan las células de Leydig y Sertoli de acuerdo con la teoría de las dos células de la espermatogénesis? Estimuladas por LH, las células de Leydig producen testosterona, que se difunde hacia las células de Sertoli localizadas en los túbulos seminíferos. Estimuladas por testosterona y FSH, las células de Sertoli ayudan a las es-permátides con las etapas finales de la maduración de los espermatozoos, y producen una proteína de unión a andrógeno para el man-tenimiento del alto nivel de testosterona intraluminal. Las células de Sertoli también aromatizan la testosterona a estrógeno para uso en los ductos intratesticulares distales. La eyaculación es un reflejo simpático que puede dividirse en dos partes (emisión y eyaculación propia) La emisión involucra el movimiento del semen hacia la uretra vía el conducto deferente, mientras que la eyaculación involucra la propulsión del semen fuera de la uretra. ¿Qué estructuras histológicas localizadas en el conducto deferente facilitan esta función en la emisión? El conducto deferente contiene tres capas gruesas de músculo liso: capas longitudinales, interna y externa. La estimulación simpática refleja de este músculo causa contracciones peristálticas llevando a la propulsión del bolo seminal hacia la uretra. ¿Cuáles son las tres principales glándulas accesorias localizadas a lo largo del sistema eyaculador que aportan fluido y conservadores al fluido seminal? 1. Glándulas bulbouretrales (Cowper). 2. Vesículas seminales. 3. Próstata. Sesenta por ciento del volumen del semen viene de la vesícula seminal, mientras que 20% viene de la próstata. Las glándulas bulbouretrales aportan el remanente. PRÓSTATA Figura 13.5 Próstata. La próstata está encapsulada y contiene tres zonas: central, periférica y transición, con un epitelio secretor ac nar ramificado y un estroma fibromuscular intercalado. ¿Cuál es la función de la próstata basada en esta organización histológica? Una glándula exocrina rodeando la uretra; su secreción contribuye con 20% del total del volumen del semen.Conteniendo colesterol, fosfolípidos, fibrinolisina y fibrinogenasa, las secreciones prostáticas licuan el semen coagulado. Comprendiendo 5% de la próstata, la zona de transición es la región glandular inmediatamente rodeando la uretra prostática. ¿Cómo llevan a la formación de quistes el crecimiento glandular prostático y la formación de nódulos en esta zona? Y ¿Cómo se manifiestan clínicamente estos procesos? Los nódulos y quistes de la zona de transición comprimen la uretra prostática causando un flujo urinario débil e intermitente, un vaciado incompleto y un goteo después de la orina, frecuencia y urgencia urinaria, y, en casos severos, obstrucción urinaria. Estos síntomas urinarios inferiores se asocian con hipertrofia benigna de próstata [(BPH), (hiperplasia)]. Comprendiendo 70% de la próstata, la zona periférica es la región glandular que yace en la próstata posterior adyacente al reto. ¿Cuáles son los dos procesos patológicos comunes que se presentan en esta zona? 1. Más de 60% de los adenocarcinomas prostáticos se originan en la zona periférica. El cáncer prostático puede ser detectado mediante un examen de recto, con palpación de una próstata nodular, dura. 2. Inflamación, puede detectarse por la presencia de una próstata blanda, caliente. PENE Figura 13-6 Pene. ¿Cómo se organiza el pene histológicamente? Epidermis, dermis, músculo liso subdérmico (dartos), fascia fibroelástica de Buck, túnica albugínea hialinizada, dos cuerpos cavernosos, y un cuerpo esponjoso. ¿Cuáles son los dos componentes del pene necesarios para la erección, y cómo funcionan? 1. Cuerpo cavernoso. 2. Fascia de Buck. Al llenarse el tejido vascular eréctil de sangre, se comprimen los conductos venosos de salida contra la túnica albugínea, lo cual limita el grado de expansión tisular. De esta manera, el cuerpo cavernoso y la fascia de Buck trabajan juntos para crear una erección. ¿Cuál es la función de la fascia de Buck? Contiene neurovasculatura, envuelveel complejo eréctil completo, y forma una superficie sobre la cual la piel se desliza durante el coito. ¿Cuál es el significado clínico de las glándulas mucosas tubuloacinares de Littré encontradas en la uretra del pene? Su proximidad con el cuerpo esponjoso facilita la comunicación de infecciones hacia el tejido eréctil del pene y al intersticio cercano. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Un varón de 62 años de edad reporta una fuerza progresivamente decreciente en su flujo urinario, urgencia urinaria y nocturia. A pesar de que reporta una disminución en su libido, sus erecciones son adecuadas para el coito. En el examen rectal se palpan nódulos focales. Una biopsia guiada por ultrasonido de la próstata demuestra un adenocarcinoma con una clasificación de Gleason de 7 sobre 10. ¿En qué zona de la próstata se localiza el adenocarcinoma más frecuentemente? La mayoría de los adenocarcinomas surgen de la zona periférica. El sistema de calificación de Gleason se basa en criterios arquitectónicos más que histológicos. Existen cinco grados; sumando las calificaciones para los patrones primarios y secundarios resulta la calificación de Gleason. Un hombre de 72 años reporta dificultad para orinar, sobre todo al iniciar el flujo de orina, y después de iniciar, el flujo es difícil de mantener. También reporta sensación de llenado posvaciado y presentar frecuentemente por IVU. Su examen rectal digital es normal. Su PSA sérica está levemente elevado. ¿Cuál es su diagnóstico y qué zona de su próstata está hiperplásica? Hiperplasia benigna de próstata (HBP). La zona central de su próstata, rodeando la uretra, es hiperplásica. La HBP está mediada por hormonas; esta zona tiene receptores de dihidrotestosterona (DHT) elevados en la próstata, produciendo hiperplasia. Las IVU son una complicación frecuente de la estasis urinaria en la vejiga. El tratamiento incluye colinérgicos para mejorar la contractilidad vesical (p. ej., betanecol), a bloqueadores para relajar el cuello vesical (p. ej., prazosina), o inhibidores de la 5a-reductasa para prevenir la formación de DHT (p. ej., finasterida). Una mujer de 36 años reporta haber notado un pequeño bulto en su seno izquierdo en el autoexamen mamario. Reporta que no es doloroso, no existen decoloraciones en la piel ni descarga por el pezón. Un ultrasonido del seno muestra una masa de ecogeneicidad heterógena y márgenes irregulares. El examen patológico de una biopsia del centro muestra un carcinoma ductal invasivo. ¿Para confirmar qué marcadores se realiza una hibridación in situ con fluorescencia? Proteína del receptor de estrógenos (ER), proteína del receptor de progesterona (PR), y factor de crecimiento epidérmico humano tipo -2 (HER-2). El estatus de ER y PR tienen un significado en el pronóstico; la aparición de tumores es menos probable cuando son positivos para ER y PR. En cambio, la sobreexpresión de erbB2 (HER-2/neu) indica un peor pronóstico. Mujer de 24 años con dolor abdominal/pélvico agudo. Reporta que este dolor pélvico ocurre cada mes al inicio de su menstruación. También reporta dolor importante durante el coito e intentos fallidos para embarazarse en el último año. En la exploración, se palpan masas anexiales. En la evaluación laparoscópica, existe modularidad uterosacra y quistes ováricos con grandes colecciones de sangre vieja. ¿Cuál es su diagnóstico y qué otro nombre reciben estos hallazgos? Endometriosis. Esto ocurre cuando el tejido endometrial es localizado fuera de la cavidad endometrial. Los quistes descritos también son llamados “quistes de chocolate”. Los síntomas frecuentes incluyen dismenorrea, dispareunia, sangrado abdominal, y una historia de infertilidad. Capítulo 14 Sentidos DOLOR, TEMPERATURA, TACTO, VIBRACIÓN, POSICIÓN Las fibras Ad y C se asocian con la transmisión de dos sensaciones, ¿cuáles son? Dolor y temperatura. Compara las fibras Ad y C. Vease cuadro 14-1 Cuadro 14.1. Características de las fibras Aδ y C Tipo de fibra Sistema Mielinización Velocidad Localizaciónde la terminación Fibras Aδ Sistema basado englutamato Mielinizada Rápida Lámina I y V del asta dorsal Fibras C Sistema basado ensustancia P Desmielinizada Lenta Lámina I y II del asta dorsal Describa el mecanismo receptor de los nociceptores y termorreceptores: Los nociceptores y termorreceptores tienen terminaciones nerviosas libres (o no encapsuladas). Conteniendo receptores, como el receptor vainilloide-1 (VR-1) o el receptor tipo vainilloide-1 (VRL-1), estas neuronas responden a estímulos químicos de protones y de temperatura. ¿Cuáles son los cuatro tipos principales de los mecanorreceptores? Véase figura 14-1. 1. Corpúsculos de Meissner. 2. Células de Merkel. 3. Corpúsculos de Panici. 4. Corpúsculos de Ruffini. Figura 14-1 Los cuatro tipos de mecanorreceptores. (Adaptada con autorización de Barret KE, Barman SM, Boitano S et al. Ganong’s Review of Medical Physioogy. 23rd ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2009.) Describe los cuatro tipos principales de mecanorreceptores y su función: Véase cuadro 14-2. Cuadro 14.2. Tipos característicos de mecanorreceptores Mecanorreceptores Localización Tipo de sensación Corpúsculos de Meissner Papilas dérmicas de la piel gruesa Diferenciación de textura y vibraciones suaves Discos de Merkel Epidermis basal Toque suave y presiónsostenida Corpúsculos de Pacini Dermis, mesenterios y periosteo Presión profunda y vibraciónrápida Terminaciones de Ruffini Unión de la dermis y el tejido Presión sostenida y subcutáneo estiramiento de la piel ¿Qué estructuras están involucradas en la transmisión de información propioceptiva? La noción de la localización de una parte del cuerpo en el espacio depende de múltiples variantes sensoriales presentes alrededor de una articulación. La integración de la información de los corpúsculos de Pacini, los órganos de tendón de Golgi, y los husos musculares, ocurre en la corteza cerebral, donde se forma una “imagen” de la localización de la extremidad. RELAJACIÓN Y TENSIÓN MUSCULAR Figura 14-2 Huso muscular, bolsa nuclear y fibras de cadena nuclear. ¿Cuáles son los tres receptores principales involucrados en el funcionamiento muscular? 1. Husos musculares. 2. Neuromas gamma motoras. 3. Órganos de tendón de Golgi. Compare los tres diferentes receptores sensoriales musculares. Véase cuadro 14.3. Husos musculares Entre fibras musculares Monitorea el rango de cambio y mantenimiento de la longitud muscular; también denominados bolsa nuclear o fibras de cadena nuclear Neuronas γmotoras Asta central de la médulaespinal Modulan la sensibilidad del ingreso de espinal neuronas αmotoras del huso muscular; concomitantemente activadas por neuronas αmotoras Órganos de tendón de Golgi Conectada a las fibras musculares de uniones miotendinosas Sensación del nivel de tensión muscular Figura 14-3 Órgano de tendón de Golgi. Figura 14-2 Huso muscular, bolsa nuclear y fibras de cadena nuclear. ¿Cuáles son los tres receptores principales involucrados en el Cuadro 14.3. Características de los receptores sensoriales del músculo Receptores sensoriales del músculo Localización Función GUSTO Y OLFATO De los diferentes tipos de papilas linguales, papilar, fungiforme, filiforme y circunvalada, ¿cuáles juegan un papel en la recepción del sabor? Papilas fungiformes: localizadas principalmente en los dos tercios anteriores de la lengua, reciben inervación del nervio facial. Papilas circunvaladas: se encuentran en el tercio posterior de la lengua, reciben inervación del nervio glosofaríneo. Las cinco modalidades de sabor son dulce, ácido, amargo, salado y umami (una sensación placentera dulce estimulada por el glutamato monosódico que es disferente al dulce tradicional). ¿Cómo funcionan las papilas gustativas? El sabor es un proceso donde los químicos inducen una activación de receptores transmembranales y despolarización de células epiteliales modificadas para estimular neuronassensitivas. Muchos complejos pueden desencadenar a los receptores dulce y amargo. Una variedad de receptores metabotrópicos unidos a proteína G despolarizan estas papilas gustativas. El NaCl activa los canales de sodio epiteliales (ENaC) en receptores salados, los protones activan al ENaC y cianuro de hidrógeno (HCN) en receptores ácidos, y los ribonucleótidos de purina activan el receptor metabotrópico de glutamato en receptores de umami para despolarizar las papilas gustativas. ¿Qué son los receptores olfativos y cómo se diferencian de los receptores de sabor? Los receptores olfativos son neuronas ciliadas, bipolares que responden a odorantes químicos y son estimuladas directamente por químicos específicos. OÍDO ¿Cómo se organiza histológicamente el canal auditivo externo? Se organiza por epitelio estratificado escamoso, que contiene folículos pilosos con glándulas sebáceas y glándulas ceruminosas apocrinas con cartílago elástico subyacente. ¿Cuál es la importancia clínica de la organización histológica del oído externo? Los microbios invasivos residentes o por transmisión vía acuosa (p. ej., seudomonas) pueden atravesar fácilmente la corta distancia que hay entre la superficie y el hueso temporal subcondral. ¿Cuáles son las tres capas de la membrana timpánica? 1. Epitelio estratificado escamoso queratinizado (externa). 2. Bicapa de tejido conjuntivo denso, vascularizado (media). 3. Epitelio cuboideo simple (interna). ¿Cuál es la importancia clínica de la histología de la trompa de Eustaquio? Los cilios y glándulas seromucinosas disfuncionales tienen un papel fundamental en el desarrollo de inflamación e infecciones del oído medio. ¿Cuál es la relación entre el laberinto óseo y la cápsula ótica? La cápsula ótica es la pared y el laberinto óseo es el espacio que contiene el laberinto membranoso. ¿Cuáles son los componentes del laberinto membranoso y cuáles son sus respectivas funciones? Ducto coclear, saco y ducto endolinfático, utrícula, sácula y ductos semicirculares. La cóclea funciona para la audición, la utrícula (horizontal) y sácula (vertical) para sentir la aceleración linear, y los ductos semilunares para la aceleración rotacional. Figura 14.4. Complejo vestibulococlear ¿Cómo se relaciona la organización de la utrícula y de la sácula con sus funciones? La utrícula y sácula sienten la aceleración linear o vibración de la cabeza (gravedad). Los órganos de los sentidos cerca del sáculo y utrícula se denominan mácula. Tanto la mácula sacular como la mácula utricular están cubiertas por una masa gelatinosa llamada membrana otolítica que contiene concentraciones de carbonato de calcio llamado otoconia u otolitos. Esta carga de los ciliso por masa intersticial hace a los órganos sensibles a la aceleración linear y cambios en la posición de la cabeza en el campo gravitacional. CÓCLEA ¿Cómo se organiza la cóclea en forma de caracol? Dos y media vueltas del ducto coclear y el laberinto óseo forman tres espacios: escala vestibular, escala media y escala timpánica. Respecto al ducto coclear, la escala vestibular reposa superior, la escala media cerca de él, y la escala timpánica debajo de él. ¿Cuáles son las cuatro estructuras cocleares asociadas con el desarrollo de sordera clínica? 1. Ganglio espiral. 2. Células pilosas. 3. Estría vascular. 4. Membrana basilar. El ganglio espiral reposa muy próximo al cono central del hueso esponjoso, cerca de donde el ducto coclear hace espirales y contiene cuerpos celulares de neuronas bipolares que inervan las células pilosas cocleares. La estría vascular y la membrana basilar forman la pared lateral y el piso del ducto coclear. ¿Qué efecto tienen en la cóclea los diuréticos (p. ej., furosemide y ácido etacrínico) y los agentes anticancerígenos (p. ej., cisplatina)? Los medicamentos ototóxicos interrumpen a las células en la pared lateral de la cóclea, las cuales mantienen el bajo contenido de Na+ y K+ de la endolinfa, importante para el funcionamiento coclear. Figura 14-5 Complejo vestibulococlear y elementos sensoriales constituyentes. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Un niño de seis años es llevado con el médico por un dolor de oído progresivo. Su madre reporta que ha tenido fiebre baja y escurrimiento nasal hace una semana, la cual se está resolviendo ahora. En el examen otoscópico, la membrana timpánica está roja y abultada. ¿Cuál es su diagnóstico? Otitis media aguda. Su estudio otoscópico es clásico para una infección de oído medio. Los organismos que comúnmente causan esta infección de oído pediátrica incluyen; Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, y Moraxella catarrhalis. Una joven de 15 años con dificultad para la audición y campaneo en ambos oídos reporta que su madre tuvo un problema similar, pero en un solo oído y la operaron por ello. ¿Cuál es su diagnóstico, y qué tipo de pérdida auditiva es ésta? Tiene neurofibromatosis 2. El dato patognomónico de esta enfermedad autosómica dominante es presentar schwanomas vestibulares bilaterales. Uno de los criterios diagnósticos también incluye un miembro de la familia de primer grado con un schwanoma unilateral o bilateral. Se debe a una mutación en el cromosoma 22. El tipo de pérdida auditiva es sensorineural, que involucra al oído interno (cóclea) y al nervio vestibulococlar o centros centrales de procesamiento en el cerebro. En contraste, la pérdida auditiva conductiva se debe a una pérdida funcional del canal del oído, membrana timpánica, oído medio, o sus osículos. Capítulo 15 Membrana celular MEMBRANA LIPÍDICA Describa el modelo de “mosaico fluido” de la membrana plasmática: La membrana plasmática es una bicapa fosfolipídica semipermeable, en la cual los componentes integrales como lípidos y proteínas de membrana, son libres para difundirse lateralmente a lo largo del plano de una hoja. Las membranas dinámicas y deformables son importantes para la exocitosis, endocitocis, tráfico membranal y biogénesis de membrana. ¿Cuáles son los principales tipos de lípidos que componen la bicapa lipídica? 1. Glicerlolfosfolípidos. 2. Colesterol. 3. Glucolípidos. 4. Esfingolípidos. ¿Qué son los glucolípidos, y cuáles son sus funciones? Los glucolípidos son lípidos con grupos de azúcar. Encontrados exclusivamente en la hoja externa de la bicapa, ellos protegen la membrana de situaciones difíciles al actuar como un abrigo (p. ej., glucocáliz). Estas moléculas son cargadas y funcionan en el reconocimiento célula-célula. ¿Cuál es la carga real de la superficie citosólica de la membrana plasmática? Carga negativa. La fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina, que están cargadas negativamente debido a su grupo amino terminal primario, se concentran en la hoja interna de la bicapa. ¿Qué aumenta y disminuye la fluidez de la membrana? La fluidez aumenta con el aumento de temperatura y más uniones dobles no saturadas, creando dobleces en la monocapa. La fluidez disminuye con un aumento en el contenido de colesterol de membrana y colas de ácidos grasos más largas. ¿Cuál es el único tipo de molécula capaz de ir de un lado al otro entre las hojas y es, por tanto, regularmente encontrado en ambos lados de la membrana de la bicapa lipídica? Colesterol. Su cabeza de grupo polar pequeño permite al colesterol que se cambie de un lado a otro entre las hojas con un gasto de energía limitado. El colesterol tiene propiedades duales para la bicapa lipídica. Menciónelas: 1. Disminuye la fluidez de la membrana. 2. Disminuye la permeabilidad de la membrana a moléculas solubles en agua más pequeñas. Nota: posee su anillo esteroide rígido en los primeros grupos de hidrocarbono de las moléculas de fosfolípidos, por tanto, inmovilizando los primeros pocos grupos CH2 de la cadena de hidrocarbono. Las células son polarizadas. Mencione el lado de la membrana que ve hacia la luz y conecta hacia el cuerpo o hacia un ducto. La región apical. Una célula polarizada se divide en regiones, lascuales tienen diferentes composiciones y funciones. La región basolateral mira hacia el tejido que contiene capilares. La región apical mira hacia los ductos, tiene canales, y transporta proteínas incluidas entre ella, que puede alterar las concentraciones de electrolitos de las secreciones. Describe la asimetría de la bicapa lipídica: 1. Las proteínas transmembrana son frecuentemente glucosiladas solamente en el lado no citoplásmico, permitiendo el reconocimiento específico célula-célula. 2. Hay una carga negativa real en el lado citoplásmico de la bicapa, dando como resultado un gradiente electroquímico. 3. El citosol es un ambiente reducido. Los grupos sulfidrilos, más que los puentes de disulfuro, forman el lado citoplásmico de la bicapa. 4. Proteínas transmembrana confieren asimetría funcional. Las señales extracelulares se unen a la porción extracelular de la proteína transmembrana, modifican la porción intracelular, y generan una cascada de señalización. PROTEÍNAS DE MEMBRANA Y LÍPIDOS ¿Cómo se diferencian los dos tipos de proteínas asociadas a membrana? 1. Proteínas periféricas, se localizan en el lado citoplásmico de la hoja interna y se unen covalentemente vía un grupo lipídico o no covalentemente por interacciones con proteínas transmembrana. 2. Proteínas transmembrana, son anfipáticas, lo que significa que tienen regiones tanto hidrofílica como hidrofóbica, y cubren la membrana plasmática completa. Figura 15-1 Proteínas de membrana. ¿Cuál es la diferencia entre las proteínas transmembrana y las integrales? Las proteínas trasmembrana cruzan la bicapa lipídica y son, por tanto, funcionales en ambos lados de la bicapa. Las proteínas integrales tienen sólo un segmento anidado en una de las hojas con un ancla lipídica. ¿Cuáles son las distintas formas por las que las proteínas de membrana y las integrales se pasan por la membrana? 1. Proteínas de un solo pase (a-hélice). 2. Proteínas multipase (a-hélice o múltiples hojas b en forma de un barril cerrado. 3. Unión a lípido: uniones de tioesteres. 4. Unión a carbohidrato: ancla de glucosilfosfatidilinositol (GPI). ¿Cómo puede identificarse un segmento de una proteína transmembrana? Los segmentos transmembranales requieren de 20 a 30 aminoácidos hidrofóbicos secuenciales y pueden ser identificados por un conglomerado de hidropatía. Mencione algunos de los movimientos de los fosfolípidos en la membrana: 1. Difusión lateral entre el plano de una monocapa. 2. Difusión rotacional a lo largo del eje y del fosfolípido. 3. Flexión de la cadena de hidrocarbono. 4. Intercambio de hoja en hoja, es raro y sólo ocurre con la enzima translocasa de fosfolípido. ¿Qué tipo de soluciones pueden extraer los siguientes tipos de proteínas de membrana? 1. Proteína transmembrana. 2. Proteína periférica. 1. Detergentes anfipáticos: los extremos hidrofóbicos de moléculas detergentes interactúan con segmentos hidrofóbicos de proteínas transmembrana, interrumpiendo, por tanto, la bicapa y formando un complejo proteína-lípido soluble en agua. 2. Solventes ionicos cargados fuertemente con cargas negativas, como el dodecil sulfato de sodio (SDS) o tampones que contienen agentes quelantes, como el ácido etileno diamino tetra acético (EDTA): cambiando el pH se interrumpen las interacciones electrostáticas y se solubiliza la proteína. Los detergentes iónicos interactúan con y repelen la médula polipeptídica hidrofóbica, dejando la proteína desnaturalizada e inactiva. Los agentes quelantes unen a cationes divalentes, como el magnesio o calcio, que pueden formar puentes. Describe la membrana celular del eritrocito: La membrana contiene proteínas periféricas anquirina y banda 4.1, que se unen al citoesqueleto por tetrámeros de espectrina. Las proteínas periféricas se asocian a las proteínas transmembrana, Banda 3 y glucoforina. Los complejos de unión son puntos de adherencia para tetrámeros de espectrina. Figura 15-2 Membrana de la célula roja sanguínea. El eritrocito tiene sólo dos proteínas transmembrana, ¿cuáles son? 1. Banda 3. 2. Glucoforina. Las dos proteínas transmembrana del eritrocito no pueden difundirse lateralmente, ¿por qué? Están fijadas por el citoesqueleto, permitiendo su forma bicóncava y flexibilidad. La glucoforina es una proteína mucho más pequeña que la banda 3, pero migra similarmente a la Banda 3. ¿Por qué la glucoforina corre anormalmente en un gel de SDS? La glucoforina es pesadamente glucosilada con oligosacáridos O- y N- unidos y, por tanto, posee una carga fuertemente negativa. ¿Cuál es la función clave de la proteína Banda? La banda 3 funciona como un transportador de interacambio de aniones HCO3-- Cl-. Facilita la excreción de CO2 en la forma de HCO3- al mediar el intercambio pasivo bidireccional de HCO3- por Cl- a lo largo de la membrana del eritrocito. La movilidad libre de las proteínas puede restingirse. Dé algunos ejemplos. 1. Interacción con la matriz extracelular del citoesqueleto (p. ej., proteína banda 3). 2. Complejos de unión: las proteínas de unión y el gap conectan con la célula adyacente. 3. Formación de arreglos oligoméricos grandes: las conexiones están formadas de seis unidades de polipétido en forma de tonel que se autoagregan para formar uniones gap. TRANSPORTE CELULAR Mencione los tres diferentes tipos de procesos de transporte celular: 1. Transporte pasivo: mueve una molécula hacia abajo de una concentración o gradiente electroquímico a través de la bicapa lipídica. No se involucra a proteínas. También se conoce como difusión simple. 2. Transporte activo: proceso que requiere de energía que transporta una molécula contra gradiente. 3. Transporte facilitado: transporte de una molécula específica que está acoplada a un transporte cuesta abajo de otra por medio de canales de proteína. No hay fuente de energía. ¿Cuál es la diferencia entre un transporte pasivo y uno facilitado? 1. Especificidad: la difusión facilitada mueve moléculas por medio de canales específicos de proteína. 2. Velocidad: el rango de transporte máximo se limita por el número de transportadores en la difusión facilitada. También, la molécula no necesita entrar al centro hidrofóbico de la bicapa lipídica. Mencione las propiedades de las moléculas que pueden difundirse libremente vía un transporte pasivo. Moléculas pequeñas no cargadas no polares como O2, CO2, agua, y urea, pueden difundirse libremente a lo largo de la bicapa lipídica. Mencione las dos clases principales de proteínas de transporte de membrana. 1. Proteínas acarreadoras (acarreadoras, permeasas o transportadores): se une un soluto específico, y la proteína atraviesa un cambio conformacional para transferir el complejo de soluto a través de la membrana. El transporte a través de las proteínas acarreadoras puede ser pasivo o activo. 2. Proteínas de canal: forman poros acuosos que se extienden a lo largo de la bicapa. Las proteínas de canal transportan solutos más rápidamente debido a que existe menos interacción entre el soluto y la proteína. El transporte es siempre pasivo. ¿Qué tipo de transporte es la bomba de Na+- K+? Es un proceso de transporte activo, que involucra el transporte antiporte de tres Na+ extracelularmente y dos K+ intracelularmente. La fosforilación es una característica esencial de la bomba, por ende colocándolo en la categoría de un transporte primario tipo (P) adenosine trifosfatasa (ATPasa). ¿Cuáles son las dos funciones principales de la bomba de Na+- K+? 1. Mantiene constante el volumen celular al disminuir la concentración intracelular de iones, decreciendo por ende la presión osmótica. 2. Mantiene una diferencia de potencial a lo largo de la membrana plasmática. Muchas proteínas intracelulares funcionan en un pH óptimo. Describa tres mecanismos/transportes que ayudan a mantener el pH citosólico. 1. Intercambio Na+-H+. 2. Intercambio de Cl--HCO3 dirigido por Na+. 3. Bombas de H+ dirigidas por ATP. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS ¿Qué es la pruebade la fragilidad osmótica? Esta prueba mide el área de superficie: rango de volumen de una célula y es una prueba diagnóstica para esferocitosis hereditaria. Esta prueba depende de la ósmosis, la difusión pasiva de moléculas de agua de una solución de mayor contenido de agua a una solución de menor contenido de agua. Como el área de superficie: el rango de volumen disminuye, las células que se colocan en soluciones hipotónicas se lisan más rápido. La esferocitosis hereditaria lleva a anemia hemolítica. ¿Cómo aumentan la contractilidad cardiaca los glucósidos cardiacos (digoxina, digitoxina)? Inhiben la bomba Na+-K+ APTasa, lo que causa un aumento en el Na+ intracelular. Esto aumenta la actividad del antiporte Na+-Ca2+, aumentando subsecuentemente el Ca2+ inracelular y permitiendo contracciones musculares más fuertes. ¿Cómo se determina la especificidad de los grupos sanguíneos ABO humanos? Las proteínas de membrana plasmática están cubiertas con glucoproteínas y glucolípidos. Ellos confieren individualidad a cada célula y facilitan el reconocimiento celular. La estructura de carbohidratos de glucolípidos de membrana y glucoproteínas confiere especificidad antigénica. El grupo sanguíneo A humano tiene una N- acetilgalactosamina terminal, el B tiene una galactosa residual terminal, y el O no tiene azúcar en esa posición. ¿Cómo facilita la insulina el ingreso de glucosa en los diferentes tejidos? Cuando la insulina se une a su receptor de superficie en la membrana, las proteínas de transporte de glucosa (GLUT) se translocan del aparato de Golgi a la membrana plasmática. Los GLUT facilitan el ingreso de glucosa hacia las células. El GLUT2 se localiza en las células b del páncreas, y el GLUT 4 se localiza en músculo y células grasas. El sistema inmune distingue lo propio de lo ajeno por medio de cadenas polipeptídicas unidas a un grupo de proteínas transmembranales, ¿cómo se llaman estas cadenas polipeptídicas? Antígenos de histocompatibilidad. Estos antígenos, cadenas polipeptídicas, determinan la individualidad de la célula y ayudan al cuerpo a reconocerse de sustancias extrañas. Un varón de 34 años de edad se presenta con dolor severo e intermitente en el cuadrante superior derecho desde hace tres meses. Reporta náuseas y vómito y exacerbación del dolor al consumir alimentos grasosos. En la exploración, su cuadrante superior derecho está levemente turgente, y tiene esplenomegalia. Los laboratorios indican leucocitosis leve, anemia normocítica, haptoglobina disminuida, y LDL aumentado. Un ultrasonido de cuadrante superior derecho muestra piedras en la vesícula (figura 15-3) ¿Qué enfermedad subyacente aumentó su riesgo para litiasis biliar, y cuáles son los defectos moleculares comunes en esta enfermedad? Figura 15-3 Litiasis biliar. Esferocitosis hereditaria. La deficiencia de proteínas de membrana de RBC (en particular espectrina o anquirina) causa anemia hemolítica, por lo general asociada a esplenomegalia, anemia normocítica normocrómica y litiasis biliar pigmentaria. Un niño caucásico de siete meses se presenta con dificultad para progresar. La madre reporta que el bebé no se alimenta bien, tiene evacuaciones grasosas, y tiene infecciones recurrentes y neumonía desde el nacimiento. La historia neonatal muestra íleo meconial. En la exploración física se encuentra un niño desnutrido con sibilancias respiratorias difusas, tiros y hepatomegalia. ¿Cuál es la primera prueba que le realizaría para confirmar su diagnóstico? Una prueba de cloruro en sudor que revelará concentraciones de Na+ y Cl- elevadas tres veces más de los niveles normales confirman el diagnóstico de fibrosis quística, un desorden autosómico recesivo que afecta aproximadamente 1:2 000 niños. El producto del gen regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística en el coromosoma 7 es un canal iónico de cloruro. Las mutaciones en este canal iónico producen fibrosis quística, y pacientes con malabsorción debida a insuficiencia pancreática exocrina, infecciones respiratorias bacterianas recurrentes, y aumento en la pérdida de sales en el sudor. Capítulo 16 Núcleo celular ENVOLTURA NUCLEAR Describa la estructura de la envoltura nuclear: Consiste en una membrana nuclear continua externa e interna con un espacio perinuclear integrado. La membrana nuclear externa es continua con el retículo endoplásmico rugoso (RER), que está repleto de ribosomas que sintetizan proteínas. La membrana nuclear interna contiene proteínas que se unen a la lámina nuclear, una estructura citoesquelética yuxtapuesta a la membrana, brindando forma y estabilidad a la envoltura nuclear. ¿Cuál es la importancia del complejo de poro nuclear (NPC)? El NPC es una “puerta” bidireccional entre el núcleo y citosol o lumen del retículo endoplásmico para iones, RNA mensajero (mRNA), factores de transcripción, ribosomas, histonas, y otras proteínas reguladoras. Figura 16-1 Poro nuclear. ¿Cómo son transportadas las proteínas activamente a lo largo de los poros nucleares hacia el núcleo? Las proteínas importadas activamente tienen una señal de localización nuclear (NLS), una secuencia corta de 4 a 8 aminoácidos rica en lisina y arginina cargada positivamente. La NLS en la proteína se reconoce por receptores de importación nuclear citosólicos, que también reconocen y unen las nucleopo-rinas, una clase de proteínas, que conforman el NPC. Un proceso similar ocurre para la exportación nuclear a citosol, utilizando señales y receptores de exportación nuclear. ¿Qué es lo que hace único al transporte a lo largo del NPC en comparación con la translocación de proteínas a lo largo de otras membranas celulares? El NPC se involucra tanto en el transporte pasivo como en el activo y permite que las macromoléculas pasen en su conformación completamente plegadas. Esto es contrastante con el desplegamiento extenso de macromoléculas que se requiere para la translocación de proteínas. ¿Cómo son transportadas las proteínas activamente a lo largo de los poros nucleares hacia el núcleo? Las proteínas importadas activamente tienen una señal de localización nuclear (NLS), una secuencia corta de 4 a 8 aminoácidos rica en lisina y arginina cargada positivamente. La NLS en la proteína se reconoce por receptores de importación nuclear citosólicos, que también reconocen y unen las nucleopo-rinas, una clase de proteínas, que conforman el NPC. Un proceso similar ocurre para la exportación nuclear a citosol, utilizando señales y receptores de exportación nuclear. NUCLÉOLO Describa la estructura del nucléolo: El nucléolo es una colección de precursores de ribosomas unidos carentes de membrana. Contiene largas vueltas de DNA, cada una con una sección de genes que codifican el RNA ribosomal (rRNA),y se conoce como la región organizadora nucleolar. ¿Cuáles son las principales funciones del nucléolo? 1. Síntesis de ribosomas. 2. Transcripción de DNA ribosomal por RNA polimerasa I y III. 3. Empacado de rRNA. ¿Cuál es el tamaño nucleolar de una célula plasmática B de un paciente que acaba de exponerse a un antígeno viral? Grande. El tamaño del nucléolo es directamente proporcional al nivel de actividad de la célula. Las células que producen una gran cantidad de proteína (p. ej., inmunoglobulina) requieren una gran cantidad de maquinaria ribosomal. ORGANIZACIÓN CROMOSÓMICA ¿Cómo se empacan las moléculas de DNA en cromosomas? 1. Las histonas se unen al DNA para formar una unidad básica de un cromosoma, un nucleosoma. El DNA cargado negativamente se enrolla dos veces a lo largo de un centro octamérico cargado positivamente de proteínas histona. Cada nucleosoma se separa de su vecino por DNA de unión, dando a la cromatina una apariencia de cuentas en un hilo. 2. La proteína de histona H1 compacta la organización del nucleosoma acercando a los nucleosomas vecinos para formar la fibra de cromatina de 30 nm. 3. Esta fibra se enrosca y forma vueltas con la ayuda de proteínas deunión de DNA no histonas. Este complejo de proteína-DNA se conoce como cromatina. 4. La cromatina forma mayores giros para formar los giros observados en los cromosomas. Figura 16-2 DNA. La estructura de la cromatina es dinámica. La expresión génica es dependiente de la condensación de la cromatina, que está regulada por dos mecanismos claves. ¿Cuáles son? Explícalos. 1. Complejos de remodelación de cromatina dependientes de ATP: estas proteínas se reclutan para influir localmente en la cromatina y permitir la replicación de proteínas para tener acceso a los genes. 2. Modificaciones covalentes de las colas N-terminales de las proteínas de centro de histona: las histonas tienen colas que pueden ser metiladas, fosforiladas o acetiladas por acetiltransferasas de histona (HAT) y deacetilasas de histona (HDAC). ¿Cuál otra importancia, además de alterar la estructura de la cromatina reversiblemente, tienen las modificaciones covalentes? Estabilizan la fibra de cromatina de 30 nm. Las diferentes combinaciones de las modificaciones atraen proteínas específicas a un segmento de cromatina. ¿Cómo actúan las HAT en la transcripción? Las histonas consisten en una gran proporción de aminoácidos cargados positivamente, como la lisina y la arginina, que se unen de manera eficaz a secuencias de DNA cargadas de forma negativa. La acetilación de las lisinas neutraliza el cambio, por tanto, debilita la interacción entre las colas de las histonas y el DNA. Esto permite que la estructura de la cromatina se abra y brinde factores de transcripción para acceder al DNA. ¿Qué son la heterocromatina y la eucromatina?, ¿en qué difieren? Véase cuadro 16-1. Cuadro 16.1 Heterocromatina vs. eucromatina Heterocromatina Eucromatina 1. Inactiva transcripcionalmente 1. Activa transcripcionalmente 2. Alto grado de acetilación de histonas 2. Desacetilación 3. Forma de cromatina altamente ; condensada empaquetada con proteínas histona y no histona, que necesitan para disociarse del DNA para que proceda la replicación 3. Menos condensada; empacada de manera suelta en fibras de 30 nm y separada de la heterocromatina adyacente por aisladores 4. Localizada cerca de los centrómeros y telómeros (áreas del cromosoma con pocos genes) 4. Localizada cerca del complejo de poro nuclear 5. Una típica célula en interfase, sólo tiene 10% de su cromatina en forma de heterocromatina 5. El otro 90% de la cromatina se conoce como eucromatina 6. El DNA es replicado en la fase S tardía 6. El DNA es replicado en la fase S temprana SÍNTESIS Y REPLICACIÓN DE DNA ¿Qué significa proceso de replicación de DNA semiconservador? El principio básico de la replicación de DNA es que las hebras nuevas de DNA se forman al acoplar pares de bases en modelos de DNA complementarios. Este proceso es semiconservador debido a que cada célula hija tiene DNA de doble hélice conteniendo una vieja hebra padre y una nueva hebra hija. Mencione los diferentes tipos de DNA polimerasas eucariotas y sus funciones: 1. DNA polimerasa d: replicación de la hebra líder. 2. DNA polimerasa a: replicación de hebra rezagada y síntesis de iniciador de RNA. 3. DNA polimerasa b y e: reparación de DNA. 4. DNA polimerasa g: replicación de DNA mitocondrial. ¿Por qué debe haber una hebra líder y una rezagada en la síntesis y replicación de DNA? La DNA polimerasa puede unir únicamente un nucleótido a un grupo 3’- hidroxilo libre. Por tanto, sólo sintetiza DNA en la dirección 5’→3’. Figura 16-3 Replicación de DNA. ¿Cómo se sintetiza la hebra rezagada? La hebra rezagada se sintetiza distontinuamente al polimerizar fragmentos de Okazaki cortos en dirección 5’→3’. La replicación eucariota de DNA comprende seis mecanismos especializados. Mencione las enzimas clave involucradas y sus funciones. Véase cuadro 16-2. Cuadro 16.2 Enzimas de replicación de DNA Pasos Enzimas involucradas Función Iniciación (initiation) Proteínas iniciadoras Une el origen de la replicación para separar las dos hebras de DNA; un tenedor de replicación se inicia Desenrrollar (unwinding) DNA helicasa Separa la doble hélice del DNA al crear una burbuja de replicación con un tenedor de replicación que inicia en cada origen de replicación Proteínas de unión de DNA deuna hebra (SSB) Asiste a las DNA helicasas al unirse a las hebras sencillas de DNA expuestas para formar hebras de DNA rectas, estables y rígidas Desenredar (untangling) DNA topoisomerasa I y II I: Provee un paro reversible de hebrasencilla en el DNA para liberar la tensión en la hélice de DNA torcida y formar una polea alrededor de la hebra opuesta, intacta II: Hace un paro transitorio de doble hélice en la hélice permitiendo la separaciónde dos hélices de DNA enredadas Cebador (priming) DNA primasa Sintetiza iniciadores de RNA a lo largo de la hebra rezagada Clamp deslizante de DNA polimerasa y proteínas accesorias cargadoras Previene que la DNA polimerasa se disocie del modelo de DNA. Movimiento unidireccional de tenedor DNA polimerasa δ para la hebra líder Cataliza la formación de un puente de fosfodiéster entre el grupo 3’-hidroxilo de un residuo de azúcar con el grupo 5’ -fostado de otro nucleótido DNA polimerasa α y DNA ligasapara la hebra rezagada Sintetiza fragmentos de DNA conocidos como fragmentos de Okazaki Terminación Telomerasa Al final de la secuencia linear de DNA no hay espacio para que el iniciador de RNA se siente y permita que la DNA polimerasa termine la síntesis. Sin embargo, una secuencia rica en –G, característica en los extremos de las secuencias de DNA, atrae a la enzima telomerasa. La telomerasa tiene una secuencia de iniciador de RNA intrínseca y, por tanto, actúa como una transcriptasa inversa para sintetizar secuencias de DNA terminal y para asegurar la replicación completa. Esto es especialmente importante para la hebra rezagada durante la replicación de DNA. Describa el mecanismo de corrección de pruebas (del inglés proofreading) que se utiliza en el proceso de replicación de DNA: La DNA polimerasa replica el DNA con una muy alta fidelidad utilizando tres mecanismos clave 1. Discrimina activamente contra bases mal apareadas al tener una afinidad mayor para el nucleótido correcto. 2. Una enzima revisora, la 3’-5’ exonucleasa, reconoce la inserción de una base de desoxirribonucleótido equivocada, la corta y la reemplaza con la base correcta. fragmentos de Okazaki cortos en dirección 5’→3’. La replicación eucariota de DNA comprende seis mecanismos especializados. Mencione las enzimas clave involucradas y sus funciones. Véase cuadro 16-2. Cuadro 16.2 Enzimas de replicación de DNA Pasos Enzimas involucradas Función Iniciación (initiation) Proteínas iniciadoras Une el origen de la replicación para separar las dos hebras de DNA; un tenedor de replicación se inicia Desenrrollar (unwinding) DNA helicasa Separa la doble hélice del DNA al crear una burbuja de replicación con un tenedor de replicación que inicia en cada origen de replicación Proteínas de unión de DNA deuna hebra (SSB) Asiste a las DNA helicasas al unirse a las hebras sencillas de DNA expuestas para formar hebras de DNA rectas, estables y rígidas Desenredar (untangling) DNA topoisomerasa I y II 3. Reparación de malos apareamientos dirigidos a la hebra: un complejo de reparación de malos apareamientos recorre el DNA replicado para detectar nucleótidos mal apareados, remueve un segmento corto de nucleótidos recién sintetizados, y los reemplaza con la secuencia correcta. En la reparación de malos apareamientos dirigidos a la hebra, ¿cómo diferencia el complejo de proteínas entre las hebras de DNA padres y las recién sintetizadas? El modelo de hebra de DNA por lo general es marcado. En los procariotes, una DNA metilasa metila secuencias específicas de nucleótidos. En eucariotes, un paro en la hebra sencilla se crea en la hebra recién sintetizada. Mencione los cuatro tipos diferentes de mutaciones de DNA: 1. Silente. 2. Mutación de sentido erróneo. 3. Mutación sin sentido.4. Mutación del marco. REPARACIÓN DEL DNA Compare los tres principales mecanismos de reparación de DNA. Hay tres principales clases de mecanismos de reparación de DNA: 1. Reparación de daño de bases (reparación directa). 2. Remoción y reparación (reparación por escisión). 3. Reparación de quiebre de doble hebra (unión de terminación no homóloga y unión de terminación homóloga). Describa los tres diferentes mecanismos de reparación del DNA. Véase cuadro 16-3. Cuadro 16.3 Mecanismos de reparación del DNA Mecanismos de reparación del DNA Pasos Tipos de mutaciones reparadas Enzimas especiales o comentarios Reparación por escisión de bases 1. Reconocimiento 2. Cleavage (endonucleasa) 3. Remoción (DNA glucosilasa y fosfodiesterasa) 4. Reemplazo (DNA polimerasa) 5. Ligadura Mutaciones por desaminación o despurinación (sustitución o pérdida de un par de nucleótidos) DNA glucosilasa, AP endonucleasa y fosfodiestersasa Reparación por escisión de nucleótidos 1. Reconocimiento 2. Desenredamiento de DNA (helicasa) 3. Remoción de un parche de nucleótidos (uvrABC) 4. Reemplazo (polimerasa) 5. Ligadura Cambios grandes y ostentosos en la doble hélice del DNA; una secuencia larga (parche) de 10-12 nucleótidos es escindida; p. ej., dímeros de timidina Enzima uvrABC, helicasa, enzimas reparadoras de 7 XP; el xeroderma pigmentoso es una hipersensibilidad celular a la radiación UV debida a mutaciones en cualquiera de las enzimas involucradas en escisión de nucleótidos Rompimientos de DNA 1. Unión de terminación no homóloga: ligación directa de dos hebras de DNA con rupturas completas 2. Unión de terminación homóloga: proteínas recombinantes y Ambas cadenas del DNA están rotas; frecuentemente ocasionado por Desventaja: riesgo de pérdida de la heterocigocidad o riesgo de translocaciones en de doble cadena proteínas de replicación de DNA son utilizadas para reparar las terminaciones rotas, utilizando el cromosoma homólogo intacto como modelo radiaciones ionizantes, agentes oxidantes, errores en la replicación uniones directas (p. ej., linfoma de Burkitt, leucemia mielógena crónica) Se sospecha que una enfermedad llamada muerte celular es causada por defectos en el proceso de reparación del DNA. Describa qué genes pudieran haber mutado y ser la causa de esta enfermedad. Cualquier gen codificando una proteína involucrada en la reparación del DNA. Los genes potenciales que podrían haber mutado para causar muerte celular incluyen: 1. La mutación de la AP endonucleasa previene el desprendimiento de azúcar de fosfato de desoxirribosa defectuosa. 2. La mutación de la fosfodiesterasa previene la escisión de azúcar de fosfato de desoxirribosa. 3. La mutación de la DNA polimerasa previene la replicación y corrección de pruebas (del inglés proofreading) de DNA. 4. La mutación de la DNA ligasa previene que se sellen las dos hebras de DNA. 5. La mutación de la uracil-DNA glucosidasa previene el reconocimiento de la citosina que ha sido desaminada a uracilo. 6. La mutación de la enzima uvrABC en este complejo multienzimático previene la reparación por escisión de nucleótido de dímeros de timina (p. ej., la mutación en este gen y otros involucrados en la reparación por escisión de nucleótidos causan xeroderma pigmentoso). Describa el mecanismo de daño por radicales libres. Los radicales libres causan la peroxidación de la membrana y finalmente el rompimiento del DNA. ¿Cómo causan la muerte celular bacteriana los antibióticos del grupo de las fluoroquinolonas? Las fluoroquinolonas inhiben directamente a la topoisomerasa II, conocida también como DNA girasa. Como resultado, el DNA se enreda severamente durante la replicación, causando muerte celular. Las fluoroquinolonas se conocen como agentes antibióticos bactericidas. ¿Qué es el síndrome de Bloom?, ¿qué enzima del proceso de replicación del DNA está mutado en el este síndrome? El síndrome de Bloom es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente que lleva a una susceptibilidad aumentada de daño del DNA por agentes (p. ej., radicales libres, radiación). El defecto genético subyacente es una mutación en la enzima DNA helicasa. La presentación clínica incluye inmunodeficiencia, enanismo, arañas vasculares en la piel (telangiectasias), fotosensibilidad, y riesgo a neoplasia aumentado. Mencione algunas causas frecuentes del daño por radicales libres: Exposición a radiaciones, óxido nítrico y daño por reperfusión. Mencione otros síndromes causados por un defecto en la reparación del DNA: Véase cuadro 16-4. Cuadro 16.4 Síndromes con defectos en la reparación del DNA Síndrome Mutación génica Fenotipo Cáncer colorrectal no poliposo hereditario Enzimas de reparación de sentido erróneo (MSH) Pólipos adenomatosos en la cuarta o quinta década de la vida que llevan a cáncer de colon Síndrome de Werner DNA helicasa y 3’-5’exonucleasa Envejecimiento prematuro, cataratas, calcificaciones subcutáneas, atrofia muscular, aumento en el riesgo de neoplasia Anemia de Fanconi Heterógena; proceso de reparación cruzada de DNA afectado por mutaciones en proteínas involucradas en la formación del complejo nuclear asociado a mecanismos de respuesta al daño de DNA Lleva a falla en la médula ósea: anemia, leucopenia, trombocitopenia, predisposición a leucemia Síndrome de Cockayne Mutaciones en genes involucrados en reparación por escisión de bases Sensibilidad a la luz, corta estatura, envejecimiento prematuro, no hay aumento en el riesgo de cáncer CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Un joven de 13 años de edad se presenta con fiebre, pérdida de peso, anemia y un área de dolor localizada en su pierna derecha. Reporta que el dolor es peor durante la noche y se exacerba con el ejercicio. En la exploración física, existe un área de inflamación en la extremidad inferior cerca de la rodilla. Una radiografía revela un desprendimiento parecido a capas de cebolla en la región diafiseal- metafiseal (figura 16-4). Mencione el diagnóstico y la base molecular de este diagnóstico. Figura 16.4 Descamación en multicapas de cebolla. El sarcoma de Ewing, debido a una translocación cromosómica del 11:22, da como resultado una proteína quimérica de fusión, que actúa como un activador transcripcional, desregulando muchos genes asociados con la señalización celular, la proliferación, la apoptosis, la invasión de tejido, y metástasis. Niño de cuatro años con quemaduras solares graves y ámpulas sobre su cara y brazos. Tiene piel seca y fotofobia. Esta enfermedad genética es ocasionada por la mutación de un gen, ¿cuál es y para qué neoplasias tiene riesgo este paciente? Xeroderma pigmentoso, es una enfermedad autosómica recesiva ocasionada por genes de reparación por escisión defectuosos, como la uvrABC exonucleasa, provocando una inhabilidad para reparar dímeros de timidina. Estas mutaciones de DNA se presentan por lo general después de la exposición a luz UV. La enfermedad está asociada a cánceres en la piel, como el melanoma, a edad temprana. Dos de las proteínas necesarias para la recombinación por unión de terminaciones homólogas para reparar rupturas de doble hebra están codificadas en los genes de cáncer de seno -1 y 2 (BRCA1 y BRCA2). ¿Qué tipos de cánceres predisponen estos genes en mujeres? Cáncer de mama y de ovario. Capítulo 17 Genes y proteínas ORGANIZACIÓN GÉNICA ¿Por qué es tan largo el genoma humano? El genoma humano contiene regiones codificantes y no codificantes. Las regiones codificantes son esenciales para la producción de polipéptidos y comprenden 2% del genoma. El remanente comprende las secuencias no codificantes y de control transcripcional, que regulan la síntesis de proteínas. Mencione algunos ejemplos de los diferentes tipos de regiones no codificantes: Intrones: intervienen en la secuencia primaria de RNA que son cortados y desechados (los intrones están en la basura). Familias de genes: por ejemplo, el gen de la globina contiene subunidades embriónicas, fetales y adultas,todas codificadas en el mismo gen. Seudogenes: gen que ha sido duplicado y no es funcional debido a una mutación espontánea durante la evolución. Secuencias de control transcripcional y secuencias de señal de procesamiento de RNA. REGULACIÓN GÉNICA Existen muchos niveles de regulación génica durante la transcripción del RNA mensajero (mRNA) y la subsecuente traducción a proteína. Mencione los diferentes puntos reguladores y da un ejemplo de cada uno: 1. Control transcripcional: la frecuencia de transcripción está afectada por la presencia de facilitadores de secuencia. 2. Control del procesamiento de RNA: los genes que regulan el splicing alterno pueden aumentar la variedad de proteínas disponibles sin aumentar el número de genes en el genoma. 3. Transporte de RNA: el procesamiento de RNA (p. ej., poliadenilación, 5’capping) se requiere para exportación del mRNA nuclear. 4. Control de la degradación de mRNA: la estabilidad de RNA está regulada por secuencias en RNA inestable y señalización para una degradación rápida. 5. Control de la traducción: la edición del RNA altera el transcrito antes de la traducción para producir proteínas diferentes de un transcrito. 6. Control de proteína de cambio: la proteólisis dependiente de ubiquitina afecta el rango de degradación de proteína de jóvenes y mal plegadas. ¿Cuáles son las diferencias fundamentales entre la expresión génica procariota y eucariota? Véase cuadro 17-1. RNA polimerasa II: mRNA, snRNP RNA polimerasa III: tRNA, rRNA 5. Utiliza un operón: un promotor regula un agregado de genes contiguos, que codifica una serie de proteínas requeridas para llevar a cabo una función coordinada. Esta organización se denomina operón 5. Un promotor regula un gen ¿Qué es el fenómeno de impronta genómica? Se observa un fenotipo diferente, dependiendo de si el material es heredado de la madre o del padre. ¿Cuál es el mecanismo molecular de la impronta genómica? El alelo destinado a ser inactivo sufre una metilación de citosina en los dinucleótidos de citosina-fostato-guanosina (CpG). El gen transcripcionalmente inactivo se silencia por una alta frecuencia de dinucleótidos metilados CpG en las regiones promotoras bloquean la unión de factor de transcripción. Sólo un alelo es transcripcionalmente inactivo, mientras el otro alelo, que no es metilado, se expresa. Existen muchos niveles de regulación génica durante la transcripción del RNA mensajero (mRNA) y la subsecuente traducción a proteína. Mencione los diferentes puntos reguladores y da un ejemplo de cada uno: 1. Control transcripcional: la frecuencia de transcripción está afectada por la presencia de facilitadores de secuencia. 2. Control del procesamiento de RNA: los genes que regulan el splicing alterno pueden aumentar la variedad de proteínas disponibles sin aumentar el número de genes en el genoma. 3. Transporte de RNA: el procesamiento de RNA (p. ej., poliadenilación, 5’capping) se requiere para exportación del mRNA nuclear. 4. Control de la degradación de mRNA: la estabilidad de RNA está regulada por secuencias en RNA inestable y señalización para una degradación rápida. 5. Control de la traducción: la edición del RNA altera el transcrito antes de la traducción para producir proteínas diferentes de un transcrito. 6. Control de proteína de cambio: la proteólisis dependiente de ubiquitina afecta el rango de degradación de proteína de jóvenes y mal plegadas. Procariotas Eucariotas 1. La transcripción y traducción ocurren simultáneamente 1. Proceso secuencial: se sintetiza el mRNA—se procesa—se transporta a citoplasma—se traduce 2. Los genes están en secuencias contiguas de DNA transcrito y hay una falta de secuencias de intrón 2. Los genes con frecuencia son interrumpidos por secuencias de intrón 3. Los mRNA son policistrónicos (un mRNA= varias proteínas) 3. Los mRNA son monocistrónicos (un mRNA= una proteína) 4. Solo hay una RNA polimerasa 4. Diferentes RNA polimerasas sintetizan los diferentes tipos de RNA RNA polimerasa I: rRNA Cuadro 17.1. Diferencias entre la expresión génica eucariota y procariota TRANSCRIPCIÓN (DNA-RNA) ¿Qué sucede cuando se agrega RNA polimerasa II a DNA eucariote purificado en un tubo de ensaye? Nada; para la transcripción eucariota se requiere la adición de factores de transcripción. En comparación con las bacterias, que sólo requieren RNA polimerasa, la transcripción en las eucariotas necesitan factores de transcripción adicionales (TFII). El inicio de la transcripción involucra TFIID unido a la secuencia TATA vía la proteína de unión de TATA (TBP). La unión de TFIID deforma al DNA, permitiendo que la RNA polimerasa y otros factores se unan y formen el complejo de inicio de la transcripción. ¿Qué son los codones de inicio y terminación? AUG es el codón de inicio de mRNA. Codifica metionina y N- formilmetionina en eucariotas y procariotas, respectivamente. El codón de inicio establece el marco de lectura de la secuencia de DNA. Nota: UGA, UAA, y UAG son los codones de terminación. (tU Gana Ahora, tU Arriba Arriba, tU Arriba Gana) Describa las dos diferencias principales entre el promotor y el facilitador. 1. Localización. 2. Moléculas de unión. Cuadro 17.2. Diferencias entre un promotor y un facilitador Promotor Facilitador 1. Localizado cerca del sitio de iniciode la transcripción, por lo general cerca de y hacia arriba el gen que regula 1. Localizado cerca de o distante (ya sea hacia arriba o hacia abajo) del gen que regula. Puede ser que esté en un intrón 2. Une RNA polimerasa II y factores de transcripción 2. Une activadores o represores que influyen el complejo de transcripción-inicio Enliste las similitudes y diferencias entre las RNA y DNA polimerasas: Véase cuadro 17-3. Enzima DNA polimerasa RNA polimerasa Proceso Replicación Transcripción Nucleótidos Desoxirribonucleótido trifosfato Ribonucleasa trifosfatos Iniciador Necesitan la secuencia deliniciador de RNA El iniciador no es necesario para iniciar la transcripción Región La replicación copia una hélicecompleta La transcripción ocurre en una región específica de una hebra de la hélice Solamente secuencias cortas del modelo son desenredadas hasta que se completa la replicación La secuencia se desenreda progresiva mente al actuar la RNA polimerasa Adenina unida con Timina Uracilo Dirección de la síntesis Dirección 5’→3’ Dirección 5’→3’ Regulación Altamente regulada y ocurre sólo durante fases específicas del ciclo celular Regulada por factores de transcripción Precisión Más precisa debido a la 3’→5’ exonucleasa con actividad de proofreading; el rango de error es de 1 en 107 nucleótidos Menos preciso; el rango de error es de 1 en 104 nucleótidos ¿Qué modificaciones deben ocurrir para que el mRNA primario (pre- mRNA) sea transportado al citoplasma? El complejo de proteína de pre-mRNA se denomina por el RNA nuclear heterógeno (hnRNA). El procesamiento de hnRNA involucra tres pasos que regulan la traducción y estabiliza el mRNA: 1. Adición de una cubierta 5’ que contiene 7-metilguanina. 2. Poliadenilación del extremo 3´ (~ 200 nucleótidos de adenina). 3. Expulsión de intrones fuera del transcrito. Sólo se transcriben los exones (los exones son expresados). ¿Qué moléculas están involucradas en el splicing? Los spliceosomas, compuestos de varias moléculas de ribonucleoproteínas nucleares (snRNP), catalizan la reacción de splicing. ¿Qué es el splicing alterno? Un proceso mediante el cual una secuencia de pre-mRNA codifica para varias proteínas. Hay dos mecanismos para el splicing alterno: 1. Transplicing que involucra combinar exones de diferentes transcritos de RNA. 2. Permutaciones diferentes de exones que son creadas y combinadas. ¿Qué sucede cuando se agrega RNA polimerasa II a DNA eucariote purificado en un tubo de ensaye? Nada; para la transcripción eucariota se requiere la adición de factores de transcripción. En comparación con las bacterias, que sólo requieren RNA polimerasa, la transcripción en las eucariotasnecesitan factores de transcripción adicionales (TFII). El inicio de la transcripción involucra TFIID unido a la secuencia TATA vía la proteína de unión de TATA (TBP). La unión de TFIID deforma al DNA, permitiendo que la RNA polimerasa y otros factores se unan y formen el complejo de inicio de la transcripción. ¿Qué son los codones de inicio y terminación? AUG es el codón de inicio de mRNA. Codifica metionina y N- formilmetionina en eucariotas y procariotas, respectivamente. El codón de inicio establece el marco de lectura de la secuencia de DNA. Nota: UGA, UAA, y UAG son los codones de terminación. (tU Gana Ahora, tU Arriba Arriba, tU Arriba Gana) Describa las dos diferencias principales entre el promotor y el facilitador. 1. Localización. 2. Moléculas de unión. Cuadro 17.2. Diferencias entre un promotor y un facilitador Promotor Facilitador 1. Localizado cerca del sitio de iniciode la transcripción, por lo general cerca de y hacia arriba el gen que regula 1. Localizado cerca de o distante (ya sea hacia arriba o hacia abajo) del gen que regula. Puede ser que esté en un intrón 2. Une RNA polimerasa II y factores de transcripción 2. Une activadores o represores que influyen el complejo de transcripción-inicio Cuadro 17.3. DNA versus RNA polimerasa Ha aislado una proteína similar en secuencia de DNA complementario (cDNA) para el factor de transcripción Bob. A pesar de que Bob activa la transcripción génica, esta proteína parece reprimirla. La secuencia de cDNA de Bob es similar a tu proteína aislada, excepto por la carencia de una cadena corta de secuencias de DNA. Explique por qué. El splicing alterno puede generar múltiples isoformas de factor de transcripción, y recién se ha descubierto que es un mecanismo para codificar activadores o represores transcripcionales. Al hacer splicing únicamente del factor de activación, conservando la secuencia de dominio de unión, puede generar una proteína con estructura similar con un efecto represor. Figura 17-1 Splicing alterno. TRADUCCIÓN (MRNA→PROTEÍNA) ¿Cuál es la función y estructura del RNA de transferencia (tRNA)? El tRNA actúa como una molécula adaptadora entre el aminoácido y el templete de mRNA. El tRNA está compuesto de 75 a 90 nucleótidos en una estructura similar a un trébol. Posee un anticodón, que complementa el codón de mRNA, y su terminación 3’ contiene un aminoácido unido covalentemente. ¿Cuál es la función de la aminoacil-tRNA sintetasa? Carga el tRNA al catalizar la adición de un aminoácido específico al grupo OH 3’ terminal del RNA. Un ATP provee la energía requerida para la formación de la unión de péptidos. La mayoría de las células poseen diferentes enzimas sintetasas para cada aminoácido, colaborando en la eficacia del proceso. ¿Qué es el bamboleo del tRNA? Las moléculas de tRNA requieren una lectura precisa de las dos primeras posiciones del codón de mRNA y pueden tolerar una falla de apareamiento en la tercera posición. El bamboleo de tRNA contribuye en la redundancia del código genético. Los tres pasos de la traducción son inicio, enlonganción y terminación. Describa el inicio de los eucariotes. Un grupo de proteínas llamados factores de iniciación eucariotes (eIF), son componentes clave en la iniciación de la transcripción. 1. El tRNA iniciador se reconoce por el eIF2. 2. La tapa 5’ del mRNA es reconocida y unida por el eIF4E, y la cola poli-A se asocia con el eIF4G. En el inicio eucariota, los extremos 5’- y 3’- son ambos importantes en el reconocimiento. 3. La subunidad ribosomal pequeña se pega al extremo 5’- del mRNA por medio del reconocimiento de la tapa 5’ y se asocia a eIF. 4. Este complejo se lleva entonces a la subunidad ribosomal pequeña, la cual está asociada con eIF adicionales y el iniciador metionil tRNA. 5. El complejo recorre el mRNA a lo largo de la dirección 5’-3’ para el primer AUG. 6. Cuando un codón de inicio se alcanza, todas las eIF son liberadas y la subunidad ribosomal grande se une para formar el complejo de inicio. 7. La metionina se posiciona ahora en el sitio peptidil (P). Figura 17-2 Inicio. Describa los pasos de la elongación y terminación durante la traducción de proteínas. 1. La elongación ocurre cuando el AA-tRNA entrante se une al sitio de aminoacil (A) de la subunidad ribosomal grande. La metionina inicial se posiciona en el sitio P. 2. Una unión de péptidos se forma entre los aminoácidos, y la metionina se transfiere al aminoácido en el sitio A. 3. El ribosoma se desliza a lo largo del mRNA, y el tRNA no cargado entra al sitio E. Un sitio A vacío está ahora listo para la adición del siguiente aminoácido. 4. La terminación ocurre cuando la maquinaria ribosomal se encuentra un codón de alto, el cual no es reconocido por el tRNA. 5. Las proteínas conocidas como factores de liberación se separan la cadena de polipéptidos de la molécula del tRNA. 6. El ribosoma entonces libera el mRNA y se disocia entre las subunidades grande y pequeña. ¿En qué difieren el mecanismo de inicio procariote y eucariote? El mRNA bacteriano carece de cubiertas 5’ y en su lugar contienen secuencias de Shine-Dalgarno, un sitio de unión específico para ribosomas. Los mRNA bacterianos son policistriónicos, codificando diversas proteínas diferentes, las cuales son traducidas de la misma molécula de mRNA. Sin embargo, varias secuencias de Shine-Dalgarno pueden encontrarse en un mRNA. Describa los pasos de la elongación y terminación durante la traducción de proteínas. 1. La elongación ocurre cuando el AA-tRNA entrante se une al sitio de aminoacil (A) de la subunidad ribosomal grande. La metionina inicial se posiciona en el sitio P. 2. Una unión de péptidos se forma entre los aminoácidos, y la metionina se transfiere al aminoácido en el sitio A. 3. El ribosoma se desliza a lo largo del mRNA, y el tRNA no cargado entra al sitio E. Un sitio A vacío está ahora listo para la adición del siguiente aminoácido. 4. La terminación ocurre cuando la maquinaria ribosomal se encuentra un codón de alto, el cual no es reconocido por el tRNA. 5. Las proteínas conocidas como factores de liberación se separan la cadena de polipéptidos de la molécula del tRNA. 6. El ribosoma entonces libera el mRNA y se disocia entre las subunidades grande y pequeña. Figura 17-3 Enlongación y terminación. Explique cómo los factores de liberación sirven como ejemplo del mimetismo molecular. En el mimetismo molecular, las propiedades estructurales de una macromolécula se asemejan o imitan a las de otra. Los factores de liberación se asemejan estructuralmente a moléculas de tRNA, pero carecen de un aminoácido unido covalentemente, por tanto, se unen al sitio A del ribosoma y terminan la traducción. Menciona algunos fármacos antimicrobianos que interfieren con la síntesis de proteínas. Los agentes antimicrobianos a menudo explotan las diferencias estructurales y funcionales entre eucariotes y procariotes para inhibir de preferencia a células bacterianas que a células huésped (cuadro 17-4). Cuadro 17.4. Antimicrobianos Inhibidores de ribosoma Antimicrobianos Inhibidores de ribosoma 30s Cloramfenicol, aminoglucósidos (p. ej., estreptomicina, gentamicina) y tetraciclinas Inhibidores de ribosoma 50s Macrólidos (p. ej., eritromicina) y lincosamidas(p. ej., clindamicina) CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS ¿Qué enfermedad resulta de la herencia de dos copias paternas del cromosoma 15q? Una deleción de la copia materna del cromosoma 15q provoca síndrome de Angelman. El patrón de herencia se llama disomía uniparental. Las manifestaciones clínicas incluyen retraso mental, imposibilidad del lenguaje, convulsiones, marcha anormal, y risa frecuente e inapropiada, también conocido como el síndrome del muñeco feliz. La madre de un niño de seis años está preocupada por la tendencia de su hijo a comer de más y su obesidad progresiva. Ella reporta que ha presentado un comportamiento extraño de búsqueda de comida, incluyendo comer alimentos congelados y buscar en la basura.En la exploración se presenta somnoliento, es obeso, exhibe un retraso en el desarrollo global a la interacción. ¿Qué se espera encontrar en sus pruebas genéticas? Síndrome de Prader-Willi, causado por una deleción de la copia paterna del cromosoma 15q. Las manifestaciones clínicas comunes incluyen hiperfagia, llevando a obesidad, retraso mental e hipersomnolencia. Hombre de 40 años con movimientos involuntarios espontáneos de sus brazos y cara y un declive cognitivo progresivo. Su enfermedad se presenta en la familia materna. ¿Qué enfermedad genética le preocupa, y qué mutación del DNA espera encontrar? La enfermedad de Huntington, un trastorno autosómico dominante, comúnmente se presenta con corea. La historia familiar es una parte importante en la historia del paciente. La enfermedad de Huntington es uno de los desórdenes de repetición de trinucleótidos; (CAG)n, que codifica la glutamina, se repite en el gen HTT del cromosoma 4; Se caracteriza como una enfermedad de poliglutamina (polyQ). Menciona otros trastornos de repetición de trinucleótidos comunes y su codón repetido. Cuadro 17-5 Enfermedad Codón Distrofia miotónica CTG Síndrome del X frágil CGG Ataxia de Friedreich CAA Hombre de 53 años con fatiga crónica y molestia abdominal. Admite pérdida de peso significativa debida a una saciedad temprana, y ha notado un decremento en la tolerancia al ejercicio. Un frotis de sangre periférica revela 150 000 células/µL de células blancas con una basofilia y eosinofilia prominentes. ¿Qué reportaría el estudio citogenético? La presencia del cromosoma Philadelphia (t[9,22]) es diagnóstica de leucemia mieloide crónica. El evento molecular es una translocación del protooncogén c-abl localizado en el cromosoma 9, hacia un punto específico del cromosoma 22, dando como resultado un gen bcr-abl quimérico con actividad de tirosina cinasa elevada. En las etapas iniciales, la leucemia mieloide crónica se presenta con síntomas no específicos como fatiga y malestar. En las etapas avanzadas, el paciente presenta dolor abdominal y saciedad temprana debido a la esplenomegalia masiva. El tratamiento incluye mesilato de imatinib (Gleevec®), que bloquea el sitio de unión de ATP en la fusión de proteína e inhibe la tirosina cinasa. Hombre de 32 años con dolor de flanco bilateral y hematuria. Tiene historia de larga duración de hipertensión arterial e insuficiencia renal. También reporta que su padre recibió un trasplante renal a la edad de 26 años. Una tomografía revela quistes múltiples en sus riñones bilateralmente (figura 17-4) ¿Qué mutación genética se manifiesta en su familia? ¿Qué enfermedad resulta de la herencia de dos copias paternas del cromosoma 15q? Una deleción de la copia materna del cromosoma 15q provoca síndrome de Angelman. El patrón de herencia se llama disomía uniparental. Las manifestaciones clínicas incluyen retraso mental, imposibilidad del lenguaje, convulsiones, marcha anormal, y risa frecuente e inapropiada, también conocido como el síndrome del muñeco feliz. La madre de un niño de seis años está preocupada por la tendencia de su hijo a comer de más y su obesidad progresiva. Ella reporta que ha presentado un comportamiento extraño de búsqueda de comida, incluyendo comer alimentos congelados y buscar en la basura. En la exploración se presenta somnoliento, es obeso, exhibe un retraso en el desarrollo global a la interacción. ¿Qué se espera encontrar en sus pruebas genéticas? Síndrome de Prader-Willi, causado por una deleción de la copia paterna del cromosoma 15q. Las manifestaciones clínicas comunes incluyen hiperfagia, llevando a obesidad, retraso mental e hipersomnolencia. Hombre de 40 años con movimientos involuntarios espontáneos de sus brazos y cara y un declive cognitivo progresivo. Su enfermedad se presenta en la familia materna. ¿Qué enfermedad genética le preocupa, y qué mutación del DNA espera encontrar? La enfermedad de Huntington, un trastorno autosómico dominante, comúnmente se presenta con corea. La historia familiar es una parte importante en la historia del paciente. La enfermedad de Huntington es uno de los desórdenes de repetición de trinucleótidos; (CAG)n, que codifica la glutamina, se repite en el gen HTT del cromosoma 4; Se caracteriza como una enfermedad de poliglutamina (polyQ). Cuadro 17.5. Desórdenes por repetición de trinucleótidos Figura 17-4 Quistes renales múltiples. Este paciente tiene una enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD). Es un trastorno con una mutación del gen AKPD2. Los pacientes presentan hematuria, infecciones de vías urinarias e hipertensión. Se asocia con enfermedad hepática poliquística, aneurismas, y prolapso de la válvula mitral. Una madre ha notado que su hijo de cinco años se ha mostrado progresivamente más débil y está preocupada. El niño tiene dificultad para ponerse de pie desde el suelo, subir escaleras, y se fatiga fácilmente. En la exploración, sus pantorrillas son desproporcionalmente más largas, y camina con una marcha tambaleante. Los laboratorios revelan un aumento en la creatina cinasa sérica. ¿Cuál es el diagnóstico? Distrofia muscular de Duchenne. Es un desorden recesivo ligado a X debido a la deleción de un gen de distrofina, llevando a un deterioro muscular acelerado. Los hallazgos incluyen seudohipertrofia de los músculos de las pantorrillas (el músculo es reemplazado por grasa), aumento en la creatina fosfocinasa (CPK), y debilitamiento en el área pélvica. Es característico el uso de la maniobra de Gower (figura 17-5), se requiere asistencia de los brazos para “escalar” las piernas y levantarse. Figura 17-5 Maniobra de Gower. Capítulo 18 Técnicas de biología molecular DNA RECOMBINANTE ¿Cuáles son las enzimas clave requeridas para crear RNA recombinante? Las endonucleasas de restricción y la DNA ligasa. ¿Qué son las endonucleasas de restricción? Las endonucleasas de restricción (tijeras moleculares) son enzimas bacterianas que reconocen y cortan distintos sitios de secuencia de DNA, con frecuencia son palindrómicas. Describa las etapas para crear DNA recombinante: 1. Utilizar una endonucleasa de restricción específica, cortar una molécula de DNA larga en varios fragmentos. 2. Separar los fragmentos de DNA por tamaño utilizando una electroforesis en gel. 3. Seleccionar los segmentos de DNA que desea ligar o recombinar. 4. Recombinar los dos fragmentos utilizando una DNA ligasa. Describe el proceso de la electroforesis en gel. La electroforesis en gel se utiliza para separar y obtener estimados por tamaño de ácidos nucleicos y proteínas. Estima tamaños de ácidos nucleicos desconocidos con fragmentos migratorios de tamaños conocidos. Aplicar una corriente eléctrica a lo largo del gel ocasiona que los ácidos nucleicos cargados negativamente migren hacia el electrodo positivo. Las moléculas más pequeñas se mueven más fácilmente a lo largo de la matriz que las moléculas más grandes, permitiendo por tanto, una separación de alta resolución. CLONACIÓN DE DNA Describe las dos técnicas utilizadas para producir secuencias de DNA en grandes cantidades. 1. El DNA seleccionado, recombinando en un elemento genéticamente autorreplicante (vector clonador), puede ser replicado en una célula huésped para producir muchas copias. 2. Reacción en cadena de la polimerasa (PCR). ¿Qué es un vector clonador? Es un elemento genéticamente autorreplicante (p. ej., un virus o plásmido) que carga un fragmento de DNA hacia una célula huésped (p. ej., bacteria o célula micótica). Los fragmentos de DNA de 30 a 40 kilobases pueden ligarse a un vector plásmido. Los vectores plásmidos son moléculas pequeñas de DNA de doble cadena que pueden autorreplicarse en las bacterias. ¿Cómo se utilizan los vectores plásmidos para clonar secuencias de DNA? Describa los pasos. 1. Utilizando una endonucleasa de restricción, cortar el plásmido a una molécula de DNA de doble cadena linear. 2. Cortar el DNA celular al clonar con la mismaenzima de restricción. 3. Alinear el vector plásmido y el fragmento celular de DNA juntos mediante sus terminaciones cohesivas para formar plásmidos de DNA recombinante. 4. Sellar covalentemente estos plásmidos de DNA recombinantes con DNA ligasa. 5. Transfectar células bacterianas con los plásmidos recombinantes. 6. Al crecer las células, los plásmidos recombinantes también se replican para aumentar su número de copias. ¿Qué parte del genoma representa la biblioteca de DNA complementario (cDNA)? La parte del genoma que se expresa es el RNA mensajero (mRNA). Una secuencia de cDNA puede utilizarse para determinar la secuencia de aminoácidos de una proteína, ya que no contiene intrones. Describa los tres pasos principales en una PCR: 1. Desnaturalización (94 °C): DNA de doble cadena→cadena sencilla. 2. Alineación (54 65 °C): dos oligonucleótidos iniciadores hibridan (hacia delante y hacia atrás) a la secuencia complementaria de cada cadena. 3. Extensión (72 °C): la DNA polimerasa añade desoxirribonucleótidos y sintetiza la secuencia de interés. Esto duplica el DNA. Nota: los ciclos de esos tres pasos dan como resultado una amplificación exponencial de la secuencia de DNA en cuestión. ¿Cuáles son los componentes biomoleculares clave en una PCR? 1. Muestra de DNA. 2. Oligonucleótidos iniciadores hacia adelante y hacia atrás, que rodean la secuencia de DNA deseada y se designan de una cadena complementaria. 3. Desoxirribonucleótido trifosfatos (dNTP; A,T, C, G). 4. Taq polimerasa de DNA (termoestable). La PCR tiene limitantes de tamaño, no es la técnica ideal para secuencias muy largas. Por ejemplo, pacientes con leucemia mieloide crónica pueden tener una mutación por translocación t(9;22), que puede estar localizada a lo largo de un área larga de DNA genómico. Para un diagnóstico certero, ¿qué variante de PCR se puede utilizar para detectar y localizar dicha translocación? RT-PCR (PCR de transcriptasa inversa). Al utilizar mRNA en lugar de DNA genómico como la secuencia blanco, el cDNA se amplifica utilizando transcriptasa inversa. Sin las secuencias de intrón, la secuencia a amplificar se vuelve más manejable. Está interesado en clonar un gen que debe todavía ser clonado en tu organismo modelo particular. Describa cómo utilizarías la PCR para clonar este gen nuevo. Las secuencias tienden a ser homólogas entre diferentes especies. Por ejemplo, existe una similitud de alto grado entre las secuencias del pez zebra y la carpa. Los iniciadores diseñados para el gen de la carpa pueden ser utilizados para clonar los genes del pez zebra de interés a temperaturas de alineación más bajas. Esto se denomina PCR degenerada. SECUENCIACIÓN DE DNA Describir los pasos de la técnica de secuenciación de DNA de Sanger. Cuatro reacciones separadas son activadas par secuenciar una cadena simple de DNA. 1. En cada tubo de ensaye se añade una muestra de DNA, DNA polimerasa, un primer sencillo, cuatro dNTP para sintetizar DNA purificado. 2. Una cantidad más pequeña de un análogo de dideoxirribonucleótido trifosfato también se añade a la mezcla. 3. El iniciador de DNA se une al DNA de hebra sencilla, y se sintetiza una secuencia complementaria hasta que ocurre la terminación de la cadena con la incorporación de la dideoxirribonucleótido. 4. Estas cuatro reacciones se corren en una electroforesis en gel, y se lee la secuencia de nucleótidos en el orden de bandas sucesivas. Figura 18-1 Secuenciación de DNA. ¿Por qué los dideoxirribonucleótidos terminan la extensión de la cadena? La ausencia de un grupo de 3’hidroxilo en el análogo de dideoxirribonucleótido incorporado termina la extensión creciente de la cadena de DNA en bases específicas. El proyecto genoma humano utiliza una técnica diferente llamada técnica de secuenciación de Shotgun para secuenciar el DNA. Describir esta técnica. Para secuenciación de DNA de larga escala, la técnica de Shotgun obtiene muchas piezas pequeñas que se sobreponen al escanear aleatoriamente el genoma y armándolo en una secuencia completa. 1. Fragmentar aleatoriamente el DNA genómico. 2. Construir una biblioteca al clonar los fragmentos en vectores clonadores. 3. Secuenciar los fragmentos utilizando iniciadores universales para el vector. 4. Ensamblar las secuencias que se sobreponen y reconstruir un contigo. ¿Cuáles son algunas aplicaciones de la secuenciación de DNA? 1. Identificar mutaciones que llevan a enfermedades o resistencia a medicamentos. 2. Validar un ensayo de clonación para asegurar la eficacia de una secuencia de DNA clonada. 3. Las metas del proyecto genoma humano incluyen permitir la identificación rápida de genes candidatos involucrados en enfermedades específicas e identificar blancos para medicamentos y mecanismos de enfermedad, especialmente en enfermedades que involucran deleciones cromosómicas. ANÁLISIS DE TRANSFERENCIA Explique los pasos básicos de una técnica de transferencia. 1. Aislar una mezcla libre de células que contenga la proteína o ácido nucleico de interés. 2. Fraccionar y separar por tamaño la biomolécula de interés utilizando electroforesis en gel. 3. Transferir (del inglés blot) la biomolécula de interés en una membrana apropiada. 4. Hibridar una sonda complementaria a la biomolécula de interés unida a la membrana. 5. Detectar el híbrido biomolécula/sonda por autorradiografía. Figura 18-2 Técnica de transferencia blotting. ¿Qué tipo de moléculas se transfieren para los respectivos tipos de blots? Northern: Northern blot: detecta mRNA utilizando una sonda de RNA. Southern: Southern blot: detecta DNA utilizando una sonda de DNA. Western: Western blot: detecta proteínas utilizando un anticuerpo; también llamada inmunoblotting. ¿Cuáles son las aplicaciones de un análisis por southern blot? 1. Detecta secuencias específicas de DNA que son amplificadas, mutadas, o borradas en mezclas de DNA. 2. Estudia la estructura y localización de los genes al identificar los polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP por sus siglas en inglés). 3. Actualmente en uso para el proyecto genoma humano para determinar el orden de los genes a lo largo de los cromosomas. ¿Cuáles son algunas aplicaciones para el análisis por northern blot? 1. Cuantifica la cantidad de mRNA presente en una muestra. Es útil para detectar y comparar cambios en la abundancia de mRNA bajo diferentes condiciones fisiológicas o experimentales. 2. Determina el tamaño del mRNA. ¿Cuáles son algunas aplicaciones del análisis por western blot? El western blot detecta determinantes antigénicos en moléculas proteínicas utilizando anticuerpos. 1. Detecta modificaciones postraduccionales, como la fosforilación o glucosilación. 2. Pruebas para VIH: actúa como una prueba confirmatoria para el VIH. ¿Cómo encontraría el sitio de unión de un factor de transcripción específico en una cadena de DNA utilizando un método de transferencia? Para detectar proteínas de unión al DNA específicas (p. ej., factores de transcripción), el paso inicial es resolver las proteínas de interés en un gel de poliacrilamida no desnaturalizante. Las proteínas separadas son luego transferidas a nitrocelulosa y detectadas utilizando un DNA de doble cadena radiomarcado que contiene el sitio de unión a proteína putativo. La proteína de unión se detecta entonces por autorradiografía. ¿Qué detecta una prueba de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA)? Reactividad antígeno-anticuerpo. El suero del paciente se prueba para comprobar la presencia de un antígeno (aplicar un anticuerpo prueba al suero) o un anticuerpo (aplicar antígeno prueba). El anticuerpo o antígeno prueba se conjugan a una enzima generadora de color. ANÁLISIS POR MICROARREGLOS ¿Cuál es la importancia de un experimento con microarreglos? En un solo experimento, un patrón de expresión génica completo, en vez de un gen específico, puede estudiarse y monitorearse en respuesta a un evento celular o a un factor de crecimiento específico, hormona, toxina,o diferentes concentraciones de los elementos mencionados. Algunos científicos utilizan experimentos con microarreglos para hacer un análisis de conjugados; por ejemplo, un grupo de proteínas puede estar regulado en coordinación secundaria a un proceso fisiológico. Describa una técnica por microarreglos: 1. Extraer el RNA del tejido o célula de interés. 2. Transcribir el cDNA con nucleótidos marcados con fluorescencia del RNA extraído. 3. Hibridar el cDNA purificado en una placa de microarreglos de DNA, que tiene cientos de genes diferentes que funcionan como sonda para el cDNA purificado de interés. 4. Las placas de microarreglos se escanean y las imágenes son analizadas basándose en la intensidad de la señal de los genes hibridados, los cuales proveen una medida de la cantidad de cDNA unido. ¿Cuál es la importancia de los microarreglos en la definición de diferentes tipos de leucemias? Las leucemias linfoblásticas agudas y las mieloides agudas pueden aparentar ser similares en su presentación. Sin embargo, con el análisis de microarreglos, que distingue los diferentes perfiles de expresión, se puede diagnosticar con mayor precisión y prescribir el tratamiento adecuado, que es diferente para los distintos tipos de leucemia. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS La PCR tiene numerosas aplicaciones clínicas y de investigación. ¿Cuáles son? Da un ejemplo de cada aplicación. 1. Detección de mutaciones en un trastorno genético: el diagnóstico prenatal de la talasemia y anemia de células falciformes puede hacerse al realizar una PCR en células obtenidas de una muestra de vellosidades coriónicas. 2. Detección de agentes infecciosos: el virus de la hepatitis B puede permanecer latente en hepatocitos infectados crónicamente. La PCR puede detectar el DNA viral en pacientes asintomáticos. 3. Ciencias forenses, por ejemplo, impronta genética: todos los individuos tienen un número variable de repeticiones tándem (VNTR) en sus intrones, o repeticiones tándem de secuencia simple (SSTR o microsatélites). Para identificar la paternidad de un sospechoso en un caso, se utiliza una muestra pequeña de DNA para amplificar estas secuencias únicas. ¿Cuáles son las pruebas utilizadas para detectar, confirmar, y seguir una infección por VIH, respectivamente. 1. ELISA: prueba para detectar, alta sensibilidad, examen de descarte; detecta la presencia de anticuerpos (anti-VIH) producidos por el paciente. 2. Western blot: prueba confirmatoria, alta especificidad, examen para comprobar; se detecta la presencia de proteínas de VIH (gag, env, pol). 3. RT-PCR: cuantifica la carga viral (RNA); se utiliza para monitorear el progreso del paciente al medir la carga viral durante la terapia con cóctel triple. Una mujer afroamericana de 28 años se presenta con su esposo para consejo genético. La hermana y padre del esposo sufren de anemia de células falciformes. Debido a que la pareja está considerando un embarazo, ella está preocupada por el futuro riesgo del niño a heredar esta enfermedad autosómica recesiva. La pareja quisiera determinar si son portadores. ¿Qué prueba de laboratorio es la apropiada? PCR y secuenciación. Un hombre de 45 años se presenta con un dolor sordo, epigástrico, que mejora después de comer. Reporta que siente alivio con medicamentos antiácidos. Tiene una historia larga de tabaquismo. Está preocupado por una enfermedad por úlcera péptica. ¿Qué bacteria es la más asociada a esta enfermedad, y qué prueba de laboratorio puede detectarla? Una prueba sensible a Helicobacter pylori incluye tomar una muestra de deposiciones o saliva y llevar a cabo una ELISA de IgG contra H. pylori para detectar el antígeno del microorganismo. Debido a que el H. pylori produce ureasa, una prueba de urea en el aliento es otro procedimiento diagnóstico rápido para identificar infecciones por H. pylori. Capítulo 19 Organelos MITOCONDRIA ¿Cuál es la función principal de la mitocondria? La generación de energía mediante el metabolismo de carbohidratos y ácidos grasos vía la fosforilación oxidativa del ADP. La mitocondria es denominada la central de energía de la célula. ¿En qué parte de la mitocondria se localizan las enzimas del ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrón? Las enzimas del ciclo del ácido cítrico están en la matriz mitocondrial, mientras las proteínas de la cadena de transporte de electrón se encuentran en la membrana mitocondrial interna. ¿Qué proteínas codifica el mtDNA? El DNA circular mitocondrial (mtDNA) contiene sólo exones, y codifica 13 subunidades de proteína de fosforilación oxidativa y subunidades de proteína de transporte de electrón, dos RNA (rRNA) ribosomales y 22 RNA de transferencia (tRNA) para la traducción. A pesar de la ubicuidad mitocondrial, ¿por qué las mutaciones del mtDNA dan como resultado heterogeneidad clínica? Cada mitocondrio contiene múltiples copias de un genoma circular único. A pesar de esto, es posible tener diferentes copias, ambos, mtDNA silvestre y mutante en cada célula; esto se denominado heteroplasmia. También, el endeudamiento mitocondrial refleja sus requerimientos energéticos. Una distribución mitocondrial no uniforme y heteroplasmia tisular llevan a la heterogeneidad clínica observada. Explique las citopatías mitocondriales presentes como neuropatías y miopatías. Los tejidos con una alta demanda de energía son más susceptibles a mutaciones de mtDNA. Los signos comunes incluyen debilidad muscular, insuficiencia cardiaca, intolerancia al ejercicio, demencia, convulsiones, párpados caídos y ceguera. Compare el genoma mitocondrial con el nuclear. (Cuadro 19.1) Cuadro 19.1 Genoma mitocondrial versus genoma nuclear Mitocondria Núcleo Genoma Círculo genómico; puede contener múltiples copias del genoma en la mitocondria Molécula linear enroscada en cromosomas; sólo dos copias del genoma están presentes en el núcleo Organización Sin intrones Ambos, intrones y exones Longitud del genoma Más corto (16 569 pares debases) Más largo (3.2 billones de pares de bases) Herencia Herencia materna; el óvuloaporta todas las mitocondrias Sigue la ley de la variación independiente (un alelo de cada progenitor) Rango de mutación 10-12x más elevado que el DNAnuclear Baja; muchos mecanismos de proofreading Explique el concepto de acoplamiento quimmiosmótico en la síntesis de ATP: Los complejos proteínicos en la membrana mitocondrial interna generan ATP de un gradiente electroquímico de protón. Al transferir electrones a lo largo de series de complejos acarreadores de electrón, se genera energía para bombear protones contra su gradiente de concentración al espacio intermembranal. Este gradiente electroquímico se propicia para generar ATP al permitir que los protones fluyan “cuesta abajo” a lo largo de la proteína ATP sintasa (figura 19-1). Figura 19-1 Mitocondria. ¿Cuál es la importancia de las crestas mitocondriales? La membrana mitocondrial interna está plegada en crestas, creando una mayor área de superficie para incorporar proteínas involucradas en la síntesis de ATP, por tanto, maximizando el metabolismo oxidativo. ¿Cómo y por qué difieren en permeabilidad las membranas mitocondriales interna y externa? La membrana externa posee porinas, o canales, lo que permite el transporte de moléculas pequeñas en el espacio intermembranal. La membrana interna es impermeable a iones, lo cual genera un potencial de energía y gradiente electroquímico requerido para la síntesis de ATP. Su proteína de interés (YPI) es una proteína codificada en el genoma nuclear y localizada en la matriz mitocondrial. Explique cómo esta proteína llega a la matriz mitocondrial después de la traducción proteínica. Citosol: la traducción de YPI posee una proteína que contiene una secuencia localizadora de mitocondrias aminoterminal (MLS), lo que permite una clasificación postraduccional de la superficie mitocondrial externa. Las proteínas de choque térmico (p. ej., Hsp70) actúan como “chaperones” paramantener la YPI citosólica en un estado plegado. Membrana mitocondrial externa: la YPI se transfiere a lo largo de la membrana mitocondrial externa hacia el espacio intermembranal mediante un translocador de proteína, el complejo de Tom (translocasa de la membrana mitocondrial externa). Membrana mitocondrial interna: la YPI es importada mediante el complejo de Tim (translocasa de la membrana mitocondrial interna) y permanece en la matriz, donde la secuencia de MLS es dividida. ¿Qué célula del cuerpo carece de mitocondrias? Las células rojas (RBC). Las RBC dependen sólo de glucólisis, y mutaciones en cualquiera de las enzimas glucolíticas (p. ej., hexocinasa, aldolasa, piruvato cinasa), dan como resultado anemia hemolítica. ¿Qué ocurre en el envenenamiento por cianuro? El cianuro inactiva la citocromo oxidasa (citocromo aa3), involucrada en la cadena de transporte de electrón mitocondrial. Al interferir con la respiración celular, los tejidos con altos requerimientos de O2 se afectan primero (p. ej., cerebro, corazón, hígado). Un hallazgo común es el olor a almendras dulces en el aliento. El antídoto es el nitrito de sodio. RETÍCULO ENDOPLÁSMICO El retículo endoplásmico (RE) es dividido en liso (REL) y rugoso (RER) por su morfología. ¿Cuáles son las características distintivas de cada uno? (Véase cuadro 19-2). Cuadro 19.2 Retículo endoplásmico rugoso versus retículo endoplásmico liso RE Rugoso RE Liso 1. Apariencia granular debido a la abundancia de ribosomas asociados 1. Apariencia lisa debido a la carencia de ribosomas asociados 2. Sitio primario de síntesis de proteína secretora 2. Sitio primario de la biosíntesis de lípidos, síntesis de hormonas esteroideas, almacen de calcio intracelular (en células musculares, también conocido como retículo sarcoplásmico), y detoxificación de metabolitos tóxicos vía enzimas del citocromo p450. Establecer si alguno de los siguientes tejidos se enriquecería en RER y REL y para qué función metabólica única es útil esta especificación: Hepatocitos de un epiléptico (tratado con barbitúricos). La capacidad del hepatocito para degradar moléculas tóxicas pequeñas (p. ej., barbitúricos) se debe a las desmetilasas y oxidasas presentes en el REL. Cardiomiocitos La habilidad del corazón para responder a estímulos eléctricos radica en un almacenaje de iones de Ca2+ eficiente y su liberación en el retículo sarcoplásmico. El retículo sarcoplásmico es en realidad REL optimizado específicamente para esta tarea. Glándula suprarrenal, zona fasciculada. Muchas enzimas requeridas para la biosíntesis de hormonas residen en el REL. Célula plasmática Las células plasmáticas, que sintetizan y secretan anticuerpos, están enriquecidas en RER debido a la abundancia de ribosomas tratando de translocar sus cadenas de inmunoglobulinas nacientes hacia el RER y la vía secretora. Describa los pasos involucrados en crear una membrana proteínica integral: 1. Durante la traducción, cuando la secuencia de señal naciente emerge del ribosoma, la partícula reconocedora de señal (SRP) la reconoce y la une. 2. La SRP trae al complejo mRNA-ribosoma a la membrana del RE, y se une al receptor de SRP, que temporalmente cesa la traducción. 3. Al liberarse la SRP, el ribosoma se une al complejo de proteína Sec 61, una proteína de traducción de membrana. 4. La secuencia de señal se inserta en un canal de membrana. 5. La traducción termina y la cadena creciente de polipéptidos se transloca a través de la membrana. 6. La interrupción de la secuencia de señal por peptidasa de señal libera el polipéptido a la luz del RE. Figura 19-2 Translocación de proteínas. La luz del RE y de cualquier vesícula es topológicamente al espacio extracelular. El N-terminal de la proteína G debe ser, por tanto, luminal. Por último, el C-terminal de este receptor es citoplásmico, y mantendrá contacto con el citoplasma en la membrana del RE mientras viaja hacia la superficie celular. A pesar de que el RE realiza actividades diversas, la proteína disulfuro isomerasa (cataliza la formación y degradación de uniones de disulfuro), BiP (proteína chaperona), y varias glucosiltransferasas (proteínas glucosilantes), y todas comparten la secuencia C-terminal. ¿Por qué? La retención en el RE. La mayoría de las proteínas del RE existen para asistir y mantener el control de calidad en el proceso de plegamiento/ensamble de proteínas. Las proteínas solubles y algunas proteínas de membrana del RE poseen la secuencia C-terminal KDEL, que concentra estas proteínas al regresarlas vía transporte retrógrado cuando son admitidas de manera inadvertida en la vía secretora. Otras proteínas de membrana poseen el consenso C-terminal KKXX para el mismo propósito. Describir la respuesta de proteína no plegada (UPR). Los retos metabólicos como el ayuno, acumulación de proteínas mal plegadas, o exposición a ambientes con redox extremo requieren una regulación compensatoria de la actividad de RE para la superviencia. La UPR es una respuesta transcripcional y de traducción al estrés del RE. Las respuestas incluyen la translocación localizada de nuevas proteínas hacia el RE y regulación hacia arriba de chaperonas residentes del RE. Las vías de apoptosis son inducidas si el UPR no puede superar el estrés del RE crónico. Un fotorreceptor acoplado a proteína G en la retina tiene siete segmentos transmembrana. Su N-terminal está expuesto al ambiente extracelular, mientras su C-terminal se mantiene dentro de la célula para la transducción de señal. ¿Cómo debe orientarse este receptor en el RE y en una vesícula de transporte para asegurar que sea llevada correctamente a la superficie celular? La luz del RE y de cualquier vesícula es topológicamente al espacio extracelular. El N-terminal de la proteína G debe ser, por tanto, luminal. Por último, el C-terminal de este receptor es citoplásmico, y mantendrá contacto con el citoplasma en la membrana del RE mientras viaja hacia la superficie celular. A pesar de que el RE realiza actividades diversas, la proteína disulfuro isomerasa (cataliza la formación y degradación de uniones de disulfuro), BiP (proteína chaperona), y varias glucosiltransferasas (proteínas glucosilantes), y todas comparten la secuencia C-terminal. ¿Por qué? La retención en el RE. La mayoría de las proteínas del RE existen para asistir y mantener el control de calidad en el proceso de plegamiento/ensamble de proteínas. Las proteínas solubles y algunas proteínas de membrana del RE poseen la secuencia C-terminal KDEL, que concentra estas proteínas al regresarlas vía transporte retrógrado cuando son admitidas de manera inadvertida en la vía secretora. Otras proteínas de membrana poseen el consenso C-terminal KKXX para el mismo propósito. Describir la respuesta de proteína no plegada (UPR). Los retos metabólicos como el ayuno, acumulación de proteínas mal plegadas, o exposición a ambientes con redox extremo requieren una regulación compensatoria de la actividad de RE para la superviencia. La UPR es una respuesta transcripcional y de traducción al estrés del RE. Las respuestas incluyen la translocación localizada de nuevas proteínas hacia el RE y regulación hacia arriba de chaperonas residentes del RE. Las vías de apoptosis son inducidas si el UPR no puede superar el estrés del RE crónico. COMPLEJO DE GOLGI ¿Cuáles son las funciones básicas del aparato de Golgi? 1. Clasifica las proteínas del RE y las envía a la membrana plasmática, gránulos secretores, o a los lisosomas de la red trans Golgi. 2. Fábrica de carbohidrato. Añade oligosacáridos ligados a O- a residuos de serina y treonina y modifica oligosacáridos unidos a N-. 3. Agrega etiquetas de manosa-6-fosfato (M6P) a las proteínas lisosomales. 4. Modificaciones de proteoglucanos (p. ej., glucosilación ligada a O- y sulfatización de triosoínas). ¿Cuál es la estructura del aparato de Golgi? El aparato de Golgi consiste en pilas de 4 a 6 cisternas aplanadas. Las vesículas de Trans de Golgi portan proteínas y lípidosentre las cisternas, bien hacia o desde el propio aparato de Golgi. Las pilas de Golgi tienen caras cis y trans, que actúan como estaciones de clasificación que conectan las cisternas. Las proteínas y lípidos del RE entran a Golgi en la red cis de Golgi y salen por la red trans de Golgi. Las vesículas también pueden regresar al RE vía la red cis de Golgi. Figura 19-3 Aparato de Golgi. ¿En qué se asemejan las cisternas de Golgi a una línea de ensamble de una fábrica? Cada cisterna tiene su propio sistema de enzimas que funciona en la vía de procesamiento de oligosacáridos, mientras la proteína se mueve sucesivamente a través de las cisternas cis, medial, y trans. De esta manera, se asemeja a una línea de ensamble de una fábrica. ¿Qué reacciones enzimáticas asociadas a la membrana ocurren en las redes de Golgi y los compartimientos de las cisternas? (Cuadro 19-3). Cisterna cis Cadenas altas en manosa son cortadas a M5 por manosidasa I Cisterna medial Remoción de la manosa, se pega GlcNAc por la GlcNAc transferasa I, y glucosilación ligada a O- (azúcares añadidos a grupos hidroxilo de serinas seleccionadas y cadenas de treoninas laterales), ocurren aquí Cisterna Trans Remoción de la manosa, se pega GlcNAc por la GlcNAc transferasa I, y glucosilación ligada a O- (azúcares añadidos a grupos hidroxilo de serinas seleccionadas y cadenas de treoninas laterales), ocurren aquí Red de Trans de Golgi Las tirosinas son sulfatadas. También tienen las mismas funciones que la cisterna trans Describir los dos modelos que explican el transporte entre los compartimientos de Golgi. 1. El modelo de la maduración de las cisternas apoya la teoría de que los compartimientos de Golgi son estructuras dinámicas que ganan y pierden funciones enzimáticas al acarrear proteínas de la cisterna cis a la trans. Investigaciones recientes apoyan este modelo con evidencia de que existe la maduración de compartimientos, y el rango de transporte de proteínas es similar al de maduración de sus compartimientos. 2. Modelo de transporte vesicular. En este modelo, el transporte de vesículas envía proteínas a través de las cisternas de Golgi a cada compartimiento con enzimas residentes y proteínas estables. Si una molécula de glucosilación se adhiere a la cara luminal de la membrana de Golgi, ¿a qué cara de la membrana plasmática celular mirará después del transporte? La molécula mirará el lado extracelular de la membrana plasmática. Esto es debido a que la luz de Golgi, RE, y la vesícula de transporte es equivalente al espacio extracelular de la propia célula. Esta restricción da como resultado una asimetría de la membrana plasmática donde los carbohidratos dan la cara hacia el espacio extracelular en vez que al intracelular. Figura 19-3 Aparato de Golgi. ¿En qué se asemejan las cisternas de Golgi a una línea de ensamble de una fábrica? Cada cisterna tiene su propio sistema de enzimas que funciona en la vía de procesamiento de oligosacáridos, mientras la proteína se mueve sucesivamente a través de las cisternas cis, medial, y trans. De esta manera, se asemeja a una línea de ensamble de una fábrica. Cuadro 19.3 Compartimientos de Golgi y su función Localización Reacciones enzimáticas Red de cis de Golgi Fosforilación de oligosacáridos en proteínas destinadas para el lisosoma Las células secretoras especializadas tienen redes de Golgi prominentes. Las células en cáliz intestinales tienen grandes vesículas que salen de la red de trans de Golgi y viajan a la membrana plasmática para la secreción. De esta manera, un moco rico en polisacáridos es secretado hacia la luz intestinal. Otro tipo de células con redes de Golgi prominentes incluyen las células acinares pancreáticas, células plasmáticas, neuronas que liberan neurotransmisores, y células endocrinas. Si la principal vía de transporte del RE a Golgi es interrumpida, ¿qué pasaría con los lípidos y proteínas que residen cerca de Golgi? El transporte del RE a Golgi es mediado por vesículas de transporte, mientras que la vía de retorno de Golgi al RE es mediado por tubos de membrana basados en microtúbulos. La brefeldina A interurmpe la vía directa del RE al Golgi al interrumpir el ensamble de recubrimiento necesario para la conformación de la vesícula de transporte. Sin embargo, los microtúbulos y tubos de la membrana no son afectados, así que el transporte hacia atrás (Golgi→RE) permanece intacto. Como resultado de la brefeldina A, las proteínas de Golgi y los lípidos harán un ciclo de regreso al RE. ¿Cuáles son los tres destinos principales de las proteínas que abandonan la red de trans de Golgi? 1. Lisosomas: proteínas que van hacia los lisosomas están etiquetadas con marcadores M6P. 2. Vesículas secretoras: proteínas con señales de clasificación específicas son transferidas a vesículas secretoras en células secretoras especializadas. 3. Membrana plasmática: la vía no selectiva de elección en células no polarizadas automáticamente transporta proteínas sin señales específicas a la superficie celular. Las células polarizadas utilizan señales más específicas para dirigir las proteínas a la superficie apical o basolateral. Cisterna cis Cadenas altas en manosa son cortadas a M5 por manosidasa I Cisterna medial Remoción de la manosa, se pega GlcNAc por la GlcNAc transferasa I, y glucosilación ligada a O- (azúcares añadidos a grupos hidroxilo de serinas seleccionadas y cadenas de treoninas laterales), ocurren aquí Cisterna Trans Remoción de la manosa, se pega GlcNAc por la GlcNAc transferasa I, y glucosilación ligada a O- (azúcares añadidos a grupos hidroxilo de serinas seleccionadas y cadenas de treoninas laterales), ocurren aquí Red de Trans de Golgi Las tirosinas son sulfatadas. También tienen las mismas funciones que la cisterna trans Describir los dos modelos que explican el transporte entre los compartimientos de Golgi. 1. El modelo de la maduración de las cisternas apoya la teoría de que los compartimientos de Golgi son estructuras dinámicas que ganan y pierden funciones enzimáticas al acarrear proteínas de la cisterna cis a la trans. Investigaciones recientes apoyan este modelo con evidencia de que existe la maduración de compartimientos, y el rango de transporte de proteínas es similar al de maduración de sus compartimientos. 2. Modelo de transporte vesicular. En este modelo, el transporte de vesículas envía proteínas a través de las cisternas de Golgi a cada compartimiento con enzimas residentes y proteínas estables. Si una molécula de glucosilación se adhiere a la cara luminal de la membrana de Golgi, ¿a qué cara de la membrana plasmática celular mirará después del transporte? ¿Qué tipo de células poseen una red de Golgi prominente? LISOSOMAS ¿Cuál es la función principal de los lisosomas? Los lisosomas son el sistema de desecho de basura de la célula. Este organelo contiene enzimas hidrolíticas que digieren macromoléculas seleccionadas. La membrana lisosomal también forma una barrera para contener las enzimas en el organelo. Una vez que la digestión de las macromoléculas está completa, los subproductos son transportados a citosol para ser reciclados o removidos por la célula. ¿Cuáles son algunas de las características únicas de la membrana lisosomal? Las membranas lisosomales contienen bombas de H+ activadas por ATP para mantener el pH luminal ácido de 5. Si estas enzimas se derraman del lisosoma, no funcionarán en un pH celular de 7.2. Las proteínas de membrana también son altamente glucosiladas para progeterlas de estas proteasas lisosomales. ¿Cómo se llevan los materiales al lisosoma? 1. Las enzimas digestivas del RE son transportadas a los lisosomas mediante la red de Golgi. 2. Las macromoléculas pueden ser endocitadas en endosomas tempranos que se fusionan para convertirse más tarde en endosomas. Mientras el pH se vuelve más ácido, los endosomas tardías se transformanen lisosomas maduros. 3. Los microorganismos y otras macromoléculas pueden ser fagocitadas para formar fagosomas. 4. La autofagiaes el sistema de desecho de organelos celulares obsoletos. Las membranas rodean y encierran a los organelos marcados para la destrucción y forman autofagosomas. Éstos se fusionan entonces con endosomas tardíos o lisosomas. Figura 19-4 Vía lisosomal. ¿Cómo actúa el endosoma temprano co-mo una estación de clasificación? Si un receptor libera su ligando y cambia su forma estructural en el endosoma temprano, los ligandos son entonces degradados por el lisosoma. El receptor puede ser transportado a los lisosomas para su destrucción (p. ej., receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF)) o puede regresar a su sitio original en la membrana lipídica (p. ej., receptor de liopoproteina de baja densidad (LDL). ¿Qué marcador especial se utiliza para identificar y clasificar las hidrolasas lisosomales en Golgi? La manosa-6-fosfato (M6P) es una etiqueta que se adhiere a oligosacáridos ligados a N- en enzimas lisosomales modificadas en la red de cis de Golgi. Los receptores de M6P se encuentran en la red de trans de Golgi, donde se adhieren a hidrolasas lisosomales y las empaquetan en vesículas de transporte destinadas para fusión con endosomas tardíos. ¿Qué es la vía del carroñero para hidrolasas lisosomales? Los receptores de M6P son enviados a la membrana plasmática de la célula para recapturar las enzimas y regresarlas a los lisosomas. La endocitosis mediada por receptor se utiliza para regresar las enzimas que se escapan a endosomas, inicialmente tempranos, posteriormente tardíos, que más adelante formarán lisosomas. ¿Cómo añade el aparato de Golgi M6Ps a las hidrolasas lisosomales? El Golgi utiliza dos enzimas para catalizar la reacción en la red de cis de Golgi. 1. GlcNAc-fosfotransferasa: adhiere un GlcNAc-fosfato a la sexta posición de algunos residuos de manosa en oligosacáridos unidos a N-. 2. GlcNAc-fosfoglucosidasa: separa residuos de GlcNAc para exponer residuos de M6P. Mientras más se adhieren residuos de M6P a oligosacáridos, más grande es su afinidad al receptor M6P. Si hay una GlcNAc fosotransferasa defectuosa o ausente, ¿cómo afectará esto al proceso de clasificación con hidrolasas lisosomales? Las hidrolasas lisosomales no serán clasificadas y no serán transportadas a lo largo de la vía determinada para secreción. Esto da como resultado una acumulación de materiales no digeridos en el lisosoma, que forma inclusiones. Esto da como resultado una enfermedad por almacenamiento lisosomal llamada enfermedad de inclusión celular caracterizada por rasgos faciales gruesos, hipertrofia gingival, y rigidez articular. Mencione algunas enfermedades por almacenamiento lisosomal y su enzima lisosomal ausente: (Véase cuadro 19-4). Cuadro 19.4 Enfermedades por almacenamiento lisosomal Desórdenes por almacenamiento lisosomal Enzima Enfermedad de Tay-Sachs Hexosaminidasa A Enfermedad de Gaucher β-glucocerebrosidasa Enfermedad de Niemman-Pick Esfingomielinasa Enfermedad de Pompe α-1,4-glucosidasa Enfermedad de Fabry α-galactosidasa A Enfermedad de Krabbe Galactocerebrosidasa Leucodistrofia metacromática Arylsulfatasa A CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Un varón de 30 años se somete a anestesia general para cirugía. Repentinamente sus músculos se tornan rígidos; se presenta con taquicardia, taquipnea, y febril. ¿Cuál es el mecanismo del medicamento intravenoso que puede revertir su condición y salvar su vida? La hipertermia maligna es una miopatía metabólica autosómica dominante causada por una liberación anormal de calcio del RS de miocitos esqueléticos y una recaptura ineficaz posterior. El dantroleno previene la liberación de Ca2+ del RS y debe administrarse de inmediato. La hipertermia maligna que pone en peligro la vida se caracteriza por fiebre aguda, taquipnea, taquicardia y rigidez. Es precipitada por anestésicos (p. ej., halotano) o relajantes musculares ( como la succinilcolina). Una familia judía Ashkenazi trae a su bebé de cuatro meses con hipotonía progresiva, hiperreflexia, habilidades motoras en deterioro, y manchas maculares rojo cereza en el examen de ojo. El paciente aparenta tener una cabeza alargada. El infante empieza a desarrollar convulsiones y ceguera, muriendo a la edad de 3 años. ¿Qué enzima está ausente o deficiente en las células de este paciente? La enfermedad de Tay-Sachs carece de hexosaminidasa A, lo que provoca una acumulación de gangliósidos GM2 en los lisosomas. Por lo general, la enfermedad afecta a la población de judíos Ashkenazi con un rango de portador de 1:30 pacientes. Los pacientes con Tay-Sachs típicamente tienen un desarrollo motor normal en los primeros 2 a 6 meses, y su condición se deteriora poco a poco. Un niño de tres años muere de una enfermedad neurodegenerativa. Tejidos obtenidos del hígado, bazo, nódulos linfáticos y piel se preparan y examinan al microscopio. Las muestras revelan histiocitos esponjosos llenos con esfingomielina y colesterol. ¿Qué rara enfermedad autosómica recesiva ocasionó la muerte de este paciente? Este paciente tuvo enfermedad de Niemann-Pick, que es un desorden de almacenamiento de lípidos debido a una deficiencia de esfingomielinasa. Acumulaciones intracelulares de esfingomielina que producen células esponjosas son patognomónicas de esta enfermedad. Otras características comunes incluyen hepatoesplenomegalia, degeneración neurológica, anemia, fiebre y manchas rojo cereza en la examinación oftálmica. Una niña de cuatro meses es llevada con su pediatra con macroglosia, un crecimiento cardiaco, e hipotonía progresiva. La paciente tiene deterioro debido a las dificultades para la alimentación y respiración. Se le encuentra un defecto en la a-glucosidasa, que ha provocado un almacenamiento de glucógeno en los lisosomas. ¿Qué tipo de enfermedad por almacenamiento lisosomal tiene esta paciente? Esta paciente tiene una enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II, llamada enfermedad de Pompe. Se hereda con un patrón autosómico recesivo. La a-glucosidasa defectuosa es una enzima lisosomal utilizada para degradar el glucógeno. Como resultado, el glucógeno se acumula en los lisosomas. La falla cardiorrespiratoria antes de los 2 años de edad es la causa de muerte para estos pacientes. Trabajadores de relevo identifican una supervivencia a la hambruna con hematomas extensos en la piel, encías hinchadas y sangrantes, pérdida de dientes y anemia. Un análisis por espectrometría de masas revela que los péptidos de tropocolágeno son ligeramente más chicos de lo normal. ¿Cuál es el diagnóstico? Escorbuto. La vitamina C es un cofactor necesario para la hidroxilación de prolina procolágeno y residuos de lisina en el RER. Este paso de hidroxilación es necesario para el subsecuente entrecruzamiento de cadenas de tropocolágeno adyacentes por la lisil oxidasa. El resultado son fibrillas de colágeno extremadamente débiles, y un estado patológico que puede revertirse mediante la modificación dietaria y la suplementación con vitamina C. ¿Cómo utilizan los animales las mitocondrias del tejido adiposo café para generar calor? El tejido adiposo café tiene una alta concentración de proteína no acoplada-1 (UCP-1) (proteína termogénina) en su membrana mitocondrial interna. La UCP-1 es una porina transmembrana, que da a los protones una vía sencilla y directa hacia la matriz. Esto disuelve el gradiente electroquímico y previene la síntesis de ATP. Este flujo de protones es en su lugar disipado como calor, un mecanismo también conocido como termogénesis sin escalofríos. La grasa café es multilocular y tiene más mitocondrias y proteína termogenina, haciendolo óptimo para generar calor. La grasa café está altamente concentrada en neonatos y animales en hibernación. ¿Cómo puede una mutación de un solo punto en el regulador transmembranal de la fibrosis quística (CFTR), una proteína transportadora de membrana que transporta azúcares, cloruro, cationes y otros péptidos, resultar en la patogénesis de la fibrosis quística? La mutación más común de la fibrosis quística es la mutación de F508,que es la pérdida del aminoácido fenilalanina. El aparato de calidad de RE reconoce la proteína desplegada y previene que ésta alcance la membrana celular. Esto lleva a desequilibrios osmóticos y tampones de mocol grueso, pegajoso, que no pueden ser removidos por los cilios. Capítulo 20 Vesículas de transporte VÍA SECRETORA ¿Cómo se identifican y admiten las proteínas en la vía secretora? Una secuencia de señal N-terminal se reconoce por la partícula de reconocimiento de señal (SRP) y admitida a la vía secretora. Este paso crítico es mediado por el complejo Sec61, un canal de proteína, responsable de la translocación de proteína e inserción de proteínas integrales de membrana a la bicapa lipídica. ¿Por qué la secuencia de la hormona del crecimiento en el genoma humano codifica una proteína de 217 aminoácidos mientras la forma secretada de la hormona del crecimiento es de sólo 191 aminoácidos? Las proteínas destinadas a entrar en la vía secretora se etiquetan con una secuencia de señal N-terminal de apenas 25 aminoácidos que asegura que serán reconocidas por SRP y translocadas a lo largo de la membrana del retículo endoplásmico rugoso (RER). Durante o inmediatamente después de la translocación, esta secuencia se rompe por una peptidasa de señal, acortando la longitud del producto final secretado. ¿Qué significan los prefijos pre y pro en la expresión de pre-insulina y pro-insulina? El prefijo pre especifica que la proteína contiene una señal N-terminal cortable competente para la translocación. Pro indica que el péptido será posteriormente escindido por una proteasa adicional antes de que sea biológicamente activo. Las pro-proteínas son almacenadas en esta forma inactiva para aumentar su vida media de almacenaje o para prevenir una mala actividad enzimática en la localización celular equivocada. Las proteínas secretoras pueden pertenecer ya sea a la vía secretora constitutiva o bien a la vía secretora regulada. ¿Cuáles son las características generales de estas vías, y cómo se distinguen los diferentes destinos de estas proteínas en el trans de Golgi? Las vías para la secreción de proteína constitutiva y regulada son inicialmente idénticas pero difieren en el trans del aparato de Golgi (cuadro 20-1). Vía secretora constitutiva (pordefecto) Vía secretora regulada Proteínas Proteínas requeridas a niveles relativamente constantes para el mantenimiento y funciones homeostáticas, p. ej., proteínas séricas (albúmina de los hepato-citos) y componentes de la matriz extracelular (colágena de fibroblastos) Las proteínas que son peligro sas en exceso o inefectivas si no se coordinan adecuada mente; p. ej., hormonas protéi cas (ACTH de la glándula pitui taria) y enzimas degradadoras (quimiotripsina del páncreas) Entrega del blanco Llevada a la superficie vía exoci-tosis (constitutiva) Almacenadas en el citoplasma como vesículas secretoras (regulada) El síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) es un grupo heterógeno de desórdenes de tejido conjuntivo con un defecto en la colágena o su síntesis. Está caracterizado por piel hiperextensible, facilidad para desarrollar hematomas, y articulaciones laxas. Listar algunas de las proteínas y enzimas que están comúnmente mutadas en el EDS. Lisil hidroxilasa: residuos de lisina hidroxilada son importantes en la unión cruzada de colágena, que provee la fuerza de tensión. Éste es el EDS tipo VI, caracterizado por xifoescoliosis neonatal con hipotonía muscular al nacer. Peptidasa procolágeno: a la secreción, la procolágena triple helicoidal se escinde por la peptidasa, que inicia el ensamblado de fibrina. Mutaciones de colágena: el EDS tipo IV es una deficiencia de colágena tipo III, clásicamente asociada a la susceptibilidad de formación de aneurismas, disecciones de aorta y perforación visceral. VÍA SECRETORA ¿Cómo se identifican y admiten las proteínas en la vía secretora? Una secuencia de señal N-terminal se reconoce por la partícula de reconocimiento de señal (SRP) y admitida a la vía secretora. Este paso crítico es mediado por el complejo Sec61, un canal de proteína, responsable de la translocación de proteína e inserción de proteínas integrales de membrana a la bicapa lipídica. ¿Por qué la secuencia de la hormona del crecimiento en el genoma humano codifica una proteína de 217 aminoácidos mientras la forma secretada de la hormona del crecimiento es de sólo 191 aminoácidos? Las proteínas destinadas a entrar en la vía secretora se etiquetan con una secuencia de señal N-terminal de apenas 25 aminoácidos que asegura que serán reconocidas por SRP y translocadas a lo largo de la membrana del retículo endoplásmico rugoso (RER). Durante o inmediatamente después de la translocación, esta secuencia se rompe por una peptidasa de señal, acortando la longitud del producto final secretado. ¿Qué significan los prefijos pre y pro en la expresión de pre-insulina y pro-insulina? El prefijo pre especifica que la proteína contiene una señal N-terminal cortable competente para la translocación. Pro indica que el péptido será posteriormente escindido por una proteasa adicional antes de que sea biológicamente activo. Las pro-proteínas son almacenadas en esta forma inactiva para aumentar su vida media de almacenaje o para prevenir una mala actividad enzimática en la localización celular equivocada. Cuadro 20.1. Vía constitutiva versus vía regulada FORMACIÓN DE VESÍCULAS Y TRANSPORTE ¿Qué división del trabajo existe entre las vesículas recubiertas de coatómero (COP) y clatrina? Las vesículas recubiertas en clatrina son parte de la vía secretora regulada. Las vesículas recubiertas en coatómero transportan proteínas a lo largo de la vía constitutiva (cuadro 20-2). Cuadro 20.1. Vesículas COP versus vesículas recubiertas con clatrina Recubrimiento vesicular Vesículas recubiertas concoatómero (COP) Vesículas recubiertas de clatrina Vías Vías secretoras constitutivas: COP I: transporte retrógrado (Golgi a RE) COP II: transporte anterógrado (RE a Golgi, etc.); operaciones de transporte no reguladas (p. ej., flujo en grupo de constituyentes de ECM a la superficie celular) Endocitosis mediada por recep- tor y transporte regulado de vesículas que dejan la red de trans de Golgi (TGN) para otros organelos intracelulares Figura 20-1 Transporte de vesículas COP y clatrina. Existe una homología estructural entre los componentes que rodean a las vesículas recubiertas por COP y clatrina. ¿En qué contribuyen estos recubrimientos que es tan esencial para un transporte eficiente? La fusión vesicular es más eficiente para membranas altamente curvas, que son estabilizadas termodinámicamente por estos recubrimientos. Las proteínas de la cubierta también ayudan a concentrar la carga, reclutar carga apropiada y excluir carga inapropiada, y acelerar el agrupamiento. Así como la entrega de correo utilizando códigos postales, las proteínas en las vías secretoras están etiquetadas con señales moleculares para asegurar una llegada segura. Indica cuáles son las señales apropiadas para la localización de: Señalización/retención del RE KDEL Señalización/Retención de Golgi Una sola a-hélice transmembrana, tres aminoácidos más corta que la mayoría de las hélices de proteínas integrales de membrana plasmática. Señalización lisosomal Manosa-6-fosfato. Membrana apical de células polarizadas Ancla de glucosilfosfatidilinositol (GPI), N-glucanos (agregados en RE) y O-glucanos (agregados en Golgi). Membrana basolateral de células polarizadas NPXY, LL Las neurotoxinas de clostridium (tétanos, botulismo) son metaloproteasas que destruyen la maquinaria de fusión de vesículas sinápticas y, por tanto, previenen la liberación de neurotransmisores. ¿Cuáles son los tres componentes esenciales en el complejo SNARE, y cómo permiten ellos la fusión? SNAP-25, sintaxina y sinaptobrevina (también denominada VAMP por proteína de membrana asociada a vesículas) son esenciales para la fusión vesicular. La sinaptobrevina resideen la membrana vesicular, mientras la SNAP-25 y la sintaxina residen en el blanco de membrana plasmática. Cuando el calcio intracelular aumenta, los tornillos de α hélice de este complejo se condensan juntos para unir las membranas adyacentes. En la búsqueda de economía energética y eficiencia de señalización, algunos receptores tomados por ligando durante la endocitosis mediada por receptor son adecuadamente regresados a la superficie celular. ¿Cómo se lleva a cabo este reciclaje de receptor? Los endosomas tempranos llenos de receptores unidos a ligando son acidificados por H+-ATPasa vacuolar. Este ambiente ácido estimula la disociación ligando-receptor para formar el compartimiento para desacoplar el receptor y el ligando (CURL), una estructura en la cual los receptores se agrupan en proyecciones de membrana que capta y recicla receptores reutilizables a la superficie celular. Figura 20-2 Reciclaje de receptores. TIPOS DE ENDOCITOSIS ¿Cuáles son los cuatro mecanismos principales utilizados para captar material? 1. Transcitosis. 2. Pinocitosis. 3. Fagocitosis. 4. Endocitosis mediada por receptor. Las superficies epiteliales externas del cuerpo, como los tractos respiratorio y digestivo, son susceptibles a infección y por tanto protegidos por el sistema inmune humoral. ¿Cómo es posible que las células plasmáticas en la lámina propia contribuyan con inmunoglobulinas para la superficie apical (luminal) de los epitelios? Transcitosis. Las células plasmáticas secretan dímeros de IgA compuestos con una cadena J, una estructura reconocida por receptores poli-Ig en la superficie basolateral del epitelio. Una vez unidos, el complejo receptor-inmunoglobulina se toma en un hueco cubierto por clatrina vía endocitosis y transportada a la superficie apical del endotelio. La fusión se acompaña por la proteólisis del receptor poli-Ig, que libera un fragmento de péptidos adecuadamente llamado componente secretor. ¿En qué difiere la fagocitosis de la endocitosis mediada por receptor? La fagocitosis es dependiente de actina, esporádica, y ocurre en células especializadas, por ejemplo, células inmunes. La endocitosis mediada por receptor es dependiente de recubrimiento de clatrina, está involucrada en el ingreso de material específico, y la célula puede ser refractaria al ligando si el receptor específico es degradado. Describa la fagocitosis de una bacteria por los macrófagos: Los fagocitos tienen receptores de membrana que identifican microbios recubiertos con anticuerpos (p. ej., IgG) y proteínas del complemento (p. ej., C3b). El C3b también es conocido como una opsonina, y el proceso de recubrimiento de una bacteria para hacerla susceptible a la fagocitosis es denominado opsonización. Después del ingreso, la partícula engullida se denomina fagosoma hasta la fusión con lisosomas, transformándose en un fagolisososma Mencione ejemplos de exocitosis: 1. Las células acinares pancreáticas secretan enzimas digestivas (p. ej., lipasa, amilasa) en respuesta a la colecistocinina. 2. Las células intestinales sintetizan gotas de grasa de ácidos grasos y monoglicéridos y exocitan la grasa hacia los vasos linfáticos, denominados lacteales. 3. En sitios sinápticos, dos neuronas liberarán neurotransmisores mediante exocitosis. En la endocitosis mediada por receptor, el complejo ligando-receptor tiene elección de cuatro destinos. Mencione un ejemplo de cada uno de los siguientes escenarios: Receptores reciclados y ligandos degradados: Receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL) y LDL. Receptores y ligandos reciclados: Receptor de transferrina y transferrina, que entrega hierro. Receptores y ligandos degradados: Factor de crecimiento epidérmico (EGF) y su receptor de tirosina cinasa EGF; significancia de la degradación del receptor es el abatir la capacidad celular para responder al ligando y para regular la disminución de la cascada intracelular de señalización. Receptores y ligandos transportados (p. ej., transcitosis): Receptor de IgA secretora y de poli-Ig. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS Una atleta de 19 años se presenta con el dermatólogo con xantomas en sus rodillas y pies. Los análisis de sangre revelan un nivel de colesterol elevado. También refiere presentar visión borrosa. ¿Cuál es el diagnóstico y la etiología molecular de su condición? La hipercolesterolemia familiar es un defecto del recepto de LDL. Los defectos incluyen una síntesis anormal del receptor, reconocimiento defectuoso o afinidad de una apolipoproteína B-100 en la superficie de LDL, una internalización interrumpida vía endocitosis mediada por receptor, o un reciclaje defectuoso del receptor después de la internalización. La falla para tomar partículas de LDL lleva a elevación del colesterol, aterosclerosis acelerada, enfermedad coronaria, y un almacenamiento de colesterol en la córnea justo debajo de la piel. Un paciente sin historia de dislipidemia es diagnosticado con hipotiroidismo y tres meses después con hipercolesterolemia. ¿Cuál es el vínculo entre estas condiciones? La presencia de T3 promueve la interacción de apolipoproteína B-100 con LDL-R llevando a la degradación del colesterol. Niveles bajos de hormona tiroidea de manera crónica por tanto llevan frecuentemente a la acumulación de colesterol en la sangre. Un paciente con depresión maniaca es tratado con litio y pronto desarrolla letargo, constipación, y descamación de la piel. Con 3mg/dL, sus niveles de T4 son significativamente bajos. ¿Cuál es su problema? El carbonato de litio inhibe la fusión de las vesículas en la tiroides, por tanto, causando hipotiroidismo. Inhibe la fusión de vesículas que contienen a las hormonas tiroideas libres T3 y T4 en la superficie basolateral. Debido a que el medicamento es tan eficiente para depresión maniaca, la terapia es normalmente continuada y se administra hormona tiroidea exógena. Un niño de 10 años estaba jugando en su garaje cuando pisó un clavo viejo y oxidado. A lo largo de los tres siguientes días, empieza a sentir un cosquilleo en el área adolorida alrededor de la punción. Una semana después, se presenta al área de urgencias local con cefalea, rigidez mandibular, y parálisis espástica de la pierna izquierda. ¿Cuál es el mecanismo de la toxina que produce sus síntomas? El tétanos es una condición causada por el Clostridium tetani. La toxina tetánica es una metaloproteasa que escinde a la sinaptobrevina, una proteína crítica para la liberación de neurotransmisores. Actuando en las interneuronas inhibitorias de Renshaw en la médula espinal, la toxina tetánica previene la liberación de glicina a las neuronas motoras inferiores del asta ventral. De esta manera, cualquier estímulo lleva a espasmos musculares incontrolables y reflejos exagerados. Una mujer de 47 años empieza de repente con dificultad para deglutir comida durante la cena. Es llevada al hospital pocas horas después, desarrolla disartria y doplopia. En la exploración, se encuentra alerta, orientada, y capaz de seguir indicaciones. Su capacidad vital forzada es de 500 mL, y es intubada. Está afebril, taquicárdica, y normotensa. La sensación facial está intacta, pero tiene paresia bifacial. La fuerza motora en las extremidades proximales superiores e inferiores es de 4 sobre 5. ¿Cuál es el mecanismo de esta enfermedad? Botulismo. La toxina botulínica de Clostridium botulinum bloquea la liberación de ACh en las neuronas NMJ autónomas y periféricas. Causa una aguda parálisis flácida, neuropatías bilaterales, como paresia bulbar y debilidad simétrica descendente, y paro respiratorio que amenaza la vida. El paciente se presenta con una sensibilidad clara, es afebril, y no tiene déficit sensitivos excepto por la visión borrosa. Otra presentación clásica incluye “bebé hipotónico” después de ingerir miel con esporas en ella o después de ingerir alimentos enlatados incorrectamente. Estás impactado al observar a un paciente consumir más de 1 litro de agua. Admite que bebe alrededor de 15 L de agua cadadía y que se levanta durante la noche para beber y orinar. Es refractaria al tratamiento con acetato de desmopresina (dDAVP) (vasopresina). ¿Cuál es su diagnóstico? La diabetes insípida nefrogénica (DI) es una condición donde los riñones fallan a responder a la hormona antidiurética (ADH). La ADH normalmente actúa en los receptores V2 en la rama ascendente gruesa de la nefrona para circular por los canales de agua de la acuaporina 2 almacenada en vesículas (AQP2) hacia la superficie celular; esto permite la reabsorción de agua y la secreción de orina concentrada. Capítulo 21 Ciclo y división celular CICLO CELULAR ¿Cuáles son las cinco etapas del ciclo celular? ¿Qué ocurre en cada etapa? Ver cuadro 21.1 Cuadro 21.1 Fases del ciclo celular Fase Propósito de la Fase G1 (Gap 1) Crecimiento celular; síntesis de RNA y proteínas G0 Reposo S (Synthesis) Síntesis y replicación de DNA G2 Vigilancia del DNA replicado para verificar que se ha duplicado; se requiere una síntesis de proteínas especializada para proseguir con la mitosis Fase M Mitosis y citocinesis Interfase Replicación de cromosomas Describe los diferentes puntos de verificación en el ciclo celular. Ver cuadro 21.2 Cuadro 21.2 Puntos de verificación del ciclo celular Punto de verificación Punto de verificación de G1 El p53 causa que se detenga G1 cuando se detecta DNA dañado. Si el daño del DNA no puede ser corregido, inicia la apoptosis Punto de verificación de Fase S Verifica el daño del DNA y asegura la fidelidad del DNA replicado. La célula monitorea la presencia de fragmentos de Okazaki en la hebra retrasada durante la replicación de DNA Punto de verificación de G2 El DNA dañado detendrá a las células en lafase G2 Punto de verificación de M (punto de verificación de adherencia al huso) Asegura que las fibras del huso se adhieren a los cinetocoros Figura 21-1 Puntos de verificación del ciclo celular. ¿En qué etapa del ciclo celular se encontraría una célula epitelial aleatoria? ¿Una de médula espinal? ¿Una célula nerviosa? ¿Una muscular? ¿Un linfocito? 1. Las células epiteliales y las de la médula ósea: G1; se replican constantemente para reponer células que mueren y estarían más probablemente en la fase más larga del ciclo celular. 2. Las células nerviosas y musculares; Fase G0; no se dividen y residen en un estado quiescente. 3. Linfocitos: Fase G0 a menos de que sean estimulados antigénicamente para reincorporarse al ciclo celular. Nombra tres productos génicos involucrados en los puntos de verificación. 1. p53: percibe el daño en el DNA y puede inducir apoptosis. 2. Ataxia telangiectasia mutada (ATM): detecta daño del DNA, especialmente rupturas de la doble hélice. 3. Deficiencia de paro mitótico (MAD): involucrado en el punto de verificación del huso. Discute cómo funciona el punto de verificación del huso. Cada cromosoma se asocia a un quinetocoro, una proteína que une el cromosoma a polímeros de microtúbulos del huso mitótico. Los genes MAD codifican proteínas del quinetocoro que aseguran la unión cromosómica a las fibras del huso. El MAD permanece en los cinetocoros adheridos y bloquea su entrada a la anafase. Una infección con el virus -1 de leucemia de células T (HTLV-1) lleva a leucemia de células T adultas (ATL) en aproximadamente el 5% de sus víctimas. El HTLV-1 codifica una proteína, llamada Tax, que une e inhibe a la proteína MAD. ¿Cómo se manifestaría esto en células cancerígenas? Las células de leucemia en estos pacientes muestran muchas anomalías cromosómicas, incluyendo aneuploidía, debido a alineaciones anormales y adherencia a las fibras del huso Cada fase del ciclo celular tiene un complejos dependiendo de ciclina y ciclincinasa (cdk) asociado. Los niveles de ciclina oscilan en cada fase, pero los niveles de cdk son estables durante todo el ciclo. Describe cada complejo ciclina-cdk para cada fase del ciclo celular. Ver cuadro 21.3 Cuadro 21.3 Cinasas y ciclinas dependientes de ciclina Ciclina Cinasa Función D Cdk4, Cdk 6 G1-Cdk: progresión pasando el punto de restricción en la frontera G1/S E, A Cdk2 G1-S-Cdk, S-Cdk: Inicio de la síntesis de DNA en el espacio S B Cdk1 M-Cdk: transición de G2 a M ¿Cómo se regulan las cdks? Las cdks son controladas por inhibidores. La activación de cdk ocurre solo después de que se vuelve un complejo con la ciclina indicada. Cuando se activa, la cdk fosforila proteínas que controlan la progresión en el ciclo celular. MITOSIS ¿Cuál es la diferencia entre mitosis y citocinesis? La mitosis es una división nuclear (basada en microtúbulos), y la citocinesis es la división citoplásmica (basada en actina). ¿Cuáles son los estadios de la mitosis y las características definitorias de cada uno? 1. Profase: la cromatina se condensa en cromosomas, el nucléolo desaparece, y se forma el huso mitótico. 2. Prometafase: la envoltura nuclear se desintegra, las fibras del huso se adhieren a los cinetocoros de los cromosomas. 3. Metafase: los cromosomas homólogos se alinean en el medio del centro de los polos del huso (plato de la metafase) y pueden ser cariotipados. 4. Anafase: las cromátides hermanas se separan. 5. Telofase: la envoltura nuclear se reforma alrededor de los cromosomas, los cromosomas se decondensan, e inicia la citocinesis. Una célula cultivada es tratada con colchicina, un reagente que bloquea la formación de microtúbulos del huso. ¿En qué fase se detendrán las células? Profase. La célula será incapaz de proseguir a la metafase sin la formación del huso, que es conformado con la polimerización del huso. Nombra los medicamentos contra el cáncer que son específicos de las fases de la mitosis. Ver cuadro 21-4 Cuadro 21.4 Medicamentos contra el cáncer Fase de la mitosis Medicamento S 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, ciatarabina, hidroxiurea, metrotexate, 5-FU G2 Blemomicina, etoposida, doxorubicina M Vinblastina, paclitaxel, vincristina G0 Agentes alquilantes (p. ej., ciclofosfamida, cisplatina, nitrosoureas, procarbazina), dacarbazina, busulfán MEIOSIS ¿Cuál es la función de la meiosis? Producir gametos haploides de una célula germinal diploide. En la espermatogenesis, se forman cuatro espermatozoides haploides; en la ovogénesis, se forma un óvulo haploide. Las otras células haploides, llamados cuerpos polares, son reabsorbidos. La meiosis es necesaria para la reproducción sexual. Explica el significado de: Diploide Diploide (2n): que posee dos juegos de cromosomas, por ejemplo, la mayoría de las células humanas. Haploide Haploide (1n): que posee un juego de cro-mosomas, por ejemplo, los gametos humanos. Aneuploide Aneuploide: que posee un número anormal de cromosomas, por ejemplo, en la trisomía 21, están presentes tres copias del cromosoma en lugar de dos. ¿Cuántos cromosomas están presentes en las células al final de la meiosis I y meiosis II? La meiosis I es una división reduccional, y la meiosis II es una división ecuatorial. Al final de la meiosis I, los cromosomas homólogos se separan para crear dos células haploides (reducidas de su estado diploide), por ejemplo, 23 cromosomas en células humanas. Al final de la meiosis II, las cromátides se separan, manteniendo el número haploide de los cromosomas. Figure 21-2 Meiosis. ¿Cómo da como resultado la meiosis una variación genética y un aumento en la diversidad genética? El crossing-over durante la meiosis I permite el intercambio génico entre segmentos de cromosomas homólogos. La distribución independiente durante la meiosis I da como resultado una distribución aleatoria de los cromosomas materno y paterno a los gametos APOPTOSIS ¿En qué se diferencia la apoptosis de la necrosis celular? La apoptosis es una muerte celular programada no inflamatoria. En contraste, la necrosis celular resulta de un daño agudo que lleva a la inflamación. Compara las características morfológicas de la apoptosis y la necrosis celular. Ver cuadro 21.5 Cuadro 21.5 Apoptosis ynecrosis celular Apoptosis Necrosis celular Características morfológicas 1. Involución celular 2. Fragmentación nuclear 3. Condensación de cromatina (picnosis) 4. Descontinuación de la membrana nuclear (cariorrexis) 5. Fragmentación celular en cuerpos apoptóticos incluidos en membrana 6. Proyección de la membrana cleular 7. Fagocitosis de los remanentes 1. Crecimiento celular 2. Digestión enzimática 3. desnaturalización de proteínas 4. Lisis celular 5. Liberación de componentes intracelulares 6. Proceso inflamatorio Describe algunas señales extracelulares que inducen a apoptosis. La ausencia de factores de crecimiento, ausencia de contactos adecuados de matriz extracelular (ECM), infecciones virales, y presencia del Fas lindando (FasL). ¿Cuáles son las funciones principales de la apoptosis? Da ejemplos. Desarrollo 1. Embriogénesis: el desarrollo fetal de dedos y ortejos requiere de la apoptosis de tejidos que crecen entre los dígitos. Mantenimiento de tejidos adultos y destrucción de células infectadas o dañadas. 1. Los linfocitos T citotóxicos matan a células infectadas con virus al inducir apoptosis. 2. Las células con un daño irreversible al DNA se suicidan; el p53 es un inductor de la apoptosis. 3. Menstruación. Menciona los tres desencadenantes de las dos vías de la apoptosis- la vía mitocondrial y la vía del receptor de muerte celular. Vía del receptor de muerte celular (vía extrínseca): el FasL y su receptor de superficie (también conocido como CD95), TNF-a (Factor de necrosis tumoral-a), y TNF-b (linfotoxina) y su receptor. Vía mitocondrial (vía intrínseca): daño al DNA (de luz UV, rayos-x, medicamentos quimioterapéuticos), acumulación de oxidantes entre las células, acumulación de proteínas mal plegadas. Describe las principales moléculas involucradas en la vía intrínseca. El daño intracelular lleva a la proteína Bcl-2 en la membrana mitocondrial externa a activar a la proteína Bax. Bax funciona para dañar la membrana mitocondrial externa. Esto causa que se vierta a citosol citocromo c, una proteína acarreadora de electrones. El citocromo c se une a Apaf-1, una proteína adaptadora. Este complejo se conoce como un apoptosoma, que une y activa a la caspasa-9, iniciando la cascada de las caspasas. Describe las moléculas principales involucradas en esta vía de apoptosis extrínseca. La unión de FasL a su receptor ocasiona trimerización. Este complejo recluta proteínas adaptadoras, que ayudan en la agregación de caspasa-8. Esto inicia la cascada de las caspasas. CANCER ¿Qué es un oncogen? Es una forma mutada del protooncogen, un gen típicamente involucrado en el crecimiento celular o proliferación. El tipo de mutación es normalmente una mutación por ganancia de función (activadora) de una copia de un solo gen, que tiene efectos dominantes y da como resultado una proliferación celular constitutiva. Menciona ejemplos de oncogenes y sus tumores asociados. Ver tabla 21.6 Cuadro 21.6 Oncogenes y Tumores Oncogen Tumor asociado c-myc bcl-2 erb-B2 ras fos l-myc ret MEN1 Linfoma de Burkitt Linfomas folicular e indiferenciado, linfoma mieloide crónico Carcinoma de mama, ovario y gástrico Cáncer de colon Sarcoma Osteogénico Tumor pulmonar Neoplasia endocrina múltiple tipo II Neoplasia endocrina multiple tipo I Describe los tipos de mutaciones que convierten un protooncogen en un oncogen. Típicamente, las mutaciones dan como resultado una sobreproducción de proteínas normales o una proteína hiperactiva. Mutación puntual o deleción parcial: crea una proteína constitutivamente activa. Translocación cromosómica: el protooncogen tiene un promotor constitutivamente ac-tivo. Amplificación genómica: la proteína normal es sobre abundantemente expresada. El desarrollo del cáncer de estados benignos a malignos puede ser resultado de mutaciones secuenciales. El cáncer colorectal es un ejemplo clásico. A menudo una mutación clave desencadena una población de células tumorales inicial y, con un rango de proliferación aumentado, las mutaciones sucesivas crean una población celular variante que rápidamente se hace cargo. Describe algunas características clave de las células cancerígenas que puedan resultar de mutaciones sucesivas. El desarrollo del cáncer requiere la acumulación de múltiples mutaciones. Las características clave de las células cancerígenas incluyen: 1. Defectos en señales apoptóticas y señales reguladoras celulares. 2. Inestabilidad genética. 3. Restricción no proliferativa. 4. Habilidad para desdiferenciarse. 5. Invasivas. 6. Habilidad para desarrollar metástasis. 7. Angiogénesis. 8. Habilidad para esconderse del sistema inmune. Figura 21-3 Progresión del cáncer y características. ¿Qué tipo de moléculas son los protooncogenes? Factores de crecimiento: por ejemplo, gen sis; codifica el factor de crecimiento derivado de plaquetas. Receptores de factores de crecimiento: por ejemplo, gen erbB; codifica a los receptores de factor de crecimiento epidérmico. Proteincinasas: por ejemplo, el gen abl; translocación a bcr en el cromosoma 22 da como resultado leucemia mieloide. Proteínas nucleares/factores de transcripción: por ejemplo, gen fos; su mutación da como resultado sarcoma osteogénico. ¿Qué es un gen supresor de tumor? También conocidos como antioncogenes, estos genes regulan típicamente la mitosis. Requieren una mutación de pérdida de la función (inactivadores) en ambas copias del gen, actúan recesivamente, llevando a un crecimiento celular no regulado. Describe algunas mutaciones genéticas, que den como resultado inactivación del gen supresor de tumor. 1. No disyunción llevando a pérdida de cromosoma. 2. Deleción. 3. Mutación puntual. 4. Cambios epigenéticos que llevan a la metilación del promotor, dando como resultado silenciamiento génico. Menciona ejemplos de genes supresores de tumor y sus tumores asociados. Ver tabla 21.7 Cuadro 21.7 Genes de supresores de tumor y tumores Gen supresor de tumor Cromosoma Tumor asociado Rb BRCA1 y 2 p53 p16 APC WT1 NF1 NF2 DPC DCC 13q 17q, 13q 17p 9p 5q 11q 17q 22q 18q 18p Retinoblastoma, osteosarcoma Cáncer de mama y ovario Muchos cánceres, incluyendo síndrome de Li-Fraumeni Melanoma Cáncer colorectal Tumor de Wilms Neurofibromatois tipo 1 Neurofibromatosis tipo 2 Cáncer pancreático Cáncer de colon Has descubierto una nueva proteína llamada Bob. Has demostrado que eliminando ambas copias del gen bob eventualmente se lleva a la rápida proliferación de células. Describe los papeles que podría jugar Bob en estas células. El gen bob es un gen supresor de tumor. Los roles potenciales de la proteína Bob incluyen: 1. Represores transcripcionales: Bob podría inhibir la transcripción de genes necesarios en la fase S (p. ej., gen wt1; tumor de Wilms). 2. Proteína de verificación: Bob podría monitorear la integridad del DNA y detener el ciclo celular en caso de daño al DNA (p. ej., gen p53; síndrome de Li-Fraumeni, gen atm). 3. Inhibidor de Cdk: Bob podría inhibir las cinasas del ciclo celular, la pérdida de las cuales liberaría el freno en el ciclo celular (p. ej., gen cdk- p16). 4. Proteínas de GTPasa: Bob podría remover el GTP del Ras activado, por tanto inactivando el estimulador del ciclo celular (p. ej., gen NF-1; enfermedad de von Recklinghausen). 5. Ligasa de la proteína ubiquitina: Bob podría añadir una etiqueta de degradación, la ubiquitina, para proteínas que estimulan la producción de factor de crecimiento (p. ej., gen vhl o gen von Hippel-Lindau; hemangiomas). ¿Qué hace la proteína p53? Percibe el daño al DNA y detiene la progresión del ciclo celular en G1, permitiendo la reparación. Juega un papel en la apoptosis de células dañadas irreparablemente. El p53 protege a las células de mutaciones que podrían llevar a una proliferación descontrolada; es un supresor de tumor. ¿Cómo detiene el p53 al ciclo celular? El p53 induce la unión de p21 e inactivación del complejo ciclina E/cdk2, por tanto, deteniendo la progresión del ciclo celular. Los tumorescon genes p53 mutados generalmente responden pobremente a la quimioterapia, mientras los tumores con p53 intacto tienen buenos resultados con la quimioterapia. Explica. La quimioterapia induce daño al DNA. En células con p53 intacto, el producto del gen p53 detiene el ciclo celular hasta que el daño al DNA es reparado o inicia la apoptosis celular. Una célula con p53 mutado continúa sobreviviendo y proliferando a pesar del daño al DNA. Una estrategia para quimioterapia anticáncer es atacar a las células en mitosis. Describe tres blancos potenciales para bloquear a las células en mitosis. ¿Cuál sería el efecto esperado en la célula? Los posibles blancos incluyen proteínas reguladoras que causan que la célula salga de la mitosis o componentes de la vía de punto de verificación mitótico. Ver cuadro 21.8. Cuadro 21.8 Blancos terapéuticos Medicamento Blanco Efecto en la célula Taxol Microtúbulos Inhibe la despolimerización de los microtúbulos. Punto de verificación mitótico activado→ Apoptosis. Colchicina Tubulina Bloquea la polimerización de los microtúbulos→incapaz de formar el huso mitótico→Punto de verificación mitótico activado→Apoptosis. Vinblastina o vincristina Tubulina y microtúbulos Bloquea la despolimerización de microtúbulos a bajas concentraciones y polimerización a altas concentra- ciones→bloquea a células en división en mitosis→ Apoptosis ¿Por qué los medicamentos quimioterapéuticos son inevitablemente tóxicos por encima de una dosis específica? ¿Qué células serían afectadas en la toxicidad? La toxicidad es inevitable ya que el proceso de mitosis es el mismo en las células cancerígenas que en las células en división. Las células que más posiblemente podrían afectarse son aquellas que se dividen rápidamente en la médula ósea y el tracto GI. Los agentes quimioterapéuticos inducen apoptosis relativamente simultáneamente en una gran población de células. Esto tiene el potencial de dar como resultado el síndrome de lisis de tumor (TLS), particularmente en el caso de linfomas. ¿Qué anomalías en los laboratorios podrían detectarse en el TLS? Hipercalemia Hiperfosfatemia Hiperuricemia Hiperuricosuria Hipocalcemia CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS ¿Qué anomalía del proceso meiótico es responsable del Síndrome de Down? El síndrome de Down, o trisomía 21, es el resultado de una no disyunción de la meiosis I, o la falla de cromosomas homólogos de separarse durante la división meiótica, dando como resultado un cromosoma extra. ¿Qué significa “citorrreducción” de tumor para mejorar la eficacia de los quimioterapéuticos? “Citorreducción” involucra la remoción de una masa significativa de un tumor sólido. Cuando un tumor es citorreducido, muchas de las células tumorales restantes realizan la transición de G0 a G1 debido al relativo aumento en la capacidad para nutrición, oxigenación, y factores de crecimiento. Este proceso es importante debido a que los quimioterapéuticos y la terapia de radiación se enfocan principalmente a células que se dividen activamente. Una mayor proporción del tumor responderá ahora a los quimioterapéuticos o terapia con radiación. ¿Cómo interactúa el virus del papiloma humano (HPV) con el p53 para causar el cáncer cervical? El HPV degrada p53, que normalmente detiene el ciclo celular al inactivar el complejo ciclina E/cdk2. Esto puede llevar a una proliferación celular descontrolada, lo cual es el caso del cáncer cervical. ¿Qué hace el gen rb (retinoblastoma)? El gen rb es un gen supresor de tumor cuyos productos de proteína se unen e inactivan E2F, un factor de transcripción que activa los genes de proliferación celular. El protooncogen erbB-2 codifica un receptor de proteína tirosincinasa, HER2. El HER2 oncogénico es amplificado y expresado en niveles altos en alrededor del 30% de los cánceres de mama. La expresión elevada del HER2 es característica de cánceres metastásicos rápidamente progresores con un diagnóstico pobre. ¿Cómo diseñarías un nuevo tratamiento en base a esta información? La proteína ErbB-2 ha servido como el primer oncogen blanco para un nuevo medicamento anticáncer aprobado por la FDA. El medicamento, Herceptin está aprobado para uso clínico en pacientes con cáncer de mama positivo para HER2. Es un anticuerpo diseñado para unir e inactivar el receptor HER2 proteína tirosincinasa. Por tanto selectivamente ubica y mata las células tumorales que sobreexpresan HER2. Un atleta de 26 años de edad presenta comezón entre los ortejos. En la exploración, la piel de sus pies está escamosa con lesiones eritematosas, papulovesiculares. Está preocupado por que pueda extenderse a su ingle. ¿Cuál es el diagnóstico y cuál es el mecanismo del antimicótico oral que es prescrito? La Tinea pedis es una infección micótica, y la griseofulvina inhibe la función de los microtúbulos, por lo tanto interrumpiendo la mitosis de las células fúngicas en metafase. Un alcohólico de 30 años refiere dolor abdominal epigástrico que se irradia hacia su espalda. Reporta fiebre, anorexia, y náusea y vómito desde hace 48 horas. En la exploración, su abdomen es suave, rígido, y tiene disminución en los ruidos intestinales. ¿Qué te preocupa, y qué tipo de daño celular lleva a la respuesta inflamatoria? En la pancreatitis aguda, las enzimas pancreáticas, como la lipasa, son activadas y liberadas hacia el tejido. Esto es denominado necrosis grasa, llevando a una respuesta inflamatoria rica en neutrófilos. Un bebé de 4 semanas llega a su consulta. Sus padres reportan que sus ojos parecen no moverse en la misma dirección. Le hace un examen de fondo de ojo y encuentra reflejos blancos en ambos ojos. ¿Cuál es el diagnóstico más probable, y cuál es la posible etiología detrás de la condición de este paciente? El reflejo blanco en el examen de las pupilas, llamado leucocoria, hace del retinoblastoma, tipo familiar, el diagnóstico más probable. El retinoblastoma aparece de dos maneras. En el tipo esporádico, ambos genes sufren mutaciones esporádicas y desarrollan un tumor unilateral. Esto ilustra la “hipótesis de dos golpes” donde dos mutaciones de probabilidad aleatoria ocurren y frecuentemente afecta a un ojo en la niñez temprana. En el tipo familiar, múltiples tumores aparecen en ambos ojos durante la infancia. Todas las células son heterocigotas para la copia mutada del gen rb. Estas células están predispuestas a convertirse en cancerígenas cuando una mutación somática ocurre en la otra copia; pérdida del gen normal, llamada “pérdida de heterocigocidad”, lleva a la formación del tumor. Una mujer de 67 años de edad con una pérdida de peso de 15lb en los últimos 3 meses y anorexia. En el interrogatorio reporta prurito, deposiciones acólicas, y orina obscura. En la exploración física es significativa la ictericia en la esclerótica, ictericia, y sensibilidad epigástrica. En una tomografía abdominal se observa una masa en la cabeza pancreática. Ver figura 21.4 ¿Cuál es el gen supresor de tumor que frecuentemente lleva a esta patología? Figura 21-4 Masa en la cabeza del páncreas. El gen DPC (cromosoma 18q), un gen supresor de tumor, está comúnmente mutado en el adenocarcinoma pancreático. Ella tiene signos de una ictericia indolora, obstructiva. Su tomografía revela una masa en la cabeza del páncreas. Capítulo 22 Matriz extracelular e interacciones célula-célula INTRODUCCIÓN Define tejido conectivo. Organización de diferentes células juntas. ¿Qué es un órgano? Órgano= tejido conectivo+ matriz extracelular (ECM). ¿Por qué es importante la ECM? 1. Actúa como una barrera física. 2. Matriz para migración celular. 3. Media la señalización célula célula. Nombra los componentes de un proteoglicano. Glucosaminoglucanos (GAGs) covalentemente unidos a una proteína central. ¿De qué está compuesta la ECM? ¿Cómo se produce la ECM? La ECM está compuesta por una variedad de proteoglicanos y proteínas fibrosas (p. ej., colágena, elastina, fibronectina, laminina), que son producidas y secretadasal espacio extracelular por células locales, como los fibroblastos. ¿Cuál es otro nombre para la ECM de células epiteliales? Lámina basal. La degradación de la ECM es importante para muchos procesos celulares. Da un ejemplo de cuando la ECM es degradada. La migración celular. Los leucocitos migran a través de la lámina basal de un vaso sanguíneo para ingresar al sitio de una infección. ¿Cómo se regula la degradación de ECM? Enzimas proteolíticas, p. ej., proteasas de serina y metaloproteasas de la matriz. Tres mecanismos de regulación incluyen: 1. Actividad local: la mayoría de las proteasas, encontradas en formas inactivas, son activadas cuando se necesitan (p. ej., plasminógeno y plasmina) 2. Confinadas por receptores de superficie celular: los receptores de superficie celular unen proteasas por tanto localizando la degradación. 3. Secretar inhibidores: los inhibidores de proteasas previenen que las proteasas degraden más allá del área designada (p. ej., los inhibidores de serina proteasa conocidos como serpinas). GLUCOPROTEÍNAS Las cadenas de glucosaminoglucanos (GAG) ocupan grandes cantidades de espacio y forman geles hidratados que pueden soportar altas presiones. Son un componente integral de las articulaciones. ¿Cómo les permite su estructura resistir a fuerzas de compresión? Las cadenas GAG son fuertemente cargadas negativamente, atrayendo osmóticamente cationes activos, especialmente Na+. Esto ocasiona que el agua sea atraída a la matriz creando una presión de inflamación que permite a la matriz resistir a las fuerzas de compresión. La articulación de la rodilla hecha con GAGs puede soportar cientos de atmósferas de presión. El hialorunato es considerado la más simple de las moléculas GAG. ¿Cuál es su papel en la embriogénesis? El hialuronato es un rellenador de espacio importante en la embriogénesis. Como otros GAGs, una pequeña cantidad puede expanderse con agua y ocupar un volumen grande. El hialuronato crea un espacio libre de células para las células, que pueden migrar durante el desarrollo de óganos. Una vez que la migración está completa, el exceso de hialuronato es degradado por hialuronidasa. ¿Por qué son los proteoglicanos un componente importante de la ECM? 1. Forman una matriz porosa para regular el movimiento celular. 2. Actúan como correceptores transmembrana para factores de crecimiento. 3. Unen y regulan actividades de otras proteínas secretadas (p. ej., inmovilizar la proteína y restringir el rango de acción o proteger a la proteína de la degradación). 4. Actúan como un vínculo entre la ECM y el citoesqueleto. ¿Cuál es la función del proteoglicano syndecan-1? Proteína transmembrana que une quimiocinas. Es liberado cuando el epitelio es dañado. El gradiente de difusión para el syndecan-1 actúa como un gradiente quimiotáctico que atrae neutrófilos al sitio inflamado FIBRAS Las colágenas son las principales proteínas de la matriz extracelular. ¿Cuáles son los principales tipos de colágena encontrados en tejidos conectivos? Ver cuadro 22.1 Cuadro 22.1 Tipos de colágena Colágena Distribución tisular Célula sintetizadora Función principal Colágena I Hueso, dermis, tendón, esclera, ligamentos fibrosos fascias, reparación de heri-das tardía Fibroblasto, osteoblasto, odontoblasto, condroblasto Resistencia contra tensión Colágena II Cartílago hialino, cartílago elástico, discos vertebrales Condroblasto Resistencia a presión periódica Colágena III Músculo liso, piel, arterias hígado, bazo, riñones, pul mones, tejido de granula-ción Células reticulares, células de músculo liso, células de Schwann, fibroblasto hepatocito Mantiene la estructura en órganos que pue-den expanderse Colágena IV Láminas basales epitelial y endotelial y membrana basal Células endoteliales y epite liales, células musculares, células de Schwann Soporte y filtración ¿Por qué la colágena tipo IV es la mejor diseñada para formar parte de la lámina basal? Flexibilidad. Las colágenas tipo IV no son escindidas después de su secreción, y estos dominios no escindidos interactúan extracelularmente y se conjuntan en una red más flexible, tipo lámina, una forma ideal para el fino tapete que es la lámina basal. ¿En qué tipos de tejido son más comunes las fibras elásticas? Vasos sanguíneos, pulmones, piel. La fibronectina es una glicoproteína ubicua en la ECM que circula en la ECM y sangre (forma soluble) pero también es hallada en las superficies celulares (forma fibrilar). ¿Cuál es su función? Forma soluble: sustrato para el factor de coagulación VIII de la sangre y funciones en la coagulación de la sangre y cicatrización de heridas. Forma fibrilar: media la migración al facilitar la adhesión celular a la ECM al unirse a receptores de integrina. Las células transformadas tienen una fibronectina reducida, probablemente llevando a una adherencia a la ECM y una movilidad aumentada. Las láminas basales llevan a cabo diversas funciones. Describe el papel de la lámina basal en el riñón y en la regeneración de tejido. El glomérulo renal tiene una lámina basal gruesa que actúa como filtro y previene que las macromoléculas entren a la orina. En tejidos dañados, la lámina basal provee un molde para que la regeneración ocurra. Las células migran de la lámina basal e inician el proceso de regeneración. UNIONES CELULARES Y ADHESIÓN CÉLULA- CÉLULA ¿Cuáles son las tres clases de uniones celulares y cuáles son sus funciones? 1. Uniones ocluyentes (uniones estrechas) funcionan como un sello previniendo el paso de moléculas entre células adyacentes y ayuda a mantener la polaridad celular. 2. Uniones de ancla (adhesiones focales, uniones adherens, desmosomas, hemidesmosomas) unen células a células vecinas o a la ECM. 3. Uniones comunicantes (uniones tipo gap) regulan el paso de señales eléctricas o químicas directamente de una célula a otra. Figura 22-1 Uniones celulares. ¿Dónde son más abundantes las uniones de ancla? Partes del cuerpo sujetas a estrés mecánico severo, como el corazón, músculo, y epidermis. ¿Cómo ayudan las uniones adherens en la formación del tubo neural? Mantienen unidas y forman un cinturón de adhesión continua circulando las células vecinas. En las células epiteliales, un conglomerado contráctil de filamentos de actina yace paralelo al cinturón adherente y se pega a la membrana plasmática vía proteínas ancla intracelulares. Durante la formación del tubo neural, la contracción de filamentos de actina corriendo con el cinturón de adherencia ayuda a la hoja epitelial a enrollarse como un tubo. ¿Cuál es el papel de los desmosomas en el mantenimiento de la integridad de la epidermis? Uniones tipo ancla que unen a los queratinocitos de la piel juntos. Los anticuerpos contra las proteínas desmosómicas pueden dar como resultado un debilitamiento severo de la epidermis, llevando a una enfermedad con ampollas en la piel llamado pénfigo vulgar. Hay dos formas diferentes de uniones tipo ancla hecha de proteínas ya sea de la familia de las cadherinas o de las integrinas. ¿En qué se diferencían estos dos tipos de uniones? 1. Las uniones adherens y los desmosomas están compuestos de proteínas transmembrana de la familia de las cadherinas. Conectan la membrana plasmática de una célula a la membrana plasmática de una célula adyacente. 2. Adhesiones focales y hemidesmosomas son de la familia de las Las células epiteliales pueden alterar transitoriamente las uniones estrechas para permitir un mayor flujo de solutos y agua. ¿Por qué es útil esta característica para la célula del intestino delgado? Después de las comidas, el epitelio del intestino delgado crea ramas entre sus barreras de unión, permitiendo un transporte paracelular de solutos y agua (p. ej., aminoácidos y monosacáridos) debajo de su gradiente de concentración. ¿Dónde son más abundantes las uniones de ancla? Partes del cuerpo sujetas a estrés mecánico severo, como el corazón, músculo, y epidermis. ¿Cómo ayudan las uniones adherens en la formacióndel tubo neural? Mantienen unidas y forman un cinturón de adhesión continua circulando las células vecinas. En las células epiteliales, un conglomerado contráctil de filamentos de actina yace paralelo al cinturón adherente y se pega a la membrana plasmática vía proteínas ancla intracelulares. Durante la formación del tubo neural, la contracción de filamentos de actina corriendo con el cinturón de adherencia ayuda a la hoja epitelial a enrollarse como un tubo. ¿Cuál es el papel de los desmosomas en el mantenimiento de la integridad de la epidermis? Uniones tipo ancla que unen a los queratinocitos de la piel juntos. Los anticuerpos contra las proteínas desmosómicas pueden dar como resultado un debilitamiento severo de la epidermis, llevando a una enfermedad con ampollas en la piel llamado pénfigo vulgar. Hay dos formas diferentes de uniones tipo ancla hecha de proteínas ya sea de la familia de las cadherinas o de las integrinas. ¿En qué se diferencían estos dos tipos de uniones? 1. Las uniones adherens y los desmosomas están compuestos de proteínas transmembrana de la familia de las cadherinas. Conectan la membrana plasmática de una célula a la membrana plasmática de una célula adyacente. 2. Adhesiones focales y hemidesmosomas son de la familia de las integrinas. Adhieren células a la matriz extracelular. El pénfigo buloso es una enfermedad autoinmune contra las proteínas del hemidesmosoma. Describe la función de las uniones tipo gap en los miocitos cardiacos y hepatocitos. 1. Los miocitos cardiacos son acoplados eléctricamente vía las uniones tipo gap. Los potenciales de acción pueden difundirse rápidamente sin el retraso que ocurre con las sinapsis químicas. Este acoplamiento eléctrico permite la contracción cardiaca sincrónica. 2. Mientras algunos hepatocitos son inervados por nervios simpáticos, muchos hepatocitos no lo son. Las uniones Gap transfieren las señales de los hepatocitos inervados a los no inervados, permitiendo que los mensajes se transmitan en todo el hígado. ¿Cuál es el mecanismo que permite a las uniones tipo gap el cambiarse entre el estado abierto y cerrado? Las uniones tipo gap están hechas de proteínas de la familia de las conectinas. Seis unidades de conectinas transmembrana conforman el canal o conexión. La fosforilación de las conectinas está involucrada en la apertura de los canales de las uniones tipo gap. Describe tres señales que regulan las uniones tipo gap para oscilar entre los estados abierto y cerrado. 1. Disminuir el pH citosólico reversiblemente disminuye la permeabilidad de las uniones tipo gap. 2. Niveles de Ca2+. Los cationes extracelulares como el Na+ y el Ca2+ pueden vertirse hacia células dañadas. Al cerrar las uniones tipo gap, las células sanas adyacentes se libran de un aumento en el Ca2+ de las células dañadas. 3. Señales extracelulares. Por ejemplo, la dopamina reduce la permeabilidad de las uniones tipo gap en la retina en respuesta a un aumento en la intensidad de la luz. Esto permite que la retina cambie de fotorreceptores de bastones a conos, que están mas acostumbrados a la luz brillante. ¿Qué son las moléculas de adhesión celular (CAMs)? Nombra algunas CAMs y sus funciones. Las CAMs son proteínas de superficie celular que permiten a las células adherirse unas con otras. 1. Las cadherinas median principalmente la adhesión célula-célula dependiente de Ca2+. Hay muchos tipos de cadherinas: cadherina-E— células epiteliales; cadherina-N—neuronas, corazón, músculo esquelético, cristalino, y fibroblastos. 2. Las selectinas están involucradas en la adhesión transitoria célula- célula dependiente de Ca2+ en el flujo sanguíneo durante la inflamación. La selectina-L es encontrada en leucocitos, la selectina-P es encontrada en plaquetas, y la selectina-E es encontrada en células endoteliales. 3. Molécula de adhesión celular neuronal (N-CAM), presente en la mayoría de las células nerviosas, medía la adhesión célula-célula independiente de Ca2+. 4. Molécula de adhesión intracelular (I-CAM), presente en células endoteliales, se une a la integrina en las células blancas y las adhiere a las células endoteliales. ¿Qué es una integrina? Las integrinas son proteínas transmembrana de adhesión celular que actúan como receptores de adhesión de la matriz. Unen la ECM al citoesqueleto de la célula o unen una célula a otra (p. ej., células blancas). ¿Cuál es su papel? Permiten la adherencia transitoria al unir su ligando con baja afinidad, por tanto previniendo que las células estén unidas demasiado a la ECM. ¿Cómo trabajan juntas las selectinas e integrinas durante la migración de células blancas después de la lesión a un tejido? Las selectinas regulan una adhesión débil, reversible entre los leucocitos y el endotelio vascular, lo que permite que el leucocito ruede a lo largo del endotelio, impulsado por el flujo sanguíneo. Las células continúan rodando hasta que activan a las integrinas, que forman un vínculo más fuerte con el endotelio y permiten la adhesión. El leucocito entonces migra fuera de la vasculatura hacia el tejido. Figura 22-2 Marginación de células blancas sanguíneas. CORRELACIONES Y CASOS CLÍNICOS ¿Cómo es que las células en el intestino delgado mantienen un transporte direccional y previenen la migración de proteínas de transporte a través de la célula? Las uniones estrechas crean una barrera para prevenir la difusión de proteínas de transporte entre las superficies apical y basolateral de la membrana plasmática. Esto mantiene el transporte direccional. Diseña una terapia del cáncer que prevenga la migración tumoral. La migración tumoral puede ser prevenida con un ihnibidor de la proteasa. Muchos cánceres secretan proteasas para la metástasis tumoral. Muchas enfermedades genéticas resultan de mutaciones que interrumpen la formación de colágeno. Describe algunas enfermedades. 1. La osteogénesis imperfecta está ocasionada por mutación de la Colágena tipo I llevando a huesos fácilmente fracturables, frágiles. Las características también incluyen escleróticas azules y pérdida del oído (los huesos del oído medio están afectados). 2. Las condrodisplasias están causadas por mutaciones en la Colágena tipo II. Se caracterizan por un cartílago anormal causando anomalías en hueso y articulaciones. 3. El síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) resulta de mutaciones de colágena o síntesis de colágena; el tipo más frecuente de EDS es una deficiencia de Colágena tipo III. Tienen tendencia a presentar hematomas, piel hiperextensible, y articulaciones movibles como rasgos característicoas de esta enfermedad. Se asocia a aneurismas en mora. 4. El síndrome de Alport está causado por una mutación de la Colágena tipo IV. Se caracteriza por falla renal, sordera, y anomalías en el cristalino. El plasminógeno es un ejemplo de una enzima proteolítica extracelular. ¿Cómo se activa? ¿Puede ser activada por medicamentos? Es una forma inactiva abundante en la sagre y se activa por el activador de plasminógeno tisular (tPA), trombina, fibrina o factor XII llevando a la formación de plasmina y fibrinólisis. En el estado agudo, se administra tPA a los pacientes que han tenido embolias o infartos agudos al miocardio. Un hombre de 32 años de edad se presenta a urgencias con dolor en el pecho. En la exploración física, el paciente tiene múltiples hematomas en su piel y articulaciones hiperextensibles. Una radiografía de tórax muestra un mediastino aumentado de tamaño. ¿Cuál es el primero en su lista de diagnósticos diferenciales, y cuál es la histopatología detrás de esta enfermedad? Este paciente tiene síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV, que resulta de una deficiencia en la producción de Colágena tipo III. Es un trastorno autosómico dominante del tejido conectivo. Para los pacientes afectados con este síndorme, la ruptura aórtica espontánea es la principal causa de muerte debido a una propensión a la formación de aneurismas. Un neonato ha presentado seis fracturas únicas en el primer año de vida. Sus padres nopueden recordar un accidente importante en ninguno de estos incidentes. La exploración física revela una esclerótica azul, escoliosis, y audición pobre. ¿Cuál es el diagnóstico y la etiología molecular de esta condición? Osteogénesis impertecta (síndrome de huesos frágiles). Existen muchas mutaciones posibles, pero la mayoría de las mutaciones son predominantemente en las cadenas pro-α de la Colágena tipo I, que previenen el ensamblado de triplehélices del procolágeno en el RE. El colágeno mal plegado se agrega en el RE e inicia la respuesta a proteína no plegada, que frecuentemente lleva a apoptosis de la célula estresada. Mutaciones deletéreas severas completamente previenen el ensamblado del procolágeno y son letales para el embrión. Un hombre de 43 años de edad, alto y esbelto, con extremidades largas se presenta con la peor cefalea de su vida. Una tomografía de la cabeza sin contraste revela una hemorragia subaracnoidea con un aneurisma grande. Para un tratamiento definitivo, se somete a un angiograma cerebral, y el aneurisma es subsecuentemente obturado. Ver Figura 22.3. ¿Qué mutación genética subyacente predispone a este paciente para aneurismas? Figura 22-3 Aneurisma obturado. Su apariencia física sugiere que tiene Síndrome de Marfan, una enfermedad autosómica dominante con una mutación en el gen de fibrilina. La proteína fibrilina es esencial para la biogénesis y mantenimiento de la elastina. Los aneurismas en mora son comúnmente asociados al Síndrome de Marfan, Enfermedad poliquística renal autosómica dominante (ADPKD), y Síndrome de Ehlers-Danlos. Un hombre de 30 años de edad no fumador se presenta a urgencias con un dolor agudo en el pecho, repentino y disnea. Sus antecedentes médicos e historia familiar son significativos para enfermedad hepática crónica y enfisema. Una radiografía de tórax muestra un neumotórax grande del lado derecho. Ver Figura 22.4. ¿Cuál es la enfermedad genética subyacente, y qué enzima está alterada? Figura 22-4 Neumotórax derecho. La deficiencia de a1-antritripsina debe sospecharse en cualquier joven, no fumador (menor de 45 años de edad) con enfisema paracinar y enfermedad hepática. La a1-antritripsina es un inhibidor de la enzima proteolítica elastasa. Un aumento en la actividad de elastasa lleva a cambios bulosos, típicamente más prominente en las bases pulmonares. La ruptura espontánea de las bulas pueden llevar a neumotórax. Una niña de 2 meses de edad se presenta con una inflamación eritematosa y dolor en la mejilla derecha de un día de evolución. Su historia neonatal incluyó una separación tardía del cordón umbilical y tratamiento para una infección del cordón umbilical. La exploración física revela una pequeña niña febril en dificultad leve. Su examen de sangre revela un conteo de leucocitos de 19,000/mm3. La niña es diagnosticada con celulitis facial y tratada con antibióticos pero se mantiene febril por los 8 días más de tratamiento. Otro examen de sangre revela una leucocitosis persistente (conteo de células blancas de 30,000/mm3). Los niveles de inmunoglobulinas séricas son normales. Un examen con reducción de tinción de tetrazolio nitroazul es normal. Se realiza un análisis de marcadores de superficie celular por citometría de flujo. ¿Qué muestra? La citometría de flujo muestra una ausencia completa de células con b2- integrinas. La deficiencia de adhesión leucocitaria es un desorden autosómico recesivo raro, principalmente de neutrófilos que carecen b2- integrinas. Los pacientes presentan frecuentemente una separación tardía del cordón umbilical y onfalitis (inflamación del ombligo). Los pacientes tienen una historia de otitis media recurrente, meningitis aséptica, y lesiones de la piel perianal y abcesos. Capítulo 23 Receptores celulares y vías de señalización INTRODUCCIÓN Nombra los diferentes tipos de señalización celular. Autocrina: auto-señalización, las señales liberadas actúan en sí misma. Paracrina: señalización de corto alcance; las señales son liberadas y actúan localmente en células vecinas. Endocrina: señalización de largo alcance; las moléculas de señal son liberadas a la sangre y pueden actuar a lo largo del cuerpo. Dependientes de contacto: tanto el receptor como la molécula señalizadora son unidas a membrana y requieren de un contacto directo. Nombra las tres principales familias de receptores de superficie celular que transmiten señales extracelulares al interior de la célula. 1. Receptor unido a canal de iones: se abre y cierra transitoriamente, permitiendo que los iones se difundan hacia abajo en un gradiente. 2. Receptor ligado a proteína-G: asociado a proteínas de unión con guanosin trifosfato (GTP). 3. Receptor ligado a enzimas: por ejemplo, tirosincinasas receptoras. ¿Qué molécula determina la respuesta celular específica en una cascada de señalización? La porción citosólica de un receptor. Por ejemplo, la unión de acetilcolina (ACh) a su receptor en el músculo esquelético le indica que se contraiga. Sin embargo, la unión de ACh a su receptor en el miocito cardiaco le indica que se relaje. ¿Cuáles son las principales características de las moléculas de segundo mensajero? 1. Formadas en grandes cantidades. 2. Rápidamente formadas y rápidamente desactivadas. 3. Trabajan como una señal de amplificación. El Ca2+ es una molécula de segundo mensajero muy común. ¿Por qué es importante para las células el mantener el [Ca2+] intracelular muy bajo? La célula se vuelve más sensible a variaciones muy sutiles del contenido de Ca2+, permitiendo que fluctuaciones pequeñas en la [Ca2+] activen las vías de señalización. ¿Qué métodos utilizan las células para conservar dichos niveles de Ca2+ intracelular? La bomba de CA2+ ATPasa y el antiporter Na+/Ca2+ mantienen la [Ca2+] intracelular baja al bombear Ca2+ fuera de la célula, o, en caso de las células musculares, al retículo sarcoplásmico. Explica cómo el mismo ligando puede desencadenar diferentes respuestas celulares. Con diferentes subtipos de receptor. A pesar de que la porción extracelular de unión a ligando del receptor pueda ser la misma, en citosol, el receptor puede estar ligado a diferentes canales de iones o segundos mensajeros, dando como resultado un efecto diferente. RECEPTORES LIGADOS A CANALES DE IONES ¿Cuáles son los dos principales mecanismos para activar un receptor ligado a canal de iones? Asociadas a ligando o asociadas a voltaje. ¿Qué determina la dirección y rango de flujo de iones una vez que se activa el receptor ligado a canal de iones? Dirección: gradiente de concentración de potencial transmembrana de ese ion. Rango: número de canales abiertos y el gradiente de concentración a lo largo de la membrana. ¿Qué características de un canal de iones explican su selectividad? Tamaño del poro del canal de iones, la carga iónica, y las interacciones electrostáticas. ¿Cómo es que un canal de K+ puede ser selectivo contra Na+, Cl-, e iones de cesio? Tamaño: los iones de cesio son demasiado grandes para caber en el poro del canal. Repulsión de carga: el canal de K+ está delineado con residuos cargados negativamente, filtrando los iones de Cl-. Interacciones electrostáticas: la apertura del canal de K+ está delineada con residuos de carbonil, permitiendo el desplazamiento de la típica interacción agua-K+ y el pasaje de iones de K+ deshidratados. Los iones de Na+ hidratados son demasiado pequeños para interactuar con los residuos de carbonil y por tanto demasiado voluminosos para pasar. Explica cómo el receptor de N-metil-D-aspartato (NDMA) es asociado a voltaje y dependiente de ligando para su activación. Ligando: el glutamato (ligando) y la glicina (cofactor) se requieren para la apertura del canal. Asociado a voltaje: la despolarización de la membrana cambia el potencial de la membrana, dando como resultado la remoción del ion de Mg2+ del poro del canal y permite el ingreso de Na+ y Ca2+ y la salida de K+. ¿Por qué la toxina curare causa parálisis
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