Química Heterocíclica

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Química Heterocíclica
Concepción Barthélemy González
M.ª Pilar Cornago Ramírez
Soledad Esteban Santos
Química Heterocíclica
CoNCEPCIÓN BarTHÉLEMY goNZÁLEZ
Mª dEL PILar CorNago raMÍrEZ
SoLEdad ESTEBaN SaNToS
UNIVErSIdad NaCIoNaL dE EdUCaCIÓN a dISTaNCIa
química heterocíclica 
quedan rigurosamente prohibidas, sin la
autorización escrita de los titulares del
copyright, bajo las sanciones establecidas
en las leyes, la reproducción total o
parcial de esta obra por cualquier medio
o procedimiento, comprendidos la reprografía
y el tratamiento informático, y la distribución
de ejemplares de ella mediante alquiler
o préstamos públicos.
© universidad Nacional de educación a Distancia
madrid 2015
 www.uned.es/publicaciones
© concepción Barthélemy González, m.ª del Pilar cornago ramírez,
Soledad esteban Santos
rosa m.ª claramunt Vallespí (coordinación y revisión) 
iSBN electrónico: 978-84-362-6912-3
Edición digital: julio 2015
www.uned.es/publicaciones
Concepción Barthélemy González es licenciada y doctora en Ciencias Quí-
micas por la UCM y la UNEd, respectivamente. Profesora Titular desde 1991 en la 
Facultad de Ciencias de la UNEd, su labor docente se ha desarrollado en Química 
general y en varios cursos de Formación Permanente. Ha desempeñado su labor 
investigadora en colaboración con el Instituto de Catálisis y Petroleoquímica del 
CSIC desde 1988, originando numerosas publicaciones en revistas cientíicas y con-
gresos especializados, siendo coautora de diferentes materiales didácticos con la 
metodología de la enseñanza a distancia.
M.ª del Pilar Cornago Ramírez es licenciada en Ciencias Químicas y en Far-
macia por la UCM y doctora en Ciencias Químicas por la UNEd. Profesora Titular 
del área de Química orgánica en la UNEd, ejerce su labor docente en varias asig-
naturas del grado en Química, en el Máster Universitario de Ciencia y Tecnología 
Química y en cursos de Formación de Profesorado. Es autora de diversos textos 
educativos y materiales didácticos y su labor investigadora desarrollada en el CSIC 
y en la UNEd, se traduce en publicaciones en revistas de alto índice de impacto. 
Soledad Esteban Santos doctora en Ciencias Químicas y licenciada en Socio-
logía por la UCM. Profesora Titular de Química general ejerce también su docencia 
en los Másteres Universitarios de Ciencia y Tecnología Química y de Formación del 
Profesorado de Educación Secundaria. asimismo es directora de cursos del Progra-
ma de Formación de Profesorado de la UNEd. autora de textos y otros materiales 
didácticos de enseñanza a distancia, así como de artículos en investigación experi-
mental y en didáctica de la química, educación a distancia y divulgación cientíica. 
aUToraS
9
ÍNdICE
Presentación 
UNIdad dIdÁCTICa I
Tema 1. HETEROCICLOS AROMÁTICOS 
objetivos 
1.1. Introducción 
1.2. orientaciones generales sobre la nomenclatura de los 
compuestos heterocíclicos 
1.3. Clasificación de los heterociclos 
1.4. Heterociclos aromáticos 
1.5. Criterios de aromaticidad 
1.6. Tautomería en compuestos heteroaromáticos 
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación
Solución a los ejercicios de autocomprobación
Tema 2. HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
objetivos 
2.1. Introducción 
2.2. Tensión de ángulo de enlace en carbociclos
2.3. Tensión de ángulo de enlace en heterociclos 
2.4. Torsión de enlace 
2.5. Conformaciones preferentes en heterociclos flexibles
2.6. Interacciones de tipo atractivo a través del espacio
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación 
Solución a los ejercicios de autocomprobación 
Tema 3. HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES 
objetivos 
3.1. Introducción 
3.2. aziridinas 
3.3. 2h-azirinas 
3.4. oxiranos 
3.5. Tiiranos 
3.6. diaziridinas y 3h-diazirinas
3.7. oxaziridinas 
3.8. aplicaciones de los compuestos con anillos de tres eslabones 
y dos heteroátomos 
3.9. azetidinas 8
3.10. oxetanos 
3.11. Tietanos 
Lista de heterociclos nombrados 
Ejercicios de autocomprobación 
Solución a los ejercicios de autocomprobación 
Tema 4. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I) 
objetivos
4.1. Introducción 
4.2. Pirrol, furano y tiofeno: características generales 
4.3. Pirroles
4.4. Furanos
4.5. Tiofenos
4.6. Indoles 
4.7. Benzo[b]furanos y benzo[b]tiofenos
4.8. Heterociclos benzo[c] condensados 
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación 
Solución a los ejercicios de autocomprobación
Tema 5. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
objetivos
5.1. Introducción
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
10
ÍNDICE
11
5.2. Características generales de los azoles .
5.3. Imidazoles
5.4. Pirazoles 
5.5. Triazoles y tetrazoles
5.6. Benzodiazoles y benzotriazoles 
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación 
Solución a los ejercicios de autocomprobación 
Tema 6. HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III) 
objetivos 
6.1. Introducción 
6.2. oxazoles, tiazoles y benzoderivados 
6.3. Isoxazoles, isotiazoles y benzoderivados 
6.4. oxadiazoles y tiadiazoles
6.5. Betaínas y compuestos mesoiónicos
Lista de heterociclos nombrados 
Ejercicios de autocomprobación 
Solución a los ejercicios de autocomprobación 
UNIdad dIdÁCTICa II
Tema 7. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
objetivos
7.1. Introducción
7.2. Piridinas 
7.3. deshidropiridinas 
7.4. reacciones de sustitución por radicales
7.5. reducción de piridinas y sales de piridinio: dihidropiridinas
7.6. N-óxidos, N-imidas y N-iluros de piridina
7.7. Hidroxi- y aminopiridinas 
7.8. alquil y alquenilpiridinas 
7.9. Ácidos piridincarboxílicos 
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación 
Solución a los ejercicios de autocomprobación 
Tema 8. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (II). QUINOLINAS 
E ISOQUINOLINAS. OTRAS PIRIDINAS FUSIONADAS. SALES DE PIRILIO
objetivos 
8.1. Quinolinas e isoquinolinas 
8.2. otras piridinas fusionadas 
8.3. Sistemas con oxígeno 
8.4. Benzopiranos
Lista de heterociclos nombrados 
Ejercicios de autocomprobación 
Solución a los ejercicios de autocomprobación 
Tema 9. HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, 
TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS 
objetivos 
9.1. Introducción 
9.2. reactividad general de diazinas, triazinas y tetrazinas ..
9.3. Pirimidinas y purinas 
9.4. otras diazinas, triazinas y tetrazinas 
9.5. Sistemas fusionados 
9.6. oxazinas y tiazinas 
Lista de heterociclos nombrados 
Ejercicios de autocomprobación 
Solución a los ejercicios de autocomprobación 
Tema 10. HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. 
OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS
objetivos 
10.1. Introducción
10.2. Métodos de obtención 
10.3. Propiedades 
10.4. diazepinas y benzodiazepinas
Lista de heterociclos nombrados 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
12
Ejercicios de autocomprobación 
Solución a los ejercicios de autocomprobación
Tema 11. NOMENCLATURA DE HETEROCICLOS 
11.1. Monociclos 
11.2. Policiclos 
11.3. Formas de nombrar derivados de heterociclos
11.4. representación del estado de hidrogenación en determinados 
heterociclos
11.5. resumen 
Bibliografía 
ÍNDICE
13
15
PRESENTACIÓN
El texto química heterocíclica constituye el material básico para el es-
tudio de la asignatura optativa de la materia química orgánica del título de 
grado en Química, denominada química heterocíclica y aplicaciones a la 
química Farmacéutica de 5 créditos ECTS.
Su objetivo general consiste en el estudio de la estructura, comporta-
miento químico y aplicaciones de los heterociclos, o moléculas orgánicas 
con estructuras cíclicas o anillos que contienen, además de átomos de car-
bono e hidrógeno, heteroátomos entre los que destacan nitrógeno, oxígeno, 
azufre, o fósforo, entre otros. La importancia de los heterociclos no deriva 
sólo de su abundancia, son un 80% de los compuestos orgánicos, sino por 
formar parte de las estructuras de moléculas de gran relevancia en la vida 
y en la sociedad: bases púricas o pirimidínicas de los ácidos nucleicos, vita-
minas, hormonas, antibióticos,alcaloides, fármacos, herbicidas, colorantes 
y otros agentes de importancia industrial como colorantes, inhibidores de 
la corrosión o agentes estabilizadores.
El programa se ha desarrollado en 11 temas, organizándolo en dos Uni-
dades didácticas. La primera Unidad didáctica consta de seis temas. En 
los temas 1 y 2 se presentan las características generales de los heterociclos 
aromáticos y no aromáticos. En el tema 3 se tratan los de tres y cuatro esla-
bones con uno o más heteroátomos y en los temas 4, 5 y 6 los heterociclos de 
cinco eslabones aromáticos, pirrol, furano, tiofeno con un heteroátomo, y 
la familia de los azoles con varios heteroátomos, para terminar examinando 
las betaínas y los compuestos mesoiónicos de carácter más complejo.
En la segunda Unidad didáctica de cinco temas, se estudian los hetero-
ciclos de seis eslabones con uno o más heteroátomos (piridinas, piridazinas, 
pirimidinas, pirazinas, triazinas y tetrazinas) y sus benzoderivados en los 
temas 7, 8 y 9. a continuación se procede a examinar los de siete eslabones 
en el tema 10 y por último se analizan las diferentes reglas de nomenclatura 
en el tema 11.
16
En cuanto a la estructura de cada tema, se han incluido bien sea al prin-
cipio o al inal diferentes epígrafes comunes a todos ellos: objetivos, lista de 
heterociclos nombrados, ejercicios de autocomprobación y solución a los 
ejercicios de autocomprobación, cuyo propósito es el de facilitar la com-
prensión de los contenidos y su aprendizaje.
agradecemos a la profesora rosa Mª Claramunt Vallespí por la lectura y 
revisión del manuscrito, así como por sus comentarios y sugerencias.
las autoras
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
16
UNIdad dIdÁCTICa I
Tema 1
Heterociclos aromáticos
Soledad esteban Santos
objetivos
1.1. Introducción
1.2. orientaciones generales sobre la nomenclatura de los compuestos 
heterocíclicos
1.3. Clasiicación de los heterociclos
1.4. Heterociclos aromáticos
1.5. Criterios de aromaticidad
1.6. Tautomería en compuestos heteroaromáticos
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación
Solución a los ejercicios de autocomprobación
OBJETIVOS
Objetivo General: 
En este tema se estudian la estructura de los compuestos heterocíclicos aro-
máticos y los criterios físico-químicos más importantes que permiten determi-
nar la heteroaromaticidad.
Objetivos especíicos:
1. deinir el concepto de compuesto heterocíclico
 2. distinguir los compuestos heterocíclicos aromáticos de los no aromá-
ticos.
3. deinir el concepto general de aromaticidad.
4. Establecer las condiciones para que un compuesto sea aromático, no
aromático o antiaromático.
5. dentro de los heterociclos aromáticos, distinguir los π-excedentes de los 
π-deicientes.
6. Justiicar la aromaticidad de un heterociclo a través de los valores de
sus longitudes de enlace y de sus momentos dipolares.
7. Explicar en qué consiste la corriente diamagnética de anillo y sus con-
secuencias.
8. relacionar la aromaticidad de un heterociclo con los datos aportados
por técnicas espectroscópicas de rMN, ultravioleta, fotoelectrónica y
de transmisión electrónica.
9. Justiicar la aromaticidad de un heterociclo a través de la energía de
resonancia calculada empíricamente por técnicas termoquímicas.
10. Explicar los términos de energia de deslocalización, de energía de reso-
nancia de dewar y de energía de resonancia por electrón, así como su
relación con el carácter aromático.
11. razonar cuáles serán las formas tautómeras predominantes en los hete-
rociclos aromáticos más importantes de cinco y de seis eslabones.
1.1. INTRODUCCIÓN
Primeramente daremos una deinición muy general de lo que en Quími-
ca orgánica se entiende por compuestos heterocíclicos: son aquéllos que 
contienen anillos o ciclos cuyos eslabones están constituidos, además de 
por átomos de carbono, por otro u otros elementos distintos a éste (heteroá-
tomo). En esto se diferencian, pues de los llamados carbociclos, en los que 
todos los elementos que forman el esqueleto del anillo son carbonos.
El número de este tipo de compuestos es enorme, encontrándose en 
gran cantidad en la naturaleza. En este sentido, hay que considerar que 
los tres hechos clave en la historia de la Química de Heterociclos están 
relacionados precisamente con productos naturales. Estos hechos son: a) 
el aislamiento de diversos derivados de furano a partir de plantas, en el 
año 1780; b) el descubrimiento del pirrol por destilación seca de pezuñas y 
cuernos de animales en 1834, y c) la separación de la picolina del alquitrán 
de hulla, en 1846.
Muchos de los compuestos naturales constituidos por heterociclos son 
de una importancia fundamental para los sistemas vivos. Por ejemplo, las 
bases púricas y pirimidínicas de los ácidos nucleicos (dichas bases son de-
rivados de los heterociclos purina y pirimidina, respectivamente) o la clo-
roila, la hemoblobina, los pigmentos biliares, que contienen el heterociclo 
pirrol. También en numerosas vitaminas encontramos heterociclos (vitami-
nas B1, B2, B3, C, etc...).
Por otra parte, también poseen estructura heterocíclica la mayoría de 
los alcaloides. Entre ellos se encuentra un gran número de sustancias utili-
zadas como drogas (morina, cocaína, nicotina, codeína...). Estas últimas a 
menudo pueden ser manipuladas en el laboratorio con objeto de modiicar 
su estructura, dando lugar así a productos semisintéticos, como por ejem-
plo la heroína.
21
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
22
otras veces es necesario realizar su síntesis o la de otros compuestos de 
estructura relacionada, generalmente con ines farmacéuticos, ya que aunque 
se encuentren en la naturaleza frecuentemente lo hacen en muy bajas con-
centraciones. a este grupo hay que añadir otros heterociclos empleados con 
ines industriales, tales como pesticidas, tintes, tejidos poliméricos (como la 
caprolactama, con la que se fabrica el nylon) y tantos otros.
1.2. ORIENTACIONES GENERALES SOBRE LA NOMENCLATURA DE 
LOS COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS
Como acabamos de decir, existe una gran cantidad y diversidad de hete-
rociclos. además, su estructura suele ser bastante compleja. Todo ello da lu-
gar a que la forma de nombrarlos no resulte fácil. Por esta razón, exponer en 
este momento unas normas completas de nomenclatura heterocíclica resul-
taría tedioso y lleno de diicultad para el estudiantado, que aún no está fami-
liarizado con estos compuestos.
Sin embargo, es necesario señalar al menos algunas normas básicas con 
las que se pueda abordar el estudio de esta asignatura sin que se presenten 
problemas en la comprensión del lenguaje heterocíclico. de esta manera, 
cada vez que se nombre un heterociclo se podrá entender cuál es su estruc-
tura y así identiicarlo.
Por ello, daremos ahora solamente unas orientaciones mínimas sobre la 
forma de nombrar los heterociclos. En este momento no es necesario apren-
der estas normas de memoria. Lo más conveniente es que las lea dos o tres 
veces y que después, cuando se nombre un heterociclo, vuelva atrás a este 
apartado, y compruebe de cuál se trata. asi irá tomando contacto de un modo 
paulatino con la relación nombre/estructura de los heterociclos.
al inal del programa se expondrá en el Tema 11 la nomenclatura de he-
terociclos de una forma más completa y extensa.
1.2.1. Normas básicas
El objetivo ideal de un sistema de nomenclatura es encontrar una forma 
tal de nombrar los compuestos que se pueda deducir sin ambigüedad su 
estructura a partir de su nombre, y viceversa. Esta es la característica de 
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
23
la nomenclatura sistemática. cuyas normas están formuladas y recogidas 
por la IUPaC (Internacional Union of Pure and applied Chemistry).
Por otra parte, desde un punto de vista histórico hay que tener en cuen-
ta que en los primeros tiempos de la Química orgánica se fueron aislando 
y caracterizando numerosos heterociclos, de los que en un principio no 
se conocía la estructura y que, sin embargo, era necesario nombrar. Para 
esto se utilizaronnombres relacionados, bien con sus fuentes naturales 
o bien con alguna de sus propiedades. Estos son los llamados nombres
vulgares.
Este tipo de nomenclatura no proporciona una relación nombre/estruc-
tura, por lo que se ha intentado erradicarla. Sin embargo, esto solo se ha 
conseguido en parte, debido a su profundo arraigo. actualmente se conser-
van solo los nombres vulgares de los heterociclos más importantes (unos se-
senta), que están permitidos por la IUPaC y que se utilizan como base para 
construir los nombres de otros heterociclos estructuralmente relacionados 
con ellos. Para esto se necesitan unas normas de numeración que permitan 
indicar la posición de los sustituyentes. En el caso de heterociclos monocí-
clicos la numeración comienza por el heteroátomo y en los heterociclos po-
licíclicos, por un átomo inmediatamente próximo a la unión de los anillos.
Ejemplos:
Nombres vulgares: piridina pirimidina isoquinolina
 (1) (2) (3)
En este texto, cuando utilicemos nombres vulgares, serán solamente 
aquéllos reconocidos por la IUPaC, y se usarán siempre junto con la repre-
sentación de la estructura del heterociclo correspondiente.
además de este tipo de nomenclatura basada en los nombres vulgares, se 
utiliza la nomenclatura sistemática, sobre todo para los nuevos sistemas 
heterocíclicos y para los antiguos menos corrientes. dentro de esta nomen-
clatura sistemática existen a su vez distintos métodos. El sistema más utili-
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
24
zado —sobre todo para heterociclos monocíclicos— consiste en construir el 
nombre del heterociclo por medio de preijos y de suijos.
El preijo indica el heteroátomo o heteroátomos presentes, y el suijo, el 
tamaño del anillo y si es saturado o no saturado (en este último caso, solo 
para anillos que contengan el máximo número posible de dobles enlaces no 
acumulados).
Ejemplos de preijos:
— oxa (oxígeno)
— tia (azufre)
— selena (selenio)
— telura (teluro)
— aza (nitrógeno), etc...
Ejemplos de suijos
Anillo de tres eslabones
irina
insaturado
sólo cuando el heteroátomo es N
ireno para los demás heteroátomos
iridina
saturado
sólo cuando el heteroátomo es N
irano para los demás heteroátomos
Anillo de cuatro eslabones
eto insaturado para todos los heteroátomos
etidina
saturado
solo cuando el heteroátomo es N
etano para los demás heteroátomos
Anillo de cinco eslabones
ol insaturado para todos los heteroátomos
olidina
saturado
solo cuando el heteroátomo es N
olano para los demás heteroátomos
Anillo de seis eslabones
ina
insaturado
solo cuando el heteroátomo es N
ino para los demás heteroátomos
inano saturado para todos los heteroátomos
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
25
Ejemplos de Nomenclatura:
aziridina tiirano oxireno
 (4) (5) (6)
az−heterociclo con N; −iridina: ciclo saturado de tres eslabones con N
ti−heterociclo con S; −irano: ciclo saturado de tres eslabones
ox−heterociclo con o; −ireno: ciclo insaturado de tres eslabones
Cuando en un mismo heterociclo hay dos (o más) heteroátomos iguales 
se emplea el preijo di (o tri−, etc.) y además se numeran estos heteroátomos. 
Cuando los heteroátomos son diferentes se nombran teniendo en cuenta un 
orden de prioridad, que es el orden en que aparecen los preijos correspon-
dientes en la Tabla 11.1 y el mismo en el que han aparecido en este apartado. 
El ciclo en este caso se numera comenzando por el heteroátomo preferente, 
siguiendo en un sentido tal que los otros heteroátomos lleven los números 
más bajos posibles. Tenga en cuenta que para los heteroátomos más corrien-
tes (N, o y S) el orden de prelación es: oxígeno > azufre > nitrógeno.
Ejemplos:
En el caso de que en un heterociclo, a pesar de existir el máximo núme-
ro de dobles enlaces posibles, haya aun átomos saturados, la nomenclatura 
se complica. Lo mismo ocurre con los heterociclos policíclicos, en los que 
cabe además más de un sistema para nombrarlos. Por ello, no los trataremos 
ahora, sino que según vayan apareciendo heterociclos de nomenclatura más 
compleja, explicaremos en ese momento la forma en que ésta se ha realizado. 
Si siguiera teniendo dudas al respecto, avance en este texto hasta el Tema 11.
1,3-diazeto
(7)
1,2-oxazetidina
(8)
5-hidroxioxazol 
(9)
Oxazol: en este heterociclo no es necesario indicar con números 
la posición del O y del N.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
26
1.3. CLASIFICACION DE LOS HETEROCICLOS
Se clasiican en dos grandes grupos:
a) Heterociclos alifáticos: en realidad pueden considerarse desde un
punto de vista estructural como los análogos cíclicos de éteres, aminas, 
amidas, enaminas, etc. Poseen muchas propiedades comunes a las de sus 
aná logos acíclicos. Sin embargo, el hecho de que haya un heteroátomo for-
mando parte de un ciclo da lugar a características especíicas, ya que las 
propiedades peculiares del grupo funcional quedan por ello más o me nos 
modiicadas. También se les conoce como heterociclos no aromáticos.
b) Heterociclos aromáticos: poseen algunas de las propiedades típicas
de los compuestos aromáticos.
de estos dos grupos es la Química Heteroaromática la que presenta ma-
yor interés, razón por la que comenzaremos por el estudio de este tipo de 
heterociclos.
1.4. HETEROCICLOS AROMÁTICOS
Una forma bastante tradicional de comenzar su tratamiento consiste en 
partir de dos tipos de sistemas de anillos aromáticos:
Grupo I: compuestos heteroaromáticos derivados de reemplazar en el 
ben ceno o en hidrocarburos policíclicos bencenoides, uno o más grupos CH 
por uno o más heteroátomos (como son o, S, Se, Te, N, P. etc...). Tales son 
los casos de:
 piridina pirimidina quinolina
(1) (2) (10)
Grupo II: compuestos heteroaromáticos derivados de reemplazar en 
el carbanión ciclopentadienilo uno o más grupos CH por uno o más hete-
roátomos. Tales son, por ejemplo:
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
27
 
 furano tiofeno pirrol
 (11) (12) (13)
Nota: consideraremos a estos dos grupos de heterociclos como «deriva-
dos» del benceno o del ciclopentadienilo sólo de una forma teórica. 
en la práctica ello no signiica que se sinteticen así.
Pero, ¿por qué podemos considerar como aromáticos a todos estos tipos 
de heterociclos? Para comprenderlo mejor antes de seguir adelante hare-
mos una revisión del concepto general de aromaticidad.
1.4.1. Concepto de aromaticidad
El término «aromático» nace como consecuencia del olor agradable de 
ciertos compuestos que se habían aislado de los aceites esenciales de algu-
nas plantas. Posteriormente se comprobó experimentalmente que en esos 
compuestos la proporción H/C era relativamente baja, y se llegó a la conclu-
sión de que el benceno era el compuesto aromático por excelencia. recorda-
remos ahora a grandes rasgos la asignación de la estructura dada al benceno 
(de todas formas, puede revisarlo con mayor profundidad en cualquier texto 
de Química orgánica general). Las teorías con las que se justiicó su estruc-
tura fueron, en primer lugar, la teoría de la resonancia y, posteriormente, la 
teoría de orbitales moleculares.
Según la teoría de la resonancia el benceno sería un híbrido entre una 
serie de formas canónicas, de las que las de mayor peso son las dos formas 
de Kekulé:
 
Experimentalmente se comprobó que, en efecto, los enlaces C/C del bence-
no eran intermedios entre doble y sencillo, ya que las longitudes de los enla ces 
C/C del benceno eran todas iguales y de un valor comprendido entre las de los 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
28
enlaces C/C sencillo y doble. Por otra parte, se supuso que con esta estructura 
resonante la molécula adquiría estabilidad, denominándose energía de reso-
nancia a la diferencia de la energía de la molécula real del benceno y la que 
tendría la molécula teórica del ciclohexatrieno (es decir, una de las formas de 
Kekulé). Su cálculo se realizó experimentalmente por procesos termoquími-
cos, mediante calores de combustión o de hidrogenación.
La teoría de orbitales moleculares nos brinda una interpretación que 
re sulta bastante gráica: los seis orbitales atómicos p procedentesde cada 
uno de los seis átomos de carbono del ciclo —que tienen hibridación sp2— y 
que se encuentran en posición perpendicular respecto al hexágono plano que 
constituye la molécula, se solapan dando lugar a seis orbitales moleculares 
(tres enlazantes y tres antienlazantes). Lo seis electrones π, pertenecientes 
cada uno a cada uno de esos orbitales p, se situan ahora en esos tres orbitales 
moleculares enlazantes, asociados a todos los átomos de carbono del bence-
no. Constituyen así seis electrones π deslocalizados por toda la molécula, con 
lo cual ya no están localizados en ningún enlace olefínico. Mediante un trata-
miento matemático se deduce que esta deslocalización supone una estabiliza-
ción de la molécula, obteniendose con ello una energía de deslocalización.
Hückel estableció una regla —regla de Hückel— para determinar si un 
sistema cíclico plano y totalmente conjugado es o no aromático, es decir, si 
está estabilizado por deslocalización. Esta regla está basada en sencillos cál-
culos de orbitales moleculares y hace referencia a moléculas en las que exis-
ten orbitales p situados en todos los eslabones de un ciclo plano. La condición 
de aromaticidad para tales moléculas es que en ese sistema cíclico plano 
debe haber 4n +2 electrones π deslocalizados (siendo n cero o un número 
entero). En el caso de sistemas de estructura análoga, pero que contienen 
4n electrones π se ha comprobado que no ya sólo no presentan las caracte-
rísticas aromáticas, sino que son mucho menos estables que los compuestos 
similares que no son aromáticos. Por eso se les denomina antiaromáticos y 
de ellos se dice que están desestabilizados por resonancia.
Según lo anterior se han sintetizado numerosos sistemas cíclicos conju-
gados con (4n + 2) electrones π y que pudieran ser planos, muchos de los 
cuales, efectivamente, resultaron tener propiedades parecidas a las del ben-
ceno. También se han sintetizado compuestos con 4n electrones π. En la 
Tabla 1.1 aparecen los compuestos más importantes de estas características, 
referidas solo a carbociclos.
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
29
Tabla 1.1. Algunos carbociclos aromáticos y antiaromáticos
1.4.2. Heterociclos aromáticos π−deficientes
Pensemos en los heterociclos aromáticos del Grupo I, que poseen una 
estructura directamente relacionada con la del benceno u otros hidrocarbu-
ros aromáticos bencénicos, al sustituir en ellos uno o más grupos CH por 
heteroátomos. Son ejemplos, como hemos visto ya, la piridina, pirimidina o 
quinolina, entre otros. En todos ellos existen (4n + 2) electrones π desloca-
lizados sobre (4n + 2) átomos, en ciclos planos, por lo que según la regla de 
Hückel serán aromáticos.
Para comprenderlo mejor analizaremos en primer lugar la piridina, que 
dentro de los heterociclos aromáticos más importantes —de seis eslabones, 
conteniendo nitrógeno— es el más sencillo. Su estructura geométrica con-
siste en un anillo hexagonal y plano, aunque algo distorsionado debido a 
que la longitud de los enlaces C/N es algo menor que la de los enlaces C/C. 
análogamente al benceno, se puede representar por una estructura cíclica, 
con cinco átomos de carbono y uno de nitrógeno, todos ellos con hibrida-
ción sp2 y con un orbital p perpendicular al plano de la molécula, habiendo 
un electrón en cada uno de ellos.
2
6
10
4
0
1
2
3
0
1
2
0
4
8
Sistemas aromáticos Sistemas antiaromáticos
 4n + 2 4n
n n.º electrones π ciclos n n.º electrones π ciclos
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
30
En este caso es fácil comprobar que la piridina cumple con la condición 
de aromaticidad según la regla de Hückel, haciendo n=1. Es decir, como en 
el benceno existirán seis electrones π deslocalizados entre los tres orbitales 
moleculares (oM) enlazantes (Fig. 1.1).
Todo esto es cualitativamente similar al caso del benceno, teniendo en 
ambas moléculas los orbitales moleculares la misma simetría (Fig. 1.1). Sin 
embargo, existen también algunas diferencias:
a) Las energías de los orbitales moleculares π de la piridina son más ba-
jas que las energías de los orbitales moleculares correspondientes del ben-
ceno, debido a la mayor electronegatividad del átomo de nitrógeno. Esto se 
traduce en diferencias en la reactividad, ya que al ser de menor energía los 
oM π, serán menos nucleóilos que los del benceno.
b) En el benceno los oM π 2 y π 3 son degenerados (es decir, de igual 
energía), mientras que en la piridina no.
Fig. 1.1. orbitales moleculares π del benceno (a) y de la piridina (b) (el tamaño 
de los círculos es indicativo del valor relativo de los coeicientes de orbital; 
 y fases opuestas de las funciones de onda).
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
31
La presencia del átomo de nitrógeno en el ciclo aromático impone, pues, 
ciertas diferencias. Tambien altera sensiblemente la distribución de la den-
sidad electrónica π sobre los átomos del anillo. En el benceno esta distri-
bución en el estado fundamental es tal que a cada átomo de carbono le co-
rresponde un electrón π. En la piridina esta distribución se distorsiona (Fig. 
1.2.a) porque al ser el nitrógeno más electronegativo que el carbono tiende 
a «tirar» de la densidad electrónica π de los restantes carbonos del anillo.
Fig. 1.2. distribución de la densidad electrónica π:
a) en la piridina; b) en la pirimidina
Como puede observarse el resultado es que los carbonos en a y g al nitró-
geno piridínico tienen en el estado fundamental una densidad electrónica π 
menor que la unidad. Por el contrario, habrá una localización de densidad 
electrónica sobre el heteroátomo.
Se llega a la misma conclusión si se aplica la teoría de la resonancia. así, 
tendríamos para la piridina las formas resonantes siguientes:
 a b c d e
La existencia de las formas canónicas polares c, d y e justiica la densi-
dad electrónica π de la piridina, indicada en la igura 1.2.a.
Continuando con los heterociclos de seis eslabones que contienen nitró-
geno, puede haber también otros resultantes de sustituir en el benceno no 
ya un solo grupo CH por un átomo de nitrógeno —como era la piridina— 
sino por sustitución de dos —como la pirimidina— e, incluso, tres o cuatro. 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
32
En estos casos los resultados en cuanto a la distribución de la densidad 
electrónica π son parecidos a la piridina, aunque aún más acusados, debido 
a la presencia de varios heteroátomos (que son más electronegativos que el 
carbono). Tal es el caso de la pirimidina (Fig. 1.2.b).
En deinitiva, en este tipo de heterociclos aromáticos, al sustituirse en 
el benceno un carbono por un átomo más electronegativo, tendremos que:
Por este motivo, los heterociclos aromáticos de esta característica fue-
ron denominados como π−deicientes (debido a esa deiciencia electrónica 
sobre los átomos de carbono del anillo).
asimismo los grupos CH bencénicos pueden ser reemplazados por otros 
heteroátomos (elementos de los grupos III, IV y VI, como boro, silicio, fós-
foro, arsénico, oxígeno, azufre, etc...) Hay que tener en cuenta la valencia 
de estos heteroátomos. Por ejemplo, el oxígeno y el azufre, al ser divalentes, 
podrán participar en este tipo de ciclos formando una especie iónica carga-
da positivamente; o el silicio, que como es tetravalente saturará su cuarta 
valencia con un hidrógeno:
 
 (14) (15) (16) (17)
1.4.3. Heterociclos aromáticos π−excedentes
El Grupo II de los heterociclos aromáticos está constituido, como ya 
dijimos, por los que derivarían de la sustitución de grupos CH del anión 
ciclopentadienilo por un heteroátomo. Consistirán en un ciclo plano de 
esta diferencia de electronegatividad da lugar a un incremento de densi-
dad electrónica π sobre el heteroátomo, con la consiguiente pérdida de 
densidad electrónica en los átomos de carbono del anillo.
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
33
cinco eslabones en el que hay seis electrones π (cuatro de los dos dobles 
enlaces más un par de electrones sin compartir del heteroátomo). Se trata 
pues de un sistema quetambién cumple la regla de Hückel para la aro-
maticidad, ya que hay 4n + 2 electrones π (con n=1) deslocalizados sobre 
cinco átomos.
 
Estudiemos el caso del heterociclo con un nitrógeno, el pirrol, (nombre 
vulgar). El análisis de la geometría de esta molécula nos muestra que es 
plana, lo cual a su vez indica que el nitrógeno ha de tener hibridación sp2. 
El nitrógeno forma tres enlaces σ —dos con dos carbonos y uno con un hi-
drógeno— que se situan en el plano de la molécula, mientras que su par de 
electrones sin compartir se encuentra en un orbital p, perpendicular a 
ese plano. Este orbital p interaccionará así con los otros cuatro orbitales p 
que provienen de cada átomo de carbono del ciclo (Fig. 1.3).
Fig.1.3. Estructura del pirrol
Sobre los orbitales moleculares del pirrol y del anión ciclopentadienilo 
pueden hacerse consideraciones análogas al caso de la piridina y el benceno 
(Fig. 1.4).
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
34
 (a) (b)
Fig. 1.4. orbitales moleculares π del anión ciclopentadienilo (a) y del pirrol (b)
Hay dos hechos muy importantes que hay que tener en cuenta y que de-
rivan de la distribución de electrones π en el pirrol (Fig. 1.5.a):
a) el anillo es rico en electrones, ya que se distribuyen seis electrones π 
sobre cinco átomos.
b) los cuatro átomos de carbono tienen una densidad electrónica mayor 
que los carbonos del benceno (aunque la densidad electrónica sea 
aún mayor en el átomo de nitrógeno).
En otros heterociclos de este tipo ocurre algo similar (furano en la igura 
1.5.b). Es co mo si el heteroátomo hubiera perdido parte de su par de elec-
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
35
trones y lo hubiera repartido entre los carbonos. recordar que en la piridina 
ocurría lo contrario, la densidad electrónica de los cinco carbonos disminuía 
en relación a la de los carbonos del benceno.
 (a) (b)
Fig. 1.5. densidades de electrones π: (a) en el pirrol; (b) en el furano.
Según la teoría de la resonancia, se llegaría al mismo resultado. así, en 
general, tendríamos:
 a b c d e
Por este motivo, a estos heterociclos aromáticos de anillos de cinco esla-
bones se les clasiica como heterociclos aromáticos π−excedentes.
Los más importantes son el pirrol (13), furano (11) y tiofeno (12). En es-
tos dos últimos heterociclos los heteroátomos son divalentes, por lo que ya 
no estarán unidos a ningún hidrógeno. Este grupo de heterociclos de cinco 
eslabones es aún más numeroso que el de seis. así, pueden participar en 
ellos otros elementos de los grupos V y VI del Sistema Periódico, o pueden 
ser sustituidos más grupos CH del ciclo por otros heroátomos, principal-
mente nitrógeno.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
36
(imidazol y pirazol: nombres vulgares; oxazol e isotiazol: nombres semivul-
gares; isotiazol, para diferenciarlo de su isómetro, tiazol ).
Nota: cuando un anillo posee el máximo número de dobles enlaces, pero 
contiene aún un átomo saturado, para evitar ambigüedad en su no-
menclatura se ha de indicar ese átomo: se utiliza un preijo constituido 
por un número que indica su posición y h−. en el caso que nos ocupa 
resulta 1h−pirazol.
Para que sean aromáticos, uno de los heteroátomos —precisamente el 
que soporta los dos enlaces sencillos— deberá poder deslocalizar uno de 
sus pares de electrones sin compartir en el ciclo y que se forme así el 
sextete electrónico π deslocalizado. Por ello, no podrá haber carbonos en 
ese ciclo con hibridación sp3, sino sp2.
1.4.4. Otros heterociclos con carácter aromático
1.4.4.1. Sistemas monocíclicos
además de los dos tipos de heterociclos aromáticos que acabamos de ver, 
se ha sintetizado gran número de otros diferentes, que normalmente cum-
plen la regla de Hückel de aromaticidad; es decir, sistemas cíclicos planos 
insaturados que contienen (4n + 2) electrones π. Los más sencillos son los 
monocíclicos y, entre ellos, los más corrientes son los que contienen nitróge-
no como heteroátomo. Este, bien puede contribuir con un par de electrones 
al sistema deslocalizado π (como en el pirrol), o bien puede formar parte de 
un doble enlace (como en la piridina).
Los heterociclos de este tipo más simples son de tres y cuatro eslabones, 
respondiendo a los tipos:
(X, Y, Z: heteroátomos)
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
37
Sin embargo, en realidad se trata generalmente de compuestos muy ines-
tables, ya que revierten rápidamente a estructuras de cadena abierta. Ejem-
plos de estos heterociclos son ciertos derivados de triaziridina (23), el ditieto 
(24) o el anión del tieto (25):
 triaziridina ditieto anión del tieto
 (23) (24) (25)
En estos casos el número de electrones π es de seis (es decir, cumplen la 
ley de Hückel siendo n = 1). Tambien es de seis en los cationes heterocíclicos 
de cinco eslabones (26) y (27) que son bastante estables y poseen caracterís-
ticas aromáticas según muestran sus longitudes de enlace intermedias y 
sus espectros rMN, criterios de aromaticidad que después estudiaremos.
	 catión	1,2−ditiolio	 catión	1,3−ditiolio
 (26) (27)
Existen asimismo ejemplos de heterociclos mayores con propiedades 
aromáticas. Los más importantes poseen diez electrones π (n=2). así en-
contramos heterociclos de ocho y nueve eslabones con nitrógeno (de tipo 
«pirrólico») como heteroátomo,
 (28) (29)
(28) derivado de 1,4−dihidro−1,4−diazocina (diaz−: dos nitrógenos; −oci-
na: heterociclo insaturado de ocho eslabones).
(29) derivado de azonina (az−: heteroátomo nitrógeno; −onina: hetero-
ciclo insaturado de nueve eslabones).
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
38
Se ha comprobado que cuando los grupos r no son aceptores de electro-
nes esos ciclos tienen la planaridad suiciente para que se produzca una im-
portante deslocalización electrónica. Sin embargo, cuando los sustituyentes 
r tienen un fuerte carácter electrón-aceptor esas estructuras tienden a ser 
no planas, con lo que hay una gran localización de los pares electrónicos sin 
compartir sobre los heteroátomos.
Hasta ahora, todas estas estructuras poseían sistemas de dobles enlaces 
cis. Sin embargo, también se han sintetizado estructuras que contien dos 
dobles enlaces trans unidos por un puente metileno, y que poseen caracte-
rísticas aromáticas. Tal es el caso del compuesto (30):
 (30) 
Por otra parte, existen también ejemplos —aunque escasos— de hetero-
ciclos con propiedades aromáticas que poseen catorce e, incluso, dieciocho 
electrones π. así, el aza[18]anuleno (31):
 (31) 
Nota: el término anuleno se utiliza para nombrar compuestos carbocícli-
cos con dobles enlaces conjugados. el número 18 indica los eslabo-
nes del ciclo y el preijo aza− que hay un nitrógeno.
1.4.4.2. Sistemas de heterociclos fusionados
Pueden estar fusionados al benceno o a otros sistemas cíclicos. así, por 
ejemplo, con diez electrones π (n=2) tenemos:
(nitrógeno de tipo «piridínico»)
(nitrógeno de tipo «piridínico»)
18 electrones π (n = 3)
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
39
 
 indolizina
 quinolina pirrolo[1,2-a]piridina ciclopenta[b]piridina
 (10) (32) (33)
 
 indol ciclo[3,2,2]azina (X = NH, O, S)
 Derivado heterocíclico del
 dianión pentaleno
 (34) (35) (36)
1.4.5. Heterociclos antiaromáticos
Se han sintetizado sistemas heterocíclicos antiaromáticos con cuatro u 
ocho electrones π (es decir, n = 1 o n = 2 según la regla de Hückel para com-
puestos antiaromáticos). Muchos de ellos son muy poco estables, pudiéndo-
se aislar tan solo a bajas temperaturas.
 
	 (X	=	O,	S)	 azetes	benzo−fusionados	 1H−azepina
 (37) (38) (39)
 4 electrones π 8 electrones π 8 electrones π
(38) az−: nitrógeno; ete: heterociclo insaturado de cuatro eslabones. 
(39) az−: nitrógeno, −epina: heterociclo insaturado de siete eslabones.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
40
Para que sean considerados como antiaromáticos —lo cual queda verii-
cado por la determinación de ciertas propiedades isicoquímicas, como ve-
remos seguidamente— deben, además, ser planos. En caso de no tener pla-
naridad sus características corresponden simplemente a las de los polienos.
1.5. CRITERIOS DE AROMATICIDAD
Existen una seriede propiedades físicas con las que se puede determinar 
claramente si un heterociclo posee o no naturaleza aromática. Tales son las 
longitudes de enlace, los momentos dipolares, la energía de resonancia y los 
espectros rMN, como más importantes.
a continuación examinaremos uno a uno estos criterios que nos permi-
tirán determinar si un heterociclo es o no aromático.
1.5.1. Longitudes de enlace
En un principio se puede hacer la generalización de que en los compues-
tos aromáticos las longitudes de los enlaces del anillo tienen un valor inter-
medio entre el correspondiente al enlace simple y al doble. así, en un polieno 
conjugado acíclico las longitudes de enlace no son iguales, sino que van alter-
nándose sus valores, mientras que por ejemplo en el benceno, las longitudes 
sí lo son.
Veamos lo que ocurre en algunos de los compuestos heterocíclicos aro-
máticos que ya hemos tratado anteriormente. Para ello, habremos de exa-
minar las longitudes de enlaces sencillos y dobles entre los correspondientes 
átomos (referidos a compuestos acíclicos y a átomos con hibridación sp2).
Tabla 1.2. Valores de las longitudes de enlace entre átomos 
con hibridación sp2
Enlaces sencillos (Å) Enlaces dobles (Å) Enlace (Å)
C−C
C−N
C−o
C−S
1,48
1,45
1,36
1,75
C=C
C=N
C=o
C=S
1,34
1,27
1,22
1,64
C
benc −Cbenc 1,39
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
41
Comenzaremos por los que tienen nitrógeno. así, en la piridina los datos 
experimentales indican que las longitudes de enlace son las indicadas en 
este esquema:
 
 (1) 
Es decir, las de los enlaces C/N son intermedias entre las correspondien-
tes a enlaces carbono−nitrógeno sencillo y doble, mientras que las de los 
enlaces carbono−carbono son prácticamente iguales a la del benceno.
algo análogo puede decirse de otros heterociclos de seis miembros que 
poseen átomos de nitrógeno. Esto es indicativo de que existe en ellos una 
gran deslocalización de electrones.
Sin embargo, en los heterociclos de cinco miembros hay ya una alter-
nancia considerable en cuanto al valor de las longitudes de los enlaces 
carbono−carbono. Veamos el pirrol:
 
Fíjese en los valores de 1,417 y los 1,382 Å para esos enlaces carbono−
carbono y compárelos con los de la Tabla 1.2.
Esta alternancia denota en este caso cierto grado de localización elec-
trónica. Este hecho es aún más acusado en los heterociclos de cinco eslabo-
nes que contienen azufre y, sobre todo, oxígeno. así:
 
 (11) (40) (12)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
42
Es decir, puede extraerse la conclusión de que:
Este efecto de localización de electrones se acentua aún más en los siste-
mas bicíclicos resultantes de la fusión de un heterociclo de cinco eslabones 
con un ciclo de seis, tales como:
 
 indol indolizina
 (41) (32)
El valor de las longitudes de los enlaces nos da una medida del orden de 
los mismos.
Las constantes de acoplamiento vecinales en los espectros rMN 1H pue-
den proporcionar en muchas ocasiones una medida de la longitud de los 
enlaces y, por tanto, también del orden de los mismos. Supongamos en un 
ciclo tres átomos de hidrógeno —a, b y c— adyacentes entre sí, las cons-
tantes de acoplamientos Jab y Jbc serán iguales si los enlaces Ca−Cb y Cb−Cc 
tienen la misma longitud. Es decir, en este caso Jab / Jbc será 1. Sin embargo, 
en el caso de que uno de esos enlaces fuera sencillo y el otro doble, esa re-
lación sería 0,5.
 
 J
ab
 / J
bc
 = 1 J
ab
 / J
bc
 = 0,5 
heterociclos de seis miembros... mayor deslocalización electrónica que 
en los heterociclos de cinco miembros.
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
43
Es decir, según el valor de la relación Jab / Jbc y reiriéndonos a los hete-
rociclos tendremos:
 0,5... alternancia completa C−C y C=C... no aromaticidad
Jab / Jbc 1... no alternancia C−C y C=C... aromaticidad
1.5.2. Medida de momentos dipolares
También se ha propuesto como prueba de aromaticidad el valor de los 
momentos dipolares. así, se ha comprobado en el furano y en el tiofeno que 
sus momentos dipolares son menores que los de los correspondientes hete-
rociclos tetrahidrogenados, e incluso, que en el pirrol tiene sentido opues-
to. Esto demuestra la participación de formas canónicas con separación de 
carga (formas b, c, d y e de la sección 1.4.3), que contrarrestan en parte el 
efecto inductivo del heteroátomo.
Entre los heterociclos aromáticos de seis eslabones, analizaremos el 
caso de la piridina; en ella el valor del momento dipolar es, por el contrario, 
superior a lo que cabría esperar. Esto también es indicativo de la participa-
ción de formas canónicas con separación de cargas (c, d y e, sección 1.4.2), 
en las que el átomo de nitrógeno soporta una carga negativa.
1.5.3. Efectos de corriente de anillo
En el anillo bencénico existe el llamado efecto de corriente diamagné-
tica de anillo, que es en parte responsable de que los desplazamientos quí-
micos en los espectros rMN 1H de compuestos bencénicos sean superiores 
a los de polienos acíclicos análogos. Explicaremos este fenómeno algo más 
detenidamente:
La presencia de los electrones π deslocalizados induce una corriente 
diamagnética de anillo cuando el compuesto bencénico en solución se sitúa 
Por tanto, cuanto más próxima a 1 sea Jab  / Jbc, más aromático será el 
heterociclo.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
44
en un campo magnético, alineándose las moléculas perpendicularmente a 
ese campo exterior.
Esta corriente diamagnética de anillo da lugar a su vez a un campo mag-
nético secundario, como puede verse en la igura 1.6.
 
 campo aplicado campo inducido
Fig.1.6. Corriente diamagnética de anillo y campo magnético inducido por ella
Este campo secundario tiene la particularidad siguiente:
— Dentro del anillo, se opone al campo externo. Por tanto, los nú-
cleos de hidrógeno situados hacia el interior del anillo, resultarían apanta-
llados, su desplazamiento químico δ será menor que el esperado.
— Fuera del anillo, refuerza el campo externo. Por tanto, los núcleos 
de hidrógeno situados en la periferia del anillo estarán desapantallados, su 
desplazamiento químico δ será mayor al esperado.
de todo lo anterior se deduce fácilmente que la existencia en un ciclo de 
esta corriente de anillo dará prueba de su aromaticidad. Esto es observable 
en sus espectros rMN 1H, a través de cambios en el valor del desplaza-
miento químico de los protones de dicho ciclo. Un interesente ejemplo, lo 
constituye el polieno cíclico conjugado llamado aza[18]anuleno, del que ya 
hemos hablado en la sección 1.4.4 que cumple la regla de Hückel para n=2 y 
es prácticamente plano. Su espectro rMN 1H muestra un multiplete alrede-
dor de un d de 9 ppm que correspondería a los cinco protones internos, que 
se encuentran apantallados, y un doblete a campo más bajo (aproximada-
mente a 10 ppm), perteneciente a los Ha, que al ser externos al ciclo estarían 
desapantallados.
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
45
 
Hay que considerar que para comprobar si hay o no desapantallamiento 
es necesario emplear un término de comparación como referencia, que será 
un compuesto no aromático que se corresponda con el estudiado. así en los 
casos del tiofeno y furano tendríamos:
 (12) (13)
 
 (42) (43)
al comparar los desplazamientos químicos del tiofeno y del furano con 
los de los dihidroheterociclos correspondientes, observamos que en los pri-
meros ha habido un desplazamiento hacia campo más bajo, es decir, pre-
sentan valores mayores de los desplazamientos químicos de los protones 
análogos. Esto sería, pues, una prueba de su aromaticidad.
Sin embargo, este método de medida de la posible aromaticidad, aunque 
es uno de los criterios más modernos tiene varias limitaciones:
— En ocasiones, el compuesto no aromático de referencia es difícil de 
conseguir.
— Hay otros factores a considerar que pueden inluir también en el va-
lor de los desplazamientos químicos. Tales son los efectos del disolvente, e 
incluso la misma presencia del heteroátomo, que distorsiona la distribución 
de los electrones π.
Heterociclos a 
estudiar:Heterociclos 
de referencia:
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
46
— También ha de tenerse presente el tamaño del anillo, ya que si es 
grande incrementa la corriente diamagnética, como ocurre en los anulenos 
y heteroanulenos.
1.5.4. Otras pruebas espectroscópicas
Existen otros datos espectroscópicos que, si bien no pueden considerar-
se estrictamente como criterios de aromaticidad, son válidos para compro-
bar los cálculos por orbitales moleculares en las estructuras heterocíclicas.
I. espectroscopía de absorción ultravioleta: los espectros UV de los com-
puestos carbocíclicos aromáticos tienen una absorción característica π − π*. 
Pues bien, en muchos compuestos heteroaromáticos se obseva que las ban-
das asignadas a absorciones π − π* son muy similares a las del correspon-
diente compuesto carbocíclico aromático (si bien en los heterociclos existen 
más bandas, debidas con gran seguridad a absorciones n − π*). así tenemos:
π − π* n − π*
λmax (nm) log ε λmax (nm) log ε
Benceno 256
Piridina 251
2,40
3,30
_
270
_
2,65
II. espectroscopía fotoelectrónica: cuando la luz ultravioleta de alta ener-
gía interacciona con moléculas en fase gaseosa, produce un impacto por el 
que los electrones son lanzados fuera de los orbitales moleculares que ocu-
paban. La energía de estos electrones está directamente relacionada con los 
valores de los potenciales de ionización, por lo cual este tipo de espectros 
proporciona en deinitiva la energía de los orbitales moleculares llenos. 
Las bandas se asignan a estados electrónicos de los iones moleculares y así 
se puede reconocer de que orbitales han sido expulsados los electrones.
Por todo ello debe concluirse que el efecto de corriente de anillo ha de con-
siderarse más bien desde un punto de vista cualitativo que cuantitativo.
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
47
Esta espectroscopia ofrece así una evidencia experimental de la si-
militud de los enlaces π entre los compuestos heterocíclicos y sus análogos 
carbocíclicos. Por otra parte, también se pueden comprobar con esta técni-
ca las predicciones de cambios en los niveles energéticos ocurridos en series 
de heterociclos cuando se introducen determinadas modiicaciones en su 
estructura (por ejemplo, sustitución del heteroátomo por otro del mismo 
grupo del Sistema Periódico).
III. espectroscopía de transmisión electrónica: esta técnica se basa en el 
hecho de que un electrón perteneciente a un haz de electrones puede ser 
capturado —aunque solo por un periodo de tiempo muy pequeño, de 10−12 
a 10−15 s— y situarse así en un orbital molecular desocupado de una molé-
cula. Mediante el análisis de los cambios que se producen en el espectro de 
dispersión electrónica se pueden determinar los valores de las ainidades 
electrónicas de los orbitales moleculares de esa molécula. Esto, a su vez, 
permite conocer los niveles energéticos de sus orbitales moleculares no 
ocupados.
de esta forma, por estas dos técnicas, se han determinado los valo-
res de las energías de los orbitales π de los compuestos heteroaromáticos 
más corrientes, valores que ratiican los obtenidos mediante cálculos meca-
nocuánticos.
1.5.5. Energía de resonancia empírica: determinación de la aromatici-
dad a través de métodos termoquímicos
Hay otra prueba de aromaticidad que, además, tiene mayor carácter 
cuantitativo: la evidencia termodinámica de que las energías de enlace de 
una estructura aromática son mayores que si esa estructura no lo fuera. Es 
decir, si la aromaticidad, tal y como hemos dicho, coniere más estabilidad 
a la molécula, ésta tendrá una entalpía de formación mayor (aHf) que si 
su estructura no fuera aromática.
Sin embargo, hay un problema de tipo práctico: las entalpías de forma-
ción son difíciles de obtener experimentalmente. Por ello, hay que recurrir 
a métodos indirectos, como son la determinación del valor de las entalpías 
de hidrogenación o de combustión de los compuestos que se sospechan 
sean aromáticos.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
48
¿Por qué? Porque si la entalpía o calor de formación del compuesto aro-
mático es mayor (en valor absoluto), las entalpías de hidrogenación o de 
combustión, por el contrario, serán menores de lo que correspondería a una 
estructura no aromática.
i. método basado en la obtención de las entalpías de hidrogenación
analicemos como ejemplo el caso concreto del benceno y su reacción de 
hidrogenación (Fig. 1.7).
Fig. 1.7. diagrama energético del benceno y del ciclohexatrieno
Si la estructura aromática (con electrones deslocalizados) es más estable 
que una no aromática (con electrones localizados), por ejemplo, una de las 
de Kekulé, la entalpía de formación de la primera, ∆Ηf será mayor que la de 
la segunda, ∆Ηf'. Consideremos ahora el caso de la hidrogenación total, en 
ambos casos el producto inal es el mismo, ciclohexano. Sin embargo, el ca-
lor de hidrogenación del compuesto aromático, ∆Ηh, debería ser menor que 
el de la estructura con doble enlaces alternados, ∆Ηh', por razones obvias, 
como puede observarse fácilmente en la igura 1.7.
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
49
Veamos cómo puede veriicarse lo anterior. Experimentalmente se ha 
comprobado que al hidrogenarse el benceno hasta ciclohexano se despren-
den 208 kJ.mol−1. Es decir, ∆Ηh = −208 kJ.mol
−1. Sin embargo, el cálculo de 
∆Ηh' no puede hacerse de forma experimental, ya que la estructura de Keku-
lé es una molécula irreal. Este cálculo puede realizarse de forma teórica, 
utilizando como datos los valores de los calores de hidrogenación de dobles 
enlaces carbono/carbono. Esto podría hacerse de distintas maneras.
Una de estas formas sería tomando como base el modelo del ciclohexe-
no, cuyo calor de hidrogenación de −119 kJ.mol−1:
 
Entonces y para el caso de la reacción:
 
podemos suponer que el calor de hidrogenación, ∆Ηh' sería 3 x (−119 kJ.
mol−1) = −357 kJ.mol−1, ya que existen en esa molécula (irreal) tres dobles 
enlaces carbono−carbono. Comparando este valor con el obtenido experi-
mentalmente para el benceno tendríamos que, en efecto, este último es me-
nor, con una diferencia de:
(−357 kJ.mol−1) − (−208 kJ.mol−1) = −149 kJ.mol−1
Esta diferencia expresa que si el benceno libera al hidrogenarse menos 
energía que si no fuera aromático (149 kJ menos por mol) es porque su mo-
lécula contendrá menos energía (precisamente 149 kJ menos por mol) que 
si tuviera la estructura de Kekulé. Es decir, al ser aromático es más estable 
que esa estructura de enlaces localizados. ¿Y en qué cuantía es más estable? 
En esos 149 kJ.mol−1.
ΔΗ
h
 = -119 kJ.mol-1
ΔΗ
h
'?
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
50
Esta energía de estabilización es lo que se conoce como energía de re-
nonancia empírica (ER), que, en deinitiva, resulta ser:
ER = ∆Ηfdeslocalización − Δ Η flocalización
No obstante, hay que tener en cuenta que el valor de esta energía de 
resonancia empírica depende en primer lugar del modelo con enlaces loca-
lizados elegido como referencia, y tambien de las energías de enlace que se 
hayan tomado.
En nuestro caso, hemos tomado como modelo el 1,3,5−ciclohexatrieno 
y como energía de hidrogenación la del doble enlace del ciclohexeno, que 
es un doble enlace aislado. Sin embargo, en nuestro modelo los tres dobles 
enlaces están conjugados. Por ello, otra forma en que hubiéramos podido 
calcular la energía de hidrogenación de esa estructura de Kekulé, tal vez 
más rigurosa, sería teniendo en cuenta los calores de hidrogenación de los 
procesos siguientes:
 
El valor del calor de hidrogenación del tercer enlace se obtendría por 
extrapolación de los calores de hidrogenación del primero y del segundo:
Con todo esto podemos obtener datos cuantitativos de cuanto más esta-
ble resulta un compuesto por ser aromático.
ΔΗ
1
 =	−119	kJ.mol−1
ΔΗ
2
 =	−111	kJ.mol−1
ΔΗ
3
 =	−103	kJ.mol−1
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
51
Con ello resultaría que el calor de hidrogenación de la estructura de 
Kekulé sería ligeramente diferente a la que se calculó por el procedimiento 
anterior: ∆Η'h = (−119) + (-111)+ (−103) = −333 kJ.mol
−1. Por tanto, el valor 
de la energía de resonancia empírica será ahora también algo distinto:
ER = (−208) − (−333) = 125 kJ.mol−1
Precisamente, el mayor problema de los cálculos de energías de resonan-
cias basados en calores de hidrogenación radica en la diicultad de encon-
trar unos modelos teóricos adecuados con los que se puedan calcular dichos 
calores de hidrogenación.
Por estos problemas se suele utilizar también otro método:
ii. método basado en la obtención de las entalpías de combustión.
En este caso el valor de la energía de resonancia puede conseguirse a 
partir de la entalpía de combustión (∆H
comb.
) de la molécula real y de la 
correspondiente a una de sus formas con enlaces localizados, simplemente 
restando una de otra.
Por ejemplo en el caso de la piridina, tendríamos, la entalpía de combus-
tión de la piridina —obtenida experimentalmente por técnicas termoquí-
micas— y la entalpía de combustión de una de las formas de Kekulé. Esta 
última entalpía no puede determinarse experimentalmente, ya que se trata 
de una molécula «irreal», por lo que ha de hacerse recurriendo a distintos 
métodos teóricos.
Uno de estos procedimientos consiste en considerar la contribución de 
cada enlace a la entalpía de combustión total. Para ello, se utilizan los va-
lores de la entalpía de combustión de cada enlace, los cuales han sido cal-
culados previamente y son datos disponibles que se hallan tabulados en los 
manuales de constantes isicoquímicas pertinentes.
Lo importante en este tipo de cálculos no está en el valor en sentido 
absoluto de la energía de resonancia, sino en que se pueden establecer 
con ellos una comparación aceptable del grado de estabilidad de una 
serie de compuestos (siempre que los cálculos se hayan realizado por 
métodos similares).
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
52
Volviendo a nuestro ejemplo de la piridina, tendríamos que su forma de 
Kekulé, habría de considerarse
∆Η
comb. calc. 
= 2 ∆H
comb. 
(c=c) + 2 ∆H
comb. 
(c– c) +
 + ∆H
comb. 
(c=n) + ∆H
comb. 
(c−n) +
 + contribución del anillo
Resultaría así:
El método basado en las entalpías de combustión presenta también un 
inconveniente. Las entalpías de combustión son muy grandes —mucho más 
que las de hidrogenación—, por lo que el error experimental, aunque sea 
pequeño, arrastra al inal de los cálculos un error considerable.
1.5.6. Energía de deslocalización: determinación de la aromaticidad 
por cálculos mecanocuánticos
Hay otra forma de determinar la energía debida a la deslocalización. Uti-
lizaremos la aproximación de Hückel, teniendo en cuenta que partimos de 
compuestos completamente insaturados, planos o casi planos, con un ciclo 
completo de átomos con orbitales p interaccionando unos con otros. Según 
dicha aproximación, los electrones de los orbitales moleculares π se tratan 
independientemente de los electrones en los enlaces σ. Es decir, es como si 
en ese sistema los electrones σ no inluyeran para nada en los electrones π 
deslocalizados.
Las energías de los orbitales moleculares π se pueden expresar en fun-
ción de dos constantes:
— Integral de Coulomb, a, que da una medida aproximada de la capa-
cidad de un átomo determinado para atraer electrones. Se puede expresar 
este término de otra forma, considerando que en un sistema de electrones π 
y constituidos solo por carbonos, a representa la energía de un electrón en 
un orbital p aislado, antes de que se solape.
Er piridina = ∆Hcomb. exp. − ∆Ηcomb. calc. 
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
53
— Integral de resonancia, b, que es una medida de la estabilización 
ganada con la interacción de orbitales p adyacentes.
todo esto puede comprenderse mejor analizando el caso del benceno. Su 
molécula contiene un total de doce núcleos y cuarenta y dos electrones, por 
lo que la solución de la ecuación de Schrödinger para este sistema es compli-
cada en grado sumo. Por ello hay que recurrir a aproximaciones. Una forma 
de simpliicar el problema consiste en considerar el sistema π independiente-
mente del sistema σ. El hecho de que ambos sistemas sean perpendiculares 
entre sí permite esta aproximación. Consideraremos así los seis electrones π 
moviéndose en el campo potencial creado por el sistema σ, con lo que ya si es 
posible una solución, aunque sea aproximada, de la ecuación de Schrödinger.
Pensemos ahora que para formarse el sistema π del benceno se han jun-
tado los sistemas π de tres etilenos. Para ello analizaremos antes lo que 
ocurre al aproximarse los orbitales p de dos átomos de carbono (con hibri-
dación sp2) para dar el sistema π del etileno. Cada átomo de carbono contri-
buye con un electrón y un orbital dando lugar al combinarse estos últimos 
a un orbital π−enlazante y a un orbital π*−antienlazante. Por cálculos me-
canocuánticos se ha encontrado que el orbital molecular π enlazante tiene 
una energía a + b (Fig. 1.8). Como en el estado fundamental este orbital π 
contiene dos electrones, la energía de esos dos electrones en el orbital π en-
lazante será pues, 2 (a + b) = 2a + 2b.
Por otra parte, el orbital antienlazante π* del etileno tiene una energía a−b.
Si, como ya hemos dicho, consideramos que tres orbitales enlazantes 
aislados de tres moléculas de etileno se juntan para dar lugar al sistema π 
del benceno, la energía total sería:
3(2a+2b) = 6a+6b
Fig. 1.8. diagrama de energía orbital de los sistema π del etileno y del benceno
átomos
aislados
Energía π 
orbitales
moleculares π 
del etileno
orbitales moleculares π 
del benceno
OM π*
antienlazantes
OM π
enlazantes
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
54
Por otra parte, en la solución aproximada de la ecuación de Schrödinger 
para el benceno según el método de orbitales moleculares de Hückel, se 
encontró que las energías de los orbitales π eran las señaladas en la igura 
1.8. Por tanto, la energía total de los seis electrones π del benceno que ocu-
pan los tres orbitales moleculares enlazantes en el estado fundamental será:
2(a+2b) + 2(a+b) + 2(a+b)= 6a+8b
Sin embargo, si esos seis electrones π hubieran estado en tres orbitales 
enlazantes aislados de tres etilenos, es decir, en tres moléculas de etileno, la 
energía total sería de 6a + 6b, como ya habíamos calculado.
de esto se deduce que al estar situados estos seis electrones π en el anillo 
bencénico se consigue una estabilización que corresponde a una diferencia 
de energía de:
(6a+8b) − (6a+6b) = 2b
Esta diferencia de energía es lo que se conoce como energía de deslo-
calización (a veces también, como energía de conjugación).
Indica, pues, que el benceno tiene una estabilidad mayor (en ese valor de 
energía, 2b) que tres etilenos separados.
aunque en un principio pudiera parecer lo contrario, la energía de deslo-
ca lización no es lo mismo que la energía de resonancia. Esta diferencia se 
debe a que el cálculo de la energía de deslocalización se basa también en un 
mode lo hipotético de enlaces localizados, pero que tiene igual geometría 
que el sistema deslocalizado, mientras que para la energía de resonancia se 
toma un modelo cuya geometría es ya diferente, puesto que las longitudes 
de enlace se van alternando. Haría falta, pues, comunicar una energía a esa 
estructura para comprimirla y pasar a otra en la que no hubiera esa alter-
nancia de enlaces. Esta energía, hipotética, es lo que se conoce como ener-
gía de distorsión. Para el benceno, esta energía de distorsión resulta ser de 
unos 113 kJ.mol−1. Es decir, es una energía muy considerable en relación al 
valor de la energía de resonancia (que resulta ser unos 125 kJ.mol−1, según 
vimos en el apartado 1.5.4).
Para compuestos heterocíclicos pueden hacerse consideraciones análo-
gas, aunque es necesario introducir parámetros que corrijan la deformación 
en la distribución electrónica producida por la presencia del heteroátomo.
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
55
En general, es conveniente tomar el dato de la energía de deslocaliza-
ción no desde un punto de vista cuantitativo, sinó más bien cualitativo,en el sentido de que proporciona una medida de la estabilización debida 
a la aromaticidad.
1.5.7. Energías de resonancia calculadas por métodos teóricos
Hay que matizar todavía algo más acerca de lo que hemos deinido como 
energía de deslocalización en cuanto a medida de estabilización por aro-
maticidad. Y es, sencillamente, que la energía de deslocalización no es sólo 
exclusiva de los sistemas cíclicos. así a los sistemas conjugado acíclicos 
también se les puede atribuir una energía de deslocalización (por ejemplo, 
la del butadieno es de 0,472b).
Cuando esta medida se reiere al carácter aromático, hay que tener en 
cuenta la contribución a la energía de deslocalización que corresponde a la 
estructura cíclica del compuesto, y separar así esa contribución.
Se ha comprobado en polienos lineales que la contribución de cada en-
lace carbono/carbono, ya sea doble o triple, es aditiva y tiene carácter indi-
vidual. Por ello, dicha contribución será la misma, independientemente de 
la longitud del polieno.
de esta manera, se pueden calcular las energías de enlace π de refe-
rencia para cualquier sistema π, cíclico o acíclico, simplemente sumando 
los valores correspondientes a los tipos de enlaces presentes, ya sean en-
laces π carbono/carbono o enlaces π en los que están implicados heteroá-
tomos.
Es decir, la conjugación tiene las mismas consecuencias energéticas por 
enlace. o de otra manera, la contribución energética de cada enlace tie-
ne carácter aditivo.
Se puede deinir con todo esto el término «aromatico» como el corres-
pondiente a aquellos sistemas cíclicos que muestran una energía de enla-
ce π adicional cuando se compara su energía π con el valor de referencia 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
56
calculado. Esta energía de estabilización adicional se conoce como ener-
gía de resonancia de Dewar. Esta denominación se debe a que dewar 
fue el primero en apreciar todo esto. Propuso que las energías de enlace 
de las estructuras de referencia utilizadas para los cálculos de energías de 
resonancia deberían ser, más que de sistemas no conjugados, de sistemas 
no aromáticos.
Según el valor de la energía de resonancia de dewar se hace una clasii-
cación de los sistemas cíclicos:
— Sistemas cíclicos con una energía de resonancia próxima a cero (o 
más bien, alrededor de 10 kJ.mol−1): se clasiican como no aromáticos.
— Sistemas cíclicos con una energía de resonancia menor de cero (es 
decir, con una energía de enlace π menor que la de la estructura de referen-
cia): se clasiican como antiaromáticos (son muy escasos).
— Sistemas cíclicos con una energía de resonancia mayor de cero: se 
clasiican como aromáticos.
Las energías de resonancia basadas en el modelo de dewar también pue-
den calcularse por el método de oM de Hückel (teniendo en cuenta que en 
los enlaces con heteroátomos deben modiicarse los valores de las integrales 
de Coulomb y de resonancia).
Las energías de enlace π han sido calculadas para distintos tipos de enla-
ce en unidades de resonancia. Para ello se ha calculado previamente por el 
método oM de Hückel la energía de resonancia π en compuestos conocidos 
en los que había una buena coincidencia con el valor obtenido experimen-
talmente. Se obtienen así distintas energías de enlace π, que se tabulan. 
de esta forma, para un determinado compuesto el procedimiento a seguir 
consistirá en buscar primeramente una estructura de referencia —que será 
una de las estructuras de valencia de mayor importancia− y se calculará su 
energía total de enlaces π sumando las contribuciones de los enlaces indivi-
duales. después podrá comparase este valor con la energía total de enlace π 
obtenida por el método de oM de Hückel.
Muchas veces resulta de mayor utilidad emplear la Energía de resonan-
cia Por Electrón π (más conocida abreviadamente por las siglas rEPE). que 
obviamente se obtiene dividiendo la energía de resonancia por el número 
de electrones π de la molécula. Proporciona una forma rápida y cómoda de 
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
57
comparar el grado de aromaticidad de distintos heterociclos. así, teniendo 
en cuenta que el valor de la REPE para el benceno es de 0,065b, viene dado 
siempre en unidades de la integral de resonancia b, tenemos para los si-
guientes heterociclos:
Heterociclo REPE (b)
Piridina
Pirimidina
indol
Pirrol
Furano
0,058
0,049
0,047
0,039
0,007
El cálculo del valor de la REPE sirve, incluso, para predecir el grado de 
aromaticidad en heterociclos que aún no se han sintetizado.
Tabla 1.3. Resumen de los principales criterios de aromaticidad 
en los heterociclos
Criterio de aromaticidad: 
característica a medir
Indicio de aromaticidad
Longitudes de enlace no alternancia de las longitudes de enlace
momentos dipolares
Valores diferentes a los de los correspondientes heteroci-
clos completamente hidrogenados
Efecto corriente de anillo
(por Rmn)
H en el exterior del anillo: desapantallados 
H en el interior del anillo: apantallados
Expectros UV absorciones π−π* similares a las de carbociclos aromáticos
Espectros fotoelectrónicos
Energías de los oM π llenos similares a las de carbociclos 
aromáticos
Espectros transmisión electrónica 
Energías de los oM π vacios similares a las de carbociclos 
aromáticos
Energía de resonancia empírica a mayor energía de resonancia, mayor aromaticidad
Energía de deslocalización Cuando la hay
Energía de resonancia por electrón π: rEPE Cuando su valor es parecido al del benceno
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
58
1.6. TAUTOMERÍA EN COMPUESTOS HETEROAROMÁTICOS
La tautomería es un fenómeno de suma importancia en la Química de 
los Heterociclos aromáticos, ya que muchos de ellos pueden existir en dos o 
más formas tautómeras. tal es el caso. por ejemplo, de la purina y de la pi-
rimidina, que forman parte de la estructura de los ácidos nucleicos y cuyos 
equilibrios tautómeros juegan un papel fundamental en la acción bioquími-
ca de esas moléculas biológicas.
El tipo más frecuente de tautomería prototrópica entre los compues-
tos heterocíclicos es aquél en que coexisten en equilibrio la forma ceto y 
la forma enol o tautomería ceto−enólica (a). menos corrientes, aunque 
también posibles, son las tautomerías imina−enamina (b) y tiocetona−
tioenol (c).
nos centraremos en la tautomería más importante, la ceto−enólica. 
En los compuestos acíclicos la forma ceto es la más estable. Sin embargo, 
cuando se trata de compuestos cíclicos en los que existe la posibilidad de 
que la forma enol sea aromática, en principio el equilibrio se encuentra más 
desplazado hacia esta estructura. El ejemplo más sencillo de este caso lo 
encontramos en el fenol, cuya forma tautómera ceto sería:
(a)
(b)
(c)
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
59
 (44)
En cuanto a los heterociclos, analizaremos primeramente a título de 
ejemplo la tautomería en un heterociclo de seis eslabones, la 2−hidroxipi-
ridina (45), cuya forma tautómera ceto sería la 2−piridona (46):
	 2−hidroxipiridina	 2−piridona
 (45) (46)
Se observará que esta forma ceto (46) es en realidad una amida. co mo 
tal amida estará resonando entre las formas canónicas (46a) y (46b), según:
 (46)
Por ello, la forma (46) queda estabilizada por resonancia, y más aún si 
tenemos en cuenta que la estructura canónica (46b) es aromática. Por esta 
razón, resulta que en deinitiva el equilibrio tautomérico queda desplazado 
hacia la forma amida —es decir, hacia la forma ceto—, a diferencia de lo 
que ocurría en el caso del fenol.
(2,4−ciclohexadienona)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
60
Hay que tener en cuenta que el caso más frecuente es que estos hetero-
compuestos se encuentren en disolución.
Volvamos así al caso de la 2−hidroxipiridina (46). Para comprobar si en 
solución hay un tautómero que predomine sobre el otro, se comparan los 
espectros iR, Rmn y UV de esa disolución con los espectros de derivados al-
quilados de cada forma tautómera en los que, lógicamente, no pueda darse 
esa tautomería. Por ejemplo, con los derivados alquilados (47) y (48):
 (47)(48) 
al observar los espectros del heterociclo en disolución se observó que se 
parecían mucho más a los del derivado alquilado 1−metil−2−piridona. con 
esto se demuestra que en disolución ese equilibrio se halla muy desplazado 
hacia la forma cetónica.
Sin embargo, la concentración del soluto y también la naturaleza del di-
solvente —su mayor o menor polaridad— pueden afectar las posiciones de 
estos equilibrios. La razón de este hecho es que la 2−piridona en disolventes 
no polares se asocia formando dímeros y es, precisamente, la existencia de 
estos dímeros la responsable de que la 2−piridona esté favorecida en disolu-
ciones de disolventes no polares y de concentraciones no demasiado diluidas.
Sin embargo, en disoluciones muy diluidas (del orden de 10−7 m) la forma 
predominante es la 2−hidroxipiridina, debido a que a tan bajas concentra-
ciones la 2−piridona ya no está asociada. Lo mismo ocurre en fase gaseosa.
Por otra parte, los disolventes polares también afectan al equilibrio de-
bido al distinto grado de solvatación de cada forma tautómera, ya que éstas 
poseen generalmente diferente polaridad. Esto a su vez inluye en su capa-
cidad para formar enlaces de hidrógeno con el disolvente. Por esta misma 
razón, cuando se desean conocer las diferencias en cuanto a energías de 
enlace de ambos tautómeros, es necesario efectuar las determinaciones co-
rrespondientes en fase gaseosa.
1−metil−2−piridona	y 2−metoxipiridina
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
61
La causa fundamental de las diferencias en el predominio de uno u otro 
tautómero hay que atribuirla en parte, como ya dijimos, a su distinto 
grado de aromaticidad (relejado en la considerable energía de resonan-
cia empírica de muchas de estas estructuras). Sin embargo, si se consi-
deran los equilibrios tautómeros en disolución, mayor inluencia tienen 
la concentración y la naturaleza del disolvente.
analicemos seguidamente la tautomería en isómeros de posición de la 
2−hidroxipiridina. comencemos por la 4−hidroxipiridina. Las dos formas 
tautómeras son en este caso (49) y (50):
 (49) (50)
también ahora cabe la estabilización por resonancia de la forma ceto 
(50) según:
 (a) (50) (b)
Por ello, al igual que en caso de la 2−hidroxipiridina el equilibrio tau-
tomérico se encuentra desplazado hacia dicha forma ceto.
Sin embargo, en el otro isómero de posición 3−hidroxipiridina, no caben 
formas resonantes de tipo aromático de sus formas cetónicas, como en los 
dos compuestos anteriores. Por esta razón, en este caso la forma fenólica 
(51) es la más importante:
 (51) (52) (53) (54)
¿Qué ocurrirá cuando en el núcleo de piridina hay dos sustituyentes OH 
en las posiciones 2 y 4? En principio cabrían tres posibilidades de formas 
tautómeras cetónicas:
 (55) (56) (57) 
Experimentalmente se ha comprobado que la forma predominante es 
la (56), 4−hidroxi−2−piridona; es decir, la forma amídica que además está 
totalmente conjugada, es la preferida.
cuando se trata de heterociclos aromáticos de seis eslabones con más 
de un heteroátomo, el número de tautómeros posibles aumenta enorme-
mente, con lo que el estudio de estos sistemas se complica.
no obstante, en general puede decirse que la forma predominante es la 
ceto cuando está en posición 2 ó 4 respecto a los heteroátomos.
Por ejemplo, en las 4−hidroxipirimidinas resulta predominante la forma 
que es amídica (60).
 (58) (59) (60)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
62
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
63
La fusión de estos heterociclos de seis eslabones con núcleos bencénicos 
o incluso a otros heterociclos de cinco o seis eslabones afecta muy poco a 
los equilibrios tautómeros.
Siguiendo con los heterociclos de seis eslabones, estudiaremos ahora la 
composición de mezclas tautómeras con otros sustituyentes: el grupo tiol 
y el grupo amino.
Grupo tiol: Pueden hacerse las mismas consideraciones que cuando el 
sustituyente es el grupo hidroxi. así, en:
 (61)
la forma predominante es la (62) tioceto, que en realidad es una tioamida.
 (62)
Por el contrario, cuando el grupo SH está en posición 3 la forma predo-
minante es la equivalente a la enólica.
Grupo amino: cuando el sustituyente es el grupo nH
2
 las cosas ya cam-
bian, ya que en general la forma tautómera preferente es la aminica. Esto 
es debido a que en la tautomería imino−enamina la forma imínica es muy 
poco estable, mucho menos que la enamina.
Según esto, serán formas favorecidas en sus respectivos equilibrios tau-
toméricos las estructuras:
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
64
 (63) (64)
Tautomería en heterociclos aromáticos de cinco eslabones:
Veremos la tautomería en derivados de los heterociclos furano, pirrol y 
tiofeno.
En el caso del sustituyente OH la forma ceto es, en general, la predo-
minante. cuando el sustituyente está en posición 2, caben formular tres 
formas tautómeras posibles (65, 66 y 67):
 (65) (66) (67)
En posición 3 sólo pueden existir dos formas tautómeras:
 (68) (69)
Pues bien, en posición 2 se ha comprobado que, efectivamente, existen 
preferentemente los tautómeros cetónicos (66) y (67), sobre todo en el caso 
del furano. así, se han encontrado en la naturaleza formas lactónicas co-
rrespondientes a 2−hidroxiderivados del furano.
Por el contrario con el sustituyente en posición 3 aparecen mezclas de 
ambos tautómeros, (68) y (69).
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
65
En general, la fusión de estos anillos con un anillo bencénico o la pre-
sencia de un segundo átomo en el heterociclo favorecen el tautómero ceto.
con el caso del sustituyente tiol, muchas veces predomina, en contra de 
los que cabía esperarse, la forma aromática, como lo demuestran estudios 
por Rmn 1H. tal es el caso de 2− y 3−tioltiofenos.
En cuanto al sustituyente nH
2
, el tautómero aromático es el más favo-
recido, aunque muchas veces coexisten en equilibrio las distintas formas 
tautómeras.
debe considerarse que también puede existir tautomería en heterociclos 
no sustituidos. tales como en el caso de los triazoles. Esta tautomería tiene 
lugar por protonación−desprotonación de los distintos átomos de nitrógeno 
del anillo:
 (70) (71) (72)
 (1,2,3−triazoles)
 Nota: respecto a la manera de nombrar y representar los compuestos 
hete roaromáticos que existen como tautómeros, en general se 
realiza atendiendo a la forma predominante en disolución.
 
66
LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
67
68
EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. Indique si cada una de las siguientes airmaciones es cierta o falsa 
justiicando brevemente la respuesta:
a) En el pirrol los átomo de carbono tienen una densidad electrónica 
menor que la del benceno, ya que uno de los eslabones del ciclo es 
nitrógeno, átomo más electronegativo que el carbono.
b) La única condición para que un heterociclo sea considerado como 
antiaromático es que su número de electrones π sea 4n (siendo n 
cero o un número entero).
2. Observe en la sección 1.5.1 las longitudes de enlace en los heteroci-
clos pirrol, furano y tiofeno. A la vista de estos datos, ¿en cuál de esos 
heterociclos será mayor la deslocalización electrónica? ¿En cuál de 
ellos los electrones π estarán más localizados? Asimismo, ordene esos 
heterociclos según su aromaticidad. Justiique las respuestas dadas.
3. Los espectros RMN 1H muestran que las constantes de acoplamiento 
J
ab
 y J
bc
 de los compuestos heterocíclicos indol e isoindol guardan res-
pectivamente la relación 0,91 y 0,74:
 indol isoindol
 J
ab 
/ J
bc
 = 0,91 J
ab 
/ J
bc
 = 0,74
Con estos datos, ¿podría determinarse en cuál de estos dos heterociclos 
habrá mayor grado de deslocalización electrónica? ¿Por qué?
4. Señale la/s alternativa/s válida/s:
a) La energía de resonancia empírica tiene un valor único para cada 
compuesto aromático.
b) La energía de resonancia empírica determinada a partir de las en-
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
69
talpías de combustión tiene un valor menos exacto que la obtenida 
a partir de las entalpías dehidrogenación.
c) Los términos «energía de deslocalización» y «energía de resonan-
cia» son equivalentes.
d) Los valores de las energías de resonancia por electrón se obtienen 
experimentalmente por técnicas termoquímicas.
5 El pirazol (heterociclo de cinco eslabones, con dos nitrógenos conti-
guos y dos dobles enlaces) se puede presentar en tres formas tautó-
meras diferentes. Escríbalas y nombre cada una. indique si todas esas 
formas serán aromáticas y explique razonadamente su respuesta.
6. Represente otras formas tautómeras posibles de las estructuras si-
guientes e indique en cada caso que forma será la predominante en 
solución. Justiique la respuesta.
 (a) (b)
 (c) (d)
70
SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. a) Falso. Los cuatro átomos de carbono del pirrol tienen una densi-
dad electrónica mayor que la del benceno, ya que el par de elec-
trones sin compartir del átomo de nitrógeno se deslocaliza en el 
anillo. Lo que ocurre es que la densidad electrónica del nitrógeno 
es aún mayor que la de los átomos de carbono del anillo del pirrol.
b) Falso. Ha de tratarse además de un ciclo plano, ya que de no serlo 
sus características corresponderían simplemente a las de un polieno.
2. La diferencia entre las longitudes de los enlaces C
3
−C
4
 y C
2
−C
3
 es:
Pirrol: 0,035
Furano: 0,070
Tiofeno: 0,053
1,417−1,382 = 0,035
1,431−1,361 = 0,070
1,423−1,370 = 0,053
Esto indica que la alternancia en las longitudes de enlace y, por 
tanto, la localización electrónica es mayor en el anillo de furano, si-
guiendo la del tiofeno y siendo la menor la del pirrol. Por tanto, la 
aromaticidad seguirá el orden inverso (es decir, el mismo orden que 
el de la deslocalización electrónica):
pirrol > tiofeno > furano
La aromaticidad es función de la deslocalización de los 4n + 2 
electrones π en un ciclo plano. En el caso de los heterociclos de cinco 
miembros depende, en deinitiva, de la capacidad de deslocalización 
en el ciclo de uno de los pares de electrones sin compartir del hete-
roátomo. Cuanto mayor sea la electronegatividad del heteroátomo, 
más retendrá ese par de electrones, por lo que su deslocalización en 
el anillo —y con ello la aromaticidad— será menor.
Como las electronegatividades siguen el orden O > S > N, la aro-
maticidad seguirá el orden furano < tiofeno < pirrol, de acuerdo con 
lo deducido según las longitudes de enlace.
3. Cuanto más próxima a la unidad esté la relación J
ab
 / J
bc
, mayor será 
la no alternancia de las longitudes de enlace, lo cual a su vez es indi-
HETEROCICLOS AROMÁTICOS
71
cativo de una mayor deslocalización electrónica. Por tanto en el indol 
habrá más deslocalización electrónica que en el isoindol.
4. Verdadera: b) falsas: (a), (c) y (d). El valor de la energía de resonancia 
empírica depende del procedimiento seguido para determinarla, así 
como del modelo teórico de enlaces localizados que se haya elegido 
(falsa a).
El cálculo de la energía de deslocalización y el de la energía de re-
sonancia se basan en un modelo hipotético de molécula con enlaces 
localizados; pero en el primer caso este modelo tiene la misma geo-
metría que el sistema deslocalizado, mientras que en el cálculo de la 
energía de resonancia la geometría es distinta (en este caso el modelo 
hipotético tienen una geometría con alternancia de longitudes de en-
lace) (falsa c).
5. Las tres formas tautómeras son:
 1H-pirazol 3H-pirazol 4H-pirazol
De estas tres formas solo será aromática la primera (1h−pirazol). 
Las otras dos no podrán serlo por existir en cada una un carbono que 
no presenta hibridación sp2 (los carbonos 3 y 4, respectivamente). Al 
no presentar todos los átomos del ciclo hibridación sp2 no podrán 
deslocalizarse los tres pares de electrones π en el ciclo.
6. a)
 (1) (2) (3) (4)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
72
La forma predominante será (2), ya que se ha comprobado que en 
estos casos la forma más probable es la amida totalmente conjugada.
b)
La forma predominante es la 3, pues corresponde a la forma 
amídica.
c)
En este caso la forma predominante es 1, ya que las formas imínicas son 
mucho menos estables que la amina.
d)
En los 2−hidroxifuranos las formas tautómeras predominantes son las 
lactónicas (2 y 3 en este caso).
 (1) (2) (3)
 (1) (2) (3)
 (1) (2) (3)
Tema 2
Heterociclos no aromáticos
Soledad esteban Santos
Objetivos
2.1. Introducción
2.2. Tensión de ángulo de enlace en carbociclos 
2.3. Tensión de ángulo de enlace en heterociclos
2.4. Torsión de enlace
2.5. Conformaciones preferentes en heterociclos lexibles
2.6. Interacciones de tipo atractivo a través del espacio
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación
Solución a los ejercicios de autocomprobación
OBJETIVOS
Objetivo General: 
En este tema se realiza un estudio de la estructura de los heterociclos no 
aromáticos y de sus conformaciones preferentes, interpretando todo ello en 
función de los tipos de tensión existente en sus anillos y de las interacciones 
entre sus átomos. Se analizan asimismo las repercusiones de esas estructuras 
en algunas propiedades de estos compuestos.
Cuando haya terminado de estudiar este tema deberá haber alcanzado los 
siguientes.
Objetivos especíicos:
1. Interpretar el origen de la tensión de ángulo de enlace en carbociclos y
heterociclos según las teorías más difundidas.
2. Justiicar algunas propiedades de los heterociclos en función de la ten-
sión de ángulo a la que están sometidos.
3. Explicar la tensión por torsión de enlace en heterociclos con diferente
grado de insaturación en su anillo.
4. Analizar la inluencia de la tensión de torsión en ciertas propiedades de
los heterociclos que la sufren.
5. Explicar la inversión tetraédrica del nitrógeno, así como los cambios con-
formacionales a los que da lugar en heterociclos de distintos tamaños.
6. Predecir de forma razonada las conformaciones preferentes en hetero-
ciclos de seis miembros.
7. Explicar la existencia del efecto anomérico en ciertos heterociclos, así
como su repercusión en algunas de sus propiedades.
8. Describir las distintas interacciones de tipo atractivo a través del espa-
cio que pueden darse en los heterociclos.
2.1. INTRODUCCIÓN
Delimitaremos primeramente el campo que abarca el grupo de compues-
tos heterocíclicos no aromáticos, dando una deinición de los mismos: son 
aquellos compuestos cuya estructura contiene uno o más heterociclos 
bien completamente o bien parcialmente saturados. En los ciclos de estas 
características nunca puede haber deslocalización electrónica, al contrario 
de lo que ocurre en los heterociclos aromáticos.
Al estudiar sus propiedades buscaremos los factores de los que depende-
rán sus semejanzas y diferencias con los correspondientes compuestos aná-
logos de cadena abierta. Por ejemplo, pensemos en las propiedades de los 
éteres o de las aminas acíclicos y en cómo pueden variar por el hecho de que 
estos grupos funcionales formen parte de un anillo.
Desde el punto de vista estructural, ¿cuál es la diferencia más evidente? 
Obviamente, la presencia del anillo heterocíclico. Ese anillo disminuirá la 
lexibilidad de la molécula, imponiéndole unas restricciones geométricas que 
marcarán, a su vez, diferencias en la propiedades químicas y físicas con los 
análogos acíclicos.
¿Y por qué esas diferencias? Porque, si la molécula es lexible, adoptará 
preferentemente conformaciones en las que las interacciones de tipo atrac-
tivo entre distintos puntos de la misma resulten máximas, mientras que las 
interacciones de tipo repulsivo resulten mínimas. Cuando existe un heteroci-
clo en la molécula, muchas veces ya no puede adoptar esas conformaciones 
preferentes, con lo cual se encuentra sometida a una tensión, siendo así su 
energía mayor que la del modelo acíclico.
Aunque los tipos de tensión a los que pueden estar sometidas estas mo-
léculas son diversos (tensión de ángulo de enlace, de estiramiento y compre-
sión de enlace,de torsión de enlace, y de interacciones no enlazantes), todos 
ellos son interdependientes. Además, la de mayor importancia es la tensión 
75
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
76
de los ángulos de enlace, por lo que centraremos nuestro análisis en este tipo, 
aunque sin olvidar los restantes. Por otra parte, haremos una diferenciación 
según el tamaño del ciclo, factor de gran importancia, tratando separada-
mente los ciclos pequeños (tres, cuatro, cinco y seis miembros), medianos 
(siete y ocho miembros) y grandes (más de ocho miembros).
2.2. TENSIÓN DE ÁNGULO DE ENLACE EN CARBOCICLOS
Primeramente, haremos un estudio en los ciclos constituidos solo por 
carbono y luego lo haremos extensivo a los heterociclos.
El creador de la teoría de las tensiones de ángulo de enlace fue Baeyer, en 
1885 —teoría de las tensiones de Baeyer—, dedicada a los ciclos constituidos 
por átomos de carbono. Baeyer suponía que en muchos cicloalcanos los án-
gulos de enlace ya no podrían tener el valor correspondiente a la hibridación 
tetraédrica (109,5°), por claras razones geométricas. En ese caso al ciclo esta-
ría sometido a una tensión y e1 compuesto sería inestable y, por tanto, muy 
reactivo. Sin embargo, esta teoría clásica de la tensión es solo válida para 
los ciclos pequeños, de tres y cuatro eslabones, ya que en los cicloalcanos 
superiores (incluso ya en los de cuatro) se comprobó que los anillos no eran 
planos, sino plegados.
El ángulo de enlace entre unos átomos determinados, considerando una 
posición de equilibrio, tiene un valor deinido, que efectivamente se encuen-
tra alterado en muchos sistemas cíclicos. Para distorsionar un determinado 
ángulo de enlace desde esa posición de equilibrio se requiere una energía 
que se conoce como tensión del ángulo de enlace o tensión de Baeyer.
Se ha encontrado experimentalmente que para pequeñas distorsiones 
del ángulo de enlace se requiere una energía que, aproximadamente, es pro-
porcional al cuadrado del valor del desplazamiento angular producido.
Además, estos valores de la tensión de Baeyer no son elevados. Por ejem-
plo, para una distorsión de 10º se necesitan solamente unos 4 kJ.mol−1 y 
para una de 20°, 1,6 kJ.mol−1 .
La teoría de la tensión de Baeyer explica muchas de las propiedades de 
los ciclos pequeños, tales como son las reacciones de apertura de anillo. Sin 
embargo, para justiicar otras propiedades hay que recurrir a teorías más so-
isticadas, considerando modelos de orbitales moleculares. En este sentido, 
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
77
Coulson y Mofitt desarrollaron un modelo para anillos pequeños en el que 
suponían que para formarse los enlaces no era necesario que se cumpliese 
el principio de máximo solapamiento de orbitales. De esta manera los ángu-
los de enlace en el ciclo, aunque no llegaban al valor tetraédrico, resultaban 
mayores que siguiendo el modelo de Baeyer. Así, por ejemplo, en el caso del 
ciclopropano (Fig. 2.1), los ángulos internos de enlace (a) C−C−C serían de 
106°, solo ligeramente inferiores que el valor correspondiente a la hibrida-
ción sp3 (109,5°). 
Fig. 2.1. Solapamiento de orbitales en la formación del ciclopropano
Este menor valor del ángulo de enlace signiica una mayor participación 
de los orbitales p en los orbitales híbridos correspondientes, aproximándo-
se al valor de 90° correspondiente al ángulo ortogonal de los orbitales. Es 
decir, la hibridación tendría mayor caracter p que la hibridación sp3. Esto 
estaría compensado porque los ángulos formados por los orbitales externos 
(θ) serían mayores que el ángulo tetraédrico; es decir, esos orbitales exter-
nos tendrían menor caracter p. Efectivamente, se ha comprobado que estos 
ángulos externos están comprendidos entre 109,5° (sp3) y 120° (sp2). En este 
caso, los enlaces del ciclos se denominan enlaces curvados o enlace banana, 
debido a su aspecto.
— a mayor valor del ángulo de enlace... menor carácter p de los orbita-
les híbridos correspondientes... mayor carácter s.
— a menor valor del ángulo de enlace... mayor carácter p de los orbita-
les híbridos correspondientes... menor carácter s.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
78
Por otra parte, en el ciclobutano el modelo sería similar, aunque existe 
un pequeño plegamiento, con el cual las interacciones entre los átomos de 
hidrógeno vecinos eclipsados se encuentran reducidas respecto al modelo 
plano (Fig. 2.2).
Fig. 2.2. Ciclobutano: modelo plegado (a) y modelo plano (b)
En los ciclos superiores existen igualmente conformaciones plegadas, 
con las que disminuye la tensión y que son interconvertibles. Así, las confor-
maciones preferidas del ciclopentano son las de sobre (a) y la de mediasilla 
(b) (Fig. 2.3). En el anillo de ciclohexano las conformaciones más importan-
tes son de silla (c,e) y de bote (d), resultando las primeras preferidas frente 
a la segunda, ya que en esta última hay más interacciones estéricas (las 
debidas a los sustituyentes de los carbonos superiores).
Las formas de silla son dos, (c) y (e), interconvertibles, existiendo entre 
ambas un pequeña barrera energética. En el caso de ciclohexanos sustitui-
dos, los sustituyentes más voluminosos preieren la conformación de silla 
en la que se encuentran en posición ecuatorial, ya que las interacciones 
estéricas 1,3−diaxiales son bastante grandes.
Fig. 2.3. Conformaciones en el ciclopentano (a y b) y en el ciclohexano (c, d y e)
(a) (b)
(c) (d) (e)
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
79
A continuación trataremos la tensión en los heterociclos, analizando 
el efecto producido en un ciclo por el hecho de sustituir en él uno o más 
carbonos por heteroátomos.
En principio, podría considerarse que las conformaciones preferidas en 
los heterociclos serían análogas a las de los correspondientes compuestos 
carbocíclicos. Sin embargo, la presencia del heteroátomo originará en mu-
chos casos una serie de efectos nuevos a tener en cuenta cuando se realiza 
el análisis conformacional de estos compuestos.
2.3. TENSIÓN DE ÁNGULO DE ENLACE EN HETEROCICLOS
2.3.1. Heterociclos de tres miembros
Pensemos en el caso más sencillo: un anillo saturado de tres miembros 
con un heteroátomo. Los ángulos internucleares de enlace son aproxima-
damente de 60°, por lo que habrá una gran tensión. Aplicando el modelo 
de enlaces tipo banana, esta tensión quedaría aliviada por cambios en la 
hibridación en los átomos que forman esos enlaces, de la misma manera 
que para los cicloalcanos pequeños, según estudiamos anteriormente (igu-
ra 2.4.a). Tal vez una manera más clara de percibirlo sería considerando que 
un heterociclo del tipo:
podría construirse partiendo de un fragmento de etileno más otro fragmen-
to que sería el heteroátomo mismo. Habría una interacción entre los orbita-
les π y π* del etileno con un orbital vacio y otro lleno, respectivamente, del 
heteroátomo. Es decir, habría una doble interacción:
— Orbital π etileno−orbital vacio de X: transferencia de densidad elec-
trónica al heteroátomo (Fig. 2.4.b).
— Orbital π* etileno−orbital lleno de X: retrodonación de densidad eléc-
trónica al fragmento olefínico (Fig. 2.4.c).
(X: átomo o grupo atómico)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
80
Fig. 2.4. Heterociclo de tres miembros: a) modelo de enlaces banana. 
b) y c) construcción de su sistema de enlaces por interacción de los orbitales 
del heteroátomo con los orbitales del etileno
Según la importancia relativa de esas interacciones, así será la distribu-
ción electrónica en el anillo. Lógicamente, la primera crecerá en importan-
cia al ser X más electronegativo.
También se ven afectados por estos cambios de hibridación los enlaces 
que forman los átomos del anillo con los sustituyentes. Como ya vimos 
(sección 2.2.), los orbitales híbridos externos tenían mayor carácter s (o 
dicho de otra manera, menor carácter p), por lo que los ángulos entre el 
ciclo y el enlace con el sustituyente serán superiores al valor tetraédrico 
de la hibridación sp3. Este hecho va a proporcionar una vía para poder 
determinar cualitativamente el estado dehibridación de los orbitales res-
pectivos: con las constantes de acoplamiento 13C−H de los espectros RMN, 
ya que dichas constantes aumentan con el carácter s de los orbitales im-
plicados en los enlaces C−H. Realizar en este momento el ejercicio de au-
tocomprobación 2.
El cambio de hibridación en los átomos del anillo también puede de-
tectarse a través de otros datos espectroscópicos. Así, en los espectros IR 
de heterociclos del tipo (1) —es decir, 2h−azirinas— la vibración de 
tensión del enlace C=N aparece a una frecuencia de unos 1.800 cm−1, mayor 
que la correspondiente a una imina sin tensión (unos 1.650 cm−1). Esto es 
indicativo de que el orden del enlace C=N es mayor en el primer caso, de-
bido a la diferente hibridación de los orbitales del átomo de carbono que 
interviene en la formación de dicho enlace.
 (a) (b) (c)
 
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
81
Nota: 2H−azirina: az−, heterociclo con nitrógeno; −irina, heterociclo in-
saturado con N, de tres miembros; 2H, indica que el enlace 2−3 
 está saturado (así se diferencia este compuesto, del isómero
1H-azirina.
Por otra parte, al ser mayor el orden de enlace, su longitud será menor, 
como lo demuestran también los datos experimentales. Así, en la Tabla 2.1. 
se observa como la longitud de los enlaces C−C es menor en compuestos 
cíclicos que en moléculas sin tensión.
Tabla 2.1. Algunas características de heterociclos saturados
con anillos de tres miembros
X C−X (Å) C−C (Å)
C−X (Å)
«normal» sp3−sp3
(sin tensión)
C−C (Å)
«normal» sp3−sp3
(sin tensión)
CH
2
NH
O
1,510
1,475
1,436
1,510
1,481
1,472
1,540
1,470
1,430
1,540
Repercusiones de la tensión angular sobre algunas propiedades físico-
químicas en heterociclos de tres y cuatro eslabones:
Existe en ellos, como acabamos de ver, un aumento del carácter π en los 
enlaces dentro del anillo, lo que da lugar a su vez a que pueda transmitirse 
la conjugación a través de él, como lo demuestran los espectros de absor-
ción UV de oleinas conjugadas con un ciclo de este tipo, en las que la tran-
sicición π → π* aparece a mayor longitud de onda.
Por otra parte, lo mismo que ocurre con los hidrocarburos alicíclicos 
inferiores, la tensión de ángulo en estos heterociclos de anillo pequeño da 
también lugar a que dicho anillo se rompa fácilmente, lo cual justiica su 
gran reactividad (más aun en los ciclos de tres miembros).
Hay otra consecuencia importante, derivada directamente del aumen-
to de carácter s en la hibridación de los átomos del anillo, y que se reiere 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
82
concretamente al caso de los heterociclos saturados de tres eslabones que 
llevan un nitrógeno. Es decir, las aziridinas, que en realidad son aminas se-
cundarias. Pues bien, las aziridinas tienen menor basicidad que las aminas 
secundarias de cadena abierta.
Busquemos una explicación a este hecho: la menor basicidad habremos 
de interpretarla, en primer lugar, en términos de que el par de electrones 
sin compartir del átomo de nitrógeno interacciona con menor efectividad 
en reacciones tipo ácido−base. Esto a su vez lo justiica el hecho de que al 
tener el átomo de nitrógeno una hibridación con mayor carácter s, el orbital 
donde se encuentra ese par solitario de electrones tendrá menos carácter 
direccional y la densidad electrónica será menor (recuerde que los orbitales 
sp3 tienen un carácter marcadamente direccional, mientras que los orbitales 
s, por ser de simetría esférica, no lo tienen). Además, los electrones en un 
orbital s estarán más próximos al núcleo, por lo que quedarán menos dispo-
nibles para reaccionar con un ácido.
Otra consecuencia de la tensión de ángulo es el aumento de la barrera 
energética para lo que se conoce como «inversión piramidal del nitrógeno» 
en las aziridinas respecto a las aminas alifáticas. Todo ello será tratado con 
más detalle posteriormente, en la sección 2.5.1.
2.3.2. Heterociclos de cuatro, cinco y seis miembros
Estos heterociclos, análogamente a lo que ocurre en los cicloalcanos de 
igual número de eslabones, pueden plegarse y dar lugar así a ciclos no pla-
nos. De esta manera, las interacciones estéricas entre átomos de hidrógeno 
vecinos eclipsados son menores que si los ciclos fueran planos.
 forma plegada forma plana
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
83
Veamos los casos más simples, es decir, heterociclos de estos tipos con un 
solo heteroátomo. Así, el de cuatro eslabones, con un nitrógeno: azetidina, 
(2) (az−: nitrógeno; −etidina: heterociclo de nitrógeno saturado y de cuatro 
eslabones). Se ha comprobado que la barrera energética de plegamiento es 
muy baja, algo más incluso que en el ciclobutano. En este caso existen dos 
confórmeros, que son formas plegadas en las que el enlace N−H está bien en 
posición axial, bien en posición ecuatorial siendo esta última la más estable.
Sin embargo, en el ciclo de cuatro eslabones con un oxígeno como he-
teroátomo, oxetano, la barrera energética de plegamiento es menor que la 
energía vibracional del estado fundamental, por lo que la molécula es prác-
ticamente plana. Este hecho también podría atribuirse a que al ser en este 
caso el heteroátomo divalente y no poder soportar ningún sustituyente, el 
número de interacciones estéricas es ya mucho menor.
Los heterociclos de cinco miembros con un solo heteroátomo existen en 
distintas estructuras no planas que se interconvierten unas en otras «libre-
mente». Con ello, no solo se consigue que las interacciones entre los susti-
tuyentes eclipsados de carbonos vecinos sean menores, sino que también la 
tensión de ángulo disminuya.
Cuando existe más de un heteroátomo el análisis conformacional se 
complica, ya que las conformaciones vendrán también determinadas por el 
hecho de que las interacciones entre los pares electrónicos de los heteroáto-
mos sean mínimas.
Los heterociclos de seis miembros se presentan igualmente en formas 
plegadas. Por su importancia los estudiaremos más extensamente en la sec-
ción 2.5.
2.3.3. Heterociclos medianos y grandes
A partir de los anillos de cinco miembros la tensión desaparece, como 
acabamos de ver, por la posibilidad de plegamiento de los ciclos, lo cual 
 ecuatorial axial
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
84
permite que los ángulos sean parecidos a los «normales» (es decir, ángulos 
en cadenas abiertas sin tensión).
Sin embargo, en algunos heterociclos más grandes aparece un efecto 
parecido al de los ciclos pequeños, pero producido por una causa contraria: 
la tensión angular se debe en este caso a que los ángulos son mayores que 
los ángulos de enlace «normales».
Esto es más frecuente en compuestos bicíclicos en los que una estructu-
ra de «caja» obliga a que los grupos alrededor del heteroátomo adopten una 
disposición casi plana.
A veces tiene este fenómeno consecuencias muy interesantes. Tal es el 
caso en compuestos bicíclicos con nitrógeno cabeza de puente, como por 
ejemplo:
En este caso, los grupos alrededor del nitrógeno quedan obligados a te-
ner una estructura casi plana, como ya dijimos. Además, el par de electro-
nes del nitrógeno queda hacia adentro de la «caja» con lo que la basicidad 
de este heterociclo es muy baja.
Lo mismo ocurre en otros heterociclos parecidos, con anillos aún más 
grandes, como son las llamadas aminas macrobicíclicas:
Otro caso interesante de heterociclos saturados superiores lo constitu-
yen los llamados éteres corona, que en realidad son poliéteres cíclicos. 
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
85
Cuando el anillo es lo suicientemente grande son capaces de alojar un ca-
tión metálico, que queda retenido en su cavidad central mediante fuerzas de 
tipo dipolo−dipolo entre dicho catión y los oxígenos:
Estos complejos metalo-orgánicos así formados resultan solubles en di-
solventes orgánicos debido a que la zona externa de sus estructura es pre-
cisamente la parte hidrocarbonada del anillo. De ahí su interés para lograr 
solubilizar ciertas sales metálicas en disolventes orgánicos.
La estabilidad de estos complejos depende de la relación entre el tamañode la cavidad interna del heterociclo y el tamaño del catión. A esto se debe 
su gran especiicidad para determinados iones, lo que permite separar con 
ellos iones de distintos tamaños.
2.4. TORSION DE ENLACE
Se deine como tal la rotación alrededor del eje imaginario que uniría 
los dos núcleos unidos por ese enlace. Esta rotación se mide según el valor 
del ángulo de torsión, el cual se deine a su vez como el ángulo corres-
pondiente al giro producido cuando el enlace va rotando desde la posición 
en que los sustituyentes de los dos núcleos de ese enlace están eclipsados 
hasta otra nueva posición. Al irse produciendo la rotación, la posición de 
los sustituyentes de uno de los núcleos va variando respecto a la posición de 
los sustituyentes del otro núcleo. Por tanto, la energía de la molécula tam-
bién varía al producirse la rotación (recuerde el caso del etano, en el que la 
máxima energía corresponde a la conformación eclipsada y la mínima, a la 
alternada).
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
86
Hay pues una barrera de energía de rotación, que además en sistemas 
cíclicos es mayor que en sistemas abiertos, más lexibles. Por ejemplo, la 
interconversión en el ciclohexano de las dos conformaciones de silla es un 
caso en el que se producen torsiones de enlaces, y posee una barrera de 
energía de rotación superior a la del etano (algo más de tres veces mayor).
Estudiaremos las torsiones de enlace y las barreras energéticas corres-
pondientes en el caso de los heterociclos, tanto pequeños como de tamaño 
medio. Tendremos en cuenta, además, la multiplicidad de los enlaces; es 
decir, en los heterociclos saturados y en los no saturados.
Conviene destacar ante todo que en los heterociclos el origen de la ba-
rrera energética para la torsión proviene no solo de la interacción entre los 
núcleos, sino que también hay que tener en cuenta la interacción con los 
pares de electrones sin compartir de los heteroátomos.
2.4.1. Torsión de enlace en heterociclos saturados
Los tipos de enlace presentes en estos anillos son carbono-carbono, car-
bono−heteroátomo y también, algunas veces, heteroátomo−heteroátomo. 
Los datos experimentales informan que las barreras de rotación de los en-
laces sencillos carbono−heteroátomo son ligeramente inferiores a las de los 
enlaces sencillos carbono−carbono, mientras que las de los enlaces sencillos 
heteroátomo−heteroátomo son mayores que éstas últimas (a decir verdad, 
mucho más, del orden de 4 a 5 veces mayor).
En este último caso, el aumento de energía es atribuible con gran seguri-
dad a la interacción entre los pares de electrones sin compartir de los heteroá-
tomos. Se ha comprobado en estudios de periles energéticos de rotación co-
rrespondientes a enlaces simples entre heteroátomos —como en la hidrazina 
o en la hidroxilamina— que la máxima energía corresponde al rotámero en el 
que los pares electrónicos solitarios de los dos heteroátomos están eclipsados. 
Sin embargo, la mínima corresponde al caso en que esos pares electrónicos 
están formando entre sí ángulos de 90°. Es decir, cuando son perpendiculares.
Barreras de rotación... C−het. < C−C << het. − het.
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
87
Adviertase que el confórmero en el que los pares electrónicos están en 
posición trans tiene una energía, que, aunque baja, es superior a la del con-
fórmero en el que esa disposición es en ángulo recto (Fig. 2.5).
Fig. 2.5. Peril de energía rotacional para la hidrazina
Reiriéndonos pues al caso de los heterociclos en los que existen enlaces 
heteroátomo−heteroátomo, según lo anterior resultará que:
Cuando los pares electrónicos no pueden adoptar esa disposición —de-
bido a imposiciones geométricas impuestas por la estructura de la molé-
cula— y resulten así en posiciones eclipsadas, el compuesto tendrá un alto 
grado de inestabilidad.
Tal es el caso de esta diaziridinona bicíclica (4), que vista espacialmente 
tiene la estructura:
Las conformaciones preferentes serán aquéllas en las que los orbitales 
con los pares solitarios de electrones de los dos heteroátomos contiguos 
se encuentran en posición más o menos perpendicular. Esto se conoce 
también como efecto «gauche».
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
88
 (4) 
Es decir, los pares electrónicos están eclipsados y el compuesto es, efec-
tivamente, muy inestable, como se ha comprobado experimentalmente. Por 
ejemplo, se descompone fácilmente a temperatura ambiente.
Nota: la diaziridinona es la cetona correspondiente al heterociclo diaziri-
dina (−iridina: ciclo saturado con N, de tres miembros; diaz−: con 
dos nitrógenos).
2.4.2. Torsión de enlace en heterociclos no saturados
Estudiaremos ahora las energías de torsión en heterociclos que poseen 
enlaces dobles o parcialmente dobles.
Es bien sabido que los enlaces π poseen una barrera energética de rota-
ción muy elevada. Es decir, se les puede considerar como enlaces rígidos. 
Vayamos al caso de heterociclos en los que haya un sistema electrónico tal 
que suponga solapamiento π de orbitales. Recordemos ante todo que los 
átomos directamente implicados en un sistema π están en posición copla-
nar. Pues bien, hay heterociclos de este tipo en los que ese sistema electró-
nico π, debido a los propios condicionamientos geométricos del resto de la 
molécula, se encuentra obligado a estar «retorcido» como ocurre, por ejem-
plo, en el caso de la imina bicíclica presentado en la igura 2.6.
Fig. 2.6. Ejemplo de «no coplanaridad» de los átomos implicados en un sistema π
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
89
Es decir, los átomos pertenecientes a ese sistema π ya no estarían en el 
mismo plano. Entonces el doble enlace estaría sometido a una torsión y 
la molécula, por tanto, estaría a su vez sometida a una tensión torsional. 
Por este motivo es bastante inestable, con una reactividad exaltada. Este es 
el caso de algunos heterociclos que, como el de la igura 2.6, presentan un 
enlace π C = N en posición cabeza de puente.
Asimismo, este hecho había sido observado con anterioridad en siste-
mas olefínicos carbocíclicos en los que existía un ciclo con un doble enlace 
y que además se encontraba fusionado con anillos menores de ocho esla-
bones. Cuando ese doble enlace se hallaba en posición cabeza de puente, 
la fusión entre ambos ciclos ocurría en trans. Se había comprobado que la 
estabilidad de esas oleinas venía determinada por el tamaño del ciclo que 
contuviera la unión trans−olefínica. Si ese ciclo era lo suicientemente gran-
de, la tensión del sistema disminuía y el compuesto reusltaba estable. Se 
había formulado así una regla empírica —regla de Bredt— para predecir 
si la síntesis de esas oleinas cabeza de puente era posible, en función del 
tamaño de ese ciclo y, en deinitiva, de la tensión.
En sistemas heterocíclicos con enlaces parcialmente dobles esta tensión 
por torsión tiene también consecuencias muy importantes sobre su reactivi-
dad. Pensemos así en una amida en la que no exista tensión. El grupo amido, 
por razones evidentes que derivan de la estructura geométricas del enlace 
C = O, es plano. Ello hace posible la existencia de una deslocalización elec-
trónica en ese sistema plano, con la consiguiente energía de estabilización.
De esta manera, los enlaces C/N y C/O resultan intermedios entre doble 
y sencillo, como lo demuestra la longitud del enlace C/N, intermedia entre 
la de los enlaces C/N sencillo y doble y la frecuencia de tensión del grupo 
carbonílico en el espectro IR, más baja de lo habitual.
Sin embargo, si el par de electrones π del grupo C = O y el par solitario 
de electrones del átomo de nitrógeno ya no fueran coplanares, no se podría 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
90
dar esta deslocalización. Esto es lo que ocurre en lactamas en las que el 
átomo de nitrógeno se encuentra en posición cabeza de puente. Así,por 
ejemplo:
 (7) 
El par de electrones del nitrógeno se encuentra casi perpendicular al 
enlace π carbonílico, con lo que aquella deslocalización resulta imposible. 
Desde el punto de vista práctico este hecho da lugar a que esos compuestosresulten de una basicidad anormalmente elevada (recuerde la escasa basi-
cidad de las amidas) y que el grupo carbonilo sea atacable fácilmente por 
reactivos nucleóilos.
2.5. CONFORMACIONES PREFERENTES EN HETEROCICLOS 
FLEXIBLES
Visto todo lo anterior, podemos ya abordar el estudio de las conforma-
ciones adoptadas preferentemente por un grupo muy importante de hetero-
ciclos: el grupo de los llamados heterociclos lexibles. Como tales enten-
demos aquellos heterociclos en los que el tamaño de su anillo permite que 
éste pueda plegarse más o menos y aliviar con ello la tensión debida a los 
ángulos de enlace.
En principio, puede airmarse que en los heterociclos lexibles saturados 
que contienen nitrógeno y oxígeno como heteroátomo, las conformaciones 
preferidas son generalmente las mismas que las de los correspondientes 
compuestos carbocíclicos. Sin embargo, en algunos casos aparecen diferen-
cias —aunque más bien de tipo cuantitativo— determinadas por ciertos 
factores originados a su vez por la presencia del/de los heteroátomo/s:
— valores diferentes en las energías de torsión alrededor de los distintos 
enlaces del ciclo. Como en los ciclos pequeños, siguen el orden C−heteroá-
tomo < C−C  heteroátomo−heteroátomo.
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
91
— diferencias en las longitudes de los distintos enlaces del ciclo, en sus 
ángulos de enlace y en las barreras de inversión de anillo. Todo esto viene 
motivado, a su vez, por la existencia de pares solitarios de electrones en los 
heteroátomos, porque las longitudes de los enlaces en los que intervienen 
esos heteroátomos son diferentes de las de los enlaces carbono−carbono y 
tambien porque sus radios de Van der Waals son diferentes.
Si tenemos en cuenta que:
— Longitud de enlaces sencillos: C−O < C−N < C−C
— Radios de Van der Waals: O < NH < CH
2
resultará que los átomos no implicados directamente en enlaces con el he-
teroátomo se podrán aproximar más al heteroátomo oxígeno o al grupo NH 
que al grupo CH
2
 de un carbociclo.
Antes de seguir adelante estudiaremos un fenómeno muy importante y 
que ha de tenerse en cuenta en los heterociclos no aromáticos que contie-
nen nitrógeno como heteroátomo: la inversión tetraédrica o piramidal del 
nitrógeno.
2.5.1. Inversión tetraédrica del nitrógeno
Antiguamente se había pensado que el nitrógeno trivalente tenía hibrida-
ción plana, ya que de no ser así las aminas asimétricamente sustituidas, es 
decir, con los tres sustituyentes distintos, darían lugar a dos formas quirales. 
Como no se había logrado resolver estas aminas asimétricamente sus tituidas 
en el nitrógeno en esas dos formas quirales, es por lo que se creyó que el 
Por todo ello, al estar más próximos los átomos en el heterociclo las inte-
racciones de estos átomos entre sí serán más importantes que en el caso 
de un carbociclo. Además hay que tener en cuenta las interacciones con 
los pares de electrones solitarios de los heteroátomos. Estos efectos son 
más acusados en los heterociclos con oxígeno por ser con este átomo 
menores las longitudes de enlace y el radio de Van der Waals.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
92
nitrógeno trivalente tendría una estructura geométrica plana, es decir, ac-
tuaría con hibridación sp2. No obstante, los datos experimentales aportados 
posteriormente por estudios de rayos X y de momentos dipolares en este tipo 
de compuestos evidenciaron que el nitrógeno tenía geometría piramidal.
¿Por qué, entonces, esa imposibilidad de resolución de las mezclas racé-
micas correspondientes? Se llegó a la conclusión de que si la barrera ener-
gética para la inversión piramidal de ese nitrógeno era muy baja, se produci-
ría una racemización muy rapidamente, con lo cual las dos formas quirales 
sería imposibles de separar en la práctica. Esta inversión que por eso se llama 
piramidal o tetraédrica se representaría como:
Es decir, las dos formas piramidales I y III, de hibridación sp3, se inter-
convertirían a través de un estado de hibridación sp2 del nitrógeno (II).
Ello supone que el ángulo de 109,5° (en I) se abre hasta 120° (en II), lo 
cual en aminas de cadena abierta puede ocurrir sin diicultad.
Pensemos ahora no ya en una amina de cadena abierta, sino en una 
amina en la que el nitrógeno forme parte de un ciclo. En este caso, la aper-
tura de ángulo dará lugar a un incremento en la tensión del anillo según lo 
dicho en la sección 2.2, con lo cual la barrera energética para esta inversión 
será mayor. No obstante, la inversión tetraédrica del nitrógeno en muchos 
de estos heterociclos sigue siendo un proceso de baja energía, por lo que se 
producen fácilmente los cambios conformacionales correspondientes. Así, 
en el caso de la piperidina (8) tendríamos:
(8) 
 (I) (II) (III)
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
93
Nota: piperidina: nombre vulgar reconocido del heterociclo saturado de seis 
eslabones con un nitrógeno.
En heterociclos de seis eslabones, como la piperidina que acabamos de 
ver, la inversión piramidal es, pues, bastante rápida. Sin embargo, en he-
terociclos más pequeños la velocidad de inversión piramidal del nitrógeno 
es ya mucho menor. Tal es el caso de las aziridinas (9) —heterociclos sa-
turados de tres eslabones (−iridina), con nitrógeno (az−)— debido a que 
para que se produzca esa inversión se ha de pasar a través de un estado de 
transición plano:
El ángulo C−N−C de la aziridina es, por claras razones geométricas, apro-
ximadamente de 60°, por lo que se desvía del ángulo tetraédrico (109,5°) en 
unos 50°. Por otra parte, en el estado de transición plano se desvía del ángulo 
correspondiente a la hibridación trigonal del nitrogeno (120°) en 60°. Por tan-
to, hay un aumento de la tensión de ángulo en el estado de tran sición, lo que 
aumenta también la barrera energética para la inversión. De esta manera, en 
muchos casos se produce la interconversión de los confórmeros solo a tempe-
raturas relativamente altas y éstos pueden aislarse a temperaturas inferiores.
La barrera energética para la inversión piramidal se encuentra también 
inluida por otros factores, aparte del incremento en la tensión de anillo 
ya mencionado. Uno de estos factores es la existencia de sustituyentes 
unidos al nitrógeno —tanto dentro como fuera del anillo— que sean muy 
electronegativos y con pares solitarios de electrones. Ello es atribuible, en 
primer lugar, a que al atraer ese sustituyente hacia sí los electrones de su 
enlace con el nitrógeno, la electroilia de éste último se verá aumentada. 
Por este motivo el par solitario de electrones del nitrógeno estará más 
próximo a su núcleo. Este hecho diicultará la inversión piramidal. Pero, 
además, existirán interacciones desfavorables entre los pares solitarios de 
electrones del nitrógeno y del otro sustituyente electronegativo en el esta-
do de transición plano. Todo ello aumentará la barrera energética para la 
inversión piramidal, en algunos casos tanto que se han conseguido aislar 
(9) 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
94
los invertómeros. Por ejemplo, se han logrado sintetizar oxaziridinas del 
tipo
 
(10) que son ópticamente activas debido al efecto pro-
ducido por la existencia en el ciclo de ese átomo de oxígeno.
Nota: oxaziridina: ciclo de tres eslabones (−iridina) con oxígeno (ox−) y 
nitrógeno (az−) como heteroátomos.
Al estudiar este tipo de inversión piramidal en heterociclos con otros 
heteroátomos del grupo del nitrógeno y pertenecientes a periodos superio-
res, se comprobó que su tendencia a la inversión era mucho menor. Ello es 
atribuible a que la hibridación entre orbitales s y p para elementos del tercer 
periodo de la Tabla Periódica y siguientes es mucho más difícil. Por este 
motivo los heterociclos con fósforo y arsénico son ya mucho más rígidos.
2.5.2. Análisis conformacional en heterociclos de seis miembros
De los heterociclos lexibles los más frecuentes e importantes son los 
de seis eslabones, por lo que será sobre ellos donde centraremos nuestro 
estudio.
Las conformaciones preferidas son, como en el campo de losciclohexa-
nos, las de silla.
En cuanto a la posición ecuatorial o axial de los sustituyentes, si los hay, 
en general está también favorecida la ecuatorial, aunque existen diferencias 
de tipo cuantitativo respecto a los ciclohexanos.
Al realizar el análisis conformacional de estos heterociclos hay que tener 
en cuenta estos factores:
a) La inversión tetraédrica (o piramidal) del nitrógeno, en el caso 
de heterociclos con nitrógeno, como la piperidina, que acabamos de es-
tudiar (sección 2.5.1). Resulta de dicha inversión que las conformacio-
nes de silla más estables son aquellas en las que el hidrógeno del grupo 
NH —o más general, el sustituyente unido al nitrógeno— ocupa posición 
ecuatorial.
b) La inversión de anillo (como en los ciclohexanos), entre las dos for-
mas de silla. Esto complica aún más el análisis conformacional, sobre todo 
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
95
en los heterociclos de seis eslabones que tienen nitrógeno, ya que según 
hemos dicho presentan también inversión piramidal. Todos estos cambios 
conformacionales quedan recogidos en la igura 2.7.
Fig. 2.7. Cambios conformacionales en la piridina: inversiones piramidales 
(1 y 3) e inversiones de anillo (2 y 4)
Estos invertómeros no son igualmente estables: aquellos en los que el 
enlace N−H es ecuatorial son más estables que cuando está en posición 
axial, por obvias razones estéricas. Es decir, las conformaciones preferentes 
serán aquéllas con el par solitario de electrones del nitrógeno en posición 
axial, (*) y (**).
c) Las interacciones de los sustituyentes con los pares electrónicos 
solitarios del heteroátomo. Como son más importantes con el heteroáto-
mo oxígeno, analizaremos el caso de un dioxano que tenga un sustituyente 
alquilo. Por ejemplo, el 2−metil−1,3−dioxano (11) (dioxano:−ano, heterociclo 
saturado de seis miembros; diox−: con dos oxígenos).
Cabe esperar como preferente la conformación con el metilo ecuatorial 
11 (I), ya que con el metilo axial, 11(II), habría interacciones con los hidró-
genos 4 y 6 (interacciones 1,3). Efectivamente es así, pero además la confor-
mación (I) está aún más favorecida que en el correspondiente ciclohexano, 
ya que al ser los enlaces C−O más cortos que los enlaces C−C, el metilo y los 
hidrógenos en 4 y 6 estarán más próximos, con lo que estas interacciones 
1,3 serán mayores en el dioxano.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
96
Veamos un isómero del compuesto anterior, con el sustituyente metilo en 
otra posición. Por ejemplo, el 5−metil−1,3−dioxano. También estará favore-
cida la conformación con el metilo ecuatorial, 12(I), aunque menos que en 
el caso anterior, ya que en 12(II) las interacciones 1,3 del metilo axial no son 
con dos hidrógenos, sino con los pares electrónicos, uno de cada oxígeno, 
que se hallan también en posición axial, siendo estas interacciones menos 
fuertes que las otras.
En otros casos de heterociclos con dos heteroátomos hay que tener en 
cuenta también las interacciones entre los pares electrónicos
sin compartir de aquéllos. Así, en el heterociclo (13) la
conformación preferente es aquella en la que el par de electrones sin com-
partir del nitrógeno adopta posición ecuatorial. De esta manera se evita su 
interacción 1,3 con el par de electrones sin compartir axial del oxígeno, re-
sultando así el grupo R en posición axial en lugar de ecuatorial, como en un 
principio podría pensarse:
 11 (I) 11 (II)
 12 (I) 12 (II)
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
97
Nota: ¿cómo se llamará este heterociclo, ? Vea la respuesta
al inal del tema, en la lista de heterociclos.
d) Interacciones de orbitales a través de enlaces o efecto anomérico: 
hemos visto cómo la presencia de los pares de electrones sin compartir de los 
heteroátomos origina determinados efectos en los heterociclos. Así favore-
cen la existencia de ciertas conformaciones en principio no esperadas, como 
acabamos de estudiar. Pero, además esos pares electrónicos pueden afectar 
a otros enlaces de la molécula. El más extendido de este tipo de acciones es 
el conocido como efecto anomérico.
Hasta ahora hemos estudiado las conformaciones más estables en he-
terociclos con sustituyentes constituidos por grupos alquilo. Como hemos 
discutido, en general las conformaciones preferentes son aquéllas en las que 
el sustituyente está en posición ecuatorial.
Sin embargo, los tetrahidropiranos con un sustituyente electronega-
tivo en posición 2 representan una excepción muy particular y no por ello 
menos importante. En ellos, la conformación preferente de ese sustituyente 
es la axial. Ello es debido precisamente a ese efecto anomérico al que nos 
hemos referido y al que, por su interés, dedicaremos un apartado.
NOTA: La estructura del tetrahidropirano es . Su nombre proviene
 de tetrahidro−, cuatro hidrógenos, y de pirano, nombre vulgar reco-
nocido del heterociclo .
2.5.3. Efecto anomérico
El orbital de un par de electrones sin compartir puede combinarse con 
orbitales enlazantes o antienlazantes de un enlace, siempre que sus ener-
gías sean próximas y que la orientación del orbital del par electrónico así lo 
permita. El caso más frecuente es la interacción entre el par solitario y un 
enlace σ antiperiplanar de un átomo adyacente (a). Esta interacción puede 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
98
representarse en términos de la teoría de la resonancia mediante las dos 
formas resonantes (b) y (c)
o también en términos de la teoría de orbitales moleculares, mediante un 
diagrama que represente la interación de los orbitales implicados:
Aunque en principio el orbital del par electrónico del átomo X puede 
interaccionar tanto con el orbital enlazante σ como con el orbital antien-
lazante σ* del enlace C−Y, esta segunda interacción resulta más importante 
cuando Y es muy electronegativo (esto se debe a que en ese caso la energía 
del par electrónico es más próxima a la energía de σ* que a la de σ).
El resultado inal es que hay una transferencia de densidad electrónica 
del heteroátomo X al orbital antienlazante σ*, con lo cual:
¿Y por qué ha sido posible esa interacción? Por la posición antiperi-
planar del enlace C−Y respecto al orbital del par electrónico, que proporcio-
na una condición geométrica adecuada a esa interacción, así como por la 
 (a) (b) (c)
orbitales
enlazante (σ) y
antienlazante (σ*) 
del	enlace	σ
C−Y
orbital del par
n(x)
solitario de X 
— El enlace X−C se fortalece, pues adquiere cierto carácter de doble 
enlace.
— El enlace C−Y se debilita.
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
99
proximidad de energía del orbital de dicho par electrónico y del orbital σ* 
del enlace C−Y.
Nota: recuerde cuáles son las condiciones necesarias para que se pueda 
producir una interacción entre dos orbitales atómicos y dé lugar a 
la formación de orbitales moleculares.
¿Y en qué se traduce de forma inmediata?
a) En que la longitud de los los enlaces X−C y C−Y se ve afectada: el en-
lace X−C se acorta y el C−Y se alarga.
b) En que la reactividad del sustituyente Y aumenta, ya que el enlace 
C−Y se ha debilitado al haber una transferencia electrónica hacia un 
orbital antienlazante σ*.
En este caso en que Y es un elemento electronegativo esa interacción 
contribuye a estabilizar la molécula, debido a que el par de electrones sin 
compartir pasa a ocupar un orbital de menor energía. Por tanto, las molé-
culas adoptarán conformaciones —si su lexibilidad lo permite— que posi-
biliten esta interacción. Es decir, conformaciones en las que el sustituyente 
esté en posición antiperiplanar al par solitario de electrones de X.
Llevado lo anterior al campo de los heterociclos, resulta que:
Es en la Química de los Hidratos de Carbono, y más concretamente en 
azúcares con anillos de estructura piranosa con sustituyentes oxigenados 
en posición 2, donde primero se observó esta preferencia conformacional. 
Precisamente, se denominó así, como efecto anomérico, por haberse en-
contrado en equilibrios anoméricos entre α− y β−glicósidos.
Nota: un glicósido es un acetal formado por un monosacáridocuando se 
encuentra en forma de hemiacetal cíclico. Pueden ser a− o b glicó-
sidos, según que el grupo OR sea axial o ecuatorial, respectivamen-
te. Estas dos formas a y b se llaman anómeros y entre ambos existe 
un equilibrio a través de la forma carbonílica abierta.
ese sustituyente Y —que está en posición 2 y es electronegativo— ocupará 
preferentemente una posición axial en lugar de ecuatorial, aunque ésta úl-
tima se halle en principio más favorecida desde el punto de vista estérico.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
100
La posición de ese equilibrio entre las dos conformaciones se ve afecta-
da, sin embargo, por diversos factores:
a) La presencia de otros sustituyentes en el anillo puede aumentar la 
proporción de la conformación con el sustituyente Y en posición ecuatorial, 
siempre que la interacción estérica sea importante. Así:
En A el equilibrio está muy desplazado hacía el confórmero ecuatorial 
—en contra del efecto anomérico— por la gran interacción estérica de los 
grupos CH
3
 y OCH
3
. En B sin embargo, el confórmero axial es el más favo-
recido.
b) La naturaleza del disolvente. Se ha comprobado que el confórmero 
ecuatorial es más polar. Por esta razón los disolventes de elevada constante 
dieléctrica favorecen la proporción de dicho confórmero, disminuyendo por 
tanto la del axial. De la misma manera, los disolventes que pueden dar lugar 
a enlaces de hidrógeno también estabilizan los confórmeros con el grupo Y 
en posición ecuatorial, siempre que Y sea capaz de formar ese tipo de enla-
ces (como, por ejemplo, el grupo alcoxi OR).
A
 14(I) 14(II)
B
 15(I) 15(II)
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
101
Repercusiones del efecto anomérico sobre la reactividad de los hete-
rociclos.
Desde el punto de vista de la reactividad, las consecuencias prácticas del 
efecto anomérico son sumamente importantes. Para comprenderlo mejor 
recuerde que en un heterociclo en el que se de el efecto anomérico los en-
laces antiperiplanares a los pares de electrones solitarios del heteroátomo 
quedan debilitados por dicho efecto. Esto se traduce muy a menudo en que 
cuando el sustituyente está en posición axial es mucho menos resistente a 
la hidrólisis que cuando está en posición ecuatorial, y en general a la acción 
de cualquier reactivo.
Este debilitamiento puede incluso transmitirse a través de un esquele-
to de enlaces σ, si la posición espacial es la adecuada. Por ejemplo, en el 
heterociclo : , hay dos enlaces σ antiperiplanares al par solitario
de electrones del nitrógeno: un enlace C−C(*) y el enlace C−Cl. Ambos enla-
ces se rompen al interaccionar con dicho par electrónico, según:
Nota: ¿cómo nombraríamos este compuesto heterocíclico? Se trata de 
un sistema bicíclico con un anillo puente y se nombra de forma 
similar a como se haría en un sistema carbocíclico. en este caso 
la numeración comenzaría por el heteroátomo, por ser cabeza de 
puente, con lo que se numeraría así:
4-cloro-1-azabiciclo[2,2,2]octano
(16)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
102
2.6. INTERACCIONES DE TIPO ATRACTIVO A TRAVÉS DEL ESPACIO
Algunos heterociclos pueden presentarse en determinadas conformacio-
nes que, sin embargo, no son favorables desde el punto de vista estérico. De 
esto ya hemos visto algunos ejemplos. Pero además puede haber otros casos 
en que esto sea debido a interacciones de tipo atractivo entre un sustituyen-
te del heterociclo y el heteroátomo, cuando la geometría de esa conforma-
ción así lo permite.
Las interacciones de tipo atractivo a través del espacio, son de dis-
tintas clases:
a) Interacción por enlace de hidrógeno. Por ejemplo, tiene lugar en 
heterociclos que poseen un grupo hidroxi como sustituyente, al interaccio-
nar éste con el heteroátomo. Así, las 3−hidroxipiperidinas (17) pueden exis-
tir en la conformación tipo (I) —en la que el sustituyente OH es axial y, por 
tanto, menos favorecida estéricamente— debido a que en ella tiene lugar ese 
enlace de hidrógeno. Sin embargo, en la conformación (II) no puede darse 
esa interacción. Por ello, la conformación con el OH axial está en equilibrio 
con la del OH ecuatorial, la cual en ausencia de ese tipo de interacción sería 
la conformación más favorecida estéricamente.
b) Interacción entre un heteroátomo nucleóilo y un carbono elec-
tróilo. Esta interacción da lugar al tipo de tautomería denominada tauto-
mería de anillo−cadena. Así, en compuestos acíclicos que contienen un gru-
po amino o un grupo hidroxi (grupos nucleóilos) separado por una cadena 
de tres o cuatro eslabones de un carbono electróilo, se produce una inte-
racción heteroátomo nucleóilo−carbono electróilo. Esta interacción es la 
responsable de que esos compuestos existan en forma acíclica en equilibrio 
con la forma cíclica correspondiente. Buen ejemplo de ello lo constituyen 
las g− y d−aminoacetonas:
 17(I) 17(II)
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
103
Este fenómeno da también lugar a que ciertas cetonas cíclicas que for-
man parte de anillos de tamaño mediano, se presenten en conformaciones 
que aparentemente resultan algo extrañas. Por ejemplo, en aminocetonas 
cíclicas de este tipo 
(derivado del heterociclo azocina; az−, nitrógeno; −ocina, hetero-
ciclo saturado de ocho eslabones).
En el heterociclo (18) el átomo de nitrógeno se encuentra «anormalmente» 
próximo al grupo carbonilo. El grupo carbonilo posee una longitud de enlace 
también «anormalmente» grande y su frecuencia de tensión en el espectro IR 
es «anormalmente» baja. Esto es indicativo de que el orden del enlace C=O 
es menor de lo que cabría esperar. Por otra parte, este compuesto es menos 
básico de lo que le correspondería. Todo ello se interpreta fácilmente por la 
interacción atractiva a través del espacio entre el par de electrones del nitró-
geno y el carbono del grupo carbonilo, que supera cualquier otra interacción 
estérica no favorable que también pudiera darse en la molécula.
¿Por qué el tamaño del ciclo debe ser «mediano»? Porque este tamaño da 
lugar a una lexibilidad del anillo que permite que la molécula adopte una 
geometría más o menos complicada, con la que pueda ocurrir esa interacción.
(n = 3 ó 4)
(18)
Todas estas interacciones de tipo atractivo a través del espacio inluyen, 
pues, en las conformaciones en las que el heterociclo puede existir y, en 
deinitiva, en su reactividad.
104
LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS
105
EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. ¿Piensa Vd. que las N−cloroaziridinas del tipo
 
 podrían sepa-
 rarse en dos formas enantiómeras por determinados métodos isico-
químicos? Justiique su respuesta.
2. Le dan esta serie de heterociclos y las constantes de acoplamiento 
13C−1H de los enlaces señalados en negrita. Proponga según este dato 
un orden decreciente para el valor del ángulo de enlace X−C−H (X: 
heteroátomo) de cada compuesto. Justiique el orden dado.
3. Se dan estas dos lactamas isómeras:
 Indique algunas sencillas pruebas químicas y/o espectroscópicas para 
poder distinguirlas entre sí con facilidad.
4. Indique si las siguientes airmaciones son ciertas o falsas, justiicando 
brevemente la respuesta:
a) En todas las aminas cíclicas la barrera energética para la inversión 
tetraédrica del nitrógeno es muy elevada.
J 13C-1H 176 148 176 168
 (1) (2) (3) (4)
 (1) (2)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
106
b) En los heterociclos las interacciones entre los sustituyentes y los 
pares electrónicos sin compartir del heteroátomo son siempre de 
tipo repulsivo.
5. Razone cuál será la conformación preferente en cada uno de los isó-
meros:
a) 2−etil−1,3−dioxano 
b) 5−etil−1,3−dioxano
 Compare, asimismo, la importancia relativa de las conformaciones 
preferentes.
6. El compuesto heterocíclico llamado comunmente ortoamida es un 
sistema tricíclico cuya estructura es:
Esta estructura en realidad no es plana, sino plegada:
 Su espectro de RMN 1H indica para el hidrógeno central señalado en 
la igura un desplazamiento químico d = 2,33 ppm, que corresponde 
a un valor del campo anormalmente alto. Por otra parte, al tratar este 
compuestocon ácidos inorgánicos diluidos se rompe el enlace con 
ese hidrógeno central y desprende hidrógeno molecular.
Dé un razonamiento a estos hechos experimentales.
107
SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACION
1. Si. En este caso la inversión tetraédrica del nitrógeno se ve diicultada 
debido a la presencia de un elemento tan electronegativo como es el 
cloro unido al átomo de nitrógeno. Por una parte, aumentará la elec-
troilia del nitrógeno, con lo que el par solitario de electrones de éste 
quedará más próximo al núcleo, diicultando la inversión piramidal. 
Por otra parte, existirán interacciones desfavorables entre los pares 
electrónicos solitarios del cloro y del nitrógeno. Todo esto, unido a la 
gran tensión angular de estos heterociclos aumenta tanto la barrera 
energética para que se produzca la inversión, que ésta no tiene lugar. 
Por tanto, las formas
no son interconvertibles, por lo que podrán aislarse una de otra.
2. Una mayor constante de acoplamiento indica una mayor participa-
ción del carácter s en el orbital híbrido implicado en el enlace CH. 
Esto último, a su vez, da lugar a que el ángulo X−c−H sea también 
mayor. En deinitiva, tendremos que a mayor constante de acopla-
miento 13c−1H, mayor será ese ángulo de enlace. Luego el orden de-
creciente será:
X−c−H: (1) ~ (3) > (4) > (2)
3. La lactama (1) contiene un átomo de n cabeza de puente. En ella, 
debido a razones estéricas, no hay coplanaridad entre el orbital con el 
par solitario de electrones del nitrógeno y el doble enlace c=O, por lo 
que no se puede dar la deslocalización de electrones propia del grupo 
amido.
 debido a esto, el compuesto (1) tendrá mayor basicidad que el (2) y 
será atacado con mayor facilidad por reactivos nucleóilos. Además, 
y por el mismo motivo, el enlace C=O tiene mayor carácter de doble 
y
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
108
enlace en la lactama con nitrógeno cabeza de puente (1) y en su es-
pectro IR aparecerá a frecuencia más alta que en (2). Asimismo, la 
longitud de ese enlace será menor en (1) que en (2).
4. a) Falso. Aunque en las aminas cíclicas de anillo de un tamaño peque-
no la barrera energética es bastante elevada, en general, disminuye 
mucho al aumentar el número de eslabones del ciclo. Por ejemplo, 
en las piperidinas esa barrera es bastante baja.
b) Falso. También existen interacciones que son atractivas, como son 
las interacciones por enlace de hidrógeno.
5. a) Las dos conformaciones posibles son: 
 La conformación preferente es la (1) con el etilo en posición ecuato-
rial, ya que en la (2) se produce una interacción tipo 1,3 de dicho etilo 
con los hidrógenos de los carbonos 4 y 6.
b) Las conformaciones posibles son:
 La conformación preferente es también la que posee el sustituyente 
etilo en posición ecuatorial, por no producirse en ella interacciones 
tipo 1,3.
 Aunque en ambos casos la conformación preferente es la del etilo 
ecuatorial, desde un punto de vista relativo en el caso a) está aún más 
 (1) (2)
 (1) (2)
HETEROCICLOS NO AROMÁTICOS
109
favorecida que en el caso b). Esto es debido a que las interacciones 
1,3 en las conformaciones con el etilo axial son diferentes: en el caso 
a) interacciona con dos hidrógenos, mientras que en b) lo hace con el 
par de electrones sin compartir axial de cada oxígeno, y esta segunda 
interacción es menos importante.
6. La señal de ese hidrógeno central en el espectro RMN 1H a campo 
anormalmente alto indica que su densidad electrónica es elevada.
 Si representamos en la estructura de este compuesto heterocíclico los 
pares de electrones sin compartir de cada nitrógeno tenemos:
 Se observa fácilmente que esos orbitales están en posición antiperi-
planar respecto al enlace C−H central. Por tanto, se produce un efecto 
anomérico entre ese enlace y dichos pares electrónicos. Con ello, el 
enlace C−H se debilita por donación de electrones al orbital σ* y la 
densidad electrónica de ese hidrógeno aumenta. Esto último está de 
acuerdo con el dato espectroscópico obtenido.
 El hecho de que se desprenda hidrógeno molecular se explica porque 
ese enlace, que se encuentra debilitado, se romperá fácilmente por 
la acción de los ácidos. Se desprende H
2
 por reacción del protón del 
ácido con el ion de hidruro ocasionado en la ruptura del enlace C−H.
Tema 3
Heterociclos de tres y cuatro eslabones
Pilar cornago ramírez
Objetivos
 3.1. Introducción
 3.2. Aziridinas 
 3.3. 2h-azirinas
 3.4. Oxiranos
 3.5. Tiiranos
 3.6. Diaziridinas y 3h-diazirinas
 3.7. Oxaziridinas
 3.8. Aplicaciones de los compuestos con anillos de tres 
eslabones y dos heteroátomos
 3.9. Azetidinas
3.10. Oxetanos
3.11. Tietanos
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación
Solución a los ejercicios de autocomprobación
OBJETIVOS
Objetivo General: 
En este tema se pretende que el alumno conozca los procedimientos más 
generales de síntesis, así como las reacciones principales de los heterociclos 
más representativos de tres y cuatro eslabones, tanto saturados como no sa-
turados.
Objetivos especíicos:
1. Determinar a que es debida la reactividad de los heterociclos de tres y
cuatro miembros y justiicar las diferencias.
2. Formular y nombrar los heterociclos de tres y cuatro eslabones, conte-
niendo uno y dos heteroátomos.
3. Conocer los distintos procedimientos de síntesis de heterociclos de tres
y cuatro eslabones.
4. Obtener información de las aplicaciones prácticas mas sobresalientes de
algunos de estos compuestos.
5. Remarcar las analogías y diferencias, entre los distintos tipos de hetero-
ciclos, bien a nivel de síntesis como de reactividad.
3.1. INTRODUCCIÓN
Los heterociclos de tres eslabones, debido a la tensión del anillo, tienden 
a experimentar procesos en los que dicha tensión se elimine. Así, el ataque 
de un nucleóilo, el calentamiento o la irradiación, entre otros tratamientos, 
originan la apertura de estos ciclos. Además como resultado de esta reacti-
vidad, muchos de estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis.
Los anillo de cuatro miembros presentan menos tensión, son menos re-
activos y por tanto son también menos útiles como intermedios en otras re-
acciones.
ANILLOS DE TRES ESLABONES CON UN HETEROÁTOMO
La basicidad de los heterociclos saturados de tres eslabones es conside-
rablemente más baja que la de sus compuestos análogos de cadena abierta, 
basicidad que según datos de RMN sigue el orden:
aziridina > oxirano > tiirano
3.2. AzIRIDINAS
Los heterociclos de tres eslabones que contienen un átomo de nitrógeno 
se denominan aziridinas (1)
113
(1)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
114
3.2.1. Síntesis 
Las reacciones que conducen a la formación de aziridinas se pueden cla-
siicar en dos grandes grupos: ciclaciones intramoleculares y cicloadiciones.
3.2.1.1. Ciclaciones intramoleculares
Son reacciones de desplazamiento nucleóilo intramolecular, y se pue-
den llevar a cabo:
A) Mediante reacción de β-aminoalcoholes con:
— ácido sulfúrico (método de Wenker)
 
(En este punto intente resolver el ejercicio de autocomprobación 1.
— dibromuro de trifenilfosina en presencia de trietilamina
Este procedimiento presenta, sobre los anteriores, la ventaja de realizar-
se con facilidad en un sólo paso, en lugar de dos.
 
— ácido clorhídrico y sosa (método de Gabriel)
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
115
Los β-aminoalcoholes se pueden obtener, a su vez, por apertura del ani-
llo de oxiranos con aminas, o por reducción de α−amino ésteres.
B) Por reacción de oleinas con:
— azida de yodo (2) y tratamiento posterior con hidruro de litio y alu-
minio o un alquil o aril dicloroborano; se trata de una reacción de adición 
que es estereoespecíica anti.
 
Nota: una adición es «anti» cuando ambas partes del reactivo que se adi-
ciona se encuentran en lados opuestos del sustrato. al contrario, si 
las dos partes se encuentran en el mismo lado o cara del sustrato la 
adición es «sin».
— yodoisocianato (3) y alcohol.Como en el caso anterior, se trata de 
una adición anti lo que sugiere que la reacción transcurre con la formación 
como intermedio de un ión yodonio cíclico:
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
116
Este, es un método apropiado para la conversión de oleinas parcial o 
to talmente sustituidas a aziridinas.
3.2.1.2. Reacciones de cicloadición
Las aziridinas se pueden preparar por fotolisis o termolisis de una mez-
cla de azida y compuestos oleinicos. Estas reacciones, como veremos pue-
den transcurrir por dos caminos:
A) adición 1,3−dipolar de la azida (4) que conduce a la obtención de 
1,2,3−triazolinas (5), que por fotolisis o termolisis dan aziridinas.
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
117
La reacción de contracción del anillo no es estereoselectiva por lo que se 
producen mezclas de aziridinas.
Esta síntesis está especialmente indicada para la obtención de aziridinas 
con sustituyentes en el nitrógeno de tipo vinilo, ciano y arenosulfonilo.
B) Conversión previa de la azida a nitreno (6) por fotolisis o termolisis y 
posterior adición al doble enlace.
 
Esta reacción es muy común para acilnitrenos, no existiendo evidencia 
de que los arilnitrenos se adicionen a oleinas.
3.2.2. Reactividad
Debido a la tensión del anillo, las aziridinas sufren reacciones de apertu-
ra o fragmentación, que tienden a aliviar esa tensión. Sin embargo, también 
(6)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
118
experimentan otras reacciones análogas a las de aminas secundarias o ter-
ciarias acíclicas y que no conllevan apertura del ciclo.
3.2.2.1. Reacciones que transcurren sin apertura del anillo
El átomo de nitrógeno de aziridinas no sustituidas o de n−alquil aziri-
dinas es un nucleóilo y éstos compuestos se comportan frente a muchos 
reactivos como aminas secundarias o terciarias.
 
En b), la mayor electronegatividad del oxígeno favorece la ruptura del 
anillo y es la aziridina la que actúa como nucleóilo. Sin embargo, las aziri-
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
119
dinas reaccionan con algunos aldehídos, de forma distinta a como lo hacen 
la mayoría de las aminas secundarias, dando compuestos de adición 1:1 
(hemiaminales).
(En este punto intenten resolver el ejercicio de autocomprobación 2).
3.2.2.2. Reacciones de apertura del anillo
Aunque la mayor parte de estas reacciones transcurren con ruptura del 
enlace carbono−heteroátomo, existen también otras donde es el enlace car-
bono−carbono el que se rompe.
a) apertura por ruptura del enlace carbono−heteroátomo.
La facilidad de apertura de las aziridinas por reactivos nucleóilos au-
menta con el efecto −i de los sustituyentes del nitrógeno y es más rápida
cuando se realiza en medio ácido (formación de cationes aziridinio .
Esta apertura, transcurre en gran medida con inversión de la coniguración 
en el átomo donde se ha producido el ataque del nucleóilo.
Cuando la aziridina está asimétricamente sustituida, el producto que 
suele predominar es el originado por ataque del nucleóilo al carbono me-
nos sustituido, es decir, con menos impedimento estérico, aunque muchas 
veces es diicil de predecir ya que la proporción de ambos depende del disol-
vente y del reactivo utilizados.
 
B) apertura por ruptura del enlace carbono−carbono.
La apertura electrocíclica de anillos de tres eslabones implica cuatro elec-
trones π, siendo térmicamente conrotatoria y fotoquímicamente disrotatoria.
 Nu: H
2
O ~ 66% 34%
 CH
3
OH ~ 100% 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
120
Las aziridinas n−sustituidas y en especial aquellas con sustituyentes 
atrayentes de electrones en el carbono, experimentan la apertura del anillo. 
fundamentalmente por calor, dando lugar a la formación de iluros de azo-
metino (7). Estos intermedios a través de una cicloadición 1,3−dipolar dan 
lugar a heterociclos de cinco eslabones, cuya estereoquímica es la corres-
pondiente a una ruptura conrotatoria del anillo.
 
c) Reacciones de fragmentación.
La desaminación estereoselectiva de aziridinas no sustituidas en el n 
con cloruro de nitrosilo u otros agentes alquilantes, constituye un ejemplo 
de reacciones de apertura de anillo con pérdida del heteroátomo.
 (7)
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
121
3.2.3. Presencia en la naturaleza
Existe un grupo muy importante de aziridinas con propiedades antibió-
ticas y antitumorales que han sido aisladas a partir de distintas cepas de 
Streptomyces.
Las propiedades antitumorales de estos compuestos, como es el caso de la 
Mitomicina A (8), se deben a la capacidad del anillo de aziridina para actuar 
como agente alquilante modiicando químicamente la estructura del ADN.
 
3.3. 2H−AzIRINAS
La presencia de un doble enlace en los heterociclos de tres eslabones 
aumenta la tensión del anillo; esto hace que las azirinas sean más reactivas 
que las aziridinas. de las dos posibles azirinas isómeras sólo se han aislado 
las 2h−azirinas (10), teniendo la mayor parte de las que se conocen un sus-
tituyente alquilo o arilo en el c−3.
 
Las 1h−azirinas (9) deben probablemente su inestabilidad a la antiaro-
maticidad del anillo.
 (8) 
 (9) (10)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
122
3.3.1. Síntesis de 2H−azirinas
Existen dos procedimientos para la preparación de 2h−azirinas.
A) Descomposición térmica o fotoquímica de azidas vinilicas (11).
 
Este es el procedimiento más general y puede transcurrir con formación 
de un vinil nitreno.
B) Reacción de la sal (12) con una base (modiicación de la reacción de 
Neber).
 
Debido a la presencia de un buen grupo saliente [N(CH
3
)
3
]+, es posible 
realizar la reacción en condiciones suaves lo que permite aislar la azirina.
A continuación se recuerda la reacción de Neber: el tratamiento de 
tosilatos de ceto−oximas (13) con una base da lugar a aminocetonas, por 
hidrólisis de la azirina que se forma como intermedio.
 
R = alquil, aril, H ...
R1 ≠ H
 (11)
 (12)
(13)
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
123
3.3.2. Reactividad
Las reacciones de 2h−azirinas se pueden encuadrar en tres grupos:
— Reacciones de termólisis
— Reacciones de fotólisis
— Reacciones del enlace C = N
3.3.2.1. Reacciones de termólisis
La acción del calor en las 2h−azirinas conduce, generalmente, a la rup-
tura del enlace n−c
2
, reacción inversa a la de síntesis (3.3.1).
Si el sustituyente en el c
2
 presenta enlaces conjugados con el doble enla-
ce del anillo (carbonilo, fenilo, etc...) se produce un reordenamiento y una 
nueva ciclación, posterior a la ruptura, que conduce a la obtención de ani-
llos de cinco eslabones.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
124
3.3.2.2. Reacciones de fotólisis
Estas reacciones transcurren con ruptura del enlace c−c y formación de 
iluros de nitrilo (14) que pueden reaccionar con diferentes reactivos dipo-
laróilos.
Como en las reacciones de termólisis, cuando existen sustituyentes con 
enlaces conjugados al del anillo en el c−2, se obtienen heterociclos de cinco 
eslabones a través de una reacción electrocíclica 1,5−dipolar.
 (14)
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
125
3.3.2.3. Reacciones del enlace C=N
Los reactivos nucleóilos pueden atacar estereoselectivamente al enlace 
C = N de 2h−azirinas, por el lado de la molécula donde existe menor impe-
dimento estérico.
Este enlace también participa en reacciones tipo diels−alder, especial-
mente con dienos deicientes en electrones.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
126
3.4. OXIRANOS
Estos compuestos (15), que son heterociclos de tres miembros con un 
átomo de oxígeno en el anillo, son relativamente fáciles de preparar y expe-
rimentan gran número de reacciones, por lo que son los oxacicloalcanos de 
mayor importancia práctica.
3.4.1. Síntesis
3.4.1.1. A partir de alquenos
La oxidación de oleinas con perácidos, generalmente ácido m−cloroper-
benzoico, es el procedimiento de uso más frecuente en el laboratorio.
La epoxidación transcurre por ataque electróilo del perácido al doble 
enlace y está favorecida por la presencia de grupos dadores de electrones en 
la oleina y aceptoresen el perácido.
La reacción es altamente estereoespecíica y el oxirano formado retiene 
la con iguración de la oleina de partida como veremos en las siguientes 
reacciones.
(15)
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
127
 
Mediante una reacción de ciclación intramolecular S
N
2, las oleinas tra-
tadas con HOBr o HOCl dan lugar a halohidrinas (16) que por reacción 
con una base se convierten en oxiranos, [reacción similar a la de síntesis de 
aziridinas (3.2.1.1)].
3.4.1.2. A partir de compuestos carbonílicos
La reacción de Darzens, condensación de una cetona o aldehído aromá-
tico con un α−haloester o cetona en presencia de una base fuerte, conduce 
a la formación de epóxidos (17).
Oleina Cis
Oleina Trans
Oleina Cis treo฀halohidrina
 (16)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
128
Esta reacción transcurre de forma estereoselectiva, dando lugar a epóxi-
dos trans y se ha realizado igualmente con α−halonitrilos y α−halosulfonas.
Los oxiranos también pueden prepararse a partir de compuestos carbo-
nílicos, por reacción con iluros de azufre (síntesis de Corey), generalmente 
metiluros de dimetilsulfonio (18) y dimetilsufoxonio (19):
La reacción transcurre con formación de una betaína intermedia (20).
Finalmente la reacción de un compuesto carbonílico y un diazocom-
puesto (21) origina oxiranos (3.2.1.2).
 (18) (19)
 (20)
 (17)
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
129
3.4.2. Reactividad
De la misma forma que las aziridinas, los oxiranos son susceptibles a 
reacciones de apertura del anillo, liberando así la tensión existente.
3.4.2.1. Reacciones con nucleófilos
Igual que en las aziridinas, la reacción transcurre con inversión de la 
coniguración en el carbono donde se ha producido el ataque del nucleóilo.
Cuando el oxirano está asimétricamente sustituido, el nucleóilo se une 
al carbono con menor impedimento estérico. Sin embargo, estas reacciones 
son a menudo difíciles de predecir, debido a la inluencia que en muchos 
casos ejercen la naturaleza del disolvente y de los reactivos en la proporción 
de los productos obtenidos.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
130
3.4.2.2. Reacciones de transposición
La transformasión de alquil oxiranos en alcoholes alílicos catalizada por 
una base fuerte como diisopropilamiduro de litio conduce de forma estereo-
selectiva a la obtención de oleinas trans.
Se produce la eliminación de un protón del átomo de carbono menos 
sustituido.
Otro ejemplo de este tipo de reacciones, es la transformación de viniloxi-
ranos (22) a dihidrofuranos (23).
3.4.2.3. Reacciones de desoxigenación
La conversión de oxiranos a oleinas, puede transcurrir por diversos ca-
minos, dependiendo de la naturaleza del sustrato y del reactivo utilizados.
Los derivados del fósforo del tipo Ar
3
P=X (X=S, Se, ó Te) son particular-
mente útiles como agentes desoxigenantes, debido a que la oleina que se 
forma retiene la coniguración del oxirano.
 (22) (23)
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
131
mientras que si el agente desoxigenante es una fosina terciaria, la oleina 
que se forma mayoritariamente tiene coniguración opuesta a la del epóxido 
inicial.
3.4.3. Aplicaciones y aspectos biológicos
El oxirano tiene aplicación como fumigante y esterilizante, por ejemplo 
para vehículos espaciales, aunque su principal interés radica en su utilidad 
como materia prima para la fabricación de etilenglicol, plásticos y resinas. 
El oxirano más importante es, probablemente, el óxido de escualeno (24) 
precursor del colesterol.
3.5. TIIRANOS
Son compuestos heterocíclicos de tres miembros con un átomo de azu-
fre en el anillo (25).
Muchas de las reacciones que presentan estos compuestos, son análogas 
a las de oxiranos y aziridinas, sin embargo, otras son mas especiicas y se 
deben a la presencia del átomo de azufre en el anillo.
 (24)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
132
3.5.1. Síntesis
La síntesis de tiiranos a partir de halotioles (26) es una reacción de cicla-
ción catalizada por bases, análoga a las descritas en la síntesis de aziridinas 
y oxiranos a partir de 1,2−haloaminas y 1,2−halohidrinas, respectivamente.
Otro proceso también análogo es la reacción de tiocetonas aromáticas 
(27) con aril diazometanos (28).
Sin embargo, el método de síntesis más utilizado, para la preparación de 
tiiranos consiste en la reacción de un epóxido (29) con sales de tiocianato o 
con tiourea.
 (25)
 (26)
 (27) (28)
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
133
En la síntesis se producen dos desplazamientos con inversión de la con-
iguración. Esto hace que el tiirano tenga una coniguración opuesta al oxi-
rano de partida.
3.5.2. Reactividad
3.5.2.1. Reacciones de apertura por nucleófilos
De la misma forma que aziridinas y oxiranos, los tiiranos reaccionan 
con nucleóilos, con inversión de la coniguración en el lugar de ataque.
3.5.2.2. Reacciones con pérdida del heteroátomo
Reactivos como fosinas terciarias o fositos de alquil o arillitio, condu-
cen a la formación de oleinas por desulfuración del anillo de tiiranos.
La coniguración de la oleina formada es la misma que la del heterociclo 
de partida. [Compárese ésta reacción con la de oxiranos (3.4.2.3)].
3.5.3. Tiiranos de interés práctico
Muchos polímeros y copolímeros de interés están formados por tiiranos. 
El Thiolon, un politiirano, se utiliza mucho cuando se requiere una alta resis-
tencia a disolventes orgánicos. Otros tiiranos son importantes como insecti-
cidas y herbicidas o como drogas.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
134
ANILLOS DE TRES ESLABONES CON DOS HETEROÁTOMOS
A partir de 1950 el estudio de diaziridinas, 3h−diazirinas y oxaziridinas 
se desarrolló rápidamente. En la química de estos compuestos, igual que en 
la de los heterociclos de tres eslabones con un sólo heteroátomo, la tensión 
existente en el anillo tiene un papel importante; son por tanto compuestos 
muy reactivos, y a la vez fáciles de preparar.
3.6. DIAzIRIDINAS Y 3h−DIAzIRINAS
Se han aislado dos tipos de compuestos conteniendo dos átomos de ni-
trógeno: diaziridinas (30) y 3h−diazirinas (31).
3.6.1. Síntesis
El método más general de síntesis de diaziridinas, es la reacción de imi-
nas (32) con ácidos hidroxilamino−O−sulfónicos (H
2
nOSO
3
H, RnHOSO
3 
H) 
o con cloraminas (nH
2
cl, RnHcl). El mecanismo, probablemente, consiste 
en la adición del reactivo a la imina, seguido de un desplazamiento nucleóilo 
intramolecular.
 (30) (31)
 (32)
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
135
La adición de amoníaco o de aminas primarias a cetonas, junto con un 
agente aminante como cloramina o ácido hidroxil amino−O−sulfónico, lle-
va también a la formación de diaziridinas.
La oxidación de diaziridinas con reactivos como óxido de plata o per-
manganato potásico, da lugar a la obtención de 3h−diazirinas, con buenos 
rendimientos.
3.6.2. Reactividad
Las diaziridinas son estables en medio alcalino, aunque se hidro lizan fá cil-
mente en medio ácido, originando una hidrazina y un compuesto carbonílico.
Las diaziridinas con sustituyentes aceptores de electrones en las posicio-
nes 1 o 1,2, al ser calentadas, se transponen dando compuestos isómeros a 
la diaziridina de partida.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
136
Por ejemplo, en el caso de sustituyentes arilcarbonilo sobre uno de los 
átomos de nitrógeno el producto isómero es un heterociclo de cinco eslabo-
nes, una oxadiazolidina
Las 3h−diaziridinas son más estables en general, tanto en medio ácido 
como básico a temperatura ambiente, que sus isómeros los diazoalcanos, 
pero al ser irradiadas se descomponen dando carbenos.
tanto las diaziridinas corno las diazirinas participan en reacciones en 
las que no se produce ruptura del anillo y aquellas diaziridinas que tienen 
al me nos un grupo n−H experimentan ciertas reacciones típicas de aminas 
secundarias.
3.7. OXAzIRIDINAS
Los heterociclos saturados de tres eslabones, que contienen nitrógeno y 
oxígeno, se denominan oxaziranos y preferiblemente oxaziridinas (33).
 (33)
HETEROCICLOS DE TRESY CUATRO ESLABONES
137
La tensión del anillo junto con la presencia de un enlace débil (N−O) 
hace que estos compuestos sean muy reactivos, generalmente más que las 
diaziridinas.
3.7.1. Síntesis y reactividad
La oxidación de iminas con perácidos orgánicos, es el procedimiento 
más utilizado en la síntesis de oxaziridinas
Las reacciones de oxaziridinas, a diferencia de las de aziridinas y aziri-
nas, siempre conducen a la apertura del anillo. (Intenten resolver el ejerci-
cio de autocomprobación 3).
3.8. APLICACIONES DE LOS COMPUESTOS CON ANILLOS DE TRES 
ESLABONES Y DOS HETEROÁTOMOS
La facilidad y el buen rendimiento con que se suele formar tanto el enla-
ce N−O como N−N, hace que estos heterociclos esten considerados como in-
termedios útiles en muchas síntesis orgánicas. También pueden servir como 
grupos protectores en reacciones de sustitución.
Algunos de estos compuestos de estructura general, (34) y (35) son de 
interés farmacológico ya que poseen actividad antihipertensiva, antiinla-
matoria y/o actividad anestésica local.
 (34) (35)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
138
ANILLOS DE CUATRO ESLABONES CON UN HETEROÁTOMO 
Las azetidinas (36), oxetanos (37) y tietanos (38) son en general más esta-
bles que los correspondientes compuestos de tres miembros y por tanto me-
nos reactivos, ya que la tensión en el anillo es menor.
3.9. AzETIDINAS
Las azetidinas y en especial sus derivados las azetidin−3−onas (β−lacta-
mas) (39) han sido objeto de numerosos estudios, a causa de sus propieda-
des antibacterianas.
3.9.1. Síntesis y reactividad
El método más general de preparar azetidinas, consiste en el desplaza-
miento intramolecular de un grupo saliente apropiado, por un grupo amino 
situado en posición γ respecto al anterior.
Esta reacción transcurre mas lentamente que en el caso de las aziridinas 
(3.2.1.1), siendo mayor el rendimiento obtenido cuando el sustituyente del 
grupo amino es voluminoso y cuando el grupo saliente está situado en un 
carbono primario.
Las reacciones de apertura del anillo transcurren con más facilidad que 
en aminas cíclicas de mayor tamaño, aunque menos fácilmente que en las 
aziridinas. En general, las azetidinas son susceptibles al ataque de electrói-
los y bastante resistentes a la acción del calor y de bases y nucleóilos.
 (36) (37) (38) (39)
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
139
3.10. OXETANOS
3.10.1. Síntesis y reactividad
La reacción de alcoholes que poseen un buen grupo saliente en posición 
γ, como bromo, cloro o tosilato, con una base (reacción de Williamson) es 
uno de los procedimientos más utilizados en la síntesis de oxetanos. Varia-
ciones de ésta reacción como la acetilación del grupo alcohol, mejoran en 
muchos casos el rendimiento obtenido.
El mecanismo consiste en un desplazamiento S
N
2 del grupo saliente por 
el alcóxido, con inversión de la coniguración del átomo de carbono que 
lleva dicho grupo. En contraste con la síntesis de oxiranos, donde la mayor 
sustitución de la halohidrina favorece el proceso de ciclación, en el caso de 
oxetanos, aunque el grupo −OH pueda ser primario, secundario o terciario, 
el grupo saliente, sin embargo, debe estar en un carbono primario o secun-
dario. La presencia del grupo saliente en un carbono terciario favorece el 
mecanismo S
n
1, dando lugar a un proceso de fragmentación.
Otro procedimiento de síntesis alternativo son las reacciones de cicloadi-
ción [2+2]. entre un compuesto carbonilo y una oleina rica en electrones.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
140
La regioselectividad de esta reacción se puede predecir en base a la esta-
bilidad relativa de los birradicales intermedios que se forman.
La tensión del anillo junto con la polaridad del enlace c−O hace a los 
oxetanos susceptibles a reacciones de ruptura:
siendo las temperaturas necesarias para:
oxetano y alquil oxetanos ≈ 400−500 ºc
vinil y fenil oxetanos ≈ 250−300 ºc
debido a la basicidad, relativamente alta, reaccionan con electróilos, así 
como con combinaciones de electróilos y nucleóilos.
3.11. TIETANOS
3.11.1. Síntesis y reactividad
Igual que en el caso de los oxetanos, tanto las reacciones de ciclación 
como las de cicloadición, son válidas para la síntesis de tietanos.
A) El tratamiento de 1,3−dihalopropanos con tiourea conduce a la sal 
de la S−alquiltiourea, que por reacción con una base da lugar al tietano.
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
141
B) Por fotolisis de un compuesto tiocarbonílico y un alqueno, se obtie-
nen tietanos con buenos rendimientos.
Aunque generalmente en menor grado, los tietanos experimentan mu-
chas de las reacciones de apertura de sus homólogos de tres miembros, 
siendo en este sentido susceptibles al ataque de electróilos como cloro, bro-
muro de alilo, etc ...
142
LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS
143
EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. La síntesis de Gabriel falla en la preparación de tetraalquilaziridinas, 
debido a la diicultad de obtener las cloraminas necesarias. En estos 
casos se utiliza un procedimiento alternativo que conlleva tres etapas:
Se pide completar la reacción.
2. En el apartado 3.2.2.1 se hace referencia a la distinta forma de re-
accionar que tienen las aminas secundarias y las aziridinas con los 
aldehídos. ¿Recuerda como transcurre la reacción en el caso de las 
aminas?
3. Un ejemplo de reacción de apertura de oxaziridinas es la hidrólisis ca-
talizada por ácidos, hidrólisis que puede transcurrir por dos caminos 
diferentes en función de la naturaleza de los sustituyentes, y que im-
plica ruptura, bien del enlace c−O o del n−O. completar el siguiente 
esquema que representa la hidrólisis ácida de una oxaziridina con 
ruptura del enlace c−O.
4. completar las siguientes reacciones indicando excepto en d), el nom-
bre del o de los productos que se forman:
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
144
a)
b)
c)
d)
e)
5. Completar la siguiente reacción indicando si el producto resultante pre-
senta o no actividad óptica.
	 ópticamente	activo
 SS
145
SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1.
A: 2−cloro−2,3−dimetil−3−nitrosobutano
B: 2−cloro−2,3−dimetil−3−aminobutano
2.
 Cuando se adicionan aminas secundarias a aldehídos o cetonas, los 
hemiaminales N,N−disustituidos (1) no pueden perder agua y pasar a 
iminas, por lo que es posible aislarlos. Sin embargo son, generalmen-
te, inestables y bajo las condiciones de reacción siguen normalmente 
reaccionando.
Así:
— Si no hay hidrógenos en α, (1) se convierte en el aminal (2) que es 
más estable.
 (1)
 (1) (2)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
146
— Si por el contrario hay hidrógenos en α, se puede eliminar agua a 
partir de (1) o R
2
NH a partir de (2) para dar una enamina (3).
Este es el procedimiento más común para preparar enaminas.
3.
4.
a)
7−etoxicarbonil−7−aza−biciclo[4.1.0]heptano
 (3)
HETEROCICLOS DE TRES Y CUATRO ESLABONES
147
b)
oxirano−2−carboxamida
c)
d)
 cis−2−buteno
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
148
e)
5.
La apertura del anillo de aziridinas por reacción con nucleóilos transcu-
rre en gran medida con inversión de la coniguración en el lugar de ataque.
La inversión de la coniguración en uno de los carbonos de la aziridina 
de partida como resultado de la reacción origina un producto meso, de con-
iguración rS y por tanto ópticamente inactivo.
	 4−cloro−2−butanol
	 3−cloro−1−butanol
Tema 4
Heterociclos de cinco eslabones (I)
Pilar cornago ramírez
Objetivos
 4.1. Introducción
 4.2. Pirrol, furano y tiofeno: características generales 
 4.3. Pirroles
 4.4. Furanos
 4.5. Tiofenos
 4.6. Indoles
 4.7. Benzo[b]furanos y benzo[b]tiofenos
 4.8. Heterociclos benzo [c] condensados
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación
Solución a los ejercicios de autocomprobación
OBJETIVOS
Objetivo General: 
En este tema abordaremos el estudio de la química de los compuestos he-
terocíclicos de cinco eslabones conteniendo un heteroátomo y el máximo nú-
mero de insaturaciones así como la de sus benzoderivadosmás importantes, 
en base a su carácter aromático y a su reactividad.
Objetivos especíicos:
1. Conocer la estructura y nomenclatura de estos heterociclos.
2. Justiicar la facilidad que presentan estos heterociclos en dar reaccio-
nes de sustitución, adición electróila, o cicloadición Diels-Alder en
función de su aromaticidad, comparativamente con el benceno.
3. Distinguir la posición más favorable del anillo frente a las reacciones de
sustitución electróila.
4. Establecer la falta de reactividad de estos heterociclos frente a reactivos
nucleóilos.
5. Determinar, a partir de la inluencia del anillo o de las características
propias del sustituyente la reactividad de los principales derivados sus-
tituidos de estos heterociclos.
6. Establecer las analogías y diferencias más importantes que existen en-
tre el pirrol y su homólogo el indol.
7. Conocer las diferencias que existen a nivel de reactividad con electrói-
los, entre los heterociclos benzo [b] y benzo [c] condensados.
8. Conocer los procedimientos de síntesis más importantes de estos hete-
rociclos.
4.1. INTRODUCCIÓN
En este capítulo veremos la química de los principales heterociclos de 
cinco eslabones conteniendo un heteroátomo: pirrol (1), furano (2) y tiofe-
no (3), así como la de sus benzoderivados. Recuerde que según lo estudia-
do en el Tema 1, estos compuestos se pueden considerar como aromáticos 
en mayor o menor grado de acuerdo a sus propiedades físicas y su energía 
de resonancia. Asimismo, todos ellos tienen un exceso de electrones π, 
debido a que los cinco átomos con hibridación sp2 pueden soportar seis 
electrones π (un electrón de cada uno de los orbitales «p» de los carbonos 
y dos electrones del orbital «p» del heteroátomo).
4.2. PIRROL, FURANO Y TIOFENO: CARACTERÍSTICAS 
GENERALES
4.2.1. Formas resonantes
De acuerdo con el método de enlaces de valencia estos compuestos se 
pueden describir como híbridos de resonancia con las siguientes formas ca-
nónicas, cómo vimos en la sección (1.4.3).
151
 (1) (2) (3)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
152
X = NH, O, S
De estas formas, la (a) al no existir separación de cargas y las (b) y (c) 
con estructura de iluro son las que más contribuyen a la estructura híbrida 
real del compuesto.
4.2.2. Reactividad
A causa del exceso electrónico existente en el anillo, estos compuestos 
presentan ciertas analogías en cuanto a reactividad, por un lado con com-
puestos aromáticos como anilina y fenol o con enaminas y éteres enólicos o 
tioenólicos, y por otro con dienos conjugados con el heteroátomo apropiado 
en la posición 1. Su comportamiento como nucleóilos, es función de su 
energía de resonancia.
Teniendo en cuenta que los datos de energías de resonancia indican una 
disminucion de la aromaticidad en el orden:
resulta fácil comprender que el pirrol y el tiofeno den preferentemente reac-
ciones de sustitución electróila y que el furano tenga una tendencia mayor 
a dar reacciones de adición.
El orden de reactividad, en general, frente a agentes electróilos es:
 (a) (b) (c) (d) (e)
benceno > tiofeno > pirrol > furano
pirrol > furano > tiofeno > benceno
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
153
Orden que se pone de maniiesto si se comparan las velocidades relativas 
de reacción de estos heterociclos con el anhídrido triluoracético.
A su vez todos ellos son más reactivos que el benceno, debido a que la ce-
sión de electrones por parte del heteroátomo, hace que los carbonos tengan 
un exceso de densidad electrónica.
4.2.3. Sustitución electrófila
La sustitución electróila ocurre preferentemente en el carbono 2. Esto 
es debido a que el ión que se forma como intermedio es más estable que 
el ión que se formaría si el electróilo atacara a la posición−3 (tres formas 
resonantes frente a dos).
4.2.4. Efecto del sustituyente
A diferencia del benceno donde la posición de ataque por un electróilo 
está determinada prácticamente por las características del grupo presente, 
en el pirrol, furano y tiofeno, además de este factor hay que considerar tam-
bién el efecto dirigente del heteroátomo.
 X velocidad relativa
 NH 5,3 107
 O 1,4 102
 S 1
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
154
A continuación veremos, de forma general, pues existen excepciones, 
la/s posición/es preferentes en las que entrará un segundo sustituyente.
— Sustituyente atractor de electrones en el C−2.
Un sustituyente de esta naturaleza favorece la sustitución electróila en la 
posición 4, mientras que el heteroátomo del anillo lo hace en la posición 5.
La proporción de los productos dependerá tanto de la capacidad rela-
tiva de ambos factores, de controlar la reacción de sustitución, como de la 
selectividad del reactivo atacante. De forma general el furano da productos 
resultantes de una sustitución en 5, mientras que el tiofeno y el pirrol dan 
mezclas de los isómeros 2,5 y 2,4.
— Sustituyente dador de electrones en el C−2.
La presencia de un grupo dador de electrones en el C−2 del furano da 
productos 2,5−disustituidos mientras que en el tiofeno y pirrol se producen 
mezclas de derivados 2,5 y 2,3. El derivado 2,5 será mayoritario ya que la 
posición a está favorecida por el efecto del sustituyente y del anillo, mien-
tras que la posición β solo lo está por el efecto del sustituyente.
— Sustituyente atractor de electrones en el C−3.
En este caso el electróilo atacante entrará en la posición α mas alejada 
del sustituyente en 3.
— Sustituyente dador de electrones en el C−3.
Estos sustituyentes orientan al electróilo entrante a la posición α ad-
yacente.
La presencia de grupos voluminosos como puede ocurrir en el caso de 
los derivados alquílicos, hace que la diferencia en cuanto a reactividad de 
las posiciones 2 y 5 sea muy pequeña y por tanto que se produzcan mezclas 
de productos 2,3 y 2,4 disustituidos.
(En este punto, intenten resolver el ejercicio de autocomprobación 1).
4.3. PIRROLES
El pirrol es un líquido incoloro (p.e. = 129 °C}, con un olor bastante pa-
recido al de la anilina y que al igual que ésta se oscurece con la luz y el aire.
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
155
A causa de la separación de cargas, el pirrol es una molécula polar con 
un momento dipolar (µ) dirigido desde el nitrógeno al carbono, sentido que 
es contrario al de la pirrolidina (4) donde no existen formas resonantes y su 
momento (µ) es debido exclusivamente a efectos inductivos
El pirrol es una base débil, ya que la formación de una sal conllevaría 
pérdida del caracter aromático.
La estructura del catión formado en medio ácido corresponde a la fór-
mula (5) en la que la protonación ocurre en el átomo de carbono en α.
Es por tanto una base más débil que la anilina (pKa = 4,6) y la piridina 
(pKa = 5,2) donde el par de electrones libres implicado en la resonancia, no 
es imprescindible para mantener el sistema de 6 electrones π. Por supuesto 
los N−alquilpirroles serán bases más fuertes que el pirrol y, al contrario, si 
el anillo tiene sustituyentes atractores de electrones, el compuesto será una 
base más débil que el pirrol.
El pirrol es también un ácido débil (pKa = 17,5) de fuerza comparable 
a la del metanol. Puede formar sales por reacción con magnesianos o con 
Na o K en un disolvente inerte. Estos pirroles N−metalados son, como 
veremos a continuación muy importantes para la obtención de derivados 
N−sustituidos.
Otras propiedades físicas como: distancia de enlace, energía de resonan-
cia, etc., así como su estructura fueron discutidas en el tema 1.
 (4) 
 (5) 
pKa	=	−3,60
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
156
4.3.1. Síntesis del anillo
Las reacciones de ciclación son generalmente la base de los métodos 
más empleados en la síntesis del pirrol.
— Síntesis de Knorr
Es el procedimiento más importante y más utilizado y consiste en la re-
acción entre una α−aminocetona (6) y un β−cetoester (7) o un compuesto 
β−dicarbonilico.
Las α−aminocetonas, debido a su inestabilidad, se generan in situ por 
nitrosación de una cetona y posterior reducción.La introducción de sustituyentes alquilo y arilo, permite la obtención de 
los correspondientes pirroles N−sustituidos.
— Síntesis de Paal−Knorr
Permite la obtención de pirroles N−H, N−alquil, N−hidroxi y N−amino 
por reacción de un compuesto 1,4−dicarbonílico (8) y amoniaco, amina pri-
maria, hidroxilamina e hidrazina respectivamente.
	 (6)	 (7)	
	 oximinocetona	 (6)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
157
— Síntesis de Hantzsch
Reacción de condensación entre α−halocetonas (9) y β−cetoesteres (10), 
en presencia de amoniaco o de una amina primaria.
Esta reacción es una modiicación de la síntesis de Feist−Benary que 
veremos para furanos (4.4.1) y transcurre probablemente con formación de 
una enamina (11).
Existen otros procedimientos de síntesis, que a diferencia de los tres an-
teriormente descritos, permiten la obtención, de forma directa, de pirroles 
con una o ambas posiciones α libres.
— La condensación de cetonas con la mono−N,N−dimetilhidrazona del 
glioxal (12) conduce a la obtención de pirroles 2,3−disustituidos.
 (8) 90%
 (10) (11) (9)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
158
— La condensación del tosilmetilisocianuro (13) con alquenos que po-
sean sustituyentes atractores de electrones permite la obtención de pirroles 
3,4−disustituidos.
4.3.2. Reactividad
4.3.2.1. Reacciones de sustitución electrófila
Los pirroles son muy susceptibles al ataque de reactivos electróilos, 
siendo su reactividad muy parecida a la de fenoles y anilinas.
(12)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
159
— Sustitución en el nitrógeno
Se han aislado compuestos N−sustituidos por reacción de aniones pirro-
latos con reactivos electróilos. La N−sustitución está favorecida por el em-
pleo de: a) disolventes dipolares apróticos, b) electróilos fuertes y c) sales 
potásicas con preferencia a las sódicas o a las de litio, es decir, por todas 
aquellas condiciones que favorezcan la disociación de la sal.
Así:
mientras que:
— Reacción con ácidos
El pirrol y los pirroles N y C alquilsustituidos se polimerizan fácilmente 
en medio ácido fuerte, siendo la especie protonada (14) producida en menor 
concentración que (5), aunque más reactiva, la que actúa como electróilo 
en la reacción de polimerización.
(En este punto intenten resolver el ejercicio de autocomprobación 2).
 4 : 1
 (5) (14)
	 70%
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
160
— Nitración
— Sulfonación
En esta reacción, igual que en la nitración, es necesario utilizar reactivos 
poco ácidos para evitar las reacciones de polimerización.
La sulfonación ocurre en β cuando ambas posiciones α están bloqueadas.
— Halogenación
La halogenación transcurre de forma rápida, obteniendose normalmen-
te derivados tetrasustituidos.
	 51%	 13%
	 90%
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
161
Solo con reactivos especiales y condiciones muy suaves es posible obte-
ner derivados monohalogenados, aunque son compuestos muy inestables.
— Acilación
El procedimiento mas general para la introducción de un grupo formilo 
es la reacción de Vilsmeier−Haack.
La reacción de Houben−Hoesch (RCN / HCl) en la que la especie RC≡≡N
+
H 
actua como electróilo o la de Gattermann (Zn(CN)
2
 / HCl), sólo pueden 
utilizarse con derivados di y trialquil sustituidos debido a las condiciones 
fuertemente ácidas.
La acilación de pirroles a través de una reacción de Friedel−Crafts es 
efectiva solo cuando en el anillo existen grupos atractores de electrones. En 
	 78-79%
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
162
ausencia de estos sustituyentes los ácidos de Lewis inducen polimerización. 
El pirrol no sustituido reacciona, sin embargo, con anhídrido acético en 
medio básico y a temperaturas 150 − 200 ºC para dar 2 y 3 acetilpirrol en 
proporción 4 : 1.
— Condensación con aldehídos y cetonas
El color rojo que se observa en la reacción del p−dimetilamino benzal-
dehído con pirroles que tengan alguna posición libre en el anillo, constituye 
la base del test de Ehrlich para heterociclos π−excedentes, y es debido a la 
formación del catión (16).
Cuando la reacción se realiza con aldehídos o cetonas más simples, se 
forma también el catión (15), que al no estar estabilizado por resonancia 
con el grupo dimetilamino en posición para del grupo fenilo, actúa como 
electróilo frente a otras moléculas de pirrol dando lugar generalmente a 
polímeros.
— Reacción con sales de diazonio
Ocurre de forma rápida entre pirroles y sales de benceno diazonio, en 
medio básico.
	 (16)	 (15)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
163
En condiciones fuertemente básicas se forma el derivado disustituido.
— Carboxilación
Ocurre fácilmente bajo presión y de forma paralela a la carboxilación de 
fenoles.
Esta reacción y la anterior de acoplamiento transcurren vía desprotona-
ción debido al medio básico.
4.3.2.2. Reacciones con reactivos nucleófilos
Las reacciones del pirrol con nucleóilos, debido a su caracter π exceden-
te, se producen sólo cuando existen sustituyentes atractores de electrones 
en el anillo.
4.3.2.3. Reacciones de oxidación y de reducción
Los pirroles expuestos al aire se oxidan fácilmente formando polímeros 
coloreados. La presencia de sustituyentes dadores de electrones aumenta la 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
164
susceptibilidad de estos compuestos a la oxidación, mientras que aquellos 
con grupos atractores son relativamente inertes.
El tratamiento de pirrol con peróxido de hidrógeno / piridina a pH (4−6), 
da lugar a la formación de una mezcla tautómera de pirrolin−2−onas (17) y 
(18) en proporción 1 : 9.
Cuando las condiciones de oxidación son más vigorosas o se utilizan 
otros oxidantes como CrO
3
 / H
2
SO
4
 se suelen producir succinimidas susti-
tuidas (19).
Por tratarse de heterociclos π−excedentes, los pirroles no se reducen 
fácilmente. Son resistentes a agentes como hidruro de litio y aluminio y 
metales en amoníaco líquido o etanol, pero por hidrogenación catalítica 
con platino, paladio o níquel Raney a temperaturas y presiones modera-
das se transforman en pirrolidinas. Si el tratamiento es con zinc en medio 
ácido se forman principalmente ∆3−pirrolinas.
 ∆3	−pirrolin−2−ona	 ∆4	−pirrolin−2−ona
 (18) (17)
 (19)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
165
4.3.2.4. Reacciones de adición y cicloadición
Los pirroles, normalmente, no experimentan reacciones de Diels-Alder; 
la reacción típica con ilodienos (20) es una sustitución electróila en α.
En general, los derivados pirrólicos N−alquil, N−aril y N−metoxicar-
bonil son los que muestran mayor tendencia a dar reacciones de cicloadi-
ción−1,4.
El tratamiento de pirrol con diclorocarbeno conduce a una mezcla de 
2−formilpirrol (22) y 3−cloropiridina (21) (reacción de Reimer−Tiemann). 
En este caso se ha producido ampliación del ciclo de cinco a uno de seis 
eslabones.
(22)
	 								(20)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
166
4.3.3. Pirroles sustituidos
— Derivados carbonílicos
La desactivación del grupo carbonilo por el sistema π del anillo, hace 
que los derivados α y β carbonílicos muestren menos reactividad hacia re-
activos nucleóilos que el benzaldehído.
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
167
Esta es la razón que justiica que reacciones típicas de aldehídos como la 
formación de cianhídrinas y la condensación de Perkin (reacción con anhí-
dridos) fallen en estos compuestos. y que otras se produzcan más lentamente.
— Derivados carboxílicos
Estos compuestos se descarboxilan con bastante facilidad.
— Derivados alquílicos
La presencia de un sustituyente alquilo facilita la sustitución electróila 
en el anillo, siendo factible la acilación de (23) con anhídrido acético sin 
catalizadores.
Cuando el anillo está totalmente sustituido el grupo metilo puede halo-
genarse fácilmente a temperaturas reducidas.
— Derivados hidroxilados
Tanto el pirrol−2−ol como el pirrol−3−ol existen preferentemente en la 
forma tautómera ceto.
(En este punto intente resolver el ejercicio de autocomprobación 3).
(23)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
168
En algunos casos, sin embargo, predominala forma hidroxi, como en 
(24) debido a la posibilidad de formación de enlaces de hidrógeno intramo-
leculares
4.3.4. Derivados pirrólicos
El pirrol es un heterociclo muy importante ya que su estructura se en-
cuentra formando parte, entre otros de la hemina (pigmento respiratorio de 
la sangre), la cloroila a (pigmento fotosintético de las plantas). La vitamina 
B
12
 y pigmentos biliares como la bilirrubina responsable del color amarillo 
que toma la piel en los enfermos de ictericia.
4.4. FURANOS
Los furanos son compuestos poco estables, y volátiles. El furano es un 
líquido (p. e. = 31 ºC), ligeramente soluble en agua y precursor de muchos 
disolventes tetrahidrofuránicos.
Tiene un momento dipolar, dirigido desde el anillo al heteroátomo (sen-
tido opuesto al del pirrol), debido al predominio del efecto inductivo del 
oxígeno sobre la polarización de la nube electrónica π.
 (24)
(25)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
169
El valor de µ es, sin embargo, menor que en el tetrahidrofurano (25) 
donde existe ese efecto de polarización.
La electronegatividad del oxígeno, mayor que la del nitrógeno, hace que 
las formas canónicas b−e (4.2.1) con carga positiva sobre el heteroátomo 
tengan una participación muy pequeña en la estructura real del compuesto; 
la deslocalización electrónica y por tanto la aromaticidad es menor en el 
furano que en el pirrol.
4.4.1. Síntesis del anillo
— Síntesis de Paal−Knorr
Reacción de ciclación de compuestos 1,4−dicarbonílicos (26) en presen-
cia de un catalizador ácido como óxido de fósforo (V), ácido sulfúrico, etc.
Igual que ocurría en el caso del pirrol, esta síntesis está limitada por la 
disponibilidad de los compuestos 1,4−dicarbonílicos.
— Síntesis de Feist−Benary
Reacción de compuestos 1,3−dicarbonílicos (27) y α−haloaldehídos o 
cetonas (28) en presencia de una base, a excepción del amoniaco o las ami-
nas primarias. El mecanismo, propablemente, transcurre por condensación 
aldólica con el grupo carbonilo del compuesto halogenado.
(26)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
170
Además de estos métodos clásicos de síntesis, es posible obtener furanos 
a partir de un compuesto heterocíclico, el furfural o 2−furanocarboxaldehí-
do, (29) por reducción, oxidación, sustitución o pérdida del grupo aldehído 
por calor en fase gaseosa.
4.4.2. Reactividad
4.4.2.1. Reacciones de sustitución electrófila
El furano aunque menos reactivo que el pirrol, debido a que el oxígeno 
soporta peor la carga positiva, es un heterociclo rico en electrones y por 
tanto reacciona también con agentes electróilos.
Debido, sin embargo, a su menor aromaticidad tiene más tendencia a 
dar productos de adición que de sustitución. En general, si el ataque elec-
tróilo al furano se realiza en presencia de un nucleóilo, predominan las 
reacciones de adición especialmente a bajas temperaturas.
— Reacción con ácidos
	 (28)	 (27)
 (29)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
171
El furano se polimeriza rápidamente, en contacto con ácido sulfúrico 
concentrado o con ácidos fuertes de Lewis, reaccionando, sin embargo, len-
tamente cuando se trata con ácido clorhídrico concentrado o disuelto en un 
disolvente hidroxílico.
Cuando el tratamiento se realiza con disoluciones acuosas de ácidos mi-
nerales en caliente, se obtienen compuestos 1,4−dicarbonílicos por apertura 
del anillo.
El furano se protona más fácilmente en la posición 2. Sin embargo, igual 
que ocurría en el pirrol, el catión (31), más reactivo que (30) es el que adi-
ciona agua, y conduce a la apertura del anillo.
— Nitración
	 (30)	 (31)
 (32)
	 35%
	 (33)	 14%
(a) Adición−eliminación
(b) Sustitución
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
172
Cuando el ataque electróilo se realiza en presencia de un agente nucleó-
ilo (situación a), y especialmente a bajas temperaturas, se forma un inter-
medio 2,5−disustituido (32), el cual, mediante una eliminación, conduce a 
un producto de sustitución.
En ausencia de un nucleóilo efectivo (situación b), el catión (33) se des-
protona dando también 2−nitrofurano, pero a través de un mecanismo de 
sustitución.
— Sulfonación
La utilización, igual que en el pirrol, de reactivos fuertemente ácidos 
conduciría a la descomposición del furano.
— Halogenación
Si la halogenación se realiza en etanol a −40 ºC se forma el aducto (34), 
resultado de un mecanismo de adición−eliminación,
mientras que si el tratamiento es con Cl
2
 o Br
2
 a temperatura ambiente se 
originan productos polihalogenados.
	 41%	 15%
 (34)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
173
El furano puede acetilarse (CH
3
COOCOCH
3
 / SnCl
4
) y formilarse 
((CH
3
)
2
NCHO / POCl
3
) aunque no reacciona con sales de diazonio. Las re-
acciones con aldehídos y cetonas originan generalmente polímeros.
4.4.2.2. Reacciones de sustitución nucleófila
De la misma forma que en el benceno, la presencia en el furano de gru-
pos atractores de electrones (−NO
2
, −COOH, etc...) hace posible la susti-
tución nucleóila.
4.4.2.3. Reacciones con agentes reductores
La mejor forma de reducir el furano a tetrahidrofurano es con níquel 
Raney.
4.4.2.4. Reacciones de cicloadición
El furano reacciona con ilodienos potentes como el anhídrido malei-
co (35) o el bencino, mediante una reacción de Diels−Alder (cicloadición 
[4 + 2]).
 (35)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
174
o con carbenos generados fotolíticamente (cicloadición [2 + 1]).
4.4.2.5. Reacciones de apertura del anillo
El anillo de furano se abre más fácilmente que el del pirrol, conduciendo 
a compuestos 1,4−dicarbonílicos cuando reacciona con ácidos minerales 
diluidos (reacción inversa a la de síntesis de Paal−Knorr).
4.4.3. Furanos sustituidos
La reactividad de los furanos sustituidos en posición 2 está inluenciada 
por las propiedades electrónicas del anillo
— Derivados carbonílicos
Igual que ocurría en el pirrol (4.3.3), la desactivación del grupo carboni-
lo por el sistema del anillo hace que la reactividad de los carbonil-furanos 
	 86-90%
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
175
hacia reactivos nucleóilos sea menor que la de los aldehídos y cetonas ali-
fáticos.
El furano−2−carboxaldehído, conocido como furfural, es el derivado 
más importante. Da la reacción de Cannizaro y se oxida fácilmente con 
óxido de plata.
— Derivados carboxílicos
Se descarboxilan con facilidad sobre todo los ácidos 2−furoicos.
— Derivados hidroxilados
Estos derivados se encuentran casi totalmente en la forma ceto.
La reactividad de los 2−oxofuranos es equivalente a la de lactonas no 
saturadas.
 (más estable)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
176
4.4.4. Furanos. Productos naturales y derivados
La mayoría de los productos naturales con un anillo de furano, como 
(36), tienen carácter terpenoide.
Muchos de sus derivados destacan por su importancia como agentes 
quimioterápicos. Por ejemplo, la Nitrofurazona (37) se utiliza como bacte-
ricida y el Nifurtimox (38) como antiparasitario frente a trypanosoma cruzi.
4.5. TIOFENOS
Los tiofenos más sencillos son líquidos estables con algunas propiedades 
físicas, como puntos de ebullición, muy parecidas a las de los correspon-
dientes derivados bencénicos.
El valor del momento dipolar, dirigido desde el anillo al heteroátomo, es 
parecido al del furano. En principio esto es extraño, ya que la participación 
de las formas resonantes (b−e) (4.2.1) es mayor en el tiofeno, debido a que 
el S es menos electronegativo que el O y por tanto soporta mejor la carga 
positiva. Este hecho se puede explicar, sin embargo, teniendo en cuenta que 
el S al pertenecer al segundo período del Sistema Periódico, puede formar 
cuatro enlaces utilizando sus orbitales «d».Según esto se puede describir al 
tiofeno como híbrido de resonancia con las siguientes formas canónicas.
	 (36)	 (37)
 (38)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
177
Estas formas canónicas (g−j) se oponen a las anteriormente menciona-
das dando lugar a un valor de µ más pequeño de lo esperado.
4.5.1. Síntesis del anillo
Industrialmentelos tiofenos se sintetizan a partir de un hidrocarburo 
alifático lineal y azufre elemental o S
2
C, a temperaturas de 200−700 ºC y en 
presencia de catalizadores.
Los procedimientos más importantes de síntesis en el laboratorio están 
basados en reacciones de ciclación. Entre ellos se encuentran:
— Síntesis de Paal
Reacción entre compuestos 1,4−dicarbonílicos (39) y sulfuro de fósfo-
ro (V).
Aunque los rendimientos obtenidos no son muy altos, es un buen proce-
dimiento para obtener tiofenos 2,5−disustituidos.
 (f) (g) (h) (i) (j)
 (39)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
178
— Ciclación de diacetilenos
— Síntesis de Hinsberg
A partir de tiodiacetatos (41) y compuestos 1,2−dicarbonílicos (40).
Este procedimiento incluye dos condensaciones aldólicas consecutivas, 
y es apropiado para la síntesis de tiofenos 3,4−disustituidos.
— Síntesis de Fiesselmann
Reacción entre mercaptoacetatos (42) y compuestos 1,3−dicarbonílicos 
o ésteres acetilénicos conjugados (43).
	 (40)
 (41)
 (43) (42)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
179
4.5.2. Reactividad
4.5.2.1. Reacciones de sustitución electrófila
Debido a su gran carácter aromático, el tiofeno tiende a dar reacciones 
de sustitución electróila, sustitución que, salvo algunas excepciones como 
la nitración, ocurre preferentemente en la posición−2. La sustitución en la 
posición−3 es prácticamente despreciable, de la misma forma que el ataque 
electróilo al átomo de azufre tampoco es una reacción común.
Sin embargo, es menos reactivo que el furano y el pirrol, lo cual es de-
bido a:
— La participación de los orbitales d
— A su mayor aromaticidad, lo que diiculta la formación del ión inter-
medio (4.2.3) que implica pérdida de dicha aromatiddad.
— Reacción con ácidos
El tiofeno es estable a la acción de ácidos minerales acuosos, aunque no 
a la de ácidos minerales anhidros. Así, en presencia de ácido sulfúrico del 
100% da lugar a un polímero amorfo y tratado con ácido fosfórico en con-
diciones suaves conduce a la formación de un trímero.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
180
Con la mayoría de las mezclas nitrantes, el tiofeno reacciona violenta-
mente. En condiciones más suaves se obtienen mezclas de derivados 2 y 3 
sustituidos en proporción 6 : 1.
Cuando se trata con tetraluoroborato de nitronio en éter, se obtiene el 
2−nitrotiofeno en un 91%.
— Sulfonación
Debido a su mayor estabilidad en medio ácido, puede ser sulfonado con 
ácido sulfúrico del 95%.
— Halogenación
La utilización de Cl
2
 o Br
2
 da lugar a tiofenos polihalogenados. Sin em-
bargo, con Br
2
 y ácido acético o N−bromosuccinimida se obtienen deriva-
dos monobromados con buenos rendimientos.
	 1	 :	 6
	 42%	 10%
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
181
— Acilación
Tanto la reacción de Vilsmeier como la de Friedel−Crafts con AlCl
3
 o 
SnCl
4
 como catalizadores, conducen a la obtención de derivados α−sustitui-
dos con buenos rendimientos. 
El tiofeno no reacciona con sales de diazonio, y con aldehídos y cetonas 
da lugar a reacciones de polimerización.
4.5.2.2. Reacciones de sustitución nucleóflla
Los tiofenos con grupos atractores de electrones en el anillo, especial-
mente nitro, reaccionan con nucleóilos más rápidamente que los corres-
pondientes derivados bencénicos.
4.5.2.3. Reacciones con agentes oxidantes y reductores
El anillo de tiofeno es estable frente a oxidantes de acción moderada. Sin 
embargo, con reactivos más oxidantes como ácido nítrico se rompe, dando 
generalmente ácidos maleico y oxálico y ácido sulfúrico.
Debido a su mayor aromaticidad y al envenenamiento de los catalizadores 
por el azufre, el tiofeno se reduce con más diicultad que el furano y el pirrol.
Cuando se trata con Ni−Raney en un disolvente inerte, se produce una 
reducción con pérdida de azufre.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
182
4.5.2.4. Reacciones de cicloadición
El tiofeno puede dar reacciones de Diels−Alder con ilodienos fuerte-
mente activados. Reacciona, por ejemplo, con anhídrido maleico a altas 
temperaturas y presiones, con bencino y con acetilenos activados como el 
diciano−acetileno.
Debido a la inestablidad del aducto (44), se obtiene naftaleno como pro-
ducto mayoritario.
Con carbenos como el que se forma a partir del diazoacetato de etilo 
N
2
CHCO
2
Et, da lugar a un derivado ciclopropánico.
4.5.3. Tiofenos sustituidos
Los tiofenos sustituidos son más parecidos en cuanto a reactividad a los 
homólogos derivados bencénicos que a los pirroles y furanos.
— Derivados carbonílicos
Estos compuestos se reducen fácilmente con N
2
H
4
 / KOH y calor (reduc-
ción de Wolff−Kishner) o con Zn−Hg / HCl (reducción de Clemmensen) y 
 (44)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
183
dan las reacciones típicas de aldehídos y cetonas aromáticas (reacción de 
Cannizaro, condensación benzoínica, etc...).
— Derivados carboxílicos
La descarboxilación igual que en el caso de los ácidos benzoicos requiere 
condiciones enérgicas.
— Derivados hidroxilados
Los 3−hidroxitiofenos son menos estables y existen predominantemente 
en la forma tautómera hidroxi.
Nota: El grupo −OH en los derivados hidroxilados del tiofeno se indica 
como preijo. Así, el compuesto es el 3−hidroxitiofeno y 
no el tiofenol, nombre que correspondería al C
6
H
5
SH.
 (no	detectable)	 (no	detectable)	 2(5H)−tiofenona
 3−hidroxitiofeno	 3(2H)−tiofenona
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
184
4.5.4. Tiofeno. Productos naturales y derivados
El tiofeno se encuentra formando parte de productos naturales aislados 
de plantas.
Sin embargo, tiene más importancia como componente de productos 
farmacéuticos. El Banminth (45), por ejemplo, es un antihelmíntico muy 
utilizado en animales. Entre los derivados naturales se encuentra la vitami-
na H o biotina (46).
4.6. INDOLES
Indol es el nombre común con el que se conoce al 1h−benzo[b]pirrol, 
representado por la estructura (47).
Existen isómeros del indol (48), (49) que son muy comunes; de ellos el 
correspondiente a la estructura (48) será tratado más adelante.
De acuerdo con el método de enlaces de valencia, estos compuestos se 
pueden describir como híbridos de resonancia con las siguientes formas 
canónicas.
 (45)	 (46)
 1H−benzo[b]pirrol	 2H−benzo[c]pirrol	o	 benzo[a]pirrol	o
 (2H−isoindol)	 indolizina
	 (47)	 (48)	 (49)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
185
De ellas las (I), (II) y (III) son las más importantes, ya que no implican 
pérdida de la aromaticidad del anillo bencénico.
De forma similar al pirrol, el indol es:
— débilmente ácido (pKa =16,97)
— débilmente básico
— atacable por reactivos electróilos, siendo la reactividad de ambos 
muy parecida
— resistente a reactivos nucleóilos
La diferencia principal entre ambos compuestos es que frente a reacti-
vos electróilos, el indol reacciona en el C−3 (4.6.2) mientras que el pirrol lo 
hace con preferencia en el C−2 (4.3.2).
 (I) (II) (III)
 (V) (IV)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
186
4.6.1. Síntesis del anillo
Los métodos de síntesis más importantes se basan en reacciones de ci-
clación.
— Síntesis de Fischer
Es el procedimiento más importante y más ampliamente utilizado y con-
siste en la ciclación de fenilhidrazonas (50) por calentamiento, en presencia 
de catalizadores como cloruro de zinc, triluoruro de boro, ácidos polifos-
fóricos, etc...
En la ciclación se pierde el átomo de nitrógeno más alejado al anillo 
bencénico.
Un inconveniente de esta síntesis es que si la fenilhidrazona de partida 
es asimétrica se pueden formar mezclas de indoles. Se sabe sin embargo 
que la dirección de cierre se puede controlar según el disolvente y ácido ele-
 (50)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
187
gidos y que, generalmente, predomina el derivado indólico que resulta de la 
formación de la enamina más sustituida.
— Síntesis de Bischler
Reacción de ciclación de una α−arilaminocetona (51) catalizada por un 
ácido.
Cuando los sustituyentes son diferentes, se pueden obtener mezclas de 
indoles.
 (51)
 R = R1
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
188
—Síntesis de Reissert
Reacción que aprovecha la reactividad del metilo contiguo al grupo ni-
tro y que es útil para la obtención de indoles no sustituidos en C−2, C−3.
— Síntesis de Madelung
Reacción entre o−toluidinas (52) y un ácido carboxílico, catalizada por 
una base (NaNH
2
 o NaOBut).
 (52)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
189
— Síntesis de Nenitzescu
Condensación de 1,4−benzoquinonas (53) con 3−aminocrotonatos (54) 
y posterior ciclación. 
Esta reacción es muy útil para la obtención de 5−hidroxiindoles.
4.6.2. Reactividad
4.6.2.1. Reacciones de sustitución electrófila
— Sustitución en el nitrógeno
Los indoles N−metalados son reactivos nucleóilos y pueden reaccionar 
con electróilos en el N o en el C−3. Las condiciones que favorecen la N−sus-
titución son las mismas que en el pirrol.
 (53) (54)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
190
Los reactivos electróilos atacan normalmente al anillo de cinco eslabo-
nes con preferencia al de seis y lo hacen en el C−3, es decir, en posición β 
respecto al nitrógeno, igual que en las enaminas.
El catión formado por ataque electróilo al C−3 es más estable que el 
formado por ataque al C−2, ya que puede deslocalizar la carga positiva sin 
destruir la aromaticidad del anillo bencénico.
Si la posición 3 está ya ocupada, el ataque electróilo, produce inicial-
mente el derivado 3,3−disustituido, que por reordenación puede conducir 
al derivado 2,3−disustituido. No existen, sin embargo, evidencias de ataque 
directo a la posición 2 de indoles sustituidos en el C−3.
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
191
Cuando en la posición 1, 2 o 3 existen sustituyentes atractores de elec-
trones, el heterociclo se vuelve menos susceptible al ataque de electróilos y 
la sustitución se produce en el anillo de seis, siendo, generalmente, el orden 
de reactividad en cuanto a posición:
La presencia de un grupo amino o hidroxi en el anillo bencénico hace 
que la sustitución electróila se produzca en dicho anillo, aunque las posi-
ciones más reactivas del heterociclo estén sin sustituir.
— Nitración
La nitración del indol y de 1 y 3 metilindoles con mezcla sulfonítrica da 
lugar a la formación de polímeros, obteniéndose, sin embargo, los corres-
pondientes derivados nitrados por reacción con nitrato de benzoilo a bajas 
temperaturas.
En contraste con lo anterior, los 2−alquil y 2−arilindoles, debido a su re-
sistencia a la polimerización pueden ser nitrados en condiciones más enér-
gicas.
6 > 4 > 5 > 7
	 35%
	 bajo	rendimiento
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
192
Nota: La mayor resistencia a la polimerización de los 2−alquilindoles se 
debe probablemente a que el catión (55) es menos electróilo que el 
(56), además del impedimento estérico existente.
	 85%
	 (55)	 (56)
 1)
 2)
	 70%
— Sulfonación
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
193
— Halogenación
Los 3−haloindoles son relativamente estables a pH alto, sin embargo, 
cuando la reacción transcurre en medios próticos, se obtienen oxoindoles 
(57).
— Acilación
La reacción de Vilsmeier, igual que en pirroles, es el mejor procedi-
miento para obtener 3−formilindoles.
	 (57)
	 NBS	=	N−bromosuccinimida
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
194
El indol reacciona con anhídrido acético / ácido acético a temperaturas 
superiores a 100 ºC, para dar mezclas de 1,3−diacetitindol y 3−acetilindol.
y con anhídrido acético / acetato sódico para dar exclusivamente N−aceti-
lindol.
Igual que el pirrol, el indol reacciona con el p−metilamino benzaldehído 
(reacción de Ehrlich); con cloruro de fenildiazonio forma 3−fenilazoderiva-
dos aunque con bajo rendimiento.
4.6.2.2. Reacciones de oxidación−reducción
Los indoles se oxidan con bastante facilidad y en muchos casos con aper-
tura del anillo heterociclíco. La reducción puede hacerse selectivamente en 
el heterociclo o en el anillo bencénico.
 4,7- dihidroindol
 (58)
 indolina
 (59)
(reducción de Birch)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
195
4.6.2.3. Reacciones de sustitución nucleófila y de cicloadición
Los indoles, excepto aquellos con sustituyentes atractores de electrones 
en el anillo, son relativamente inertes a las reacciones de sustitución nu-
cleóilas y tampoco reaccionan con ilodienos, debido a que se produciría 
pérdida de aromaticidad.
4.6.3. Indoles sustituidos
El carácter dador de electrones del núcleo del indol ejerce una gran in-
luencia en las propiedades de los sustituyentes del heterociclo, sobre todo 
de los que están en posición 3.
Un ejemplo de este efecto es la facilidad con que se reduce el β−indolil-
metanol (60) a 3−metilindol.
— Derivados carboxílicos
Los 2 y 3−carboxiindoles se descarboxilan fácilmente por calor en medio 
ácido.
	 (60)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
196
— Derivados hidroxilados
El indol−2−ol y el indol−3−ol existen predominantemente en la forma 
ceto.
La química de estos compuestos está basada en la acidez de los hidróge-
nos α respecto al grupo carbonilo.
 oxindol	(casi	100%)
	 (61)
 indoxilo	(mayoritario	pero	no	100%)
	 (62)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
197
4.6.4. Indoles. Productos naturales y derivados
La unidad del indol se encuentra formando parte de muchos productos 
naturales. El triptófano (63) es un aminoácido esencial, constituyente de 
muchas proteínas.
Alcaloides indólicos como reserpina y vincristina se utilizan en medi-
cina como tranquilizantes y para el tratamiento de la leucemia, respecti-
vamente. Entre los derivados sintéticos de uso quimioterápico podemos 
destacar el ácido β−indolilacético (64) utilizado en el tratamiento de la 
artritis.
	 (63)	 (64)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
198
4.7. BENzO [b] FURANOS Y BENzO [b] TIOFENOS
4.7.1. Síntesis
Los métodos más importantes de síntesis del anillo se basan en reaccio-
nes de ciclación a partir de compuestos bencénicos orto−disustituidos.
O a partir de bencenos mono−sustituidos.
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
199
4.7.2. Reactividad
4.7.2.1. Reacciones de sustitución electrófila
Datos experimentales de velocidad de reacción frente a la sustitución 
electróila muestran una mayor reactividad del tiofeno y furano respecto a 
sus derivados benzo [b] condensados.
El benzo[b]tiofeno (65) reacciona con electróilos dando, generalmente, 
mezclas de derivados sustituidos en C−2 y C−3, aunque la posición 3, igual 
que en el indol, es más reactiva que la 2.
En el benzo[b]furano (66), por el contrario, existe una mayor preferen-
cia por la sustitución en 2 que en 3, pudiendo obtenerse, además, derivados 
sustituidos sólo en la posición 2, en las siguientes reacciones.
	 (65)	 65%	 10%
	 (66)	 37%
	 DMF	=	dimetilformamida
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
200
4.7.2.2. Reacciones de oxidación
La reacción del benzo[b)furano con oxidantes conlleva la apertura del 
anillo de furano debido a su carácter débilmente aromático.
Mientras que la mayor estabilidad del anillo de tiofeno permite reac-
cionar al benzo[b]tiofeno con oxidantes, como peróxido de hidrógeno sin 
apertura del heterociclo.
4.8. HETEROCICLOS BENzO [c] CONDENSADOS
El 2h−isoindol (48), benzo[c]furano (67) y benzo[c]tiofeno (68) son sus-
tancias muy reactivas, aislables solamente a bajas temperaturas.
Los datos de energías de resonancia de estos compuestos, bastante infe-
riores a las de sus isómeros benzo [b] condensados, indican una disminu-
ción de la aromaticidad en el orden:
4.8.1. Síntesis
Para sintetizar el isoindol, benzo[c]furano y benzo[c]tiofeno, es necesa-
rio partir de precursores que contengan ya el heterociclo requerido.
	 (67)	 (68)
isoindol > benzo[c]tiofeno > benzo[c]furano
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
201
Mientras que las reacciones de ciclación son un buen procedimiento para 
la obtención de derivados sustituidos de estos heterociclos. Por ejemplo:
4.8.2. Reactividad
Los heterociclos benzo [c] condensados y en especial el benzo[c]furano 
dan reacciones de cicloadición de Diels−Alder, mientras que los isoindoles 
debido al mayor carácter aromático reaccionan con electróilos para dar 
preferentementeproductos de sustitución.
202
LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS
203
EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. La posición en la que se introduce un segundo sustituyente en el fura-
no, tiofeno y pirrol, depende del heteroátomo y del sustituyente ya pre-
sente. Teniendo esto en cuenta, completar las siguientes reacciones:
2. Cuando el pirrol reacciona con ácidos minerales se obtiene una mez-
cla polimérica. Sin embargo, bajo condiciones de reacción controla-
das se puede aislar un trímero. Indique los pasos sucesivos y el meca-
nismo de reacción que conduciría a la estructura del trímero.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
204
3. Cuando el pirrol−2−ol reacciona con formiato de etilo se forma el 
compuesto A. Explicar este hecho.
4. El 3−furanol existe fundamentalmente en la forma ceto. Sin embargo 
la presencia de un grupo carbonilo en el C−2 hace que la forma hi-
droxi esté favorecida en este compuesto. Explicar porqué.
5. Un compuesto A, derivado del tiofeno y de fórmula (C
7
H
8
SO) se trans-
forma en B por tratamiento con N
2
H
4
 / KOH a 200 ºC. La reacción de 
B con dimetilformamida en presencia de POCl
3
 origina el derivado 
2,5−disustituido C que tratado de nuevo con N
2
H
4
 / KOH a 200 ºC 
conduce a D. Teniendo en cuenta que A no es reductor, ni da la reac-
ción del haloformo, se pide escribir todas las reacciones que se produ-
cen, así como las estructuras y el nombre de A, B, C, y D.
6. Propóngase un método de síntesis para cada uno de los compuestos 
heterocíclicos siguientes:
a) 3−etoxicarbonil−2,4−dimetilfurano 
b) 2,3,4,5−tetrametiltiofeno
c) 2−bromo−3−metilindol
d) 2−acetil−3–etilbenzo[b]tiofeno
e) 2,2’−furoina
f) 2,2’−dimetil−3−hidroxi−3-(2−benzo[b]tienil) propanoato de etilo
g) 1−acetil−3−fenil−2h−isoindol
205
SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. 
2. La especie 
 
formada en menor cantidad que 
 
 
aunque más reactiva, actúa como electróilo frente a una molécula 
de pirrol, originando el dímero (1). La repetición de esta secuencia 
de reacciones con otra molécula del pirrol conduce inalmente al tri-
mero (2).
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
206
3. El 2−hidroxipirrol se encuentra mayoritariamente en la forma ceto, 
más estable.
 Los hidrógenos α de (1) son ácidos ya que el anión que se forma es 
muy estable, debido a la posibilidad de deslocalizar la carga negativa.
 (1)
 (1)
 (2)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
207
Por tanto:
4. Este comportamiento se atribuye a la formación de enlaces de hidró-
geno entre el oxígeno del grupo carbonilo y el hidrógeno hidroxílico.
5. 
 De acuerdo con la fórmula molecular establecida en el enunciado 
para A y sabiendo que no tiene carácter reductor ni da la reacción del 
haloformo, su estructura sólo puede ser la arriba indicada. La reduc-
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
208
ción de A con N
2
H
4
 / KOH conduce al 2−propiltiofeno B que con DMF 
/ POCl
3
 (reacción de Wilsmeier−Haack) origina 2−formil−5−propil-
tiofeno C. Finalmente por reducción del grupo aldehído se obtiene 
el 2−metil−5− propiltiofeno D.
6. 
a) 
b) 
c) 
d) 
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (I)
209
e) 
f) 
 Los derivados carbonílicos de los benzo[b]tiofenos igual que los 
del tiofeno, se comportan en cuanto a reactividad de forma análo-
ga a los aldehídos y cetonas aromáticos.
g) 
Condensación	benzoínica
Tema 5
Heterociclos de cinco eslabones (II)
Pilar cornago ramírez
Objetivos
 5.1. Introducción
5.2. Características generales de los azoles 
 5.3. Imidazoles
 5.4. Pirazoles
5.5. Triazoles y tetrazoles
5.6. Benzodiazoles y benzotriazoles
Lista de heterociclos nombrados en el tema
Ejercicios de autocomprobación
Solución a los ejercicios de autocomprobación
OBJETIVOS
Objetivo General: 
El objetivo general de este tema es dar una visión de conjunto de las pro-
piedades generales de los azoles, centrándose luego en el estudio de los pro-
cedimientos de síntesis, reactividad y aplicaciones de aquellos diazoles, tria-
zoles, tetrazoles y benzoderivados que poseen caracter aromático.
Objetivos especíicos:
1. Conocer la nomenclatura de los azoles aromáticos que sólo contienen
nitrógeno en el anillo.
2. Describir mediante la representación por orbitales moleculares la es-
tructura de los 1,2 y 1,3-diazoles.
3. Justiicar las propiedades ácido-base de los azoles, comparativamente
con las del pirrol.
4. Describir las formas tautómeras de anillo, en el imidazol, pirazol y en
los tri– y tetrazoles no sustituidos en el nitrógeno.
5. Conocer la existencia de la tautomería anillo-cadena en algunos 1,2,3-
triazoles y 1h-tetrazoles.
6. Mostrar las analogías y diferencias que existen en cuanto a reactividad,
entre los azoles y los heterociclos de cinco y de seis eslabones con un
único heteroátomo.
7. Conocer los procedimientos de síntesis más importantes de los azoles
que contienen sólo nitrógenos en su estructura.
8. Indicar algunas de las aplicaciones de estos compuestos.
5.1. INTRODUCCIÓN
La sustitución de uno o más grupos =CH en el furano, tiofeno y pirrol 
por átomos de nitrógeno, da lugar a un conjunto muy amplio de heteroci-
clos aromáticos que son los azoles.
Existen azoles monocíclicos generados por la sustitución de un sólo CH 
del anillo, bien en la posición 3 como son imidazol o 1,3−diazol (1), oxazol 
o 1,3−oxazol (2) y tiazol o 1,3−tiazol (3), o en la posición 2 como son pirazol 
o 1,2−diazol (4), isoxazol o 1,2−oxazol (5) e isotiazol o 1,3−tiazol (6).
El número de átomos de nitrógeno existentes se indica mediante los pre-
ijos di, tri o tetra. Así el imidazol y pirazol, con dos nitrógenos, son diazoles.
El anillo de los azoles se encuentra presente en compuestos de gran im-
portancia biológica y práctica como histidina, histamina o vitamina B
1
, en-
tre otros. Por ello, una vez conocidas las características generales de estos 
213
 (1) (2) (3)
 (4) (5) (6)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
214
compuestos, su estudio lo haremos en dos temas, comenzando por aquellos 
azoles que sólo tienen nitrógeno en el núcleo y dedicando el tema siguiente 
a aquellos que contienen nitrógeno en combinación con oxígeno o azufre.
5.2. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LOS AzOLES
5.2.1. Estructura
Si consideramos la representación por orbitales moleculares de estas 
sustancias, por ejemplo de los azoles 1,2 y 1,3 (Fig. 5.1), vemos que cada 
uno de los tres átomos de carbono, así como el átomo de nitrógeno azólico 
contribuye con un electrón «p» al orbital molecular, mientras que el se-
gundo heteroátomo X lo hace con dos electrones para completar el sextete 
aromático.
 
Fig. 5.1. Representación por orbitales moleculares de un 1,2 y un 1,3 azol
La presencia, sin embargo, del par de electrones adicional del nitrógeno 
azólico, situados de forma ortogonal respecto a la nube π, hace que existan 
diferencias importantes entre las propiedades de estos compuestos y las de 
furano, tiofeno y pirrol.
5.2.2. Propiedades ácido−base
Los azoles excepto el imidazol son bases débiles aunque la mayoría de 
ellos más fuertes que el pirrol, debido a la presencia del par de electrones 
libres en el nitrógeno que facilita la protonación. La basicidad de estos com-
puestos (Tabla 5.1) es función de:
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
215
— El número de nitrógenos existentes en el anillo. La basicidad dismi-
nuye a medida que aumenta el número de nitrógenos, debido al efecto −i 
que ejercen estos átomos adicionales.
— El heteroátomo X presente. La basicidad de los heterociclos con 
X = NH es mayor que la de los que contienen S, siendo los de menor basici-
dad aquellos con X = O, debido al mayor efecto inductivo del oxígeno.
— La posición de los heteroátomos. Son menos básicos aquellos hete-
rociclos en los que el heteroátomo se encuentra situado en una posición 
adyacente a la que se produce la protonación. Así los 1,3 diazoles son más 
básicos que los 1,2. intenten en este punto resolver el ejercicio de autocom-
probación 1 de este tema.
Tabla 5.1. Valores de pKa como basesde algunos azoles
Posición del nitrógeno pKa
1
1,2
1,3
1,2,3
1,2,4
1,2,3,4
−3,80
2,48
6,99
1,15
2,45
−2,68
La acidez de los azoles no sustituidos aumenta con el número de átomos 
de nitrógeno presentes en el anillo como se puede ver en la tabla 5.2.
Tabla 5.2. Valores de pKa como ácidos de algunos azoles
Posición del nitrógeno pKa
1
1,2
1,3
1,2,3
1,2,4
1,2,3,4
16,50
14,21
14,44
9,26
10,04
4,89
El efecto que sobre la acidez del nH ejerce la orientación del nitróge-
no es mucho menor que el efecto del número total de nitrógenos, como 
se puede observar si se comparan los valores de pKa del 1,2,3-triazol y el 
1,2,4 triazol.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
216
5.2.3. Tautomería de anillo
En el pirazol, imidazol y en los triazoles y tetrazoles existen varias for-
mas tautómeras.
Los tautómeros del imidazol y del pirazol son idénticos; los triazoles y 
tetrazoles al tener más átomos de nitrógeno presentan un número mayor de 
formas tautómeras.
Los pirazoles e imidazoles asimétricamente sustituidos presentan dos 
formas tautómeras diferentes que generalmente no pueden separarse debi-
do a la rapidez con que se interconvierten.
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
217
A veces puede predominar una forma tautómera sobre otras. Por ejem-
plo, el pirazol con un sustituyente (R) atractor de electrones en la posición 
3 (5) existe predominantemente como 3-R (7).
(En este punto intenten realizar el ejercicio de autocomprobación 2).
5.2.4. Reactividad
La química de los heterociclos aromáticos de cinco eslabones con dos 
heteroátomos muestra analogías con la de los heterociclos tanto de cinco 
como de seis eslabones conteniendo un heteroátomo. Así:
— Igual que la piridina, son fácilmente atacados por electróilos en el ni-
trógeno azólico, debido a la presencia de pares de electrones sin compartir. 
Al nitrógeno azólico se le denomina también nitrógeno piridínico.
— La presencia de nitrógenos adicionales causa un descenso en los ni-
veles de energía de los orbitales π, lo que hace que los azoles sean menos 
ricos en electrones π que el furano, tiofeno y pirrol y por lo tanto más dii-
cilmente atacables en el carbono por reactivos electróilos (disminuye la ve-
locidad de reacción frente a la SE)· El orden de reactividad en los azoles es:
imidazol > oxazol > tiazol > pirazol > isoxazol > isotiazol
 (7)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
218
Veamos cual será la posición más favorable en que se produce el ataque 
de un electróilo en los 1,2 y 1,3−azoles, considerando para ello las principa-
les formas canónicas de los intermedios de reacción para las tres posiciones 
posibles.
En los 1,2–azoles la sustitución electróila se produce en posición 4(C-4), 
ya que en ninguna de las formas canónicas para el intermedio de reacción, 
existe carga positiva en el nitrógeno−2.
1,2–azoles
1,3–azoles
X = O,S,N,H,
X = O,S,N,H,
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
219
La posición más favorable para la sustitución electróila en tiazoles e 
imidazoles es la 5(C-5); hay tres formas canónicas para el intermedio de 
reacción y en ninguna de ellas existe carga positiva en el nitrógeno−3. Las 
reacciones de sustitución electróila en oxazoles y compuestos con tres o 
más heteroátomos son, sin embargo, todavía poco conocidas.
Efecto del sustituyente
Generalmente, el efecto de los sustituyentes solo es importante en caso 
de que sean activantes. Cuando la posición más favorable como en (8) está 
ocupada, el sustituyente activante puede facilitar la sustitución en otras po-
siciones.
— La presencia de átomos de nitrógeno adicionales ejerce un efecto −i 
en el anillo, que permite la estabilización de intermedios con carga negati-
va, en reacciones como:
 
Esta reacción es difícilmente observable en furano, tiofeno y pirrol.
— a causa de la mayor importancia en estos compuestos del efecto −i, 
el desplazamiento nucleóilo de un buen grupo saliente a través de un me-
canismo de adición−eliminación ocurre generalmente en condiciones más 
suaves que las requeridas para reacciones análogas con piridinas (tema 7).
La sustitución nucleoila (SN) se produce más fácilmente si el sustitu-
yente está en la posición 2(c-2) para los 1,3−azoles y en la posición 3(c-3) o 
5(c-5) en los 1,2−azoles.
 (8)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
220
5.3. IMIDAzOLES
El imidazol, igual que los otros 1,3−azoles, el tiazol y oxazol es un líqui-
do miscible con el agua. no obstante, si se comparan sus puntos de ebulli-
ción recogidos en la tabla 5.3 se observa que el del imidazol es mucho más 
alto debido a la formación de enlaces de hidrógeno intermoleculares.
Tabla 5.3. Puntos de ebullición de 1,3−azoles a 760 mmHg
imidazol tiazol oxazol
256 ºc 117 ºc 69 ºc
El imidazol en estado sólido forma agregados de varias moléculas, me-
diante enlaces de hidrógeno n–H--n.
 
El imidazol es una base orgánica moderadamente fuerte (pKa=7,0) que 
puede actuar también como ácido débil (pK
a
=14,5) (Fig. 5.2).
 
Fig. 5.2. Equilibro de transferencia protónica
5.3.1. Síntesis del anillo
Existen varios procedimientos utilizados en la síntesis de imidazoles, bien 
a partir de compuestos acíclicos (reacciones a y B), o de otros heterociclos 
(reacción c).
 pKa=14,5 pKa=7,0
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
221
A) Reacción de Bredereck entre α−dicetonas, α−hidroxi, α−halo o α−ami-
nocetonas con formamida / nH
3
 y ácido sulfúrico como agente condensante.
Se obtienen imidazoles no sustituidos en el c−2 con muy buenos rendi-
mientos.
B) a partir de α−aminocetonas por reacción con tiocianatos o isotiocia-
natos y con cianamidas, se obtienen 2−mercapto (9) y 2−aminoimidazoles 
(10) respectivamente.
 
El grupo SH en (9) puede eliminarse fácilmente por oxidación lográndo-
se imidazoles no sustituidos en el c−2.
c) Por calentamiento de oxazoles con amoníaco, aminas, formamida, o 
hidrazina, en presencia de un ácido de Brönsted.
 (10)
 (9)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
222
 
5.3.2. Reactividad
5.3.2.1. Reacciones con electrófilos
Adición al Nitrógeno−3
El imidazol es un buen nucleóilo y reacciona fácilmente con ácidos pró-
ticos fuertes y con agentes alquilantes y acilantes.
El ataque del electróilo al átomo de nitrógeno−3 con un par libre de 
electrones es seguido frecuentemente por pérdida del hidrógeno del grupo 
NH en posición 1.
 
Cuando el imidazol de partida es asimétrico, se obtienen mezclas de (11) 
y (12) cuya proporción es función de factores electrónicos y estéricos del 
sustituyente r.
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
223
 
La reacción de imidazol con haluros de alquilo en medio neutro puede 
conducir a la formación de sales cuaternarias (13):
 
Los imidazoles pueden acilarse fácilmente por reacción con haluros de 
acilo en un disolvente inerte a temperatura ambiente.
 (11)
 (12)
 (13)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
224
 
El imidazol es un buen nucleóilo, pero si está protonado es también un 
buen grupo saliente, fácilmente atacable por agua u otros nucleóilos.
Los n−acilimidazoles (14) y n−acilbencimidazoles son muy importantes 
co mo agentes acilantes, de actividad comparable a la de los haluros de acilo 
o anhídridos. de esta forma, reaccionan con H
2
O, LialH
4
 y otros nucleóilos, 
originando ácidos, aldehídos, etc... (reacciones que tienen interés a nivel 
preparativo).
 
 (14)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
225
Sustitución electróila en el carbono
El imidazol es menos reactivo hacia electróilos que el pirrol o el tiofeno, 
siendo su reactividad función de las condiciones de reacción y del reactivo 
electróilo empleado. De esta forma:
1. Reacciones como halogenación o acoplamiento transcurren con re-
lativa facilidad ya que el sustrato que interviene es la molécula neutra o la 
forma aniónica del imidazol.
2. Cuando las condiciones son fuertemente ácidas el sustrato que intervie-
ne es el catión imidazolio y consecuentemente reacciones como sulfonación y 
nitración ocurren con diicultad y otras como las de Friedel- Crafts sólose dan 
si el anillo posee sustituyentes fuertemente activantes.
— Nitración
Cuando el imidazol reacciona con una mezcla de HNO
3
/H
2
SO
4
 se forma 
el 4−nitroimidazol.
 
— Halogenación
La bromación de imidazoles transcurre fácilmente obteniéndose deriva-
dos polibromados.
 
 400 : 1
— Sulfonación
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
226
La reacción con I
2
 parece que transcurre vía especie iónica (15), ya que 
los imidazoles sustituidos en el n−1 no dan esta reacción.
 
Los imidazoles n−H no dan esta reacción porque el protón del nH es 
más ácido que el H en posición 2.
La síntesis de 2−acil o 2−aroil imidazoles no sustituidos en el nitrógeno 
se logra a partir de 1−metoximetilimidazol, ya que el grupo −cH
2
OcH
3
 se 
puede eliminar posteriormente sin afectar a la función entrante.
Nota: La facilidad con que se puede eliminar el protón en el C−2 en medio 
básico o neutro es una característica importante de los imidazoles 
que permite la obtención de derivados C−2 sustituidos por ataque 
de electróilos al iluro (16) generado, por ejemplo, por reacción del 
catión 1,3−dimetilimidazolio con hidruro sódico.
 (15)
— acilación
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
227
 
5.3.2.2. Reacciones con nucleófilos
Los imidazoles no dan reacciones de sustitución nucleóila con despla-
zamiento de hidrógeno.
Las reacciones de desplazamiento nucleóilo en imidazoles que poseen 
un buen grupo saliente como halógeno se producen siempre que existan en 
el anillo sustituyentes activantes adicionales.
 
 
Los imidazoles reaccionan rápidamente con bases fuertes como butillitio 
(17) en disolventes no hidroxilicos, reacción que transcurre por abstracción 
del protón del c−2 y que constituye un método alternativo en la síntesis de 
derivados c−sustituidos.
 (16)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
228
 
5.3.3. Importancia y aplicaciones de los imidazoles
El núcleo del imidazol se encuentra formando parte de muchos pro-
ductos naturales como por ejemplo del aminoácido histidina (18) o de la 
histamina (19), responsable entre otros efectos de la dilatación de los capi-
lares sanguíneos o actuando como neurotransmisor en el sistema nervioso 
central.
 
La importancia de estos compuestos justiica la enorme variedad de imi-
dazoles sintéticos que se han preparado y entre los que cabe destacar a los 
nitroimidazoles.
Así, el metronidazol (20) utilizado como agente antibacteriano y el miso-
nidazol (21) como droga radiosensibilizante, debido a que sensibiliza selec-
tivamente las células tumorales frente a la radiación ionizante.
 
 (17)
 (18) (19)
 4-(2-aminoetil)imidazol
 (20) (21)
 1-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-2-nitroimidazol
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
229
5.4. PIRAzOLES
El pirazol es un heterociclo débilmente básico (pKa = 2,5) que se protona 
por reacción con muchos ácidos. como ácido (pKa= 14,21) es más fuerte 
que el pirrol, debido al efecto aceptor de electrones del n−azólico, pudiendo 
formar sales con iones metálicos.
igual que el imidazol forma enlaces de hidrógeno intermoleculares lo 
que justiica su elevado punto de ebullición (187 ºc a 760 mm Hg) si se 
compara por ejemplo con el del 1−metilpirazol (127 °c). En estado sólido 
y en disoluciones concentradas los pirazoles forman dímeros del tipo (22), 
trímeros, tetrámeros, hexámeros o catémeros, según los sustituyentes.
 
5.4.1. Síntesis
Los dos métodos más importantes utilizados en la síntesis de pirazoles son:
a) Reacción entre hidrazinas y compuestos 1,3−difuncionales (23) y (24)
 
 (22)
 (23)
 (24)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
230
El incoveniente de este procedimiento es la formación de pirazoles isó-
meros cuando el compuesto de partida es asimétrico.
B) cicloadiciones 1,3−dipolares.
La reacción de diazocompuestos y alquinos conduce a la formación de 
pirazoles.
Existen otros procedimientos también importantes como es la reacción 
de tiohidrazidas (25) con α−halocetonas.
Las tiadiazinas (26) formadas como intermedios pierden azufre, bien es-
pontáneamente o por tratamiento con ácidos, dando pirazoles con buenos 
rendimientos.
 X = SR o NR2
 (25) (26)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
231
5.4.2. Reactividad
5.4.2.1. Reacción con electrófilos
Adición al nitrógeno
El átomo de nitrógeno−2 es susceptible al ataque de reactivos electrói-
los. así, el pirazol igual que los imidazoles, reacciona con agentes alquilan-
tes y acilantes.
 
Cuando el pirazol es asimétrico cabe la posibilidad de formación de dos 
derivados aunque generalmente sólo se aisla uno de ellos, aquél en que exis-
te menor impedimento estérico.
Sustitución electróila en el carbono
El pirazol es menos reactivo que el pirrol hacia reactivos electróilos. 
Igual que en el imidazol, aquellas reacciones vía su forma neutra o aniónica 
transcurren con facilidad, mientras que en las que interviene la forma catió-
nica transcurren con diicultad o no se producen.
— Nitración
 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
232
La sulfonación del pirazol es una reacción difícil que exige una calefac-
ción prolongada, debido a la formación de la especie catiónica.
 
Para la obtención de pirazoles polibromados es necesario el uso de cata-
lizadores de hierro.
— Acilación
Los pirazoles sustituidos en el n−1 se acetilan (reacción de Friedel -crafts) 
y se formilan (reacción Vilsmeier−Haack) en el c−4.
5.4.2.2. Reacciones con nucleófilos
Igual que los imidazoles, los pirazoles no reaccionan con nucleóilos por 
sustitución del hidrógeno. Las reacciones de desplazamiento nucleóilo en 
— Sulfonación
— Halogenación
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
233
derivados halogenados de pirazoles se producen sólo si en el anillo existe 
un sustituyente atractor de electrones en posición α respecto al halógeno.
La desprotonación del anillo en pirazoles n−sustituidos con una base 
fuerte se produce en el c−5.
El tratamiento de (27) con cO
2 
origina el correspondiente derivado ácido 
carboxílico.
5.4.2.3. Reacciones fotoquímicas
Una de las reacciones fotoquímicas más importantes de los pirazoles es 
su transformación en imidazoles.
 (27)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
234
5.4.3. Importancia y aplicaciones de los pirazoles
Existen muy pocos productos naturales que contengan en su estructura 
el anillo de pirazol, debido posiblemente a la diicultad que entraña para los 
seres vivos construir la unión n−n. Estos compuestos tienen, sin embargo, 
interés farmacológico, y por eso se conocen muchas drogas sintéticas, como 
(28) y (29) con actividad analgésica y antiinlamatoria, o (30) una sulfona-
mida activa contra escherichia coli.
 
(28) (29)
(30)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
235
5.5. TRIAzOLES Y TETRAzOLES
Existen seis posibles sistemas heterocíclicos aromáticos conteniendo tres 
y cuatro átomos de nitrógeno.
La existencia de tautomería, cuando nR  =  nH hace que (31)  =  (33), 
(32) =  (34) y (35) =  (36). Los 1,2,3−triazoles y 1,2,4−triazoles se conocen 
también como v−triazoles (v de vecinal) y s−triazoles (s de simétrico) res-
pectivamente.
algunos derivados de estos heterociclos tienen importantes aplicaciones 
comerciales. Por ejemplo, el triazol (37) es un herbicida y el tetrazol (38) se 
utiliza como estimulante del sistema nervioso central.
 
 1H−1,2,3,−triazoles	 1H−1,2,4,−triazoles	 2H−1,2,3,−triazoles
	 (31)	 (32)	 (33)
	 4H−1,2,4,−triazoles	 1H−1,2,3,4−tetrazoles	 2H−1,2,3,4−tetrazoles
	 (34)	 (35)	 (36)
	 (37)	 (38)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
236
5.5.1. Síntesis
La mayoría de los procedimientos de síntesis de 1,2,3−triazoles, inclu-
yen azidas como reactivos.
1H−1,2,3−triazoles
— Reacción de cicloadición 1,3−dipolar de azidas orgánicas (39) a ace-
tilenos.
 
— condensación de azidas con compuestos que tengan un grupo meti-
lénico activado.
 
Otros compuestos como enaminas (40) e iluros de fósforo α acilados 
(41) reaccionan también con azidas para dar 1,2,3−triazoles.
 (39)
 (40)
 (41) (42)
HETEROCICLOSDE CINCO ESLABONES (II)
237
La triazolina (42) formada como intermedio, elimina espontáneamente 
óxido de fosina para dar 1,5−difenil−1,2,3−triazol.
2H−1,2,3−triazoles
El método más general de síntesis es por ciclación de derivados nitróge-
nados de compuestos α,β−dicarbonílicos (43).
 
1,2,4−triazoles
— reacción de Pellizzari: condensación térmica entre una acilhidrazi-
da (44) y una amida o tioamida (45).
 
 (43)
 (44) (45)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
238
— Reacción de Einhorn−Brunner: condensación de hidrazina o hidra-
zinas monosustituidas con diacilaminas (46).
 
Nota: cuando la diacilamina de partida es asimétrica reaccionará pri-
mero el grupo carbonilo que sea mas electróilo.
Tetrazoles
— Reacción de un haluro de imidoilo (47) con una azida.
Se obtienen tetrazoles 1−sustituidos y 1,5−disustituidos.
— Reacción de hidrazidinas sustituidas (48) con ácido nitroso.
Se obtienen tetrazoles 2,5−disustituidos con buenos rendimientos.
— adición de azida a nitrilos es la ruta más utilizada para la obtención 
de tetrazoles 5−sustituidos.
 
 (46)
 (47)
 (48)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
239
5.5.2. Reactividad
La reactividad de estos azoles se vuelve más diferente a la del pirrol a 
medida que aumenta el número de nitrógenos en el ciclo.
5.5.2.1. Reacciones con electrófilos
Sustitución electróila en el carbono
Las reacciones de sustitución electróila en el carbono son poco comu-
nes en estos compuestos a causa del número reducido de átomos de carbo-
no existentes en el anillo.
Los 1,2,3,−triazoles por reacción con bromo, originan el 4,5−dibromo 
derivado, 
 
mientras que los 1,2,4−triazoles se halogenan en el c−3, reacción que trans-
curre vía formación de n−halotriazoles.
Adición al nitrógeno
De acuerdo con lo mencionado anteriormente, el ataque por electróilos 
ocurre preferentemente en el nitrógeno. Así, por ejemplo, estos compuestos 
reaccionan fácilmente con agentes alquilantes. La diicultad radica en pre-
decir el resultado de la reacción ya que el isómero que se forma depende de 
las condiciones de reacción, del agente alquilante utilizado y de la naturale-
za de los sustituyentes presentes en el anillo heterocíclico.
5.5.2.2. Reacciones con nucleófilos
Las reacciones de desplazamiento nucleóilo de sustituyentes en el car-
bono que sean buenos grupos salientes, transcurren con facilidad en estos 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
240
compuestos. así, el 5−cloro−1−feniltetrazol reacciona con fenol para dar el 
éter (49) que por tratamiento posterior con H
2
 / Pd conduce a (50).
La facilidad con que transcurren estas reacciones de desplazamiento 
aumenta con la presencia de sustituyentes atractores de electrones en los 
átomos de carbono del anillo. de esta forma, el 5−diazo−1,2,3−triazol−4−
carboxamida (51) se convierte rápidamente en 5−iodo−1,2,3, triazol−4−car-
boxamida (52).
5.5.2.3. Reacciones de ruptura
Los 1,2,4−triazoles junto con los pirazoles son los azoles más resistentes 
a las reacciones de ruptura. Los 1,2,4−triazoles son estables a temperaturas 
próximas a los 300 ºc, a rupturas por agentes oxidantes y en reacciones de 
fotolisis. Una forma de ruptura consiste en la cuaternización, seguida de 
tratamiento con álcali concentrado.
 (49) (50)
 (51) (52)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
241
Los 1,2,3−triazoles y los tetrazoles son también resistentes a las rupturas 
por oxidantes y a las reacciones con la mayoría de los agentes reductores. 
Sin embargo, muchos de ellos se rompen fácilmente por calor.
El equilibrio tautómero anillo−cadena es frecuente en los 1,2,3− triazo-
les−1−sustituidos como el 1−ciano−1,2,3−triazol (53) y en los 1h−tetrazo-
les−1,5−disustituidos.
Los tautómeros de cadena abierta, dependiendo de la temperatura, di-
solvente y naturaleza de los sustituyentes se pueden volver a ciclar o sufrir 
reacciones de transposición o de eliminación de n
2
. La interconversión tér-
mica, catalizada por un ácido o una base, de triazoles y tetrazoles con un 
grupo amino en el c−5, se conoce como transposición de Dimroth.
 (53)
 (54a) (54b)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
242
En el caso de triazoles transcurre a través de un intermedio diazoimina 
(54), formándose una azidoimina intermedia cuando se trata de 5−amino−
tetrazoles. Los sustituyentes atractores de electrones y los grupos volumi-
nosos tienden a favorecer aquel tautómero en el que dichos sustituyentes se 
encuentren unidos a un n exocíclico.
Los 1,2,3−triazoles−1−sustituidos y los tetrazoles 2,5−disustituidos, por 
efecto de la luz y el calor pierden n
2
 dando lugar a distintos productos que 
serán función de la naturaleza de los sustituyentes y de las condiciones de 
reacción. La pirólisis de los triazoles isómeros (55) y (56) conduce entre 
otros productos a las 2h−azirinas (57) y (58) también isómeras.
(55)
(57)
(58)
(56)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
243
La fotólisis del 2,5−difeniltetrazol (59) y posterior tratamiento con 
c
6
H
5
c ≡ cc
6
H
5
 conduce a (60) como principal producto, a través de una 
reacción de cicloadición 1,3−dipolar.
dependiendo de los sustituyentes y las condiciones de reacción, es posi-
ble obtener productos que son el resultado de una reacción de electrocicla-
ción 1,5, en lugar de una cicloadición 1,3.
5.6. BENzODIAzOLES Y BENzOTRIAzOLES
Existen 5 posibles sistemas heterocíclicos benzo condensados y con ca-
racter aromático conteniendo dos y tres átomos de nitrógeno en el anillo 
pentagonal.
 1H−indazoles		 2H−indazoles		 1H−bencimidazoles
	 o	indazoles		 o	isoindazoles
 (61) (62) (63)
(59)
(60)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
244
Cuando NR=NH, (61)=(62) y (64)=(65). Datos espectroscópicos revelan 
que tanto en el indazol como en el benzotriazol la forma más estable y por 
tanto la que predomina es la 1h.
Los bencimidazoles tienen aplicación práctica como herbicidas, fungici-
das y en productos farmacéuticos y veterinarios. El tiabenzadol (66) es un 
antihelmíntico utilizado tanto en veterinaria como en humanos.
Los benzotriazoles 1−sustituidos como 1−cloro y 1−bromo benzotriazol 
son poderosos oxidantes que tienen importancia en síntesis orgánica. El ben-
zotriazol y algunos derivados se han comercializado como poderosos inhi-
bidores de la corrosión de muchos metales y como fotoestabilizadores para 
plásticos, ibras y para la protección de la piel humana frente a la radiación ul-
travioleta. No se han aislado, sin embargo, productos naturales conteniendo el 
anillo de benzotriazol, aparentemente, debido a la diicultad que supone para 
los sistemas vivos, producir moléculas con tres átomos de nitrógeno vecinales.
5.6.1. Síntesis
Los métodos generales de síntesis de estos compuestos se basan en re-
acciones de ciclación a partir de compuestos bencénicos 1,2−disustituidos. 
 1H−benzo[d][1,2,3]triazoles		 2H−benzo[d][1,2,3,]triazoles
 o 1H−benzotriazoles		 o	2H−benzotriazoles
 (64) (65)
(66)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
245
así, el 1,2−diamino−benceno (67) reacciona con ácidos carboxílicos y 
derivados para dar bencimidazoles 2−sustituidos.
La reacción de ciclación de (68) conduce a la obtención de indazoles.
Finalmente, los benzo[d][1,2,3]triazoles se obtienen por diazotación de 
(69) y posterior ciclación de la sal de diazonio formada.
5.6.2. Reactividad
5.6.2.1. Reacciones con electrófilos
Las reacciones de sustitución electróila tales como nitración, sulfona-
ción y halogenación tienen lugar preferentemente en el carbono, bien en la 
posición 5 en el bencimidazol e indazol o en la posición 4 en el benzotriazol.
(68)
(69)
(67)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
246
La alquilación del indazol y el benzotriazol origina, sin embargo, mez-
clas de derivados n−1 y n−2 sustituidos en proporción que depende del 
agente alquilante y de las condiciones experimentales. La acilación también 
conduce a derivados sustituidos en el nitrógeno.
5.6.2.2. Reacciones con nucleófilos
Los reactivos nucleóilos atacan a los bencimidazolesen el C−2, posición 
que es la más reactiva debido al efecto atractor de electrones que ejerce el 
anillo bencénico.
 
5.6.2.3. Reacciones de ruptura
Los benzotriazoles 1−sustituidos, igual que los 1,2,3−triazoles, eliminan 
N2 por termólisis o fotólisis.
 
Nota: observar que la numeración del carbazol constituye una excepción 
a la numeración sistemática.
carbazol
(70)
247
LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
248
249
EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. En base a los efectos mesómeros e inductivo existentes en el anillo, 
intente dar una explicación razonada de porqué (1) presenta mayor 
basicidad que (2).
 
2. ¿Cuál es la forma tautómera que predomina en el imidazol con un 
grupo nitro en la posición 4(5)?¿Por qué?
3. Completar las siguientes reacciones, proponiendo un mecanismo de 
reacción en cada caso.
 
 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
250
4. Completar los siguientes esquemas de reacción:
5. La síntesis de un compuesto X, implicado en procesos como el trans-
porte de oxígeno en la hemoglobina, se realizó de la siguiente forma: 
cuando la 1,3−dihidroxipropanona se trata con amoníaco y formalde-
hído a 100 ºc y en presencia de acetato de cobre se obtiene un producto 
a de fórmula c
4
H
6
n
2
O, que reacciona con cloruro de tionilo para dar 
B (c
4
H
5
n
2
cl). La reacción de B con el reactivo Y conduce a c (c
11
H 
14
n
4
O
3
) 
que por tratamiento posterior con ácido sulfúrico origina X.
Sabiendo que , establecer la estructura de X
6. Formular las siguientes reacciones indicando el nombre de los pro-
ductos obtenidos en cada una de ellas.
a) 1−acetilbencimidazol + bromuro de etilmagnesio 
 
benzaldehído
b) 1,2−dimetilimidazol + butil−litio 
 –15 ºc
 
1-cloropropano
c) 1h−Benzo[d][1,2,3]triazol 
 benceno
d) Oxima de la 2−aminoacetofenona + anhídrido acético 
 
OH—e) 1−azido−3,3−dimetil−1−buteno + acetilacetato de etilo 
f) 3−metilpirazol + 1−cloroetano 
251
SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. El efecto mesómero mostrado a continuación aumenta, tanto en (1) 
como en (2), la densidad electrónica en el nitrógeno, facilitando la 
re acción con ácidos próticos, mientras que el grupo NH ejerce un 
efecto inductivo adverso; del predominio de uno u otro efecto depen-
derá la mayor o menor basicidad observada.
 Así, en (1) predomina el efecto mesómero sobre el inductivo, mien-
tras que en (2) es mayor el efecto inductivo, debido a la proximidad 
de los dos heteroátomos; por tanto (1) es más básico que (2).
2.
 El efecto atractor de electrones del grupo nitro hace que el NH en (2) 
sea más ácido que en (1) por lo que el 4−nitropirazol es más estable 
que el 5−nitropirazol.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
252
3.
a)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
253
b)
4.
a)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
254
b)
c)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
255
5.
6.
a)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
256
b)
c)
d)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (II)
257
e)
f)
Tema 6
Heterociclos de cinco eslabones (III)
Pilar cornago ramírez
Objetivos
 6.1. Introducción
6.2. Oxazoles, tiazoles y benzoderivados
6.3. Isoxazoles, isotiazoles y benzoderivados
6.4. Oxadiazoles y tiadiazoles
6.5. Betaínas y compuestos mesoiónicos
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación
Solución a los ejercicios de autocomprobación
OBJETIVOS
Objetivo General: 
El objetivo general de este tema es el estudio de la síntesis, reactividad y 
aplicaciones de aquellos azoles aromáticos que, además de nitrógeno, contie-
nen oxígeno o azufre en el anillo.
Objetivos especíicos:
1. Conocer la nomenclatura de estos compuestos.
2. Justiicar la menor basicidad del tiazol y oxazol frente a la piridina, en
base a los efectos −i y +m ejercidos por el heteroátomo adicional.
3. mostrar los procedimientos de síntesis más importantes de estos com-
puestos.
4. Conocer el comportamiento de estos azoles frente a reactivos nucleóilos,
electróilos y en reacciones de diels−alder.
5. Indicar algunas de las transposiciones que experimentan en presencia de
luz o calor.
6. resaltar la importancia de algunos de estos azoles que se encuentran pre-
sentes en la naturaleza.
7. dar una visión general de la estructura, síntesis y reactividad de aquellos
azoles cuya representación implica la presencia de cargas eléctricas.
6.1. INTRODUCCIÓN
Este tema, y para inalizar con los heterociclos de cinco eslabones, estará 
dedicado a aquellos compuestos azólicos aromáticos que contienen en su 
estructura oxígeno o azufre además de nitrógeno. Se tratarán los oxazoles, 
tiazoles, isoxazoles e isotiazoles y sus benzoderivados, así como los oxadia-
zoles y tiadiazoles, tanto desde el punto de vista de su síntesis y propiedades 
como de sus aplicaciones y presencia en la naturaleza.
Finalmente se hará mención de aquellos compuestos cíclicos, insatu-
rados, en cuya estructura existen cargas eléctricas y que se conocen como 
betainas y compuestos mesoiónicos.
6.2. OXAzOLES, TIAzOLES Y BENzODERIVADOS
El oxazol (1) y tiazol (2) son líquidos coloreados, miscibles con el agua y 
con p.e. de 69 ºC y 117 ºC respectivamente. El benzotiazol es también líqui-
do, p.f. = 2 ºC mientras que el benzoxazol tiene un p.f. de 31 ºC.
El oxazol (pKa = 0,8) y el tiazol (pKa = 2,5) son bases más débiles que la 
piridina (pKa = 5,2), lo que es debido a que el efecto −i ejercido por el he-
teroátomo es mucho mayor que el efecto +m.
261
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
262
Aunque el oxazol posee un sextete de electrones π, la deslocalización de 
los enlaces, igual que en el furano, es muy pequeña y esto se releja en la ten-
dencia de estos compuestos a dar reacciones de Diels-Alder con ilodienos.
6.2.1. Síntesis del anillo
— Síntesis de Hantzsch: es el método más general para la síntesis de 
tiazoles y consiste en la reacción entre compuestos a−halocarbonílicos (5) 
y tioamidas (6), tioureas, tiosemicarbazidas, etc..., es decir, compuestos que 
contengan el grupo (−N−C=S) en su estructura.
La reacción transcurre por ataque nucleóilo del S al átomo de carbono 
que lleva al halógeno.
La obtención de oxazoles 2.4−disustituidos por este procedimiento, re-
quiere temperaturas más elevadas. Cuando una a−halocetona reacciona con 
formamida (7) en medio ácido (reacción de Bredereck), se obtienen oxazoles 
en lugar de imidazoles (5.3.1). 
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
263
— Síntesis de Robinson-Gabriel: se trata de la ciclodeshidratación de 
a−acilaminocetonas (8). Es uno de los métodos más importantes en la sín-
tesis de oxazoles y es análogo al utilizado en la obtención de furanos (4.4.1).
 
como agente deshidratante se puede utilizar P
2
O
5
, H
2
SO
4
, Pcl
5
.
algunos tiazoles se han preparado de forma análoga.
 
— La mayoría de los benzoxazoles y benzotiazoles se obtienen a partir 
de 2−aminofenoles (9) y 2−aminotiofenoles (10), respectivamente.
 
Los 2−aminotiofenoles (10) son muy reactivos, pudiendo reaccionar con 
aldehídos, dicetonas aromáticas y ácidos carboxílicos y sus derivados.
 (7)
 (8)
 (9)
 (10)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
264
6.2.2. Reactividad
6.2.2.1. Reacciones con electrófilos
Adición al nitrógeno
Los oxazoles y benzoxazoles por reacción con agentes alquilantes en me-
dio ácido originan sales.
 
Cuando se trata del oxazol y debido a su caracter débilmente básico, las 
sales que se forman son inestables y se hidrolizan fácilmente incluso al aire. 
Los tiazoles también se cuaternizan en el nitrógeno por reacción con agen-
tes alquilantes como haluros de alquilo o tosilatos.
Sustitución electróila en el carbono
Las reacciones de sustitución electróila en oxazoles son difíciles a me-
nos que existan sustituyentes dadores de electrones en el anillo, siendo el 
c−5 la posición más favorable para el ataque (5.2.4). La bromación es una 
de las reacciones de sustitución electróila más generales en oxazoles
 
mientras que la nitración (HNO
3
 / H
2
SO
4
) en feniloxazol y benzoxazolse 
produce en el anillo bencénico. La presencia de sustituyentes amino en po-
sición 2 ó 4, activa el anillo frente a la S
E
.
 
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
265
De forma similar, los tiazoles dan reacciones de S
E
 cuando el anillo está 
activado por la presencia de sustituyentes dadores de electrones (OH, NH
2
), 
siendo el c−5 la posición más favorable para la sustitución y si ésta está 
ocupada, la 4.
6.2.2.2. Reacciones con nucleófilos
Las sustituciones nucleóilas por desplazamiento de hidrógeno son poco 
frecuentes en oxazoles, tiazoles y benzoderivados, a menos que existan sus-
tituyentes atractores de electrones que activen la posición 2, o se empleen 
nucleóilos muy fuertes. Ejemplos son la formación de 2−aminobenzoxazol 
(11) y 2−aminobenzotiazol (12).
 
2−dimetilamino−4−feniloxazol	 2−dimetilamino−5−nitro−4−	
	 	 (4−nitrofenil)oxazol
 (11) 
 (12) 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
266
La presencia de un buen grupo saliente en el c−2 hace que estos com-
puestos reaccionen fácilmente por desplazamiento con nucleóilos.
 
Por reacción con bases fuertes, pierden hidrógeno, preferentemente en 
el c−2.
 
6.2.2.3. Reacciones de Diels-Alder
Los oxazoles, fundamentalmente aquellos con un sustituyente dador de 
electrones, son los únicos azoles conteniendo oxígeno, que actúan como 
dienos en la reacción de diels−alder. La reacción de oxazoles con alquenos 
conduce a piridinas (13)
 
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
267
 
mientras que con alquinos se obtienen normalmente, furanos (14) por pér-
dida de un grupo nitrilo.
 
Los tiazoles y benzotiazoles no dan reacciones de cicloadición de 
Diels-Al der, debido a su menor carácter diénico.
6.2.2.4. Reacciones de fotooxigenación
Los oxazoles y tiazoles reaccionan con oxígeno singlete por adición a 
las posiciones 2−5. Los productos que se originan por ruptura del aducto 
(15) inicialmente formado, dependen del disolvente que se utiliza aunque, 
generalmente, se obtienen triamidas (16) con buenos rendimientos a partir 
de oxazoles trisustituidos.
 (13)
	 (14)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
268
6.2.2.5. Reacciones termoquímicas y fotoquímicas
En los oxazoles y tiazoles se producen transposiciones inducidas por la 
luz. La irradiación del 2−fenil−4−metiloxazol (17) origina una mezcla de 
3−fenil−4−metilisoxazol (18) y 2−metil−4−feniloxazol (19), al transcurrir la 
reacción por dos caminos distintos.
	 (15)
 (16)
 (a)
 (17) (18)
 (B)
 (19)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
269
La vía o camino a consiste en: contracción−expansión del anillo.
La vía o camino B consiste en: cierre electrocíclico−migración sigmatró-
pica −1,3 del oxígeno−apertura electrocíclica.
Los oxazoles y benzoxazoles en general, son estables a temperaturas su-
periores a 400 ºc. Sin embargo, cuando se calientan oxazoles con un car-
bonilo en c−4, se produce una reacción de transposición (transposición de 
Cornforth).
6.2.3. Oxazoles y tiazoles en la naturaleza. Aplicaciones
La presencia en la naturaleza del anillo de oxazol es poco frecuente, 
aunque se encuentra formando parte de algunos alcaloides y antibióticos 
macrocíclicos. Por el contrario, el anillo de tiazol es bastante común en pro-
ductos naturales, siendo el más importante la tiamina (vitamina B1) (20).
La aplicación más importante de los oxazoles, derivada de las propieda-
des luorescentes de los 2,5−diariloxazoles, es como solutos en los contado-
res de centelleo líquido.
 (R = H, Cl, NR
2
, OR; R1 = Cl, OH, OR; R2 = alquilo	o	arilo)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
270
6.3. ISOXAzOLES, ISOTIAzOLES Y BENzODERIVADOS
 
El isoxazol e isotiazol son líquidos (p. e. = 94,8 ºc y 113 °c, respecti-
vamente), con un olor penetrante como la piridina. Los isoxazoles tienen 
puntos de ebullición más altos que los de los correspondientes oxazoles, lo 
que indica posibilidad de una mayor asociación en los primeros, aunque 
menor que en pirazoles e imidazoles.
La unión directa de los dos heteroátomos ejerce un marcado descenso 
en la basicidad de los 1,2 azoles respecto a los 1,3 (tabla 6.1).
Tabla 6.1. Valores de pKa como bases de algunos 1,2 y 1,3 azoles
Compuesto pKa Compuesto pKa 
isotiazol
2,1−benzisotiazol
isoxazol
1, 2−benzisotiazol
−0,51
−0,05
−2,97
−4,71
tiazol
benzotiazol
oxazol
benzoxazol
2,5
1,2
0,8
0,5
tanto los sistemas monocíclicos como sus benzólogos son aromáticos. 
La unión n−X en todos ellos es débil y, por tanto, es el enlace idóneo para la 
ruptura en las reacciones de apertura del anillo.
	 isoxazol	 isotiazol	 1,2−benzisoxazol
 (21) (22) (23)
	 2,1−benzisoxazol	 1,2−benzisotiazol	 2,1−benzisotiazol
 (24) (25) (26)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
271
6.3.1. Síntesis del anillo
Síntesis de isoxazoles
Más del 90% de los isoxazoles que se obtienen en la práctica se sinteti-
zan mediante reacciones (3+2) a partir de compuestos de 3 y 2 átomos, bien 
(CCC + NO) o (CNO + CC).
— Reacción de hidroxilamina o hidrazina y un compuesto con tres áto-
mos de carbono como 1,3−dicetonas, vinilcetonas, etc.
 
cuando el compuesto de partida es asimétrico se obtienen mezclas de 
isoxazoles isómeros, aunque es posible inluir en la regioespeciicidad de la 
reacción. Por ejemplo en (27) la introducción del grupo CO
2
Et en a, hace 
que el carbono en b respecto al carbonilo sea más electróilo, obteniéndose 
solo el isoxazol (28).
 
— Reacción de n−óxidos de nitrilo y compuestos insaturados.
La reacción de n−óxidos de nitrilo con alquenos mono, di o trisusti-
tuidos conduce a oxazolinas (29) que posteriormente se transforman en 
isoxazoles.
 (27) (28)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
272
 
La orientación de la cicloadición 1,3–dipolar transcurre, generalmente, 
de la forma indicada:
— Cuando se trata de un alqueno monosustituido
— En alquenos di o trisustituidos cuando X es un grupo dador de elec-
trones como: OAc, OCOC
6
H
5
, OEt, OSi(CH
3
)
3
, N
3
, N(CH
3
)
2
, etc...
Síntesis de isotiazoles
— Reacciones de ciclación con formación de enlace n−S.
 
Se produce un ataque nucleóilo al S, debido a la presencia de un buen 
grupo saliente.
— Por hidrogenación catalítica, sulfuración y oxidación con cloroanili-
na de los correspondientes isoxazoles.
 (29)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
273
Síntesis de benzoderivados
La mayoría de los métodos de síntesis de estos compuestos consisten en 
reacciones de ciclación con formación de una unión entre los átomos 1 y 7a 
o 1 y 2.
 
En esta última reacción de formación de 2,1−benzisoxazol el átomo de 
oxígeno del anillo proviene del nO
2
.
 
	 (reductor	=	Sn,	Zn,	Na
2
S,	Pd/BaSO4)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
274
6.3.2. Reactividad
6.3.2.1. Reacciones con electrófilos
En isoxazoles e isotiazoles las reacciones de S
E
 como nitración, sulfona-
ción, halogenación y formilación de Vilsmeier-Haack, ocurren preferente-
mente en la posición 4, mientras que los benzocompuestos solo dan sustitu-
ción en el anillo aromático.
 
Estas reacciones transcurren más fácilmente que en la piridina pero me-
nos que en los heterociclos de cinco eslabones con un heteroátomo.
6.3.2.2. Reacciones con nucleófilos
Los isoxazoles e isotiazoles son susceptibles al ataque de nucleóilos, 
bien por desplazamiento de un sustituyente presente o por abstracción de 
un protón.
Generalmente, un átomo de halógeno en posición 5 puede ser desplaza-
do, si existe un sustituyente atractor de electrones en el c−4.
 
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
275
La reacción, de isoxazoles y benzisoxazoles no sustituidos en el c−3, con 
una base, conlleva la apertura del anillo.
 
La mayoría de los isotiazoles por la acción del BuLi se desprotonan en el 
c−5, pero los 5−litioisotiazoles son estables y pueden reaccionar con otros 
electróilos, dando productos de sustitución. Cuando la posición 5 está ocu-
pada, se produce la desprotonación en el c−3 y la apertura del anillo, igual 
que en los isoxazoles. La litiación del 2,1−benzoisotiazol ocurre en el c−3, 
posiciónque se corresponde con la 5 en el isotiazol.
Los grupos alquilo en posición 3 y 5 están ligeramente activados y pue-
den perder hidrógeno en presencia de bases fuertes.
6.3.2.3. Reacciones fotoquímicas
ambos tipos de sistemas heterocíclos dan reacciones de fotoisomeriza-
ción y fotoruptura, igual que ocurría en los oxazoles y tiazoles. 
 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
276
6.3.2.4. Reacciones de transposición
La transposición representada por la conversión de (I) en (II) es típica de 
aquellos azoles que tienen, al menos un grupo n−O en el núcleo.
 
Esta reacción, que sólo es reversible cuando c es oxígeno, es de gran uti-
lidad en la preparación de isoxazoles, a partir de otros heterociclos de cinco 
eslabones. Por ejemplo, la obtención de derivados de 1,2,4−oxadiazoles (30) 
a partir de 1,2−benzisoxazoles.
 
6.3.3. Isoxazoles e isotiazoles. Presencia en la naturaleza y aplicaciones
muchos productos naturales, con importante actividad farmacológica 
contienen el anillo de isoxazol en su estructura. Entre ellos se encuentran el 
muscimol (31) con efecto psicotrópico y la cicloserina (32) que es un anti-
biótico utilizado contra la tuberculosis.
 
 (i) (ii)
 (30)
 (31) (32) (33)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
277
El anillo de isotiazol no se encuentra en la naturaleza, y la sacarina (33) 
es el derivado sintético más importante.
6.4. OXADIAzOLES Y TIADIAzOLES
 
 
	 1,2,3−oxadiazol	 1,2,4−oxadiazol	 1,2,3−oxadiazol	 1,3,4−oxadiazol
	 	 	 o	furazano
	 (34)	 (35)	 (36)	 (37)
	 1,2,3−tiadiazol	 1,2,4−tiadiazol	 1,2,5−tiadiazol	 1,3,4−tiadiazol
	 (38)	 (39)	 (40)	 (41)
 1,2,3−benzoxadiazol	 2,1,3−benzoxadiazol	
	 	 o	3,4−benzo−1,2,5−oxadiazol
	 	 o	benzofurazano
	 (42)	 (43)
	 1,2,3−benzotiadiazol	 2,1,3−benzotiadiazol
	 (44)	 (45)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
278
Los 1,2,3−oxadiazoles sólo existen como compuestos mesoiónicos cono-
cidos como sidnonas (46) y sidnoniminas (47).
 
La fusión con un anillo bencénico tampoco estabiliza al heterociclo y 
los 1,2,3−benzoxadiazoles existen en la forma tautómera abierta (48)↔(49).
 
6.4.1. Síntesis del anillo
Reacciones de cicloadición 1,3−dipolar y fundamentalmente reacciones 
de ciclación, son los procedimientos que más se utilizan en la síntesis de 
estos compuestos. a continuación se detallan algunas de las más represen-
tativas y que incluyen reacciones de ciclación.
1,2,3− Reaccion de acil o tosilhidrazonas (50) con cloruro de tionilo.
 
	 (46)	 (47)
	 (48)	 (49)
	 (50)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
279
1,2,4− A partir de amidoximas (51).
1,2,5− A partir de a−dioximas (52).
1,3,4− ciclación térmica de 1,2−diacilhidrazinas (53).
	 (51)
	 (51)
	 (52)
 (52)
	 (53)
	 (53)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
280
6.4.2. Reactividad
6.4.2.1. Reacciones con electrófilos
Las reacciones de sustitución electróila en el carbono, en estos sistemas, 
son muy raras.
6.4.2.2. Reacciones con nucleófilos
Estos compuestos, sobre todo los tiadiazoles, dan reacciones de susti-
tución nucleóila por desplazamiento. Estas reacciones transcurren más 
fácilmente cuando los dos átomos de nitrógeno pueden contribuir a la 
estabilización de los intermedios. Ello implica que el halógeno en posición 
3 de los 1,2,4−tiadiazoles sea más difícil de desplazar que cuando está en 
posición 5.
Esta capacidad por parte del anillo de estabilizar la carga negativa, se 
puede observar también en la siguiente reacción.
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
281
Por reacción con bases fuertes se produce frecuentemente la apertura 
del anillo.
6.4.2.3. Reacciones de transposición
Los 1,2,4 y 1,2,5−oxadiazoles en presencia de una base o por acción del 
calor, dan reacciones de transposición análoga a las que se vieron en la sec-
ción 6.3.2.4.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
282
6.5. BETAÍNAS Y COMPUESTOS MESOIÓNICOS
A continuación se relacionan algunos heterociclos de cinco eslabones, 
cuya representación mediante estructuras de enlace de valencia, implica 
necesariamente la utilización de cargas.
a)
b)
c)
d)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
283
e)
f)
Todos ellos son betaínas, es decir, están representadas mediante estruc-
turas dipolares. Sin embargo, se pueden establecer dos grupos:
— en el primero se incluyen aquellas estructuras como las a, b, y c en 
las que el heteroátomo exocíclico está unido a otro heteroátomo que forma 
parte del anillo. Se clasiican como N-óxidos y N-imidas.
— el segundo, formado por compuestos como d, e y f en los que el he-
teroátomo exocíclico está unido a un carbono del anillo y que se conocen 
como compuestos mesoiónicos.
6.5.1. N−óxidos y N−imidas
Los heterociclos de 5 eslabones no suelen dar reacciones de n−oxida-
ción y los n−óxidos generalmente, se preparan por reacciones de ciclación.
La ciclación oxidativa de a−dioximas conduce a la obtención de furoxa-
nos (1,2,5−oxadiazol–2−óxidos) (54)
 (54)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
284
y la ciclación oxidativa de o−nitroanilinas (55) conduce a benzofuroxanos 
(3,4−benzo−1,2,5−oxadiazol–2−óxidos o 2,1,3−benzoxadiazol–1−óxidos) (56).
Las n−imidas se forman por procesos de ciclación similares a los anterio-
res o a partir de sales de n−aminoazolio (57), por acilación y desprotonación.
6.5.2. Compuestos mesoiónicos
Según vimos en la sección 6.4, no se conoce la existencia de 1,2,3−oxa-
diazoles, aunque sí de sus derivados, las sidnonas (46) y sidnoniminas (47), 
que son un ejemplo de compuestos mesoiónicos.
	 (56)
(57)
(55)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
285
La síntesis de la n−fenilsidnona (59) se lleva a cabo por reacción de la 
n−nitroso−n−fenilglicina (58) y anhídrido acético y calefacción posterior.
La hidrólisis ácida a temperaturas elevadas conduce a la apertura del 
anillo de sidnonas y sidnoniminas.
Las sidnonas dan reacciones de sustitución electróila, como bromación 
(Br
2
 + NaHCO
3
) y nitración (HNO
3
 + H
2
SO
4
), y también de sustitución nu-
cleóila por desplazamiento. La sustitución en ambos tipos de reacciones se 
produce en la posición 4.
	 (58)
	 (59)
286
LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
287
288
EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. Una forma de proteger al grupo carboxilo en síntesis orgánica es a 
través de su conversión en 4,5−dihidrooxazoles por reacción con 2− 
amino−2−metil−1−propanol. Teniendo esto en cuenta, completar el 
siguiente esquema de reacciones:
 1 2 3 4CH
3
CH
2
COOH A B C D(C
5
H
10
O
2
)
Datos: 1: H
2
NC(CH
3
)
2
CH
2
OH 2: CH
3
CH
2
I
 2: BuLi 4: H
3
O+
2. Las transposiciones fotoquímicas inducidas por luz UV de alquil y 
aril tiazoles e isotiazoles se han estudiado por marcaje isotópico. 
Cuando
el compuesto se irradia con luz UV se obtiene una
mezcla de: 
 
Indicar el mecanismo que sería compatible con la obtención de estos 
productos.
3. La vitamina B
6
 o Piridoxina puede prepararse mediante el siguiente 
esquema de reacciones:
2–aminopropanoato de etilo + HCO
2
COCH
3
 A (C
6
H
11
O
3
)
A + P
2
O
5
 B (C
6
H
9
NO
2
)
 110 ºC
B + EtO
2
C — HC = CH — CO
2
Et C (C
14
H
21
NO
6
)
 
HCl
C D (C
12
H
15
NO
5
)
 EtOH
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
289
 
LiAlH4D + vitamina B
6
 (C
8
H
11
NO
3
)
4. Completar las siguientes reacciones, proponiendo un mecanismo de 
reacción en cada caso.
a)
b)
5. Formular las siguientes reacciones, indicando el nombre de los pro-
ductos obtenidos en cada una de ellas.
 H
2
SO
4a) 2−amino−4−metiltiazol + alcohol terc−butílico 
b)
 
tetrahidrofurano
c) 3,5−dicloro−4−cianoisotiazol + amoniaco 
d)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
290
6. Indicar como obtendría cada uno de los compuestos siguientes:
a)
a partir de trifeniltiazol
b)
a partir de un compuesto
1,3−dicarbonílico
c)
a partir del correspondiente
isotiazol 3,4−disustituido
d)
 a partir de un n−acetilimino éter 
e hidroxilamina
e)
y calor, sabiendo que los pasos de lareacción son:
1º adición de cH
3
O
2
cc=ccO
2
cH
3
 y
2º eliminación de cO
2
.
291
SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1.
2.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
292
3.
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
293
4.
a)
La base de Schiff (1) se aisla en ciertos casos. Las cetonas reac-
cionan igual pero más lentamente, dando benzotiazolinas con rendi-
mientos más bajos.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
294
b)
La reactividad del átomo de halógeno en la posición 2 se encuentra 
potenciada por la cuaternización del nitrógeno.
5.
a)
b)
HETEROCICLOS DE CINCO ESLABONES (III)
295
c)
d)
6.
a)
b)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
296
c)
d)
e)
UNIDAD DIDáCTICA II
Tema 7
Heterociclos de seis eslabones (I). Piridinas
concepción Barthèlemy González
Objetivos
 7.1. Introducción
 7.2. Piridinas
 7.3. Deshidropiridinas
7.4. Reacciones de sustitución por radicales
7.5. Reducción de piridinas y sales de piridino: dihidropiridinas
7.6. N-Óxidos, N-imidas y N-iluros de piridina
7.7. Hidroxi- y aminopiridinas
7.8. Alquil y alquenilpiridinas
 7.9. ácidos piridincarboxílicos
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación
Solución a los ejercicios de autocomprobación
OBJETIVOS
Objetivo General:
El objetivo general de este tema es el de dar una visión amplia de los hete-
rociclos hexagonales no condensados y con un solo átomo de nitrógeno. Así 
pues se estudian métodos de síntesis, propiedades y reactividad de piridinas 
y otros compuestos de interés derivados de ellas.
Objetivos especíicos:
1. Justiicar por qué la reactividad de la piridina es diferente a la del ben-
ceno.
2. Conocer la inluencia que en la reactividad de las piridinas tienen los
efectos electrónicos.
3. Explicar la basicidad de la piridina e interpretar los motivos por los que
varía en los derivados sustituidos.
4. Indicar reacciones que tengan semejanza con las de aminas terciarias o
con el benceno.
5. Explicar el efecto de la naturaleza de los sustituyentes en las reacciones
de SE y SN.
6. Explicar cuál es el tautómero predominante en las hidroxipiridinas y
aminopiridinas.
7. Razonar la diferencia de basicidad de las 3-aminopiridinas respecto de
sus isómeros.
8. Razonar a qué es debida la acidez de los grupos metilo sustituyentes.
9. Explicar la reactividad de los ácidos piridincarboxílicos en base a la exis-
tencia en dichas moléculas de dos centros reactivos, uno ácido y otro
básico.
301
7.1. INTRODUCCIÓN
Ya en el primer tema se ha dicho cómo un grupo CH del benceno puede 
ser sustituido por un átomo de nitrógeno o por otro átomo de cualquier 
elemento del grupo V sin que se altere sustancialmente el carácter de los 
orbitales p, y también que esta inclusión de los heteroátomos en el anillo 
del benceno, destruye su simetría estructural, hace decrecer la energía de 
resonancia y disminuye por tanto el carácter aromático de los compuestos. 
Esta disminución de la aromaticidad es más acusada cuanto mayor sea el 
tamaño del heteroátomo. De ahí que la piridina (1), no actúe como dieno, el 
análogo con fósforo sufra la reacción Diels-Alder a temperaturas superiores 
a 100 °C, el compuesto con arsénico dé esta reacción a temperatura ambien-
te y el de bismuto sea inestable.
También se ha indicado en el mismo tema, que se pueden incorporar al 
anillo, oxígeno u otros elementos divalentes del grupo VI. En estos casos el 
heteroátomo soporta una carga positiva (2), (3) y el par de electrones libre 
está implicado en el enlace.
7.2. PIRIDINAS
La piridina, el más simple y mejor conocido de estos compuestos, fue 
descubierta por Anderson en 1849. Sus homólogos y demás derivados se 
denominan genéricamente piridinas y constituyen un grupo de numerosos 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
302
e importantes compuestos presentes en sustancias de tipo animal y vegetal. 
Así, se encuentran en productos de signiicación bioquímica (piridoxina, ni-
cotinamida) o farmacológica (piribenzamida, sulfapiridina), y en alcaloides 
como nicotina, anabasina, etc.
La piridina con una estructura molecular como la representada en (1), 
en estado puro es un líquido incoloro de olor penetrante y desagradable, 
con un p.e. de 115 ºC y densidad de 0,983. Soluble tanto en agua como en 
disolventes orgánicos, es a su vez un excelente disolvente polar. Entre sus 
propiedades químicas más notables hay que destacar su estabilidad y ba-
sicidad, siendo ésta última, intermedia entre la de las aminas alifáticas y 
aromáticas. Es más resistente a la oxidación que el benceno, soportando 
bien la acción de los ácidos nítrico y crómico; el permanganato en caliente 
la descompone en CO
2
 y NH
3
. Con frecuencia resulta un disolvente básico 
de utilidad en aquellas reacciones en las que se desee eliminar HCl o HBr de 
ciertas sustancias. Es un buen catalizador para la reacción de Claisen y para 
otras condensaciones catalizadas por bases, y un importante transportador 
en la halogenación del benceno. Observando en la igura 7.1 las distintas 
formas de resonancia de la molécula, se ve que hay algunas en las que la 
localización de la carga está en el heteroátomo (4, 5 y 6). Su participación 
hace que los seis vértices no sean equivalentes de modo que las posiciones 2, 
4 y 6 tienen carga parcial positiva y los carbonos en 3 y 5 son los de mayor 
densidad electrónica.
Fig. 7.1. Formas resonantes de la piridina
Además de los orbitales híbridos sp2 con un electrón, los cuales forman 
la nube electrónica de seis electrones π circundante al anillo, al nitrógeno 
le queda un orbital hibrido sp2 con dos electrones que no contribuyen a la 
aromaticidad. Este par de electrones libres y la distinta densidad electróni-
ca en los átomos del anillo, inluirán en la reactividad de la molécula como 
se estudiará mas adelante.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
303
7.2.1. Obtención de piridinas
Las piridinas, de la misma manera que otros heterociclos, se obtienen 
por extracción de productos animales o vegetales, o por síntesis del anillo.
7.2.1.1. Obtención a partir de fuentes naturales
La piridina simple, se obtiene del llamado aceite animal de Dippel, líqui-
do de aspecto oleoso, de composición compleja, formado en la destilación 
seca de los huesos sin desengrasar, en donde se encuentra acompañada de 
algunos de sus homólogos. Puede explicarse su formación a expensas de la 
acroleina o productos de su descomposición originados de las grasas, y del 
amoníaco procedente de la pirólisis de las proteínas de los huesos.
También se encuentra junto con sus homólogos más inmediatos, como 
principal componente de las bases piridínicas del alquitran (2-3% de éste).
La obtención industrial se lleva a cabo a partir del aceite ligero de la brea 
de hulla. Se extraen de él, por su carácter básico, con ácidos minerales di-
luidos; posteriormente se liberan de la solución ácida añadiendo un álcali y 
con arrastre de vapor se separa el conjunto de bases piridínicas. Finalmente 
se aisla cada uno de los componentes por destilación fraccionada.
Los homólogos más inmediatos de la piridina son sus derivados me-
tilados y se denominan vulgarmente picolinas, lutidinas y colidinas según 
tengan uno, dos o tres grupos metilo respectivamente. De ellos la 3-metilpi-
ridina (7) es la de mayor interés comercial por utilizarse como precursor del 
ácido nicotínico (8) (vitamina del grupo B).
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
304
7.2.1.2. Obtención por síntesis del anillo
A pesar de que se han desarrollado numerosos métodos para la obten-
ción del anillo piridínico, la mayoría se ajustan a un esquema general basa-
do en reacciones de ciclación que implican, en etapas intermedias, la for-
mación de cadenas con cinco átomos de carbono en cuyos extremos hay 
una función nitrógeno y un grupo carbonilo u otro grupo funcional con un 
carbono electróilo, que pueda ser atacado por el nitrógeno. La variación 
de estos grupos determinará la naturaleza de los sustituyentes y el grado de 
oxidación necesario para la formacióndel anillo inicial.
Aunque este esquema se aplica extensamente en la obtención de derivados 
sustituidos, los bajos rendimientos conseguidos para la piridina, han hecho 
que se desarrollen otros especíicos para su preparación. Estos métodos son:
— Calentando clorhidrato de pentametilendiamina y oxidando la pipe-
ridina intermedia con sulfúrico concentrado a 300 °C, o deshidrogenándola 
con Pt o Pd inamente divididos [7.1].
— Por reacción de amoníaco con aldehído glutacónico [7.2].
— Calentando pirrol con yoduro de metilo y metóxido de sodio [7.3].
En la última síntesis, al pasar el α-metilpirrol obtenido por un tubo calen-
tado al rojo vivo, se produce la ampliación del anillo de cinco a seis eslabones.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
305
7.2.1.3. Síntesis de piridinas sustituidas
Dentro del esquema general de ciclación citado, existen dos caminos 
considerados los más importantes. El primero, está representado por la 
síntesis de Hantzsch, y es el más utilizado sobre todo para obtener piridi-
nas simétricamente sustituidas. La reacción se realiza entre un β- cetoéster 
u otro compuesto con un grupo metileno activado, y un aldehído en presen-
cia de amoníaco. El proceso lleva consigo la formación de un compuesto 
1,5-dicarbonílico por condensación aldólica, seguida de una reacción de 
adición conjugada y posterior ciclación con amoníaco. La dihidropiridina 
formada, se deshidrogena calentándola con mezcla de nítrico y sulfúrico. 
Hay dos interpretaciones del mecanismo de reacción.
Mecanismo I:
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
306
Mecanismo II:
En estas reacciones, los grupos etóxicarbonilo (CO
2
Et), son imprescindi-
bles para dar acidez al hidrógeno. Posteriormente se pueden eliminar por 
descarboxilación del ácido obtenido por hidrólisis, con KOH en medio al-
cohólico.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
307
Cuando en esta síntesis en vez de NH
3
 se utiliza hidrocloruro de hidroxila-
mina, se obtiene directamente la amina aromática por deshidratación del 
intermedio N-hidroxidihidropiridina (9).
El segundo camino de ciclación, es la reacción de 2,4-pentadiona con 
acetato amónico. Una posible secuencia de reacción sería la siguiente:
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
308
Modiicaciones sobre estos dos caminos expuestos de síntesis del anillo 
piridínico, han dado lugar a los siguientes procesos de obtención:
Síntesis a partir de aldehídos y amoníaco. Hay que someter la mezcla 
en un autoclave a temperaturas altas y bajas presiones.
El mecanismo del proceso no está muy bien establecido. No obstante, se 
sabe que el primer paso es una condensación aldólica, porque también se 
pueden sintetizar partiendo de aldehídos α,β-insaturados.
Síntesis de Guareschi. Es la reacción de compuestos 1,3-dicarbonílicos 
con cianacetamida. Conduce a la obtención de piridonas, que posterior-
mente se pueden trasformar en piridinas.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
309
Cuando los dos grupos C=O del compuesto dicarbonílico de partida no 
están simétricamente sustituidos y tienen parecida reactividad, se pueden 
formar isómeros. Sin embargo si uno de ellos es más reactivo el problema 
desaparece y el método se hace selectivo.
Síntesis a partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos. El proceso es una 
ciclación como la de Paal-Knoor para la obtención del pirrol, solo que en 
este caso se realiza a partir de derivados 1,5-dicarbonílicos. De esta forma 
se preparan piridinas no simétricas. No obstante se requiere una condición 
y es que en los carbonos 2, 3 y 4 haya un hidrógeno a in de conseguir la 
aromatización inal.
La reacción supone la condensación del compuesto carbonílico con NH
3
 
y posterior oxidación.
Síntesis de Chichibabin. Es una condensación de aldehídos o aldehí-
dos y cetonas alifáticas con amoníaco acuoso y a una temperatura de reac-
ción de aproximadamente 250 ºC. Se puede llevar también a cabo el proceso 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
310
en fase vapor haciendo pasar la mezcla reaccionante por óxido de aluminio 
calentado a 300 ºC.
Aunque se forman siempre mezclas de alquilpiridinas, el producto 
principal puede variar dependiendo de la fase en que se realice el proceso. 
Así, con el acetaldehído en fase líquida, se obtiene preferentemente 2-me-
til-5-etilpiridina, y en fase vapor se forman además, cantidades apreciables 
de 1 y 4 picolinas.
Síntesis a partir de compuestos β-dicarbonílicos. No se pasa por el 
compuesto 1,5-dicarbonílico. El proceso transcurre en una sola etapa y la 
única restricción es que haya un hidrógeno en el carbono α. Igual que en la 
síntesis de Guareschi, si el compuesto β-dicarbonílico es simétrico se obtie-
ne una mezcla de piridinas.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
311
El mecanismo sería:
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
312
La enamina necesaria se puede obtener a partir de un compuesto β -di-
carbonílico con amoníaco.
Reacciones de cicloadición [4 + 2]. Se utilizan principalmente para 
obtener piridinas parcialmente reducidas (a). Requieren reacciones de 
Diels-Alder en las que el átomo de nitrógeno esté incorporado al ilodieno o 
formando parte del sistema diénico. No obstante con este método los rendi-
mientos que se consiguen son muy bajos. Si se utiliza como dieno un anillo 
heterocíclico, se obtienen piridinas aromáticas (b).
Adición de dienos al enlace C≡N. La mayoría de los azadienos útiles 
son cíclicos más bien que acíclicos y se requieren alquenos o alquinos ri-
cos en electrones. La cicloadición inicial, va seguida de otras reacciones a 
in de conseguir la piridina aromática.
Algunos ejemplos se muestran en la tabla 7.1.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
313
Tabla 7.1. Ejemplos de síntesis de piridinas por cicloadición de alquenos y 
alquinos a dienos heterocíclicos.
En todos ellos, la cicloadición va seguida de una reacción retro Diels-
Alder en la que se elimina una molécula estable de los aductos intermedios. 
En la primera se pierde CO
2
, en las segunda y tercera se elimina HCN y en 
la última N
2
.
7.2.2. Reactividad de las piridinas
Si bien la reactividad de las piridinas en algunos aspectos es semejante 
a la del benceno, ya al hablar de su estructura se dijo la inluencia que en 
dicha reactividad tendrían tanto el par de electrones no compartidos del 
nitrógeno como la distinta densidad electrónica de sus carbonos. En efecto, 
los electrones libres del nitrógeno en el plano de la molécula hacen que por 
él exista un punto de fácil protonación y alquilación no semejante al bence-
no. A ellos, también se debe el que muchas de las propiedades de las piridi-
nas sean las de una amina terciaria (sin intervención del sextete aromático).
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
314
La inluencia de la electronegatividad del nitrógeno en la distribución 
electrónica tanto del sistema enlazante π como de los enlaces σ (por el efec-
to inductivo), le coniere también al anillo algunas propiedades semejantes 
a las de las iminas conjugadas o compuestos carbonílicos conjugados. Esta 
distorsión electrónica es todavía mayor en las sales de piridinio cuaternarias.
Por todo esto, hay que esperar que las reacciones de piridinas muestren 
analogía con:
— Aminas terciarias: Reacciones en las que intervenga el par de electro-
nes del nitrógeno, como protonación, alquilación, acilación, formación de 
N-óxidos y coordinación a ácidos de Lewis.
— Benceno: En reacciones de sustitución y en la resistencia a la adición 
y apertura del anillo.
— Iminas conjugadas y compuestos carbonílicos: Susceptibilidad al 
ataque por nucleóilos en las posiciones 2, 4 y 6.
Esta última analogía inluirá grandemente en la naturaleza y tipo de re-
acciones de sustitución que se dan en las piridinas.
7.2.3. Basicidad
Es la propiedad más signiicativa debido al par de electrones libres del 
nitrógeno.
La piridina con un pKa = 5,2 reacciona con los ácidos captando un pro-
tón y formando el catión piridinio de gran estabilidad (10), que puede ser 
aislado en forma de sales cristalinas(11).
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
315
También se evidencia la basicidad provocada por los electrones libres 
del nitrógeno, en la extraordinaria facilidad con que reaccionan con los 
haluros de alquilo formando sales de alquilpiridinio que cristalizan sin di-
icultad. Sales que al igual que las N-alquilanilinas, al calentarlas por enci-
ma de 300 ºC sufren la migración del grupo alquilo desde el nitrógeno al 
carbono en las posiciones 2 o 4, lo que permite obtener un gran número de 
homólogos de la piridina.
Por reacción con álcalis, estas sales forman bases de alquilpiridinio (12) 
que pueden reaccionar a través de la forma tautómera (13) dando por oxi-
dación moderada N-alquilpiridonas (14).
El átomo de nitrógeno activa los sustituyentes alquilo de tal manera que 
las tres C-monometilpiridinas son más ácidas que el tolueno, siendo la me-
nos ácida la 3-monometilpiridina. Este hecho se puede interpretar por la 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
316
estabilización mesomérica de los aniones derivados de ellas a través de las 
estructuras resonantes siguientes:
La basicidad disminuye cuando el sustituyente es atrayente de electro-
nes principalmente en las posiciones 2 y 6. A menudo un sustituyente dador 
de electrones en la posición 2 no aumenta la basicidad porque existe un 
impedimento estérico que obstaculiza el acceso del ácido, generalmente un 
protón, al nitrógeno. Esto sucede tanto con ácidos voluminosos B(CH
3
)
3
 y 
sustituyentes pequeños, como con sustituyentes muy voluminosos C(CH
3
)
3 
y 
ácidos de pequeño tamaño. Este problema no se presenta si el sustituyente 
dador está en la posición 4 donde por estabilización mesomérica del catión 
la basicidad aumenta. Así, la 4-dimetilaminopiridina (15), se protona sobre 
el nitrógeno piridínico y forma un catión muy estable (16) con un pKa = 9,7.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
317
7.2.4. Ataque electrófilo en el nitrógeno
De la misma manera que un protón se comporta como electróilo ante el 
par de electrones del nitrógeno, hay otros reactivos que pueden formar com-
plejos u otros compuestos estables. Ejemplo de ello son los que se obtienen por:
— Nitración: Con NO
2
BF
4
 en éter y a temperatura ambiente [7.4].
— Sulfonación: Con SO
3
 en éter y a temperatura ambiente [7.5].
— Halogenación: Con X
2
 y un disolvente polar [7.6] o apolar [7.7].
— Acilación: Con haluros de ácido, anhídridos y derivados de ácido o 
análogos [7.8].
— Alquilación: Además de como se indicó en el apartado 7.2.3. se reali-
za también con tosilatos o compuestos similares [7.9].
— Formación de N-óxidos: Por oxidación con agua oxígenada y acético 
[7.10).
— Formación de sales de N-amino piridinio: Con hidroxilamina o ácido 
hidroxilaminosulfónico [7.11].
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
318
Los productos formados en [7.4], [7.5] y [7.8], por la facilidad con que 
ceden los grupos NO
2
, SO
3
 y acilo se usan como agentes nitrantes, sulfonan-
tes y acilantes respectivamente.
7.2.5. Reacciones sobre los carbonos del anillo
7.2.5.1. Sustitución electrófila sobre carbonos en anillos no sustituidos
De modo general puede decirse que la SE es un proceso difícil en las pi-
ridinas. Su reactividad es el orden de 10–6 veces menor que la del benceno, 
siendo necesario usar condiciones experimentales muy enérgicas. El catión 
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
319
piridinio, principal especie formada en el medio ácido que se emplea en 
estas condiciones, es aún, por su gran estabilidad, menos reactivo que la 
piridina ya que el par de electrones aislados del nitrógeno, no puede parti-
cipar en el efecto electrómero. Por ello, muchos reactivos atacan preferen-
temente al nitrógeno como ya se ha visto en el apartado anterior, o lo hacen 
selectivamente en las posiciones 3 o 5 del anillo que son las menos desac-
tivadas (por tener mayor densidad electrónica), a través de un mecanismo 
de adición-eliminación en el que se forman intermedios con las estructuras 
resonantes siguientes:
Estas estructuras muestran cómo, cuando el ataque se hace en los carbonos 
2 o 4, hay una forma (*) muy poco estable en la que el nitrógeno soporta una 
carga positiva, y que no tiene lugar si el ataque del electróilo es por un C-3.
Por tanto, aunque se pueden dar reacciones de nitración, sulfonación y 
halogenación a elevadas temperaturas y tiempo de reacción prolongado, los 
rendimientos son escasísimos. La halogenación o acilación de Friedel-Crafts, 
son desconocidas en las piridinas porque el Cl
3
Al se puede complejar con el 
nitrógeno desactivando la moléculas.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
320
A la vista de las limitaciones que tiene el procedimiento convencional 
de SE se han investigado diferentes alternativas. Una de ellas es a través del 
N-óxido de piridina; se puede por ejemplo nitrar éste con nítrico y sulfúrico 
fumante a 90 °C obteniendose un rendimiento del 90%. Después se desoxi-
gena con PCl
3
 dando 4-nitropiridina (17).
También, en contraste con los heterociclos de cinco eslabones, la SE en 
los compuestos litiados no es nada fácil; la piridina tiende a dar una reac-
ción de adición nucleóila con reactivos alquil-litio, más que una sustitución 
entre el hidrógeno y litio. Sin embargo se pueden preparar piridinas litiadas 
utilizando bromopiridinas y temperaturas de reacción muy bajas, de las que 
después se obtienen las piridinas sustituidas.
Una excepción, es la reacción de sustitución de hidrógeno por deuterio 
(catalizada por ácidos), la cual se efectúa en la posición 2 debido posible-
mente a la formación de un iluro intermedio 1,2 (18).
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
321
7.2.5.2. Sustitución electrófila en piridinas con sustituyentes
Los efectos desactivantes del nitrógeno pueden ser incrementados o 
compensados por la presencia de un sustituyente determinado. Está claro 
que si el sustituyente es desactivante, como el anillo ya de por sí es poco 
reactivo, la reacción no ocurrirá. Sin embargo con un sustituyente que ceda 
electrones, la SE se realiza con más facilidad porque predomina el efec-
to activante del sustituyente sobre el anillo así como el direccional, por el 
cual, las posiciones de ataque serán orto y para respecto del mismo. Es por 
ello que las metil-piridinas pueden ser halogenadas con buen rendimiento 
utilizando los métodos de halogenación de la piridina. En las alcoxi- e hi-
droxi-piridinas la SE se produce también con facilidad como se verá en el 
apartado 7.7.1.
7.2.6. Reacciones de sustitución nucleófila
7.2.6.1. Sustitución nucleófila en piridinas
En la sección 7.2.5.1 se ha visto cómo la piridina está desactivada frente 
a reactivos electróilos y cómo también la deiciencia electrónica es mayor 
en los carbonos 2 y 4 (Fig. 7.1). Es precisamente ésta, la razón de que tales 
posiciones estén favorecidas para el ataque con nucleóilos.
La SN ocurre en las piridinas más fácilmente que en el benceno sin ne-
cesidad de que existan grupos atrayentes de electrones. Ahora bien, en las 
piridinas sin sustituir, al hacerse el proceso a través de un ión hidruro (H–) 
se requieren lógicamente condiciones más enérgicas y un nucleóilo fuerte.
El esquema general de esta SN sería el siguiente:
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
322
Al ser el ión hidruro una base muy fuerte es un mal grupo saliente, de 
ahí que el segundo paso de la reacción, el de eliminación, sea el lento, tanto, 
que incluso a veces el proceso se detiene en la primera etapa. No obstante 
con reactivos enérgicos la piridina puede dar reacciones de:
— Hidroxilación: a temperatura elevada y con escasos rendimientos 
[7.12].
— Halogenación: con SOCl
2
 a través de un complejo intermedio [7.13].
— Alquilación y acilación: con organo-litios u otros derivados litiados 
en presencia de un compuesto que elimine hidruros (como O
2
) [7.14].
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
323
Como la densidad electrónica es mayor en el C-4 que en el C-2 (por el 
efecto inductivo del nitrógeno),los nucleóilos duros atacarán en 2 (es el 
caso en que R = alquilo) y los blandos (R = bencilo) lo harán por 4.
El intermedio litiado de la reacción [7.14] puede ser interceptado por un 
E+ obteniéndose una combinación de SN y SE que conduce a la formación de 
piridinas 2,5-disustituidas [7.15].
— Aminación: Se conoce también como reacción de Chichibabin y se 
realiza calentando la piridina con amiduro sódico a 110 ºC y un disolvente 
inerte (como la N,N-dimetilanilina). Se obtiene 2-aminopiridina como pro-
ducto principal, junto con trazas de 4-aminopiridina.
El hecho de que la reacción vaya siempre acompañada de desprendi-
miento de hidrógeno hace suponer que al mismo tiempo que la amino piri-
dina, se forma la sal sódica (19).
7.2.6.2. Sustitución nucleófila en piridinas con un sustituyente
El desplazamiento nucleóilo de un buen grupo saliente por el mecanis-
mo de adición-eliminación, se realiza con más facilidad y en condiciones 
de reacción suaves. Por las formas de resonancia del intermedio obtenido 
por desplazamiento nucleóilo representadas a continuación, podemos ver, 
dependiendo de la posición del sustituyente, que:
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
324
Por ataque en 2 y 4 la carga negativa se deslocaliza en dos carbonos y el 
nitrógeno (*), y cuando el ataque es en 3, la deslocalización es en tres carbo-
nos. Teniendo en cuenta que el nitrógeno es más electronegativo que el car-
bono y soporta mejor la carga negativa, será más estable el ataque en 2 y 4.
En reacciones de este tipo al ser X– un buen grupo saliente, la etapa de su 
eliminación es la más rápida, al contrario de lo que ocurría con la pérdida 
de un hidruro (H–).
Dentro de este grupo de SN podemos citar el desplazamiento del haluro 
en las 2– y 4-halopiridinas con nucleóilos como la hidracina, aniones tiolato 
y carbaniones estabilizados. El desplazamiento es catalizado por ácidos o 
por ácidos de Lewis, y en estos casos la sal de piridinio formada es la especie 
reaccionante.
En estos desplazamientos nucleóilos la 2-bromopiridina, es general-
mente más reactiva que la 2-cloropiridina, hecho que se maniiesta porque 
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
325
con metil-iluro de trifenilfosfonio se forma un iluro de fósforo (también 
llamado fosforano) estable, que no se obtiene con el derivado clorado.
Además, la facilidad de sustitución aumenta si hay un segundo sus-
tituyente activante adicional en la posición adecuada. Por ello la SN en 
2-cloro-5-nitropiridina es una reacción 7,3·106 veces más rápida que en el 
compuesto sin el grupo nitro, debido a la formación a través de él de un 
intermedio estable.
También las sales de 2-halo-N-metilpiridinio, reaccionan fácilmente con 
gran número de nucleóilos. Una buena muestra de su aplicación en sínte-
sis, es la conversión en sales de 2-aciloxipiridinio (20), cuando reaccionan 
con ácidos carboxílicos.
Estas sales son susceptibles al ataque por nucleóilos con formación de 
N-metil-2-piridona (21).
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
326
En general los compuestos N-sustituidos (N-óxidos, sales de piridinio o 
sales de N-alcoxipiridinio) están muy activadas hacia reactivos nucleóilos 
por la carga positiva que soporta el nitrógeno. Al intermedio a través del 
cual transcurre la reacción le puede ocurrir que:
— Sea aromatizado formando un producto estable por la pérdida de un 
grupo desde el nitrógeno [7.16].
— Forme un compuesto estable sin que tenga lugar tal pérdida [7.17].
— O que origine productos de cadena abierta [7.18] y [7.19].
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
327
7.3. DESHIDROPIRIDINAS
Hasta ahora los ataques por reactivos nucleóilos a piridinas, pueden 
considerarse basados en un mecanismo de adición-eliminación. Sin embar-
go, el mecanismo es diferente si se utiliza amiduro potásico. Por ejemplo, 
cuando las 3-halopiridinas reaccionan con amiduro, existe una reacción de 
competencia por la cual antes que el desplazamiento del halógeno se eli-
mina un protón del C-4. La pérdida posterior del haluro, origina 3,4-deshi-
dropiridina. Estos compuestos pueden reaccionar con aniones amiduro o 
amoniaco formando mezclas de aminopiridinas (22), o con furano para dar 
un cicloaducto (23).
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
328
Se ha podido comprobar que la relación en que se obtienen las 3 y 4 ami-
nopiridinas (35:65), así como la no formación de 2-aminopiridina o cual-
quier isómero de la 2,3-deshidropiridina, es independiente de la naturaleza 
de X. No obstante ésta última puede ser generada por métodos frecuente-
mente utilizados para producir arinos (24).
7.4. REACCIONES DE SUSTITUCIÓN POR RADICALES
Las piridinas sufren sustituciones homolíticas (desplazamientos de H• 
por R•) con diferentes especies radicales, que aunque no son utilizadas 
como método de síntesis por su poca selectividad, ésta se puede aumentar 
variando las condiciones de operación. Asi, si la fenilación de la piridina por 
el radical fenilo (producido por descomposición del peróxido de benzoilo) 
se efectúa en ausencia de ácido, se obtiene como producto de reacción una 
mezcla de 2-, 3- y 4-fenilpiridina en una relación de 54:32:14, y si se realiza 
en medio ácetico, la selectividad hacia la posición 2-, llega hasta un 85%.
Otras sustituciones de este tipo, son las que se llevan a cabo en medio 
ácido con radicales que tengan cierto carácter nucleóilo, y con piridinas 
con sustituyentes atrayentes de electrones. Por ejemplo, radicales alquil y 
acil nucleóilos, y 4-cianopiridinas.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
329
7.5. REDUCCIÓN DE PIRIDINAS Y SALES DE PIRIDINIO: 
DIHIDROPIRIDINAS
La piridina, al ser deiciente en electrones π, es más susceptible a la re-
ducción que el benceno. Por ello:
— La hidrogenación catalítica del núcleo piridínico se logra a tempera-
tura y presión más bajas que las necesarias para conseguir la del bencénico.
— Por acción del sodio y alcohol absoluto, la piridina y sus homólogos 
son fácilmente transformados en hexahidroderivados o piperidinas.
— Con sodio y alcohol de 95 °C la piridina se descompone en amoníaco 
y resinas del aldehído glutárico.
— Con hidrógeno sobre níquel a temperaturas superiores a 200 oC o con 
HI a 300 °C se reduce a pentano o a pentilamina.
— Con LiAIH
4
, se forma un complejo que contiene 1,2- y 1,4-dihidropi-
ridinas.
Sin embargo hay veces que modiicando las condiciones de reacción, 
puede variar la proporción de la mezcla desplazándola hacia la formación 
de uno de ellos. Un buen ejemplo es la reducción de piridina con un reduc-
tor suave como el NaBH
4
 en presencia de cloroformiato de metilo. En me-
dio básico, la reacción da una mezcla de 1,2- y 1,4-dihidropiridinas (25) y 
(26), cuya relación puede variar de 98:2 a 60:40 dependiendo de que se haga 
en metanol y a -70 ºC, o en tetrahidrofurano y a 10 °C.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
330
Reducción de Birch
Bajo las condiciones de reducción de Birch, las piridinas son reducidas 
fácilmente. Se realiza con sodio y amoníaco en presencia de una fuente de 
protones generalmente etanol. Los productos de la reacción dependerán del 
grado de sustitución de la piridina y de las condiciones utilizadas. Así la pi-
ridina sin sustituyentes forma un anión radical intermedio que puede o bien 
dimerizarse y posteriormente por oxidación dar 4,4’-bipiridilo (27), o ser re-
ducido por protones, formando el monómero 1,4-dihidropiridina(27’), mien-
tras que las piridinas metiladas en la posición 2 originan ciclohexenonas (28).
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
331
Diversas 1,4-dihidropiridinas han sido sintetizadas como modelos del 
NADH, la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida y adenina, e 
igual que éste son capaces de actuar como agentes reductores de grupos 
carbonilo y oleinas conjugadas en diferentes sistemas. Así las 1,4-dihidro-
piridinas pueden en el laboratorio, reducir a grupos carbonilo.
La reacción total, lleva consigo la transferencia de un hidruro (o un pro-
tón y dos electrones)al aceptor.
7.6. N-ÓXIDOS, N-IMIDAS Y N-ILUROS DE PIRIDINA
7.6.1. N-óxidos
La piridina oxidada con ácido perbenzoico o perftálico forma el N-óxido. 
Su momento dipolar es de 4,22 D y sus propiedades químicas se interpre-
tan admitiendo que contribuyen al estado real de la molécula las siguientes 
formas de resonancia:
En consonancia a su fuerte polarizabilidad, está la gran facilidad para los 
ataques con electróilos sobre el átomo de oxígeno, en la posición 4 del anillo 
y más difícilmente en la posición 2, y la posibilidad de ataques nucleóilos 
en 2 y 4. La facilidad de SE en el anillo de los N-óxidos permite obtener, de-
rivados de la piridina que de otro modo son inaccesibles (Sección 7.2.5.1) .
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
332
7.6.2. N-Imidas y N-Iluros
La piridina, igual que otras aminas terciarias, es capaz de formar imidas 
zwitteriónicas (29) e iluros (30). Ambos compuestos son sólidos estables 
que se pueden aislar cuando existen grupos conjugados R
1
 y R
2
 que desloca-
lizan la carga negativa.
Se pueden preparar por aminación y alquilación de piridina y posterior 
tratamiento con una base apropiada [7.20] [7.21].
Son compuestos que presentan algunas de las reacciones características 
de los 1,3-dipolos a través del C-2 y del átomo exocíclico. Por ejemplo, todos 
dan reacciones de cicloadición con dipolaróilos muy activados.
En [7.22], la adición del N-óxido de piridina a fenilisocianato a 110 ºC, 
forma 2-fenilaminopiridina a través de un cicloaducto inestable. En [7.23], 
partiendo de N-etoxicarbonilamida de 4-metilpiridinio y acetilendicarboxi-
lato de dimetilo, se obtiene el correspondiente cicloaducto que se ha podido 
aislar durante un corto tiempo y como producto inal un derivado del siste-
ma pirazolo[1,5-a]piridina. Del mismo modo en [7.24], el iluro de piridinio 
reacciona con acrilonitrilo pudiéndose aislar el aducto primario.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
333
Por fotolisis, estos compuestos pueden dar lugar a la rotura del grupo 
exocíclico, o a una transposición como la de la imida (31) que se transforma 
en la diazepina (32) cuando es irradiada en acetona. Reacciones de este tipo 
también tienen lugar con otros N-óxidos y N-imidas heterocíclicos.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
334
Cuando la irradiación se efectúa sobre un iluro, éste puede perder el 
grupo exocíclico como un carbeno, o sufrir una contracción del anillo (33).
7.7. HIDROXI- Y AMINOPIRIDINAS
7.7.1. Hidroxipiridinas: propiedades
Las hidroxipiridinas poseen una estructura diferente de la cual deriva su 
reactividad. Su principal característica es la tautomería, y en la estabilidad 
de las especies tautómeras inluye la posición del hidroxilo sustituyente. 
Por eso, mientras la 3-hidroxipiridina está en equilibrio con un tautómero 
zwitteriónico [7.25], por lo que es el único de los tres isómeros con carác-
ter exclusivamente fenólico, las 2- y 4-hidroxipiridinas están en equilibrio 
con las correspondientes piridonas [7.26] [7.27] y presentan una estabilidad 
termodinámica bastante parecida a éstas. A este equilibrio se debe que en 
muchas de sus reacciones en disolventes polares, se comporten como piri-
donas, que a su vez por la participación en su estructura de formas de reso-
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
335
nancia dipolares, tienen una mayor polaridad que la de las hidroxipiridinas 
correspondientes.
7.7.1.1. Síntesis
La 3-hidroxipiridina (34), se obtiene por fusión alcalina a partir del áci-
do β-piridinsulfónico. Las hidroxipiridinas 2 y 4 (35) y (36) se forman por 
acción de los álcalis sobre el derivado halogenado, o del amoniaco sobre la 
pirona correspondiente. Esta última reacción implica la rotura del anillo y 
posterior ciclación.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
336
7.7.1.2. Reactividad
carácter ácido-básico. Las 3-hidroxipiridinas se comportan como ácidos 
y como bases. La basicidad, igual que en las piridinas es debida al par de 
electrones libres sobre el nitrógeno [7.28] y la acidez, al grupo fenólico -OH 
[7.29].
reacciones de Sustitución electróila. En las 3-hidroxipiridinas, se reali-
zan con más facilidad que en las piridinas. En ellas es dominante el efecto 
direccional en orto- y para- del grupo -OH, sustituyente activante del anillo. 
Por ejemplo con halógenos, darán derivados sustituidos en 2,4,6.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
337
También estos compuestos con acrilonitrilo y calor, a través de los carbo-
nos 2 y 6 y posterior alquilación en el nitrógeno, forman aductos exo y endo 
por adición 1,3-dipolar.
En las 2- y 4-hidroxipiridinas, se dan reacciones debidas a ambos tau-
tómeros. Su acidez es menor que la de las piridinas correspondientes por 
el equilibrio tautómero (ver ecuaciones [7.26] [7.27]) entre las dos formas.
Pueden:
— Ser alquiladas sobre el N con halometano [7.30].
— Reemplazar el oxígeno por halógenos con PCl
5
 [7.31]. El hecho de 
que esta reacción no la dé la 3-hidroxipiridina, indica que la misma trans-
curre a través de la piridona.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
338
El procedimiento es bueno para obtener 2- y 4-cloropiridinas que por SE 
no se obtendrían.
La N-metil-2-piridona tiene carácter diénico, forma aductos Diels Alder 
con anhídrido maléico (con escaso rendimiento), acrilato de metilo y acri-
lonitrilo.
7.7.2. Aminopiridinas
En estos compuestos cabe pensar que exista también una tautomería, en 
la que el equilibrio está desplazado hacia la izquierda por ser ésta, una forma 
amínica y aromática (37) más estable que la imínica y no aromática (38).
7.7.2.1. Síntesis
Las 2-, 3- y 4-aminopiridinas. se pueden obtener por degradación de Ho-
ffman, tratando con hipobromito sódico la piridincarboxamida correspon-
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
339
diente [7.32]. La 2-aminopiridina también se obtiene por aminación directa 
(Chichibabin), al calentar la piridina con amiduro sódico en dimetilanilina 
[7.33]. En menos cantidad, se forma también 2,6-diaminopiridina.
Calentando la 2- o la 4-cloropiridina con cloruro de zinc amoniacal, se 
obtiene también, la amina correspondiente. Sin embargo por reducción del 
nitroderivado, sólo es posible obtener la 3-aminopiridina.
7.7.2.2. Propiedades
características ácido-base
Las aminopiridinas presentan dos centros básicos por los que pueden 
ser protonadas. Sin embargo, la protonación se hace preferentemente sobre 
el nitrógeno del anillo debido a que el catión formado puede estabilizar la 
carga por resonancia (39). En la 3-aminopiridina (40) al no poderse estabi-
lizar la carga positiva por resonancia, su basicidad es menor que la de sus 
isómeros 2- y 4- pero mayor que la de la piridina sin sustituir. Sin embargo, 
tiene la propiedad de ser dibásica mientras que las otras son monobásicas.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
340
La basicidad en las aminopiridinas depende por tanto de la posi-
ción del sustituyente. A 20 °C y en agua, los valores de pKa corres-
pondientes son: piridina 5,23; 2-NH
2
 6,82; 3-NH
2
 5,98; 4-NH
2
 9,17.
7.7.2.3. Reactividad
Sustitución electróila: Esta reacción, se da con facilidad por la existencia 
de dos centros nucleóilos en la molécula. De ellos, el grupo amino es el que 
determina la orientación y activa el anillo cuando está en las posiciones 2 
y 4. Podemos ver en el esquema siguiente, que la sustitución se hace en el 
carbono que está en la posición orto o en para respecto del grupo amino.
alquilación: Se realiza sobre el nitrógeno piridínico porque el catión que 
se forma es más estable que si se hace por el nitrógeno amínico.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
341
acilación: Tiene lugar en el anillo piridínico a través de intermedios 
N-acilados, y posterior evolución al producto sustituido en el grupo amino. 
El mecanismo sería:
Este proceso no se realiza en la alquilación, porque mientras el grupo –
COCH
3
 es atrayente de electrones y aumenta la acidez de los hidrógenos del 
grupo amino, el grupo -CH
3
 es dador de electrones.
reacción conNo
2
h: El grupo NH
2
 puede sufrir diazotación, sólo cuando 
está en posición 3. En los carbonos en posición 4 y 2, no forma sales de dia-
zonio debido a la tautomería amino/imina.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
342
7.8. ALQUIL Y ALQUENILPIRIDINAS
Los grupos alquilo en las posiciones 2- y 4- de piridinas y cationes piri-
dínio están activados por el átomo de nitrógeno del anillo (7.2.3), y son sen-
siblemente ácidos. Este hecho es de gran importancia en la química de la 
piridina porque permite que un gran número de grupos funcionales puedan 
ser introducidos fácil y eicazmente en alquilpiridinas. Pueden dar reaccio-
nes de alquilación, acilación, condensación aldólica y adición conjugada. 
La aldolación se realiza generalmente en presencia de anhídrido acético o 
de un ácido de Lewis como el Cl
2
Zn que puede coordinarse al nitrógeno pi-
ridínico incrementando la acidez del grupo alquilo. Veamos, a continuación 
dos ejemplos para la 2-metilpiridina:
Los grupos alquenilo en 2- y 4- también están activados por el nitrógeno 
piridínico, y son susceptibles al ataque por nucleóilos. Así, tanto la 2- como 
la 4-vinilpiridina, reaccionan en medio ácido con aminas secundarias dan-
do productos de adición [7.34].
La 3-metilpiridina es menos ácida y no da reacciones de aldolación. Pue-
de sin embargo ser desprotonada con bases fuertes (NH
2
Na, etc.) y el anión 
formado ser alquilado.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
343
Los grupos 2-metilo, pueden ser funcionalizados selectivamente en pre-
sencia de grupos 3-metilo. Así, a partir de la 2,3-dimetilpiridina con butil-litio 
y disulfuro de difenilo, se forma selectivamente el sulfuro [7.35].
7.9. ÁCIDOS PIRIDINCARBOXÍLICOS
ácidos piridincarboxílicos con uno, dos o tres grupos carboxílicos, se en-
cuentran frecuentemente entre los productos de degradación de alcaloides 
por acción de oxidantes, ya que se originan en la oxidación permangánica o 
nítrica de los homólogos de la piridina o derivados, al convertirse las cade-
nas en grupos COOH.
Los tres ácidos piridin-monocarboxílicos, se obtienen por oxidación de 
las respectivas picolinas. Corrientemente se denominan ácidos picolínico 
(44), nicotínico (45) e isonicotínico (46), según que el grupo COOH esté en 
los carbonos 2, 3 o 4.
Entre los ácidos piridin-dicarboxílicos, destacan por su interés, el qui-
nolínico (2,3-dicarboxílico) (47), cincomerónico (3,4-dicarboxílico) (48), lu-
tidínico (2,4-dicarboxílico) (49) y apoilénico (50). Éste se encuentra en los 
productos de degradación oxidativa del alcaloide cortamina y es la metil 
betaina del ácido cincomerónico.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
344
Entre los ácidos piridin-tricarboxílicos, están, el ácido berberónico (2,4,5) 
y el α-carbocincomerónico (2,3,4) que se obtienen en la oxidación de la ber-
berina y de la quinina, y cinconina respectivamente.
7.9.1. Propiedades
El ácido nicotínico es el de mayor interés porque es el componente ter-
moestable del complejo vitamínico B.
Se encuentra en la levadura desecada, hígado, carnes rojas. germen de 
trigo, col, etc. Debe ser considerado como un aminoácido, aunque no for-
ma parte de los albuminoides, que se almacenan en el hígado en grandes 
cantidades eliminándose lentamente del organismo a pesar de ser solubles 
en agua.
Fue aislado en 1912 de los extractos de hígado (aunque ya se conocía 
desde 1867). Se obtiene fácilmente oxidando la nicotina con nítrico y des-
componiendo el nitrato de ácido nicotínico con carbonato cálcico. La oxida-
ción con permanganato potásico también es posible pero los rendimientos 
son peores. En la actualidad se oxida a la nicotina catalíticamente en fase 
vapor con oxígeno y pentóxido de vanadio como catalizador. También se 
puede obtener por descarboxilación parcial con permanganato en medio 
alcalino y calor, del ácido quinolínico [7.36].
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
345
De entre sus propiedades cabe destacar su eicacia en el tratamiento de 
la pelagra o piel áspera, así como que es varios cientos de veces menos tóxi-
co que la nicotina. La necesidad diaria de ese factor para el adulto ha sido 
estimada entre 12 y 25 mg. Se emplea también para hacer desaparecer los 
efectos tóxicos de las sulfamidas aunque su administración en dosis eleva-
das da lugar a efectos secundarios alarmantes pero inofensivos (produce 
una gran vasodilatación). La nicotinamida, no produce esos efectos secun-
darios, preiriéndose su empleo puesto que además, parece ser la verdadera 
vitamina antipelagra y no el ácido nicotínico.
La N,N-dietilnicotinamida, se emplea con éxito como estimulante de la 
respiración y tónico cardíaco con el nombre de coramina (51).
7.9.2. Reactividad
La existencia en la molécula de un centro ácido (COOH) y otro básico 
(N) hace que, dependiendo de las condiciones de operación, den reacciones 
de esteriicación (medio ácido), o alquilación sobre el nitrógeno (medio bá-
sico) [7.37].
Son ácidos más débiles que el ácido benzoico. Se descarboxilan fácil-
mente siendo el orden de la misma 2 > 4 > 3. Esta descarboxilación se hace 
desde la forma zwitteriónica (52) en la cual preferentemente se encuentran.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
346
Producen la reacción de Hammick por calefacción y en presencia de un 
aldehído o cetona [7.38].
347
LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
348
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
349
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
350
351
EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. Formular los pasos necesarios para transformar la piridina en:
a) 4-Nitropiridina.
b) ácido 3-piridinsulfónico.
c) 2-Aminopiridina.
d) N-Metil-2-piridona.
2. Formular las siguientes reacciones de los derivados piridínicos.
a) 2-Aminopiridina con Br
2
 en AcOH.
b) 4-Aminopiridina con sulfúrico fumante.
c) 3-Etilpiridina con amiduro sódico y posterior hidrólisis.
d) 2-Bromopiridina con:
— n-butillitio/Et
2
O (-18 °C).
— HCl 10%.
e) 3-Cloropiridina con K NH
2
 en amoníaco líquido.
3. Cuando se calienta una solución de ácido 2-piridincarboxílico, pierde 
CO
2
 dando piridina. Indicar:
a) Por qué el rendimiento de la descarboxilación es menor al añadir 
un ácido o una base.
b) Por qué el N-metil derivado de dicho ácido se descarboxila mucho 
más fácilmente.
4. Proponer un método de síntesis para cada uno de los siguientes com-
puestos:
a) 3-Aminopiridina a partir de piridina.
b) 3-Aminopiridina a partir de 3-picolina.
c) 3-Cianopiridina a partir de 3-picolina.
d) 2-Metilpiperidina a partir de piridina.
352
SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1.
a) 4-Nitropiridina.
Por nitración directa en vez del 4-nitro se obtendría el derivado ni-
trado en posición 3.
b) ácido 3-piridinsulfónico.
c) 2-Aminopiridina.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
353
d) N-Metil-2-piridona. 
Habria que introducir el CH
3
 y transformar la piridina en piridona:
2.
a)
b)
c)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
354
d)
e)
3. Existe un equilibrio entre las formas (a) y (b) de las cuales (b) es la 
especie reactiva.
La concentración de la especie reactiva (b) disminuye tanto en medio 
ácido como básico por los equilibrios (c) y (d), con lo que el rendimiento de 
descarboxilación es menor.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (I). PIRIDINAS
355
Cuando el compuesto es el derivado N-metilado, la especie reactiva es el 
siguiente zwitterión , que no está en equilibrio con la for-
ma neutra por lo que su concentración es mayor, y por tanto el rendimiento
de la descarboxilación aumenta.
4.
a)
b)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
356
c)
d)
Tema 8
Heterociclos de seis eslabones (II).
Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas
fusionadas. Sales de Pirilio
concepción Barthèlemy González
Objetivos
8.1. Quinolinas e isoquinolinas
8.2. Otras piridinas fusionadas
8.3. Sistemas con oxígeno
 8.4. Benzopiranos
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación
Solución a los ejercicios de autocomprobación
OBJETIVOS
Objetivo General:El objetivo general de este tema es conocer los compuestos formados por 
fusión de piridinas con el anillo bencénico así como realizar un estudio más 
detallado sobre la inluencia que esta unión puede tener en su reactividad.
Objetivos especíicos:
1. Conocer los procedimientos de síntesis más importantes para la obten-
ción de quinolinas e isoquinolinas.
2. Mostrar en cuanto a su reactividad, la analogía y diferencia con las pi-
ridinas.
3. Conocer la importancia que la naturaleza de los sustituyentes y las con-
diciones de reacción tienen para deinir la posición de ataque de un nue-
vo reaccionante.
4. Citar los principales heterociclos insaturados de seis eslabones con oxí-
geno en el anillo.
5. Explicar la estabilidad del catión pirilio y la participación de los electro-
nes libres del oxígeno en la aromaticidad.
6. Mostrar la diferencia de reactividad entre cationes pirilio y piridinio.
7. Explicar la carencia de aromaticidad de las α-pironas y γ-pironas.
8. Discutir su estabilidad y comportamiento químico por sus estructuras
resonantes.
9. Citar los benzopiranos más importantes, sus propiedades y métodos de
obtención.
359
8.1. QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
8.1.1. Introducción
Por condensación de un núcleo bencénico con otro piridinico, se ob-
tienen heterociclos que según la posición por donde se realice la fusión se 
conocen como quinolina (1), isoquinolina (2) y sales de quinolizinio (3).
El esqueleto de la quinolina se encuentra en los alcaloides de las quinas, 
y el de la isoquinolina, generalmente en forma de tetrahidroderivado, en los 
del hidrástis, curare, y opio. Un ejemplo del primero puede ser la quinina, 
droga tradicionalmente usada contra la malaria y también como tónico; y 
del segundo, la papaverina, alcaloide opiaceo, relajante muscular de células 
lisas, y vasodilatador.
La gran demanda farmacológica, ha dado lugar al desarrollo de muchas 
síntesis en las que tomando como base la estructura de la quinolina, se han 
obtenido numerosos compuestos de interés terapeútico. Además hay otros 
que tienen una importancia considerable como colorantes.
8.1.2. Quinolinas
La quinolina se encuentra en la brea de hulla con algunos de sus homó-
logos, quinaldina (2-metilquinolina) entre otros, en donde fue descubierta 
por Runge en 1834, siendo muy difícil obtenerla de la misma en estado puro.
Química heterocíclica
360
En pequeñas cantidades, se ha encontrado en la corteza de angostura. 
También de los petroleos de California se han podido aislar diferentes dime-
til y trimetil quinolinas.
En un principio se obtuvo por destilación destructiva del alcaloide qui-
nina (de ahí su nombre). y más recientemente se consigue con facilidad 
por diferentes síntesis, algunas de ellas generalizadas para la obtención de 
derivados.
8.1.2.1. Obtención de quinolinas
El método más clásico para formar el sistema de anillos fusionado, es un 
proceso de ciclación a partir de derivados sustituidos del benceno y poste-
rior formación del anillo heterocíclico. Hay otros procesos menos generales 
en los que sobre piridinas sustituidas se efectúa la formación del anillo ben-
cénico. En aquellos casos en los que el producto de partida es un derivado 
bencénico, por lo general, se condensa en la posición orto del anillo. Este 
camino lo siguen las siguientes síntesis:
Síntesis de Skraup. Es una modiicación de la primera síntesis de la quino-
lina realizada por König que consistía en hacer pasar vapores de alilanilina 
(4) sobre óxido de plomo al rojo.
En la síntesis de Skraup se calienta una mezcla de anilina, glicerina y 
sulfúrico en presencia de nitrobenceno [8.1]. Por la acción deshidratante 
del ácido, la glicerina se transforma en acroleina (5) que se condensa por 
adición conjugada con anilina; el intermedio es ciclado, deshidratado y des-
hidrogenado dando como producto la quinolina. En esta reacción se puede 
sustituir el nitrobenceno por otros oxidantes como: ácido arsénico, óxido 
de arsénico, etc.
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
361
La reacción que puede ser violentamente exotérmica, se controla aña-
diendo sulfato ferroso o ácido bórico como moderadores del proceso.
Síntesis de Dobner von Miller. Es una variación de la anterior, apropia-
da para la obtención de alquilquinolinas. Se utilizan aldehídos o cetonas 
α,β-insaturados como compuestos carbonílicos crotonizables en vez de gli-
cerina, y se calientan con la anilina aromática y ClH, ó Cl
2
Zn como cataliza-
dor. Existen dos posibles mecanismos.
En el primero [8.2], el producto originado en la crotonización reacciona 
con la amina formando la quinolina metilada en la posición dos. El hecho de 
que no se obtenga la 4-metilquinolina, conirma que la formación del anillo 
ocurre por adición conjugada de la amina y no por el ataque carbonílico.
En el segundo mecanismo [8.3], parece que se forma en primer lugar la 
base de Schiff (6) del compuesto carbonílico y que ésta es la especie que da 
la adición conjugada.
Química heterocíclica
362
Síntesis de Combe. La anilina reacciona con una 1,3-dicetona en medio 
ácido. Una vez formada la base de Schiff, probablemente a través de un 
intermedio diprotonado, tiene lugar la ciclación y la deshidratación [8.4].
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
363
Cuando el compuesto carbonílico es un β-cetoéster en lugar de la 1,3-di-
cetona, se pueden obtener dos productos diferentes. Veamos un ejemplo: 
el acetilacetato de etilo puede formar 2-metil-4-quinolona, reacción [8.5] o 
4-metil-2-quinolona, reacción [8.6].
Si el ataque se da sobre el grupo cetónico, se inicia la reacción a tem-
peratura ambiente con posterior ciclación, y está favorecida cinéticamen-
te la reacción [8.5]. Cuando se hace por la función éster entre 110-114 oC, 
el compuesto formado a través de [8.6], es el favorecido termodinámica-
mente.
Todos estos métodos conllevan la desventaja de que si la anilina es me-
ta-sustituida, hay dos posiciones orto diferentes en las que es posible la 
ciclación. Aunque en determinados procesos, la relación de los productos 
favorece la formación de un determinado isómero, hay otros en que se for-
man mezclas de ellos. El problema se puede evitar, si para la formación del 
Química heterocíclica
364
anillo quinolinico, se utiliza un derivado bencénico orto-disustituido como 
ocurre en el siguiente proceso:
Síntesis de Friedländer. Un orto-aminobenzaldehído o una orto-aminoce-
tona, se cicla con acetaldehido o con metil-cetona en presencia de una base 
[8.7].
Este procedimiento es muy general porque pueden utilizarse derivados 
del o-aminobenzaldehído o de o-aminocetonas aromáticas, y en lugar del 
acetaldehido, todos los aldehídos y cetonas que tengan un grupo CH
2
 en α 
con respecto al grupo CO.
8.1.3. Isoquinolinas
Forman aproximadamente el 4% de las bases quinolinicas obtenidas de 
la brea de hulla, en donde fue descubierta y aislada por Hoogewerff y van 
Dorp en forma de sulfato, muy poco soluble en etanol, a diferencia del sul-
fato de quinolina. Biogenéticamente se forma a partir de la tirosina por 
incorporación de un carbono en orto que completa el esqueleto.
8.1.3.1. Obtención de isoquinolinas
Muchos de los métodos de obtención de isoquinolinas en el laboratorio 
utilizan un mismo sistema que consiste en tomar como producto de partida 
β-feniletilenamina u otro compuesto similar. Entre ellos podemos citar los 
siguientes:
Síntesis de Bischler-Napieralski. Es la acilación de la β-feniletilamina con 
cloruros de ácido, en presencia de P
2
O
5
 que actúa como deshidratante y ori-
gina la ciclación de la amina. El di- o tetrahidro-derivado formado, tanto, 
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
365
oxidándolo con permanganato, como deshidrogenándolo catalíticamente 
con Pd conducen a isoquinolinas [8.8].
Síntesisde Pictet-Gams. En esta reacción, se evitan las etapas de deshi-
drogenación aromatizante por construcción de una β-feniletilamina con un 
grupo hidroxilo en la cadena lateral [8.9].
Química heterocíclica
366
Síntesis de Pictet-Spengler. En esta, la β-feniletilamina reacciona con un 
aldehído, y la imina formada (7) se cicla en medio ácido por una reacción 
de tipo Mannich [8.10].
Síntesis de Pomeranz-Fritsch. En la etapa de ciclación del anillo, se for-
ma un enlace diferente al de las síntesis anteriores; la unión entre el C-4 y 
el anillo bencénico se realiza por sustitución electróila intramolecular, por 
lo que sustituyentes dadores de electrones en el anillo aromático facilitan la 
condensación [8.11].
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
367
Se puede observar en la reacción, que el aldehído alifático se ha protegi-
do en forma de acetal, ya que al ser mayor su reactividad que la del aldehído 
aromático, no se podría hacer la condensación a través de este último con 
la amina.
Sintesis de Lora-Tamayo. Se basa en la condensación del cloruro de fe-
netilo con un nitrilo en presencia de SnCl
4
. Se forma una sal de nitrilo 
que experimenta una condensación espontánea dando el derivado 3,4-di-
hidroisoquinolina [8.12].
8.1.4. Propiedades
La quinolina recién destilada, es un líquido incoloro que se oscurece al 
aire, de olor picante característico, y densidad 1,09 a 20 °C. Tiene un punto de 
ebullición de 238 °C y es casi insoluble en agua. Sus propiedades antisépticas 
son conocidas desde 1881 en que Donath observó, que al 0,2% impedía la pu-
trefacción de la orina. Como antiséptico se ha utilizado en forma de tartrato y 
salicilato, sales estables y solubles en agua. Ejerce también acción antipiréti-
ca pero se maniiesta como sustancia metahemoglobinizante y depresora del 
sistema nervioso central, pudiendo llegar a producir anestesia total.
La isquinolina, es una sustancia incolora. Funde a 24 °C tiene un punto 
de ebullición de 242 °C y su olor es parecido al del benzaldehído.
Química heterocíclica
368
8.1.5. Reactividad general
Muchas de las reacciones de las quinolinas e isoquinolinas son análogas 
a las de las piridinas. Dan por tanto reacciones de protonación, o con otros 
electróilos sobre el nitrógeno. Muestran también propiedades similares a 
las de sus análogos piridínicos con respecto a las reacciones de sustitución 
nucleóila como desplazamiento, sustitución de hidrógeno, etc.
Sin embargo, la sustitución electróila, difícil en la piridina, es mucho 
más fácil para estos compuestos porque se hace sobre el anillo bencénico 
en el que la reactividad de los átomos de carbono está menos inluida por 
el nitrógeno piridínico, aún estando protonado. Debido a esta facilidad, la 
sustitución electróila es un método frecuente para introducir sustituyentes 
en el anillo bencénico, principalmente en los C-5 y C-8, favorecidos cinéti-
camente tanto por la distribución electrónica como por la estabilidad de los 
intermedios que se forman. A veces la estabilidad de estos intermedios es 
tal, que puede distorsionar los resultados que previsiblemente cabría espe-
rar, ya que el ataque electróilo se efectúa en el C-4 del anillo piridínico y no 
en el anillo bencénico.
Otra importante diferencia con las piridinas es que éstos sistemas dan 
con más facilidad las reacciones de adición sobre el anillo piridínico; a la 
coordinación inicial de un electróilo con el nitrógeno (Fig. 8.1) es bastante 
frecuente que le siga la adición de un nucleóilo en el átomo de carbono 
adyacente.
Fig. 8.1. Reacciones de adición por ataque electróilo en el nitrógeno
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
369
Tanto la quinolina como la isoquinolina, por su carácter básico (tienen 
un pKa de 4,94 y 5,40 respectivamente), forman sales cristalinas con ácidos 
orgánicos e inorgánicos, y complejos con F
3
B, SO
3
 y otros ácidos de Lewis. 
Son alquiladas en el nitrógeno formando sales cuaternarias, y los N-óxidos 
se forman de modo totalmente paralelo a los correspondientes derivados de 
la piridina.
Las posiciones 2,4 para quinolinas y 1,3 para isoquinolinas (adyacentes 
al átomo de nitrógeno), son las más activadas para el ataque por nucleóilos, 
si bien la posición 1 en las últimas es la más favorecida por su mayor dei-
ciencia electrónica y por la estabilidad de los intermedios formados, mien-
tras que por ataque en la posición 3, los intermedios son inestables al no 
poder aceptar una carga negativa sin involucrar a los electrones π del anillo 
bencénico haciéndole perder su aromaticidad (Fig. 8.2).
Fig. 8.2. Formas resonantes del intermedio en la S
N
 de la isoquinolina
La estabilización por resonancia en las especies dihidro (*) de estos com-
puestos es mayor que la de los derivados análogos de sistemas monocíclicos 
porque se conserva, por lo general, la aromaticidad del anillo bencénico.
8.1.5.1. Reacciones de sustitución electrófila
A consecuencia de la deiciencia en electrones π del anillo piridínico, 
(que se puede acentuar por protonación ó cuaternización), los electróilos, 
como se ha visto en la sección anterior, atacan preferentemente al anillo 
bencénico tanto de quinolinas como de isoquinolinas, sobre todo en medio 
Química heterocíclica
370
fuertemente ácido. Las posiciones o puntos de reacción son los carbonos 5 u 
8, o los dos, más que los 6 y 7. Si el ataque se hace por los primeros, la carga 
se deslocaliza sin pérdida de aromaticidad del anillo heterocíclico y una vez 
formados los cationes quinolinio e isoquinolinio, se sigue el mecanismo de 
adición-eliminación usual.
Dan por tanto reacciones de nitración, sulfonación y halogenación 
[8.13], [8.14], [8.15], dependiendo de las condiciones de operación las posi-
ciones por las que se efectúa el ataque.
Nitración
Sulfonación
(*) A elevadas temperaturas hay una interacción peri con el hidrógeno-4, 
y el producto sulfonado en 5 se transforma en el sustituido en 6.
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
371
Halogenación. Puede ocurrir en el anillo bencénico, o en el de piridina. Esta 
última transcurre a través de una especie intermedia dihidrogenada [8.15].
Los N-óxidos, activan el anillo nitrogenado frente a electróilos, por lo 
que es necesario seleccionar las condiciones de operación para determinar 
el producto inal [8.16].
Química heterocíclica
372
8.1.5.2. Sustitución nucleófila
Ya se indicó anteriormente la similitud con las reacciones de piridinas 
cuando estos sistemas son atacados por nucleóilos. Así, los haluros se des-
plazan sin diicultad de las posiciones más activadas (2 y 4 en quinolinas 
o 1 en isoquinolinas [8.17]), con reactivos como alcóxidos, tiofenóxidos y 
aminas secundarias, a través de un mecanismo de adición-eliminación.
En quinolinas la sustitución de hidruros es más fácil en los C-2 y C-4 
que en C-3 porque se forman intermedios con la carga negativa localizada 
sobre el nitrógeno y no sobre el carbono, que al ser menos electronegativo 
la soporta peor (Fig. 8.3).
Fig. 8.3. Intermedios en la SN de la quinolina
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
373
Por reacción con amiduro sódico o mejor con amiduro bárico, en amo-
níaco líquido, se forman los correspondientes derivados aminados a través 
de un proceso análogo a la aminación de piridinas, es decir a través de un 
producto de adición en 1,2.
Con hidróxido potásico en caliente, son hidroxilados, formando un deriva-
do potásico (8) que en el ejemplo propuesto conduce a la 2-quinolona (9) [8.18].
8.1.5.3. Reducción
El comportamiento de quinolinas e isoquinolinas en la hidrogenación, de-
pende de la naturaleza del agente hidrogenante. Con hidrógeno molecular, 
activado con níquel o platino, se hidrogena primeroel anillo piridínico para 
formar una tetrahidroquinolina de carácter básico muy fuerte que se compor-
ta como una amina secundaria; y por hidrogenación catalítica más avanzada 
se llega a la tetrahidroquinolina hidrogenada en el anillo bencénico [8.19].
Química heterocíclica
374
La reducción de quinolinas puede ser selectiva en 1,2 con hidruro de 
litio y aluminio o hidruro de diisobutilaluminio, formándose una dihidro-
quinolina que aunque es inestable y se desproporciona fácilmente, puede 
servir de producto de partida, para, con cloroformiato de etilo dar derivados 
1-etoxicarbonílicos [8.20].
8.1.5.4. Apertura del anillo por oxidación
El comportamiento de los benzoderivados de la piridina en reacciones de 
oxidación, depende de la naturaleza de los oxidantes. Estos, pueden atacar a 
las cadenas laterales o al sistema de anillos. Puesto que la oxidación depende 
de la disponibilidad de electrones, y tanto en la quinolina como en la isoqui-
nolina el anillo piridínico es deiciente en ellos, el ataque al sistema tendrá 
lugar por el anillo bencénico. Así, mientras el permanganato potásico oxida 
a la quinolina rompiendo el anillo bencénico [8.21], los ácidos nítrico y cró-
mico sólo oxidan las cadenas laterales de los homólogos metilados formando 
grupos COOH, y originando los ácidos quinolincarboxílicos [8.22].
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
375
8.1.5.5. Formación de N-óxidos y N-imidas
Cuando la quinolina e isoquinolina son tratadas con agua oxigenada y 
acético o con peroxiácidos orgánicos, se forman los correspondientes N-óxi-
dos, compuestos que se utilizan frecuentemente en síntesis igual que sus 
homólogos de piridina.
Así como la presencia de ácidos fuertes desactiva el anillo piridínico 
frente a electróilos, la formación de los N-óxidos los activa frente a estos 
reactivos. Por ello la quinolina N-óxido puede ser sustituida por electróilos 
en el anillo de piridina. Sin embargo, teniendo en cuenta que la temperatura 
de operación es el factor dominante, será importante escoger las condicio-
nes de reacción precisas para obtener un producto determinado. En [8.23] 
y [8.24] se muestra un ejemplo de los distintos productos de nitración obte-
nidos según la temperatura de reacción.
Las N-imidas, se preparan también de igual modo que las de piridina.
Química heterocíclica
376
Tanto los N-óxidos como las N-imidas, al ser irradiados, experimentan 
inicialmente una ciclación, después de la cual, los productos inales depen-
den de los sustituyentes en el heterociclo y del disolvente. De este modo, el 
N-óxido de quinolina irradiado en agua o etanol, da preferentemente 2-qui-
nolona (10) y en medio ciclohexano forma una 1,3-oxazepina (11) respecti-
vamente.
En la segunda reacción, tienen lugar dos transposiciones térmicas; una 
migración sigmatrópica 1,5 del oxígeno puente, y una apertura electrocí-
clica del anillo para formar la oxazepina inal que está favorecida termodi-
námicamente tanto por la tensión existente en el anillo de tres miembros 
como por el carácter o-quinoide de su precursor.
8.1.5.6. Propiedades de los sustituyentes
Los sustituyentes alquilo, hidroxi y amino activan las posiciones 2 y 4 en 
quinolinas y 1 y 3 en isoquinolinas.
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
377
Los derivados alquilados, como las 2- y 4-metilpiridinas, tienen hidróge-
nos ácidos que pueden reaccionar en medio básico con aldehídos y cetonas. 
En presencia de ácidos o ácidos de Lewis (Cl
2
Zn), sufren condensaciones al-
dólicas, si bien el rendimiento del producto obtenido depende de la posición 
del metilo de manera tal que la 3-alquilisoquinolina aún estando catalizada 
con Cl
2
Zn, prácticamente no sufre condensación.
En las 2- y 4-hidroxiquinolinas (12) y (13) y 1-hidroxiisoquinolinas (14), 
los equilibrios tautómeros, están desplazados hacia la forma amídica. Los 
demás hidroxiderivados existen preferentemente en la forma fenólica. Aun-
que la 3-hidroxiisoquinolina (15), sólo puede representarse como una es-
tructura quinónica que implicaría pérdida de la aromaticidad del anillo 
bencénico, hay evidencia de que existe en esa forma.
Los aminocompuestos están en la forma amínica. Excepto las 2- y 4- 
aminoquinolinas y las 1- y 3-aminoisoquinolinas, las demás actúan como 
aminas aromáticas.
Los ácidos con el grupo carboxilo en 2 de la quinolina y 1 de la isoquinolina, 
se descarboxilan fácilmente por calor formando los correspondientes iluros.
8.1.5.7. Cianinas colorantes
Las sales de N-alquilquinolinio obtenidas de la quinolina y sus homó-
logos quinaldina (2-metilquinolina) y lepidina (4-metilquinolina), son ma-
Química heterocíclica
378
terias primas para la obtención de colorantes que aunque impropios para 
tintorería por la poca solidez de sus tintes, son excelentes sensibilizantes de 
placas fotográicas determinadas. Así por condensación en medio alcalino 
de la sal de 1-etil-2-metilquinolinio con yoduro de 1-etilquinolinio [8.25], se 
forma una cianina de color púrpura (16).
En esta reacción hay que hacer notar dos características de las sales de 
quinolinio que son, por un lado, la activación de la posición 4 a los ataques 
nucleóilos y por otro el aumento de la acidez del grupo sustituyente metilo 
en 2 o 4.
8.2. OTRAS PIRIDINAS FUSIONADAS
8.2.1. Quinolizinas
Las sales de quinolizinio y sus derivados son sólidos cristalinos, esta-
bles, solubles en agua y pueden considerarse aromáticos. En la naturaleza 
generalmente el sistema de anillos está parcial o totalmente reducido como 
ocurre en la lupinina (17), alcaloide que se encuentra en plantas del género 
lupinus donde los dos anillos están totalmente reducidos.
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
379
Se obtienen a partir de piridinas 2-sustituidas en las que se introduce la 
cadena apropiada mediante una reacción de Grignard [8.26].
Su reactividad química es similar a la de las sales de piridinio. Resisten 
el ataque por electróilos pero son susceptibles al de nucleóilos, llegando a 
la rotura del anillo, sobre todo por la posición 4. Sin embargo, el desplaza-
miento del hidruro del C-4 [8.27] no se puede llevar a cabo debido a la for-
mación de un intermedio que experimenta apertura electrocíclica del anillo.
Química heterocíclica
380
Los sustituyentes hidroxi, amino y alquilo en los carbonos 2 y 4, están 
activados obteniéndose por ejemplo 2-quinolizinonas (18) [8.28] o reaccio-
nes de condensación [8.29].
8.2.2. Acridinas
La acridina (19) posee una estructura formada por condensación lineal 
de dos núcleos bencénicos y uno piridínico.
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
381
Se encuentra en pequeñas cantidades en la fracción «aceite de antrace-
no» de la brea de hulla.
Sintéticamente se obtiene:
— Haciendo pasar bencilanilina por un tubo calentado al rojo [8.30].
— Calentando difenilamina con ácido fórmico y deshidratando con 
Cl
2
Zn, la formil-difenilamina obtenida [8.31].
— Por oxidación de la o-metil-difenilamina con óxido de plomo [8.32].
— Por reacción de la anilina con o-cloro-benzaldehído [8.33].
Aunque estos métodos pueden generalizarse para obtener derivados 
acridínicos, un procedimiento bastante frecuente de formación del sistema 
de anillos es la ciclación de ácidos 2-fenilaminobenzoicos por la acción des-
hidratante del H
2
SO
4
 o H
3
PO
4
 [8.34]; se obtiene así la acridona, en equilibrio 
con su tautómero 9-hidroxiacridina (20).
Química heterocíclica
382
8.2.2.1. Propiedades
La acridina cristaliza en agujas incoloras de olor picante característico 
que produce irritación en la piel y en las mucosas. Tiene un punto de fusión 
de 110 °C. Sus soluciones presentan una luorescencia azuladapropia de las 
combinaciones acridínicas.
Se comporta como base débil (pKa = 5,60) que forma sales con ácidos 
fuertes, y sales de alquilacridinio con haluros de alquilo. El hidrógeno la 
transforma fácilmente en 9,10-dihidroacridina (21) y los oxidantes enérgi-
cos (KMnO
4
) la degradan a ácido acridínico o ácido quinolin-2,3- dicarboxí-
lico (22).
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
383
Al activar el átomo de nitrógeno las reacciones de adición en posición 
9 se hacen sin diicultad. Con CNK (N-óxidos, sales cuaternarias) se forma 
9-cianodihidroacridina y con NH
2
Na el correspondiente derivado amina-
do. Asimismo, el grupo metilo en 9, es lo suicientemente ácido como para 
unirse con sales de diazonio. Aunque los haluros en 9, se sustituyen fácil-
mente por nucleóilos, si el compuesto es una sal cuaternaria, la reactividad 
a estos ataques se hace mucho mayor. Por acción de los álcalis se obtienen 
metiluros (23).
8.2.3. Fenantridinas
La fenantridina (24), heterociclo análogo al fenantreno, es sólida, con un 
punto de fusión de 106 °C y carácter débilmente básico (pKa = 4,52).
Puede ser N-alquilada y N-oxidada igual que otras piridinas fusionadas.
Se puede sintetizar a través de una serie de reacciones de ciclación como 
las que se indican en [8.35] en las que se llega a ella por ciclación de un ari-
no intermedio (25).
Química heterocíclica
384
Al ser la posición 6 la más activada en estos sistemas, los haluros en di-
cha posición son desplazados sin diicultad por nucleóilos y los derivados 
metilados pueden ser litiados y alquilados en el grupo metilo.
8.2.4. Indolizinas
Tienen una estructura en la que un anillo de cinco eslabones se une al 
enlace 1-2 de la piridina (26). La indolizina es el miembro principal de una 
familia de compuestos con uno o más grupos sustituyentes en el heterociclo.
En la naturaleza este sistema de anillos se presenta en forma completa-
mente reducida; así el alcaloide δ-coniceina (27).
Hay varias formas de sintetizar las indolizinas; la mayoría utilizan un 
derivado de la piridina como en la síntesis de Chichibabin [8.36]; en ella una 
piridina con un metileno activado en 2, es alquilada con un α-halocarboni-
lo, y por posterior aldolación intramolecular, se origina el anillo de cinco 
eslabones.
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
385
Otro método de obtención es por adición 1,3-dipolar de iluros de piridi-
nio.
Se consideran aromáticas ya que tienen en su periferia un sistema de 
diez electrones totalmente conjugado, una energía de resonancia no muy 
baja y su espectro ultravioleta recuerda al del naftaleno.
La indolizina es un sólido sensible al aire, funde a 75 °C y tiene carácter 
básico débil (pKa = 3,94) dando sales de indolizínio con ácidos fuertes. En 
algunas de sus propiedades las indolizinas son similares a los pirroles, por 
lo que igual que ellos dan en la posición 3 (equivalente a la 2 en pirroles), 
reacciones de sustitución electróila. Si dicha posición está bloqueada el 
ataque se hace por el C-1.
La reducción en medio ácido es selectiva en el doble enlace 1-2 del catión 
indolizinio originando un derivado de piridínio. En medio neutro ocurre en 
el anillo de seis miembros para dar un derivado de pirrol.
Química heterocíclica
386
8.3. SISTEMAS CON OXÍGENO
8.3.1. Sales de pirilio
El heterociclo hexagonal cerrado con un átomo de oxigeno se ha encon-
trado en los azúcares piranosas, así llamados por su relación con el α-pira-
no (28), aunque hasta la fecha no hayan podido aislarse sin sustituir.
Sin embargo el catión pirilio (30), si se puede obtener por reacción de 
la sal sódica del aldehído glutacónico con ácido perclórico a temperatura 
entre -20 y 0 °C [8.37].
Este catión es un heterociclo completamente insaturado y en él, el oxí-
geno soporta una carga positiva ya que el par de electrones libres está im-
plicado en el enlace.
Al comparar su reactividad con el ión oxonio típico, resulta menor, hasta 
el extremo de que es estable en disolventes nucleóilos cuando el medio de 
reacción es fuertemente ácido. Esta estabilidad es por otra parte razonable 
si se tienen en cuenta el carácter aromático del anillo.
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
387
Las sales de pirilio son mucho más reactivas frente a nucleóilos que las 
de piridinio por la mayor electronegatividad del oxígeno respecto del ni-
trógeno dando intermedios muy inestables que acaban descomponiéndose 
originando la apertura del anillo, sin posterior condensación.
No obstante, se pueden aislar utilizando reactivos poco nucleóilos 
(ClO
4
— BF
4
—, etc.) o cuando tienen sustituyentes alquilo o arilo en las posi-
ciones 2, 4 y 6 (que ejercen un efecto moderador en la reactividad).
Se emplean como producto de partida para formar un gran número de 
compuestos carbocíclicos y heterocíclicos [8.38].
Química heterocíclica
388
Se preparan generalmente utilizando métodos análogos a los que se 
usan para obtener sales de piridinas. En algunos casos, la etapa de ciclación 
se realiza por deshidratación de 1,5-dicetonas, con ácidos como catalizador. 
Cuando la dicetona es saturada se añade también un oxidante, generalmen-
te Cl
3
Fe. Como ejemplo para obtener una sal trisustituida, podemos citar el 
siguiente:
8.3.2. Pironas
El α-pirano y γ-pirano se pueden considerar como los núcleos fundamen-
tales de las α- y γ-pironas, agrupamientos que forman parte de productos 
naturales: cumarina, ácido elágico, etc,. Existe también el sistema piránico 
condensado en los colorantes sintéticos luoresceinas y eosinas, y también 
en pigmentos de plantas y lores como lavonas, antocianos y xantonas.
Las α- y γ-pironas poseen una estructura análoga a la de las piridinas; 
no obstante hay una importante diferencia en sus espectros y reactividad 
química, debida a su menor estabilización aromática por resonancia.
8.3.2.1. α-Pironas
La lactona completamente insaturada 2H-piran-2-ona o α-pirona, se en-
cuentra como un grupo lateral en diversos asteroides naturales y se deno-
mina también cumalina por obtenerse a partir del ácido cumálico o cuma-
línico.
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
389
Existen varios procedimientos para formar el esqueleto de estos com-
puestos.
Método de von Pechman. Por la acción del sulfúrico concentrado so-
bre el ácido málico, se obtiene α-pirona-5-carboxílico (ácido cumálico), que 
se descarboxila al pasar sus vapores sobre cobre caliente [8.39].
— A partir de ácido 3-butenoico y formaldehído [8.40].
— Por la acción del H
2
SO
4
 concentrado ó de HCl seco sobre éster acetil 
acético [8.41]; se condensa consigo mismo dando el éster (33) del ácido 4,6- 
dimetil-α-pirona-5-carboxílico.
— El éster malónico, las β-dicetonas, el éster cianoacético y otros com-
puestos con grupos metileno activados, reaccionan con compuestos carbo-
nílicos α,β-acetilénicos en presencia de alcóxido sódico dando α-pironas 
por una condensación de Michael seguida de ciclación [8.42].
Química heterocíclica
390
Las propiedades físicas y químicas del sistema α-pirona, están de acuer-
do con su representación de lactona insaturada y con una estructura zwitte-
riónica aromática. Sin embargo su espectro RMN de 1H no presenta eviden-
cia de que exista una corriente de anillo, y en IR la frecuencia de vibración 
del grupo carbonilo es la de una lactona insaturada.
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
391
Con reactivos electróilos, da reacciones de sustitución en los C-3 y C-5, 
posiciones éstas las más activadas por el átomo de oxígeno del anillo, o en 
el átomo de oxígeno carbonilo, formando un catión pirilio intermedio,que 
se puede aislar con agentes como luorosulfonato de metilo, E=Me, (luoro-
borato de nitronio, E=NO
2
, etc.
La adición de bromo tiene lugar a través de las posiciones 3 y 4, dando 
tras perder BrH, la 3-bromo-α-pirona.
La carencia de carácter aromático del anillo α-pirona se pone de ma-
niiesto en varias reacciones. Así, puede ser hidrolizada por álcalis, como 
cualquier lactona, y también convertirse en la correspondiente lactama 
(2-piridona) [8.43].
Química heterocíclica
392
La α-pirona se utiliza en muchas reacciones como dieno conjugado e 
igual que otros dienos, forma con Fe un complejo tricarbonílico que se rom-
pe por la acción de nucleóilos [8.44].
Es un buen dieno en reacciones de Diels-Alder. Reacciona con dienóilos 
tanto ricos como deicientes en electrones con aceptables rendimientos. Una 
reacción útil, típica de dienos cisoides, es la apertura electrocíclica del ani-
llo de la α-pirona por acción de la luz [8.45] formándose biciclolactona (34) 
cuando se lleva a cabo en vidrio pyrex y a bajas temperaturas. A su vez, la 
lactona irradiada en cuarzo se descarboxila generando ciclobutadieno (35).
Si la irradiación es en metanol, debido al equilibrio entre la α-pirona y la 
cetena (36), ésta puede ser atrapada formando el compuesto (37).
8.3.2.2. γ-Pironas
La 4h-piran-4-ona ó γ-pirona, igual que su isómero α-, tiene poco ca-
rácter aromático. La energía de resonancia es muy pequeña y se considera 
como una lactona vinílica.
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
393
Se puede obtener por los siguientes métodos:
— Calentando hasta ebullición el ester del ácido deshidroacético (38) 
con ClH.
— Por condensación de ésteres propiónicos con metil-cetonas en pre-
sencia de etóxido sódico.
— Por condensación de ésteres 2-propanona-1,3-dicarboxílicos con al-
dehído en medio clorhídrico; así se obtienen derivados de la tetrahidro-γ-pi-
rona.
También se obtienen γ-pironas sustituidas:
Química heterocíclica
394
— Por reacción de ácidos carboxílicos alifáticos o de sus anhidridos con 
H
3
PO
4
 a 200 °C.
Representando las estructuras resonantes de la molécula γ-pirona, se 
pueden interpretar claramente además de su gran estabilidad, la resistencia 
que ofrece a las reacciones de adición a los dobles enlaces (Fig. 8.4).
Fig. 8.4. Estructuras resonantes de la γ-pirona
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
395
La forma I, contribuye de manera insigniicante según se desprende del 
hecho de que el grupo carbonilo no presente propiedades cetónicas, ni se 
puedan formar oximas. El ataque por nucleóilos en las posiciones 2 y 6 se 
ve claramente por las formas II y III, y por las restantes, la gran capacidad 
para formar sales de pirilio así como para adicionar ácidos y haluros de 
alquilo [8.50].
La γ-pirona puede ser metilada sobre el oxígeno carbonílico ó en las po-
siciones 2 y 6. El compuesto dimetilado en estas posiciones, forma con ClH 
un hidrocloruro cristalino cuyo catión (39), debido quizás al incremento de 
su carácter aromático por la participación de la forma resonante (40), tiene 
sorprendentemente un pK mayor que el de las sales de oxonio.
Reacciones de sustitución electróila como halogenación, nitración, etc. 
tienen lugar con facilidad en posiciones 3 y 5. (Ver formas resonante VII y 
VIII).
No adicionan hidrógeno con facilidad. El hidrógeno rompe el anillo; 
pero cuando es una reducción catalítica pueden formar tetrahidro-γ-piro-
nas (41) y tetrahidro-γ-piranoles (42).
Química heterocíclica
396
Ya hemos dicho que las γ-pironas son estables frente a los ácidos, pero 
los reactivos alcalinos rompen el anillo dando derivados dicarbonílicos en 
1,5 que regeneran las pironas con un ácido concentrado [8.51]. Si la base 
es amoníaco o aminas primarias, se forman piridonas por condensación 
posterior a la apertura del anillo [8.52].
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
397
8.4. BENzOPIRANOS
Los sistemas benzofusionados del catión pirilio y del pirano, constituyen 
el esqueleto fundamental de un importante grupo de productos naturales 
genéricamente denominados benzopiranos. El benzopirano o cromeno pue-
de existir en dos formas, α-cromeno (43) y γ-cromeno (44), siendo su deriva-
do hidrogenado el cromano (45).
Las benzopironas están representadas por la cumarina (46) y la cromona 
(47). Se conoce también el catión benzopirilio (48).
La cumarina es una sustancia cristalina, con un punto de fusión de 67 °C, 
soluble en álcalis dando soluciones de color amarillo. Se encuentra en can-
tidades apreciables en el trébol dulce. Cuando éste se almacena en malas 
condiciones y fermenta, se oxida formando 4-hidroxicumarina, sustancia 
que al condensarse con formaldehído origina el agente hemorrágico cono-
cido con el nombre de dicumarina (49) (3,3-metileno bis[4-hidroxicumari-
na]), responsable de las fatales hemorragias que sufren las reses que comen 
el trébol fermentado. Actúa como antivitamina K, evitando la coagulación 
de la sangre y se emplea con grandes precauciones como anticoagulante en 
enfermedades cardiovasculares.
Química heterocíclica
398
A escala industrial se fabrica para utilizarla en perfumería, por el mé-
todo Rasching [8.53]. Consiste en transformar el o-cresol en carbonato de 
di-o-tolilo mediante el fosgeno, y calentar luego su derivado clorado con 
acetato sódico y anhídrido acético.
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
399
Otros derivados cumarínicos se sintetizan por ciclación de compuestos 
bencénicos mono u o-disustituidos [8.54].
La cromona, es una sustancia sólida cristalina con un punto de fusión de 
59 °C. Se obtiene condensando la o-hidroxiacetofenona con oxalato de dieti-
lo, y el ácido cromona-2-carboxílico (50) formado primeramente se descar-
boxila por destilación.
Química heterocíclica
400
Sus homólogos se sintetizan en reacciones análogas, sustituyendo el 
oxalato de dietilo por ésteres de ácidos monobásicos [8.55].
También se forma por condensación de algunos fenoles con ésteres de 
ácidos β-cetónicos en presencia de anhídrido fosfórico.
Los cationes benzopirilio y las cromonas, cuando tienen un sustituyente 
fenilo en la posición 2, forman cationes lavilio y lavonas (51) y (52) respec-
tivamente.
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
401
El catión lavilio tiene propiedades como indicador pero es muy inesta-
ble para utilizarlo como colorante. Sus derivados se conocen como anto-
cianinas, compuestos presentes prácticamente en todas las plantas. Fueron 
estudiadas en principio por Willstätter y posteriormente por Robinson.
La reactividad de cumarinas y cromonas, es en muchos casos análoga a 
la de los compuestos monocíclicos. Así la cumarina es atacada por nucleói-
los en las posiciones 2 y 4. Si el reactivo pertenece al grupo de los conocidos 
por «nucleóilos blandos» como puede ser el CN—, el ataque en la posición 
4 origina productos de adición (53). Si se efectúa por la posición 2 hay una 
apertura del anillo pero sin la posterior condensación que tenía lugar en 
los monociclos, (54), debido a que el anillo bencénico no es susceptible al 
ataque por nucleóilos.
La cumarina puede ser halogenada en el C-3 como las α-pironas por 
adición del halógeno en el enlace 3-4 y posterior pérdida del hidrácido. Sin 
embargo la nitración y sulfonación ocurre en la posición 6, en el anillo ben-
cénico.
La cromona igual que la γ-pirona reacciona con electróilos por el átomo 
de oxígeno exocíclico. Es soluble en sulfúrico y con NaOH, NH
4
OH u otros 
nucleóilos se puede abrir el anillo, en una reacción que es reversible en me-
dio ácido a menos que el anillo una vez abierto, serompa o reaccione con 
Química heterocíclica
402
otra especie o centro reactivo presente en el medio. Como por ejemplo en la 
reacción con hidrazina [8.56].
403
LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS
Química heterocíclica
404
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
405
Química heterocíclica
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Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
407
Química heterocíclica
408
409
EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. 
a) Cuando la quinolina se trata con nítrico y sulfúrico, se obtienen 
dos compuestos, A y A’ de fórmula molecular C
9
H
6
N
2
O
2
.
b) Al tratar la isoquinolina con n-BuLi el producto B formado, se hi-
droliza para dar C. Cuando C se calienta con oxígeno se forma el 
derivado D cuya fórmula molecular es C
13
H
15
N. Indicar qué com-
puestos son A, A’, B, C y D.
2. Indicar las estructuras de los compuestos obtenidos al tratar con fe-
nilhidrazina:
a) Perclorato de 4-metilpirilio
b) Cloruro de lavilio
3. Escribir las reacciones de hidrólisis alcalina y posterior tratamiento 
con ácido de los compuestos:
a) α-Pirona
b) Benzo-α-pirona
4. La reducción de la quinolina se puede llevar a cabo de formas dife-
rentes. Escribir el proceso de reducción y los productos obtenidos al 
realizarla con:
a) Hidrógeno y platino
b) Hidruro de litio y aluminio
e) Por hidrogenación catalítica
5. El esquema de síntesis de la 4,7-dicloroquinolina, compuesto hetero-
cíclico de interés para la síntesis de 4-amino-7-cloroquinolinas (fár-
macos utilizados contra la malaria), es el siguiente:
Química heterocíclica
410
a) Completar el esquema de síntesis.
b) Sugerir un mecanismo que justiique la transformación de 
E → F.
411
SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1.
a)
Frente a agentes electróilos el anillo bencénico es más reactivo que el 
heterociclico y sobre todo en medio fuertemente ácido donde este último 
está protonado. La nitración ocurre en las posiciones 5 y 8.
b)
2.
a)
Química heterocíclica
412
Apertura y condensación, se obtiene de nuevo la α-pirona.
b)
3.
a)
Heterociclos de seis eslabones (ii). Quinolinas e Isoquinolinas. Otras Piridinas fusionadas. Sales de Pirilo
413
b)
4.
5.
Química heterocíclica
414
Tema 9
Heterociclos de seis eslabones (III).
Diazinas, triazinas y tetrazinas. Sistemas fusionados. 
Oxazinas y tiazinas.
concepción Barthèlemy González
Objetivos
 9.1. Introducción
9.2. Reactividad general de diazinas, triazinas y tetrazinas
9.3. Pirimidinas y purinas
9.4. Otras diazinas, triazinas y tetrazinas
 9.5. Sistemas fusionados
9.6. Oxazinas y tiazinas
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación
Solución a los ejercicios de autocomprobación
OBJETIVOS
Objetivo General:
En este tema se estudian los principales compuestos cíclicos de seis es-
labones con dos o más heteroátomos en su estructura molecular, analizando 
la inluencia de los mismos en sus propiedades y comportamiento químico.
Objetivos especíicos:
1. Conocer como varia la energía de los orbitales π al aumentar el número de
átomos de nitrógeno en la molécula.
2. Explicar el efecto activador que sobre el sistema tienen los nitrógenos adi-
cionales frente a reactivos nucleóilos.
3. indicar la mayor diicultad de reacción con electróilos respecto a las pi-
ridinas.
4. mostrar los métodos de síntesis más frecuentes de pirimidinas y purinas.
5. Explicar su importancia en la estructura de los ácidos nucleicos.
6. citar otras diazinas, triazinas y tetrazinas con interés por su actividad bio-
lógica o utilidad como colorantes.
7. Presentar las oxazinas y tiazinas más signiicativas
8. conocer los métodos de síntesis.
9.1. INTRODUCCIÓN
Los heterociclos aromáticos hexagonales con dos, tres y cuatro átomos 
de nitrógeno, se denominan diazinas, triazinas y tetrazinas dependiendo 
de la posición relativa de los átomos de nitrógeno en el anillo. Existen tres 
diazinas reconocidas con los nombres triviales de piridazinas, pirimidinas 
y pirazinas (1), (2), (3).
También la benzodiazinas se conocen con nombres vulgares, sin embar-
go, las tri- y tetrazinas se nombran sistemáticamente.
9.2. REACTIVIDAD GENERAL DE DIAzINAS, TRIAzINAS 
Y TETRAzINAS
Son compuestos aromáticos aunque con una energía de resonancia me-
nor que la del benceno. En ellos, se acentúa la diferencia de reactividad 
existente entre las piridinas y el benceno por la presencia de más de un 
átomo de nitrógeno en el anillo. De modo general se puede destacar de su 
comportamiento químico lo siguiente:
— Al aumentar el número de átomos de nitrógeno en el heterociclo, dis-
minuye la energía de los orbitales π, en particular la de aquellos con mayor 
coeiciente de nitrógeno. debido a ello, el ataque por electróilos en los car-
bonos del anillo, es más difícil y la reactividad frente a nucleóilos aumenta.
417
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
418
— Con la sola excepción del C-5 en la pirimidina (en posición meta res-
pecto a ambos nitrógenos), todos los átomos de carbono en estos heteroci-
clos están en posición orto- o para- al menos respecto de un nitrógeno. Así, 
en la piridazina y pirazina los carbonos están activados por un nitrógeno (*) 
para el ataque por nucleóilos, mientras que en la pirimidina los c-2, -4 y -6 
son activados por dos nitrógenos (**) y en la 1,3,5, triazina la activación es 
debida a los tres nitrógenos (***).
como consecuencia, los intermedios formados por estos ataques o por 
desprotonación de sustituyentes alquilo en esas posiciones son bastante es-
tables, corno muestra el siguiente ejemplo.
— Los cationes formados por ataque de electróilos sobre el nitrógeno 
son menos estables que los correspondientes cationes piridinio. de ahí que 
la reactividad sea menor y formen n-óxidos y n-alquilos con más diicultad 
que las piridinas. En contra de lo que cabría esperar, son compuestos menos 
básicos que la piridina, pudiendo encontrar la explicación en la menor es-
tabilización de los correspondientes cationes formados. Si comparamos las 
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
419
formas resonantes del catión piridinio con la del catión de una diazina (por 
ejemplo piridazina) al reaccionar con un protón, (4) y (5) igura 9.1, obser-
vamos que mientras en el primero los tres átomos que deslocalizan la carga 
son carbonos, en el segundo, uno de ellos es un nitrógeno. Lógicamente al 
ser el nitrógeno más electronegativo que el carbono, se estabilizará mucho 
menos un ión n+ que un c+.
Fig. 9.1. Formas resonantes
Por tanto y según lo expuesto, para que la SE se realice, es necesario que 
haya algún sustituyente fuertemente activante (como OH, nH
2
) que contra-
rreste el efecto de los átomos de nitrógeno por los que el anillo es π deiciente.
El ataque nucleóilo, puede originar, más que una sustitución, una re-
acción de adición [9.1] o de apertura del anillo debido a la baja energía de 
resonancia. como ejemplo podemos citar la reacción con agua de la 1,3,5- 
triazina que, aunque térmicamente es muy estable, se hidroliza con gran 
rapidez a temperatura ambiente con rotura de anillo, [9.2].
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
420
— La presencia de los átomos de nitrógeno adicionales en el anillo de 
estos compuestos, activa el sistema frente a la adición de nucleóilos, siendo 
por tanto la velocidad de desplazamiento en las halodiazinas mayor que en 
las halopiridinas. no obstante, dentro de un mismo sistema, la rapidez del 
desplazamiento depende de la posición que ocupa el sustituyente. así, será 
mucho mayor en las 2- y 4-cloropirimidinas que en la 5-cloropirimidina.
Las reacciones de este tipo, no transcurren siempre por el camino con-
vencional de adición-eliminación sino que en determinados casos el me-
canismo es más complicado. Es lo que ocurre cuando diazinaso triazinas 
reaccionan con amiduro potásico. El mecanismo que tiene lugar se conoce 
como Sn (anRORc), (addition of nuclephile Ring Opening and Ring clo-
sure) y sus etapas se han determinado marcando previamente los heteroá-
tomos de la 2-cloro-4-fenilpirimidina y observando su reacción con nH
2
K 
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
421
en medio amoniacal. Se pudo demostrar dicho mecanismo marcando los 
heteroátomos con el isótopo 15N (representado por N*) (Fig. 9.2).
Fig. 9.2. Mecanismo de sustitución ANRORC
después de inalizada la reacción, se comprobó que había un 15n en la 
posición 3 del anillo quedando el segundo en el grupo amino exociclico; ello 
conirmó que había existido una rotura del anillo por ataque del grupo nH
2
 
en el c-6 y posterior apertura y condensación.
9.3. PIRIMIDINAS Y PURINAS
La pirimidina como tal o formando parte de sistemas condensados (pu-
rinas, pteridinas) se encuentra en la estructura de muchas sustancias de 
interés farmacológico o bioquímico. Son derivados de ella, varias sulfami-
das, los hipnóticos de la serie barbitúrica, la tiamina (vitamina B
1
), algunos 
antimaláricos y las «bases pirimidínicas» [uracilo, timina y citosina (6), (7), 
(8) respectivamente], cuyas formas tautómeras han tenido gran importan-
cia para determinar la naturaleza de los enlaces de hidrógeno en los ácidos 
nucléicos, de los que todos ellos son integrantes.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
422
La pirimidina simple, es soluble en agua, higroscópica, y con un punto 
de fusión de 22,5°C, mientras que las pirimidinas biológicas debido a los 
enlaces de hidrógeno intermoleculares funden por encima de 300 °C.
La purina es un sistema condensado de los núcleos pirimidínico e imi-
dazólico. Fue Fischer el que le dió la numeración indicada en (9), y que se 
sigue utilizando hoy día. No existe libre en la naturaleza pero se ha obte-
nido a partir del ácido úrico; constituye el esqueleto principal de las bases 
adenina (10), y guanina (11/12) presentes en dicho ácido y en los ácidos 
nucléicos. Muchos análogos de estas bases se han estudiado como posibles 
agentes quimioterapéuticos; entre otros, la tioguanina y mercaptopurina se 
han usado para el tratamiento de la leucemia y la azatioprina como agente 
inmunodepresor.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
423
La tautomería existente en las purinas biológicas es más compleja que 
en las pirimidinas, ya que a la posibilidad usual de equilibrio entre las fun-
ciones amida y amidina, hay que añadir la diferente posición del protón 
en el anillo imidazólico como ocurre en la guanina, que en solución, existe 
formando una mezcla de dos tautómeros (11) y (12) en equilibrio.
Mientras la guanina es insoluble en agua y en muchos disolventes orgá-
nicos, y cuando es protonada (pKa = 3,30) lo hace por el N-7, la adenina es 
un sólido soluble en agua, una base más fuerte (pKa = 4,25) y forma sales 
con íos ácidos minerales, siendo la protonación en ésta por el N-1.
9.3.1. Síntesis de pirimidinas
El procedimiento más general para la preparación de pirimidinas, es por 
combinación de un reactivo que contenga el esqueleto N-C-N con otro en el 
que haya una unidad C-C-C. Estas síntesis son ejemplos típicos de construc-
ción de heterociclos por el método de «bis-nucleóilos más bis -electróilos»; 
los dos nitrógenos del primer agente actúan como nucleóilos y los carbonos 
terminales del otro como electróilos. teniendo en cuenta que en el núcleo 
pirimidínico los dos átomos de nitrógeno tienen la misma posición rela-
tiva que en la urea, ella, o cualquiera de sus derivados como guanidinas, 
tioureas y amidinas, se pueden usar como agente nucleóilo que se podrán 
condensar con 1,3-dicetonas, diesteres, dinitrilos o cetonas α,β-insaturadas, 
y derivados de ácidos como electróilos [9.3]. La elección del reactivo de-
penderá del sustituyente requerido para obtener un determinado producto 
inal. de modo general las reacciones se pueden esquematizar así:
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
424
Generalmente se realizan a la temperatura ambiente y a relujo en pre-
sencia de hidróxido o etóxido de sodio y etanol. El procedimiento es de gran 
versatilidad y está perfectamente establecido, pudiéndose aprovechar para 
obtener numerosos derivados, como el uracilo [9.4] y la citosina [9.5].
En los dos ejemplos, se ha utilizado la urea como fuente del fragmento 
N-C-N del anillo pirimidínico.
Otros métodos de síntesis menos generales, tanto para pirimidinas sin 
sustituir como con sustituyentes son los siguientes:
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
425
— Desde compuestos 1,3-dicarbonílicos o equivalentes, con formamida, 
siendo esta la fuente que suministra el C-2 y los dos átomos de nitrógeno 
[9.6].
— A partir de 1,3-dicetonas, aldehídos y amoníaco en medio oxidante 
[9.7].
— Por trimerización, catalizada por bases, de nitrilos alifáticos [9.8].
— Por condensación, con catalizadores ácidos, de nitrilos y compuestos 
acetilénicos [9.9].
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
426
9.3.2. Reacciones de pirimidinas
Aunque en el apartado 9.2 al hablar de la reactividad general de estos 
heterociclos se ha expuesto gran parte del comportamiento de las pirimidi-
nas, indicaremos a continuación, otras reacciones propias de ellas y de sus 
derivados.
9.3.2.1. Reacciones con electrófilos
Las pirimidinas pueden ser alquiladas en el nitrógeno con yodometano. 
Si tienen sustituyentes dadores de electrones pueden ser N-aciladas. Por 
ejemplo, uracilo y timina son acetilados con acético formando 1-acetil de-
rivados [9.10].
Con sustituyentes alquilo o alcoxi, son N-oxidadas y N-aminadas 
por reacción con agua oxigenada en medio acético y con O-mesitilen-
sulfonilhidroxilamina respectivamente.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
427
Aunque dan difícilmente reacciones SE sobre los átomos de carbono, en 
pirimidonas y aminopirimidinas se producen con relativa facilidad. El ata-
que se efectúa por el C-5 si no está sustituido, ya que frente a estos reactivos 
es el menos desactivado por los átomos de nitrógeno. Llegan a acloparse 
con sales de diazonio formando derivados de 5-fenilazopirimidinas, de gran 
interés porque a través de ellos se pueden obtener compuestos 4,5-diamino-
pirimidinicos, necesarios para la obtención de purinas. En la tabla 9.1. se 
indican las condiciones necesarias para reacciones de SE en una pirimidina 
activada, el uracilo.
Tabla 9.1. Condiciones para reacciones de sustitución con diferentes 
reactivos electróilos
Electróilo Reactivo y condiciones Rendimiento %
NO
2
+
Br+
Cl+
F+
SO
2
Cl+
CH
2
=N+(CH
3
)
2
CH
2
Cl+
HNO
3
Br
2
, H
2
O
NCS, AcOH
F
2
, AcOH
ClSO
3
H
(CH
2
O)n, (CH
3
)
2
NH
(CH
2
O)n, HCl
75 °C
100 °C
50 °C
10 °C
40-100 °C
78 °C
80 °C
80
90
52
92
—
76
57
NCS = N-clorosuccinimida
9.3.2.2. Reacciones con nucleófilos
El desplazamiento por nucleóilos de sustituyentes atrayentes de electro-
nes, se da con facilidad si éstos ocupan las posiciones 2, 4 y 6. a continua-
ción mostramos algunos ejemplos, incluyendo en último lugar, un caso de 
desplazamiento por el mecanismo de SN (anRORc).
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
428
En la última reacción, aunque en principio se interpretó su mecanismo 
como un proceso de adición-eliminación a través de la formación de la ari-
na (i), un estudio posterior más detallado ha puesto de maniiesto que el 
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
429
proceso se inicia por adición de la amina en los carbonos 2 ó 6 formando 
los intermedios (II) y (III), detectados por resonancia magnética nuclear 
(RMN). Se obtiene únicamente el 6-aminoderivado.
9.3.2.3. Reacciones de adición
La pirimidina forma con órgano-litio y órgano-magnesianos aductos es-
tables y se hidroliza con álcalis originando a veces la apertura del anillo. Un 
ejemplo de la relativa facilidad con que se produce esta última reacción, es 
la transposición de Dimroth en la 1-alquil-2-iminopirimidina para dar en 
solución alcalina la 2-alquilaminopirimidina (13).
Estas reacciones de adición pueden ser también provocadas por efecto 
de la luz ultravioleta, en el uracilo, timina, citosina y otras pirimidinas bio-
lógicas. Si la irradiación es en solución acuosa, se forman dímeros cíclicos, 
pudiendo ser un proceso reversible si la longitud de onda, λ, es inferior 
a 240 nm. También las pirimidinas biológicas por irradiación pueden dar 
adiciones y reacciones de cicloadición [2+2], con éteres, oleinas y otros 
compuestos orgánicos; tales reacciones tienen gran importancia en la de-
gradación por ultravioleta del ácido desoxiribonucléico ó adn.
9.3.3. Síntesis de purinas
teniendo en cuenta que la purina es un sistema condensado de los he-
terociclos pirimidina e imidazol, se podrán obtener sus derivados a partir 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
430
de cualquiera de ellos apropiadamente sustituidos y formando el segundo 
anilio por posterior ciclación.
Síntesis de Traube. Es el método más frecuente. Se utilizan 4,5-dia-
minopirimidinas sobre las que se construye el anillo imidazólico, lo que se 
puede lograr por las siguientes modalidades [9.15].
Síntesis de Sarasin. Parte, de derivados imidazólicos sobre los que se 
construye el anillo pirimidínico.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
431
La adenina es el pentámero del ácido cianhídrico (CNH), y se obtiene, 
bien, calentando CNNH
4
 previamente adsorbido sobre zeolitas, o con HCN 
en amoníaco líquido [9.17].
9.3.4. Reacciones de purinas
Las purinas pueden ser N-alquiladas y N-oxidadas, dependiendo los pro-
ductos que se obtengan, de los sustituyentes y del agente utilizado. De este 
modo la purina con sulfato de dimetilo y en medio acuoso es metilada en 
posición 9 y la adenina puede serlo en N-9, N-3 y N-1 según las condiciones. 
La adenina, es oxidada por peroxiácidos a 1-óxido y sin embargo la guanina 
con ácido pertriluoracélico se convierte en 3-óxido.
El desplazamiento nucleóilo de haluros se realiza con facilidad, y prefe-
rentemente si está en la posición 6. Así la 2,6-dicloropurina con metanol y 
amoníaco, forma 6-amino-2-cloropurina [9.18].
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
432
En las tricloropurinas en medio básico, el cloro en posición 8 es el me-
nos fácil de desplazar porque el protón del nitrógeno adyacente es elimi-
nado por la base; este inconveniente se evita alquilando previamente dicho 
nitrógeno. Así, el orden de facilidad con que se realiza la sustitución del 
cloro es el siguiente C-8 > C-6 > C-2. Un ejemplo de dicha facilidad, es la 
reacción [9.19].
Las purinas además, experimentan en el anillo hexagonal algunas 
reacciones típicas de pirimidinas monocíclicas como son: la protonación 
a través de N-1 y C-6 y la rotura nucleóila del anillo, o la transposición de 
Dimroth de la 1-alquil adenina [9.20].
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
433
9.3.5. Pirimidinas y purinas en ácidos nucléicos
Los ácidos nucléicos son polímeros lineales cuyo eje está formado por 
unidades de fosfato y azúcar alternadas; las bases pirimidinicas y púricas se 
unen al C-1 del azúcar.
Tanto el ADN (ácido desoxiribonucléico) como el ARN (ácido ribonu-
cléico), se encuentran en todas las células vivas. La estructura del primero 
(ADN), contiene el azúcar desoxiribosa a la que van unidas las bases timina, 
adenina, citosina y guanina. El orden que ocupan estas bases es de gran 
importancia ya que es el que soporta toda la información genética. El se-
gundo, el ARN, es un polímero similar. El azúcar que hay en su estructura 
molecular es la ribosa y la base uracilo, sustituye a la timina. Este ácido 
es también importante ya que es el responsable de la síntesis proteica. De 
acuerdo con las observaciones hechas mediante difracción rayos X por Ro-
salind Franklin, Francis Crick y James Watson han propuesto para el ADN 
un modelo estructural que se puede representar por dos cadenas enrosca-
das helicoidalmente alrededor de un eje y con orientación inversa (Fig. 9.3) 
siendo el paso entre dos hélices antiparalelas de 3,4 Å.
Fig. 9.3. Doble hélice del ADN
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
434
En los planos de los anillos y paralelamente al eje común, están los azú-
cares mientras que las bases se encuentran dispuestas perpendicular mente 
al eje. Ambas cadenas se unen por enlaces de hidrógeno entre las bases.
El acoplamiento entre las bases púricas y pirimidínicas se hace en la for-
ma guanina-citosina y adenina-timina, hecho importante para que las héli-
ces tengan una forma regular, con una separación constante de las cadenas.
Uno de los éxitos de esta representación de Crick y Watson ha sido la 
de proporcionar explicación a la autoduplicación de las macromoléculas 
de ADN en la sustitución de los genes; según ésta, bajo inluencias no muy 
bien determinadas, la doble hélice puede desligarse parcialmente liberando 
las ramas de polinucleótidos y cada una de ellas servirá para el enrosca-
miento helicoidal de otra cadena que reproduzca ielmente la hélice inicial 
(Fig. 9.4).
Fig. 9.4. Duplicación del ADN
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
435
9.4. OTRAS DIAzINAS, TRIAzINAS Y TETRAzINAS
Diazinas de menor importancia que las pirimidinas y purinas son las 
piridazinas y pirazinas, (1,2- y 1,4-diazinas respectivamente).
Las piridazinas no son frecuentes como componentes en la naturaleza, 
pero sin embargo, se han sintetizado muchas con gran actividad biológi-
ca, como la piridazinona (14), que es un inhibidor del crecimiento de las 
plantas.
Las pirazinas, son más abundantes y conocidas; su estructura forma 
parte de muchos compuestos que son responsables del sabor de determi-
nados alimentos (guisantes, café, pimientos y otros), o componentes de un 
grupo de antibióticos obtenidos de hongos.
Aunque los tres isómeros de la triazina y muchos de sus derivados son 
bien conocidos, el sistema 1,3,5-triazina o s-triazina es el de mayor utilidad 
y el más estudiado. Algunos derivados suyos son: la 2,4,6-triamina o mela-
mina (15), muy utilizada para la fabricación de resinas, o la 2,4,6-tricloro 
s-triazina, que es la materia prima para la síntesis de diversos herbicidas 
como la simazina (16), y colorantes. En la estructura general de los colo-
rantes, de los tres átomo de cloro, dos han sido sustituidos por aminas que 
contienen el cromóforo, quedando sin sustituir el tercero que es el que ac-
túa como ligando covalente con los grupos OH de las ibras de celulosa e 
incorporando así en ellas las distintas coloraciones.
Son en general compuestos con el sistema de anillos plano y con los elec-
trones deslocalizados. Hay algunas excepciones como en la piridazina y en 
1,2,4 triazinas, donde existen uniones n-n con marcado carácter de enlace 
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
436
sencillo, lo que hace suponer que, de las diferentes formas canónicas posi-
bles, las estructuras que más contribuyen son respectivamente (17) y (18):
Tanto las azinas sin sustituir como sus alquilderivados son compuestos 
líquidos, o sólidos con bajos puntos de fusión.
Las 1,2,3,4-tetrazinas son poco frecuentes y tienen colores intensos, por 
lo general rojo y violeta.
9.4.1. Métodos de síntesis
Piridazinas
La piridazina se puede formar por acción de la hidrazina sobre:
— Anhídrido maleico [9.21].
— Compuestos 1,4-dicarbonílicos saturados o insaturados. En el primer 
caso se requiere una leve oxidación en el dihidroderivado intermedio para 
conseguirla formación del anillo aromático [9.22].
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
437
Pirazinas
La pirazina simple se forma por autocondensación espontánea del ami-
noacetaldehído. El proceso se inicia con la formación de una dihidropira-
zina, que rápidamente es oxidada a pirazina por el oxigeno del aire, o más 
fácilmente, por cloruro mercúrico [9.23].
Las pirazinas sustituidas se obtienen por condensación de 1,2-diaminas 
alifáticas con compuestos 1,2-dicarbonilos [9.24]. De nuevo las dihidropira-
zinas intermedias pueden separase como tales u oxidarse a pirazinas.
Triazinas y tetrazinas
Las 1,2,3 y 1,2,4-triazinas monocíclicas con sustituyentes aromáticos, se 
obtienen respectivamente por transposición térmica del 2-azidociclopropa-
no [9.25] o a partir de compuestos 1,2-dicarbonílicos [9.26].
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
438
Las 1,3,5-triazinas simétricas, se forman por polimerización, con sul-
fúrico o sodio metálico, de nitrilos preferentemente aromáticos [9.27] ya 
que con nitrilos alifáticos la trimerización es más difícil por la tendencia a 
formar espontáneamente pirimidinas.
Para la síntesis de tetrazinas hay varios caminos; el más generalizado es 
la oxidación, con nítrico, de 1,2-dihidroderivados, [9.28] compuestos éstos 
que se preparan por reacción a relujo de nitrilos con hidrazinas en medio 
alcohólico.
9.4.2. Propiedades químicas
Aunque las características más notables del comportamiento químico de 
estos compuestos ya han sido citadas, recordaremos en este apartado que:
— Las piridazinas y pirazinas pueden ser N-alquiladas.
— Las piridazinas y sus derivados alquílicos son también N-oxidados y 
N-aminados.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
439
— La SE sobre un carbono es poco frecuente y se requiere la existencia 
de grupos activantes, como puede ser la función N-óxido, la cual proporcio-
na un catión de gran estabilidad.
De modo semejante a las triazinas, tanto las diazinas como las tetrazi-
nas, dan reacciones de adición con nucleóilos. Las primeras, forman con 
amiduro potasico en amoníaco líquido aductos del tipo (19) que se oxidan 
con permanganato originando un heterociclo aromático aminado. El rendi-
miento es tan aceptable que se puede utilizar el método como alternativa a 
la reacción de chichibabin, poco eicaz en estos heterociclos.
Las tetrazinas con nucleóilos, como amoníaco líquido o borohidruro 
sódico, efectúan la adición entre el enlace n-1 y c-6 originando el interme-
dio (20).
— con derivados órgano-litio dan productos de adición y parece que el 
mecanismo de la reacción transcurre a través de intermedios radicales (21) 
y (21’) formados con o sin exceso de reactivo y que han sido detectados por 
resonancia de espin electrónico.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
440
— Los derivados halogenados de pirazinas y piridazinas producen reac-
ciones de adición-eliminación por el mecanismo usual, cuando se calientan 
con NH
3
, aminas alifáticas, alcóxidos, etc.; pero con mezclas de NaNH
2
 y 
NH
3
 lo hacen a través de la SN (ANRORC), efectuándose la adición inicial 
en el C-6.
— La facilidad de desplazamiento de los halógenos en las trihalotriazi-
nas, varia según la posición que ocupen en el heterociclo. Así mientras en 
la 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina el primer átomo de cloro se desplaza rápida-
mente por hidrólisis a 0 °C, el segundo átomo requiere calentar la solución 
a 100 °C y el tercero a 125 °C; en las 3,5,6-tricloro-1,2,4-triazinas el despla-
zamiento del cloro en las posiciones 3 y 5 es muy fácil, por ser posiciones 
doblemente activadas, y el átomo de cloro que está en C-6, requiere tempe-
raturas muy elevadas para ser desplazado [9.29].
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
441
— Por último, las 1,2,4-triazinas y 1,2,4,5,-tetrazinas, actúan como die-
nos electrón-deicientes pudiendo ser utilizados como alquenos simples en 
reacciones de diels-alder.
9.5. SISTEMAS FUSIONADOS
Existen algunos sistemas fusionados formados por la unión de diazinas 
con uno o más anillos bencénicos.
además de las cuatro benzodiazinas, que dependiendo de la posición 
relativa de los átomos de nitrógeno se conocen como cinolina (1,2) (22), 
quinazolina (1,3) (23), quinoxalina (1,4) (24) y ftalazina (2,3) (25), existen 
otros dos sistemas de relativa importancia conocidos por pteridina (26) y 
fenazina (27).
Estas estructuras forman parte de diferentes compuestos. así el ácido 
fólico y la ribolavina (vitamina B
2
) son derivados naturales de la pteridina. 
Numerosos pigmentos naturales y colorantes sintéticos lo son de la fenazi-
na y diversos productos farmacéuticos con efectos sedantes o antihiperten-
sores, contienen el anillo quinazolina.
Todas las benzodiazinas patrón, son sólidos cristalinos con bajos puntos 
de fusión, solubles en agua y disolventes orgánicos. En estos sistemas, igual 
que en el naftaleno, hay una apreciable tocalización de los enlaces, de ma-
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
442
nera que las uniones 1,2 y 3, 4 presentan carácter doble, y la 2,3 de enlace 
sencillo.
9.5.1. Síntesis
Cinolinas. Se obtienen principalmente por reacciones de condensación 
catalizadas con ácidos [9.30]. También, aunque el método es menos genera-
lizado, a partir de sales de diazonio de 2-vinilanilinas [9.31].
Quinazolinas. Se pueden sintetizar a partir de derivados acetilados del 
2-aminobenzaldehido o de 2-aminocetonas y amoníaco [9.32].
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
443
Quinoxalinas. Se obtienen por condensación de 1,2-diaminas aromá-
ticas con compuestos 1,2-dicarbonílicos [9.33]. Por la acción de oxidantes, 
dan ácidos 2,3-pirazindicarboxílicos (28).
Ftalazinas. La ftalazina simple, se obtiene a partir del tetrabromo-o-xi-
leno e hidrazina [9.34]. Otras ftalazinas se originan por deshidratación de Ia 
acilhidrazona del benzaldehído o de sus derivados [9.35].
9.5.2. Reactividad
Aunque el comportamiento químico de las benzodiazinas es bastante 
similar al de sus análogos monocíclicos, en este apartado podemos resumir 
algunas propiedades.
— Basicidad. En general muy similar aunque algo menor que la de las 
diazinas correspondientes.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
444
— Los átomos de nitrógeno son básicos y nucleóilos. Forman por tanto 
sales con ácidos fuertes y pueden ser n-alquiladas y también n-oxidadas 
con peroxiácidos o con agua oxigenada y ácido acético.
— Ei ataque por electróilos en los carbonos es muy poco frecuente. 
todas las benzodiazinas se pueden nitrar con mezcla sulfonítrica, la sustitu-
ción se hace en todos los carbonos del anillo. Sólo cuando hay grupos fuer-
temente activantes, se efectúa con una facilidad similar a la de las diazinas.
— con reactivos nucleóilos dan reacciones de adición preferentemente 
en las posiciones 3,4. La quinazolina, al tener el c-4 doblemente activado 
por los átomos de nitrógeno, sufre apertura de anillo cuando se calienta en 
medio ácido o básico. Sin embargo en medio ácido acuoso adiciona agua 
de modo reversible formando el cation (29). también con nucleóilos dan 
reacciones de desplazamiento, principalmente de aquellos sustituyentes sa-
lientes que ocupan la posicion 4 [9.36].
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
445
9.6. OXAzINAS Y TIAzINAS
Son compuestos que en el anillo tienen como heteroátomos, oxígeno y 
nitrógeno, o azufre y nitrógeno respectivamente.
9.6.1. Oxazinas
Existen tres oxazinas (parcialmente hidrogenadas) isómeras de posición 
1,2-oxazina (30), 1,3-oxazina (31) y 1,4-oxazina (32). Cada una de ellas a su 
vez tiene isómeros de doble enlace, nombrándose respectivamente (como 
en el caso de la 1,3-oxazina) 2h-, 4h- y 6h-1,3-oxazinas.No son sistemas aromáticos porque tienen un átomo de carbono con 
hidridación sp3; sus propiedades son similares a las de los compuestos de 
cadena abierta con análogo grupo funcional. Pueden perder un ión hidruro 
o un protón. Si la eliminación es del ión hidruro, se obtienen el catión oxa-
zinio, aromático y muy estable (33). Sin embargo los aniones originados por 
la pérdida de un protón (34) son extremadamente inestables y a temperatu-
ras muy bajas experimentan una transposición, formando a través de (35) 
el compuesto bicíclico (36).
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
446
9.6.2. Tiazinas
En las tiazinas, existen los isómeros 4h-1,3-tiazina (37) y 2h-1,4-tiazina 
(38).
Esta última, con la 1,4-oxazina, forma parte de sistemas polinucleares 
orto condensados en anelación lineal (fenoxazina y fenotiazina), existentes 
en importantes materias colorantes.
9.6.3. Fenoxazinas y fenotiazinas
La fenoxazina (dibenzo-1,4-oxazina) (39), se forma por acción de calor 
sobre una mezcla de pirocatequina y o-aminofenol [9.37].
Otras fenoxazinas se pueden obtener a partir de derivados de la 
dife nil-amina. Así se forma la 1-nitrofenoxazina por calentamiento de la 
2,6-dinitro-2’-hidroxidifenilamina con sosa diluida [9.38].
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
447
Las sales de fenoxazina se oxidan con H
2
O
2
, Cl
3
Fe o halógenos, dando sa-
les de fenoxazinio inestables que han sido aisladas como percloratos explo-
sivos y se caracterizan por la facilidad con que experimentan sustituciones 
nucleóilas en la posición 3. Los derivados aminados o hidroxiaminados de 
estas sales son los colorantes oxazínicos.
de ellos uno de importancia considerable por su acción bactericida es el 
azul meldona (40).
La fenotiazina, se obtiene análogamente a la fenoxazina sustituyendo el 
o-aminofenol por o-aminotiofenol [9.39].
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
448
Se utiliza como insecticida y se comporta igual que la fenoxazina frente 
a los oxidantes. De ella obtuvo Kehrmann al tratarla con Br
2
 el núcleo fun-
damental de los colorantes tiazínicos en forma de bromuro de fenotiazínio 
(41). A este grupo de colorantes pertenecen entre otros el violeta de Laut 
(42) y el azul de metileno (43).
449
LISTA DE HETEROCICLOS NOMBRADOS
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
450
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
451
452
EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1. Formular y nombrar respectivamente los siguientes compuestos indi-
cando en aquellos que proceda otros posibles nombres.
a) 2-Aminopirimidina 
b) 2h, 6h-1,5,2-Oxatiazina 
c) Adenina 
d) 3,6-Dietilpirazina 
e) 6h-1,3-Oxazina
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
453
2. lndicar si las siguientes proposiciones son ciertas o falsas. Justiique 
la respuesta dada, mediante las estructuras resonantes.
a) Las pirazinas dan difícilmente reacciones de sustitución electró-
ila.
b) En general, las diazinas son menos básicas que las piridinas.
3. Escribir los esquemas de reacción de los sistemas formados al tratar 
con sodio y etanol a ebullición los siguientes compuestos:
a) 4,6-dimetilcinolina
b) 1,4-dimetilftalazina 
c) 5,7-dimetilquinazolina 
4. ¿cómo explicaría los diferentes valores de momento dipolar μ en las 
diazinas isómeras de posición?
5. completar los siguientes esquemas de reacciones:
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
454
6. Indicar los compuestos que se forman cuando el fenil-litio reacciona 
con:
a) Pirimidina 
b) Pirazina
c) Piridazina
d) Fenazina
d) Quinazolina
7. Ordenar de mayor a menor basicidad las siguientes aminas
a) 5-Aminopirimidina
b) 2-Aminopirazina
c) 4-Aminopirimidina
d) 4-Aminopiridazina
455
SOLUCIÓN A LOS EJERCICIOS DE AUTOCOMPROBACIÓN
1.
a)
b)
c)
d)
e)
f) 6h-1,2,5-Tiadiazina
g) Pirimidina o 1,3-diazina o 1,3-diazabenceno
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
456
h) 2h, 6h-1,5,2-Ditiazina
i) Uracilo
j) Fenotiazina
2.
a) Cierto. Estructuras resonantes de la pirazina:
Ei carácter electróilo del nitrógeno tiende a disminuir la densidad 
electrónica de todos los átomos de carbono del anillo. de ahí, la diicul-
tad de las reacciones de sustitución por electróilos en los carbonos.
b) cierto. Si observamos las estructuras resonantes de los cationes 
de piridinas y diazinas:
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
457
Se puede ver que en la diazina, hay una forma resonante en la que la carga 
positiva está localizada sobre un nitrógeno. Al ser éste más electronegativo 
que el carbono dicha forma desestabilizará, por lo que el catión será menos 
estable.
3.
a)
b)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
458
c)
4. Cuando existen dos nitrógenos en el anillo, cada uno de ellos con 
idéntica ainidad electrónica, el valor del momento dipolar de la mo-
lécula dependerá de la situación relativa de ambos átomos. así, si 
están en el mismo lado del anillo, como en la piridazina, existe una 
acumulación de electrones en esa parte de la molécula, dando como 
resultado un elevado momento dipolar. Sin embargo, si están los ni-
trógenos situados simétricamente como en la pirazina, el momento 
dipolar de la molécula será cero.
5.
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
459
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
460
7.
a)
El otro nitrógeno no interviene en la deslocalización de la carga +.
b)
El NH
2
 contribuye a deslocalizar la carga, estabiliza.
c)
HETEROCICLOS DE SEIS ESLABONES (III). DIAZINAS, TRIAZINAS Y TETRAZINAS. SISTEMAS FUSIONADOS. OXAZINAS Y TIAZINAS
461
La protonación se puede hacer en los dos nitrógenos con la misma faci-
lidad pero la forma (c1) es más estable por ser paraquinónica.
d) Se protonaría el nitrógeno en γ-respecto del grupo amino.
Por tanto la menos básica sería (a) ya que no puede deslocalizarse la car-
ga sobre el grupo amino. En (b) (c) y (d), si se deslocaliza dicha carga sobre 
un nitrógeno. En (b), sólo se da la forma orto-quinonoide mientras que (c) 
y (d) son para-quinonoideas. En estas últimas por tanto, habrá que ver la 
diferencia entre los efectos inductivos.
Si se analizan las formas de resonancia para los casos c y d siguientes:
c)
d)
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
462
vemos que en (d) la carga positiva está deslocalizada sobre un nitrógeno 
por lo que será menos estable que (c), con la carga positiva siempre sobre 
un carbono.
Por tanto, el orden de basicidad será:
c > d > b > a
Tema 10
Heterociclos de siete eslabones. Azepinas. 
Oxepinas y tiepinas. Diazepinas y benzodiazepinas.
concepción Barthèlemy González
Objetivos
10.1. Introducción
10.2. Métodos de obtención
10.3. Propiedades
10.4. Diazepinas y benzodiazepinas
Lista de heterociclos nombrados
Ejercicios de autocomprobación
Solución a los ejercicios de autocomprobación
OBJETIVOS
Objetivo General:
Con este tema, se completa el estudio de los heterociclos. Se indican fun-
damentalmente aquellos con anillos de mas de seis eslabones que tienen inte-
rés por su actividad biológica.
Objetivos especíicos:
1. Conocer los heteroátomos más frecuentes que intervienen en su estructura.
2. Mostrar su carácter poliolefínico.
3. Indicar los diferentes factores que inluyen en el desplazamiento del equi-
librio oxepinas-óxidos de benceno.
4. Indicar la diferencia de estabilidad entre 1h -y 3h-azepinas.
5. Indicar la inestabilidad de las tiepinas y cómo pueden aislarse.
6. Conocer algunos compuestos de interés farmacológico.
10.1. INTRODUCCIÓN
Los heterociclos insaturados de siete eslabones con un átomo de nitró-
geno, oxígeno o azufre se denominan sistemáticamente azepinas, oxepinas 
y tiepinas. Mientras la oxepina (1) y la 1h-azepina (2) sin sustituir se han 
podido aislar, todas las tiepinas conocidas, (3) poseen sustituyentesvolumi-
nosos.
Tanto las 1h-azepinas como las oxepinas tienen estructuras moleculares 
que no son planas, y sin evidencia de que existan en ellas electrones deslo-
calizados. En la 1h-azepina se conirma dicha estructura ya que, si fuese 
plana, el sistema electrónico estaría formado por ocho electrones π, y el 
cálculo de la energía de resonancia para la misma, da un valor negativo en 
comparación con la de un modelo acíclico. De ahí la importacia que para 
el desarrollo del concepto de aromaticidad tiene la estructura que pueden 
adoptar estas moléculas.
Las oxepinas (4) existen en equilibrio con los tautómeros bicíclicos de 
valencia (5). Su interconexión tiene lugar por una reacción electrocíclica 
disrotatoria de seis electrones. La oxepina (R=H), se encuentra a tempera-
tura ambiente formando una mezcla inseparable con óxido de benceno; ello 
se debe a que las energías de activación de las reacciones de formación de 
ambos compuestos son muy bajas y parecidas (38 y 31 kJ/mol).
465
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
466
El interés que en los últimos años han despertado los heterociclos de 
siete eslabones viene relejado en numerosos trabajos de síntesis e investi-
gación y es debido por una parte al equilibrio [10.1] y a que los óxidos de 
areno se obtienen como productos intermedios en la oxidación enzimática 
de hidrocarburos aromáticos, y por otra, al descubrimiento de la actividad 
biológica de las azepinas.
Entre las azepinas de mayor interés farmacológico están las benzo-
diazepinas y dibenzazepinas pudiendo citarse entre las primeras el cloro-
diazepóxido o Librium (6) y el diazepam o Valium (7), utilizadas para eli-
minar estados de ansiedad, y entre las segundas la imprimamina (8) que se 
emplea como antidepresivo.
HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS
467
En general todos los compuestos activos del grupo benzodiazepinas con-
tienen un sustituyente arilo o ciclohexenilo en el C-5 y un grupo atrayente 
de electrones (cloro, el más frecuente) en el C-7.
10.2. MÉTODOS DE OBTENCIÓN
10.2.1. 1H-Azepinas
— A partir de cianogen-azidas y sulfonil-azidas con benceno.
— Por alquilación de aziridinas obtenidas por adición de INCO a 1,4-ci-
clohexadieno, posterior adición de bromo al doble enlace del ciclohexeno y 
deshidrobromación.
— También se obtienen azepinas 1-sustituidas por termólisis o fotólisis 
del azidoformiato de etilo en benceno (siendo R= CO
2
Et).
10.2.2. 3H-Azepinas
Se sintetizan:
— Por irradiación de la fenilazida en aminas alifáticas primarias o se-
cundarias. La reacción transcurre a través de un fenilnitreno (9) que puede 
derivar en los intermedios azirina (10) y cetenimina (11). Esta última ha sido 
detectada a bajas temperaturas en la fotolisis de la fenilazida por lo que es 
muy probable que la reacción transcurra a través de ella [10.2].
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
468
— Por descomposición térmica de otros precursores del fenilnitreno en 
presencia de aminas. De ahí que por descomposición del NO-bis(trimetilsi-
lil)fenilhidroxilamina [C
6
H
5
NO(SiMe
3
)
2
] se obtengan 3h-azepinas con bue-
nos rendimientos.
10.2.3. Oxepinas
A partir de 1,4-ciclohexadieno, por adición de bromo y posterior epoxi-
dación y deshidrobromación, se forma la oxepina, (R = H).
HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS
469
Si el compuesto de partida es sustituido, se formarán oxepinas sustitui-
das. Así el 4,5-dimetiléster se obtiene por desbromación del oxirano corres-
pondiente (12) con yoduro sódico.
10.3. PROPIEDADES
Las estructuras más comunes en las azepinas son las que derivan de 
3h-azepinas por la facilidad con que 1h-azepinas sin sustituir se tautomeri-
zan a esa forma. Al contrario que las oxepinas, las 1h-azepinas tienen poca 
tendencia a isomerizarse a estructuras bicíclicas si bien, aparentemente pa-
rece que ello ocurre cuando están protonadas ya que en medio ácido se 
convierten de forma irreversible en derivados bencénicos (13).
El carácter poliénico del sistema de electrones π se pone de maniiesto 
en la reacción de azepina-1-carboxilato de etilo con dienóilos activados a 
través de los C-2 y C-5. Por ejemplo el azodicarboxilato de dietilo forma el 
aducto (14).
También cuando la azepina es irradiada, se puede transformar en el tau-
tómero bicíclico (15) al originarse un anillo cerrado por un proceso electro-
cíclico disrotatorio de 4π electrones.
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
470
La oxepina, como se ha visto anteriormente existe en equilibrio con su 
tautómero bicíclico. Aunque en dicho equilibrio el sistema de menor ener-
gía es el óxido de benceno, la entropía que lleva asociada la apertura del 
anillo hace que esté desplazado en favor de la oxepina [10.3]. Hay además, 
otros factores que inluyen en la tautomería como la temperatura, el carác-
ter apolar o polar del disolvente y, en oxepinas sustituidas la naturaleza y 
posición del sustituyente. Así, con sustituyentes atrayentes de electrones y 
en la posición 2- se favorece la formación de la oxepina mientras que si la 
sustitución se efectúa por 3-, el producto principal es el óxido de benceno. 
Estos hechos se pueden entender teniendo en cuenta la estabilización por 
resonancia de las siguientes formas tautómeras:
Fig. 10.1. Formas tautómeras en 2- y 3-acetil-oxepinas
HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS
471
En la igura 10.1 se observa que en la 2-acetiloxepina (16) hay una posi-
ble interacción conjugada con el átomo de oxígeno del anillo que no tiene 
lugar en el tautómero de valencia (17). En la 3-acetiloxepina (18), aunque 
esta interacción también existe es menos intensa, que la que tiene lugar en 
el tautómero óxido de benceno (19).
Todas las oxepinas monocíclicas pueden reaccionar a través de sus tau-
tómeros bicíclicos aún cuando sean estructuras menos estables. La oxepina 
o la 2-acetil-oxepina a través de sus tautómeros dan fácilmente reacciones 
Diels-Alder, reaccionando por ejemplo con anhídrido maleico para dar (20) 
a y b, respectivamente.
Las oxepinas, también se transponen fácilmente a fenoles en medio áci-
do a través del correspondiente tautómero de valencia. La transposición 
transcurre también a través de una migración de hidruro-1,2 tal como se 
ha podido comprobar utilizando compuestos marcados con deuterio [10.4].
QUÍMICA HETEROCÍCLICA
472
El mecanismo del proceso es análogo al de la hidroxilación biológica 
de los compuestos aromáticos en los que la transposición de los óxidos de 
areno formados implica una migración de hidruro-1,2.
El anillo oxirano de los tautómeros bicíclicos, puede abrirse por reac-
ción con iones azida y otros nucleóilos blandos, si el ataque se hace por el 
C-2.
La oxepina, cuando es irradiada con luz de longitud de onda 310 nm y en 
disolvente apolar, sufre una tautomería de valencia dando lugar al isómero 
(21) análogo a los que se obtienen a partir de 1-etoxicarbonilazepina. Con 
longitudes de onda más cortas el óxido de benceno es selectivamente excita-
do obteniéndose fenol como producto principal.
Las tiepinas simples son térmicamente inestables porque eliminan con 
facilidad azufre del tautómero de valencia bicíclico. No obstante, se consi-
guen aislar cuando la tautomería se inhibe por impedimento estérico. Así la 
2,7-di-terc-butiltiepina (22) es térmicamente estable ya que el tamaño de los 
sustituyentes impide la isomerización a sulfuro de benceno.
10.4. DIAzEPINAS Y BENzODIAzEPINAS
Existen tres grupos de diazepinas monocíclicas con los átomos de nitró-
geno en las posiciones 1,2-, 1,3- y 1,4-. El sistema más estudiado es el de las 
diazepinas 1,2- en el que coexisten los siguientes tautómeros.
HETEROCICLOS DE SIETE ESLABONES. AZEPINAS. OXEPINAS Y TIEPINAS. DIAZEPINAS Y BENZODIAZEPINAS
473
El sistema de anillos de las 1h-1,2-diazepinas es bastante parecido al de 
las 1h-azepinas teniendo ambas,