Química - Livro 3-052-054

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QUÍMICA Capítulo 8 Reações orgânicas52
A síntese completa da vitamina B12
A história da vitamina B12 começou quando os médicos re-
conheceram que a anemia, uma doença fatal causada por
uma baixa concentração de células vermelhas do sangue,
podia frequentemente ser tratada eficazmente alimentan-
do-se o paciente com fígado. Esta descoberta provocou
uma corrida para extrair as substâncias no fígado e isolar
a vitamina capaz de tratar algumas formas de anemia. Em
1947, a vitamina B12 foi isolada e purificada, por Ed Rickes
(um cientista trabalhando na empresa química Merck), na
forma de cristais de cor vermelho-profundo. Os esforços se
concentraram então na determinação da estrutura. Algumas
características estruturais foram inicialmente elucidadas,
mas a estrutura completa foi determinada por Dorothy
Crowfoot Hodgkin (Oxford University, Inglaterra), utilizan-
do cristalografia de raios X. Ela encontrou que a estrutura
da vitamina B12 é construída sobre um anel corrina, que é
semelhante ao anel de porfirina presente na clorofila, o
pigmento verde que as plantas usam para a fotossíntese
(veja a figura presente neste boxe).
O anel corrina da vitamina B12 é também constituído por
quatro heterociclos (anéis contendo um heteroátomo, tal
como o nitrogênio), unidos entre si em um macrociclo.
Entretanto, o anel corrina da vitamina B12 é construído em
torno de um átomo de cobalto central em vez de o magnésio
da clorofila, e a vitamina B12 contém muito mais centros
de quiralidade do que a clorofila. A determinação desta
estrutura complexa expandiu os limites da cristalografia de
raios X, que até então não havia sido utilizada para elucidar
uma estrutura tão complexa. Hodgkin foi uma pioneira no
campo da cristalografia de raios X e identificou as estrutu-
ras de muitas e importantes substâncias bioquímicas. Por
seus esforços, ela foi premiada com o Prêmio Nobel de
Química, em 1964.
Com a estrutura da vitamina B12 elucidada, o palco estava
montado para a sua síntese completa. Nessa época, a com-
plexidade da vitamina B12 representava o maior desafio para os
químicos orgânicos sintéticos, e um par de talentosos químicos
orgânicos sintéticos achou esse desafio irresistível. Robert B.
Woodward (Harvard University, EUA) já era o principal perso-
nagem no campo da síntese em química orgânica, com suas
sínteses completas bem-sucedidas de muitos e importantes
produtos naturais, incluindo quinino (usado no tratamento de
malária), colesterol e cortisona [...], estricnina (veneno), re-
serpina (um tranquilizante) e clorofila Com essas conquistas
impressionantes em seu currículo, Woodward ansiosamente
abraçou o desafio da vitamina B12. Ele começou a trabalhar
nos métodos para a construção do anel corrina, bem como
da estereoquimicamente exigente cadeia lateral. Enquanto
isso, Albert Eschenmoser (na ETH em Zurique, Suíça) também
estava trabalhando em uma síntese da vitamina B12. Entretan-
to, os dois pesquisadores estavam desenvolvendo diferentes
estratégias para a construção do anel corrina. A rota A → B
de Woodward envolvia a formação do macrociclo entre os
anéis A e B, enquanto a rota A → D de Eschenmoser envolvia
a formação do macrociclo entre os anéis A e D:
Texto complementar
Clorofila a
Mg
O
N N
NN
O
O
Anel de
porfirina
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
NH
2
H
2
N
H
2
N
H
2
N
NH
2
NH
2
CN
OH
HO
H
P
Co
NH
NN
N N
N
N
Vitamina B
12
Anel
corrina
+
F
R
E
N
T
E
 1
53
Abordagem A→ B
A macrociclização
ocorre entre os
anéis A e B
A B
C
N
NN
N
M
D
Abordagem A→ D
A macrociclização
ocorre entre os
anéis A e D
A B
C
N
NN
N
M
D
A B
C
N
NN
N
M
D
Durante o desenvolvimento de cada um dos caminhos reacionais, surgiram obstáculos inesperados que exigiram o desenvolvimento de novas estratégias e
técnicas. Por exemplo, Eschenmoser tinha demonstrado com sucesso um método para o acoplamento de heterociclos, permitindo a construção de um sistema
corrina simples (sem os grandes grupos laterais volumosos encontrados na vitamina B12), no entanto, esta abordagem falhou para acoplar os heterociclos
que precisavam ser unidos para formar o anel corrina da vitamina B12. Esta falha foi atribuída ao impedimento estérico dos substituintes em cada heterociclo.
Para contornar o problema, Eschenmoser desenvolveu um método engenhoso através do qual ele uniu dois anéis em conjunto com uma ponte provisória
de enxofre. Ao fazer isso, o processo tornou-se um processo de acoplamento intramolecular, em vez de um processo intermolecular.
CB
N
+
N
R
R
R
CB
N N
R
R
R
B
N
Ligação temporária
R
R
C
N
R
S
KLEIN, David. Química Orgânica. Trad. Oswaldo Esteves Barcia, Leandro Soter de Mariz Miranda e Edilson Clemente Silva. 2. ed. Rio de Janeiro: LTC, 2016. v. 1. p. 556-7.
A ponte de enxofre foi prontamente eliminada durante o processo de acoplamento, e o processo global se tornou conhecido como “contração de
sulfeto”. Este é apenas um exemplo das soluções criativas que os químicos sintéticos têm de desenvolver quando uma rota de síntese planejada
falha. Uma série de obstáculos ainda teve que ser enfrentada por Woodward e Eschenmoser, e uma parceria foi feita em 1965 para enfrentar o
problema juntos. Na verdade, esse foi o mesmo ano em que Woodward foi agraciado com o Prêmio Nobel de Química por suas contribuições para
o campo da química orgânica sintética.
Woodward e Eschenmoser continuaram a trabalhar juntos por mais sete anos, muitas vezes passando um ano inteiro otimizando as condições para
uma etapa individual. O esforço intenso, que envolveu cerca de 100 alunos de pós-graduação que trabalharam por uma década, acabaria por ser
recompensado. A equipe de Woodward completou a montagem da cadeia lateral estereoquimicamente exigente, e os dois grupos combinaram
alguns dos melhores métodos e práticas desenvolvidos durante estudos destinados à construção do sistema corrina. As peças foram finalmente
unidas entre si, e a síntese foi completada para produzir a vitamina B12, em 1972. Este marco representa uma das maiores conquistas da história
da química orgânica sintética, e demonstrou que os químicos orgânicos podiam produzir uma substância, independentemente da complexidade,
desde que tivessem tempo suficiente.
Durante sua jornada em direção à síntese completa da vitamina B12, Woodward encontrou uma classe de reações que eram conhecidas por ocorrerem
com resultados estereoquímicos inexplicáveis. Junto com seu colega Roald Hoffmann, ele desenvolveu uma teoria e um conjunto de regras que
conseguiam explicar os resultados estereoquímicos de toda uma área da química orgânica chamada reações pericíclicas. [...]
A história da vitamina B12 é um maravilhoso exemplo de como a química orgânica avança. Durante a síntese completa de uma substância estrutu-
ralmente complexa, existe inevitavelmente um ponto em que a rota planejada falha, requerendo um método criativo para contornar o obstáculo.
Desse modo, novas ideias e técnicas estão constantemente sendo desenvolvidas. Nas décadas seguintes, desde a síntese completa da vitamina
B12, milhares de alvos sintéticos, a maioria deles farmacêuticos, foram atingidos. Novas técnicas, reagentes e princípios constantemente surgem a
partir desses empreendimentos. Com o tempo, os alvos sintéticos estão ficando mais e mais complexos, e os principais pesquisadores no campo da
química orgânica estão constantemente expandindo os limites da química orgânica sintética, que continua a evoluir diariamente.
QUÍMICA Capítulo 8 Reações orgânicas54
Resumindo
Tipos de ruptura das ligações
Existem basicamente dois tipos de ruptura ou cisão de uma ligação cova-
lente: a cisão homolítica e a cisão heterolítica.
• Cisão homolítica: quando uma ligação covalente quebra de forma
homogênea, ou seja, cada átomo fica com um elétron da ligação. Esse
tipo de cisão dá origem a reagentes chamados radicais livres, pois
apresentam número ímpar de elétrons em sua camada de valência.
A B A B+
Cisão homolíticade uma ligação covalente.
• Cisão heterolítica: quando uma ligação covalente quebra de forma
heterogênea, ou seja, um dos átomos fica com o par de elétrons da
ligação. Esse tipo de cisão dá origem a dois reagentes distintos, o
cátion (A
+
), chamado eletrófilo, e o ânion (B-), chamado nucleófilo.
A B A
+
B
–
+
Cisão heterolítica de uma ligação covalente.
Reações de substituição
• Reação de halogenação em alcanos
Regra geral:
R H + R X + H XX X
Esquema geral de halogenação de um alcano.
C H + +Cl
2
H
H
H
C Cl H ClH
H
H
luz ultravioleta
Monocloração do metano.
A velocidade relativa de substituição de hidrogênio obedece ao seguinte
critério:
Cterciário > Csecundário > Cprimário
Facilidade de saída do hidrogênio
+H3C CH2
H3C CH
Cl
CH3
H3C CH2
Cl
CH2
2-cloropropano (55%)
1-cloropropano (45%)
luz ultravioleta
CH3 Cl2 + HCl
Monocloração do propano.
• Reação de substituição em aromáticos
Regra geral:
H
+ E Nu + H Nu
E
Reação genérica de substituição aromática eletrofílica.
• Halogenação (reação com Cl2, Br2 ou I2)
H
+ Cl
2
+ HCl
AlCl
3
Cl
• Nitração (reação com HNO3)
H
+ HNO
3
+ H
2
O
H
2
SO
4
NO
2
• Sulfanação (reação com H2SO4)
H
+ H
2
SO
4
+ H
2
O
H
2
SO
4
SO
3
H
• Alquilação de Friedel-Crafts (reação com R–X)
H
+ H
3
C Cl + HCl
AlCl
3
CH
3
• Acilação de Friedel-Crafts (reação com RCOCl)
H
+ H
3
C
+ HCl
C
O
Cl
AlCl
3
C
O
CH
3
• Grupos orto e para dirigentes
Amina
R N R
R
−NH
2
, NH−R,
Hidróxi OH
Grupos alquila CH3, CH2−CH3, ...
Grupos arila
Halogênios −Cl, −Br, −I
Alcóxi −O−R
Principais grupos orto e para dirigentes.