2024 GENETICA E CITOGENETICA HUMANA Slides de Aula - Unidade III

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Prof. Dr. Alexandre Dias
UNIDADE III
Genética e 
Citogenética Humana
Variantes genômicas
Fonte: autoria própria
Tipos de variantes:
 SNP
 SNV
 Missense
 Nonsense
 Silenciosa
 CNVs
 InDels
 ROHs
 Somáticas
 Germinativas
Variantes genômicas
Impacto das variantes genômicas nas pessoas
 Benigna
 VUS
 Patogênicas
Variantes genômicas
Bancos de 
Dados
Proteinas 
UNIPROT
Ontologia
Gene 
Ontology
Expressão 
gênica
ArrayExpr
ess
Vias
Metabólicas
BioCyc
Dados 
Primários
GENBANK
/NCBI
Dados 
Genômicos
USCS/ENSEM
BL
Meta-Data 
ENTREZ
Fonte: autoria própria
 Compreendendo o 
impacto das variantes 
genômicas na espécie 
humana!
Variantes genômicas
Fonte: autoria própria
A genética e as doenças complexas
 DMT2
 Epigenética
 Obesidade
 Interação com o meio
 Depressão e distúrbios de humor
 Autismo
Variantes genômicas e as doenças complexas
Variantes genômicas e as doenças 
complexas
Fonte: Ramos-Lopez (2017).
Nutrigenetic, nutrigenomic and nutriepigenetic
knowledge for actions
SNPs and other structural
variants DNA methylation, 
histone modifications, and
miRNA expression
Gene expression profiles
Age, gender, ethnicity
Physiopathological status 
Microbiome
Nutrition (dietary intake, 
absorption, transport, 
metabolismo, excretion)
Physical activity
Precision
nutrition
Disease risk prediction
Genotype – and phenotype – based personalized treatment
Therapy responsiveness
Obesity
Dyslipidemia
NAFLD
CVD
T2DM
Cancer
Other
Variante C677T no gene MTHFR
 Responsável pela conversão da homocisteína em metionina
 A alteração resulta em um produto proteico com atividade reduzida
 Conduta sugerida: aumentar a ingestão de ácido fólico
 Variante no gene APOA1
 Principal apoproteína da HDL
 Pode influenciar nos níveis plasmáticos da HDL em função da 
ingesta de ácidos graxos poli-insaturados
Variantes genômicas e as doenças complexas
 Os SNPs e a 
predisposição genética!
Variantes genômicas
Fonte: Ramos-Lopez (2017).
 “Todo SNP é uma SNV, mas nem toda SNV é um SNP!”
 Essa afirmativa é correta? Justifique sua resposta.
Interatividade
 Todo SNP é uma SNV!
 Os polimorfismos de nucleotídeos únicos são variantes do genoma! Essas variantes são 
polimórficas, ou seja, apresentam uma frequência populacional elevada (>1%). Assim, os 
SNPs são variantes de elevada frequência, em pessoas sem fenótipo. Dessa forma, o 
impacto é importante, porém deve-se avaliar a relação genótipo-fenótipo.
Resposta
Câncer
 Deriva do latim: “caranguejo” (analogia entre este e a forma pela qual a moléstia ataca os 
tecidos). 
 Neoplasia maligna. 
 Doença de origem genética – envolve genes responsáveis 
pelo ciclo celular (proliferação, diferenciação e reparo no 
DNA). Causas: fatores externos e internos interferem na 
probabilidade da ocorrência de mutações. 5 ~ 10% dos casos 
são hereditários (mutações em linhagens celulares 
germinativas).
Oncogenética
 Afeta ~ 1 em cada 4 pessoas em todo o mundo
 ~ 23,6 milhões de novos casos por ano até 2030
Mais frequentes:
 Câncer de mama
 Câncer de próstata
 Câncer de pulmão
 Câncer de intestino
 Juntos: mais de 53% de todos os casos de câncer.
Oncogenética
Desenvolvimento:
 Proliferação celular descontrolada – variantes genômicas. 
 CA: múltiplas alterações, resultando no desequilíbrio entre as forças que controlam 
positivamente e negativamente o ciclo celular. 
 Duas classes de genes reguladores normais são os principais alvos da lesão genética: os 
proto-oncogenes e os genes supressores tumorais. 
 Genes que regulam a apoptose e genes de reparo do DNA – duas outras classes também 
relevantes.
Oncogenética
Proto-oncogene
 Controle positivo do ciclo celular
 Caráter dominante
 Superexpressão gênica = desenvolvimento do câncer
Genes HER2, BCL2, Família RAS
Supressores tumorais:
 Controle negativo do ciclo celular
 Caráter recessivo
 Diminuição da expressão = desenvolvimento do câncer
Genes Rb, p53 e BRCA-1 e BRCA-2
Oncogenética
A epigenética e o câncer:
 O silenciamento e o despertar de genes.
Câncer hereditário e a predisposição genética:
 Síndrome de Li-Fraumeni: variantes de função germinativa no gene p53 – afeta ~ 1 a 4 
indivíduos a cada 20.000 indivíduos.
 Início precoce de vários tipos de tumores diferentes.
 O risco de desenvolver câncer nesse indivíduo é de, aproximadamente, 50% aos 30 anos, 
chegando a 90% aos 70 anos.
 Herdabilidade de uma variante e variação somática – hipótese 
de Knudson.
Oncogenética
 Distúrbios da hemoglobina
 Doenças moleculares – evento primário da doença é uma variante genética
 São as doenças monogênicas mais comuns em humanos e causam morbidade significativa
Hemoglobinopatias
Mutações causadoras de doença afetam o funcionamento:
 Perda de função
 Ganho de função
 Aquisição de uma nova propriedade
 Expressão ectópica ou heterocrônica
Hemoglobinopatias
Variantes ocorrem:
 Elementos codificantes
 Elementos reguladores
 α-talassemia – deleções de gene de α-globinas
 β-talassemias – mutações de troca de sentido no gene de β-globinas
Hemoglobinopatias
 Hemoglobina A ou Hb A – α2β2
 5 outras hemoglobinas humanas normais
Hemoglobinopatias
 Hemoglobina A (a2b2) – 92% em adultos.
 Hemoglobina A2 (a2d2) – 2,5% em adultos.
 Hemoglobina F (a2g2) – 50 a 85% em fetos e recém-nascidos. Pequena quantidade em 
adultos.
 Gower I (x2e2), Gower II (a2e2) e Portland (x2g2) – vida embrionária, antes de 7 a 10 semanas 
de gestação.
Hemoglobinopatias
Divididas em 3 grandes grupos:
 Variantes estruturais: alteram o polipeptídio globina, sem alterar a taxa de síntese.
 Talassemias: ocorre síntese reduzida de uma ou mais cadeias de globinas (desequilíbrio 
das quantidades relativas entre α e β globinas).
 Persistência hereditária de hemoglobina fetal: compromete a mudança da síntese de 
g-globina para b-globina.
Hemoglobinopatias
 Anemia falciforme
 A hemoglobina falciforme (Hb S). 
 Autossômica recessiva.
 Homozigotos: hemólise acelerada e hemácias na forma de foice em baixas tensões de O2.
 Heterozigotos – traço falcêmico: clinicamente normais, as hemácias se tornam falciformes in 
vitro, mas raramente acontece in vivo (codominância).
Hemoglobinopatias
 Grupo heterogêneo de doenças associadas à síntese ou à estabilidade das cadeias 
α-globina e β-globina, causando, respectivamente, α-talassemia e β-talassemia. 
 O desequilíbrio entre as cadeias α e β é a causa da doença – cadeia produzida normalmente 
está em excesso e se precipita. 
 Também resulta na anemia hipocrômica microcítica.
 A frequência alta é devido à vantagem protetora contra a malária que confere aos 
heterozigotos.
 Mais frequente no Mediterrâneo, no Oriente Médio e em partes da África, da Índia e da Ásia.
 Ausência das cadeias de α-globina.
 Afetam a formação de ambas as hemoglobinas: fetal e do 
adulto.
 A hemoglobina com composição 4 γ é conhecida como Hb
Bart’s e com 4 β, Hb H.
 Formas mais comuns – resultam de deleções dos genes de 
α-globina.
Hemoglobinopatias – talassemias
 A oncogenética é uma subespecialidade da genética que estuda fatores genéticos de 
transmissão e herdabilidade para o câncer. O câncer, em 90% dos casos, é de origem 
esporádica. 
Sobre esse tema, responda à seguinte questão: 
 O estudo do genoma, em busca de variantes genéticas relacionadas ao câncer, deve ser 
realizado em que tipo de material biológico? No tumor ou no sangue? Explique sua resposta!
Interatividade
 O estudo do genoma, em busca de variantes genéticas relacionadas ao câncer, pode ser 
realizado nos dois tipos de materiais biológicos. No sangue, caso haja suspeita de 
herdabilidade de variantes patogênicas, ou no tumor, caso se acredite que a variante tenha 
sido adquirida e não herdada!
Resposta
 Processo de comunicação
 Preceitos éticos, morais e legais
 Livre arbítrio deveser respeitado, incondicionalmente
 Especificidades:
 Doenças monogênicas
 Doenças cromossômicas
 Doenças multifatoriais
Aconselhamento genético
 Risco de recorrência
 Anormalidades monogênicas
Aconselhamento genético
 Risco de recorrência
 Anormalidades cromossômicas
 Especificidades:
 Alterações novas
 Alterações herdadas
Aconselhamento genético
 Risco de recorrência
 Doenças multifatoriais
 SNPs
 Fatores ambientais
 Epigenética
Aconselhamento genético
Doenças multifatoriais:
 Obesidade
 Nutrição
 Microbioma
 Tecnologias de sequenciamento genético – preditivo!
Novos testes diagnósticos
 A compreensão precisa e detalhada dos efeitos das variantes nas regiões codificantes e não 
codificantes do genoma é o próximo grande desafio na nova era da genômica. As descobertas 
envolvendo a heterogeneidade genética e fenotípica das doenças tiveram repercussões em todos 
as áreas da ciência, especialmente representando um grande impacto para a medicina 
personalizada.
 Assim, a compreensão da relação gene-variante-doença e sua complexidade abrange desde a 
definição dos genes patogênicos, ou seja, aqueles efetivamente causadores de doenças, até as 
variantes cujo significado ainda é considerado incerto. Os recentes avanços tecnológicos 
incluindo a utilização dos métodos de sequenciamento massivo paralelo do DNA, conhecido como 
sequenciamento de nova geração (NGS), foram responsáveis por inovações em todas as áreas 
da genética clínica, e, principalmente, no diagnóstico molecular.
 Nos últimos anos, a anotação precisa das variantes nas 
regiões codificantes e nas regiões intergênicas, não 
codificantes, vem sendo essencial para entender os efeitos 
funcionais que alteram o equilíbrio do genoma e perturbam a 
regulação gênica. 
Concluindo…
ATÉ A PRÓXIMA!