Toxicologia: Efeitos tóxicos.

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Agentes tóxicos 
É uma substância capaz de causar dano a um sistema biológico, alterando seriamente uma função e sob certas condições, podendo levar à morte. 
RELAÇÃO DOSE/RESPOSTA E DOSE/EFEITO
Um ponto importante é a dose ou concentração do agente, pois praticamente toda substância pode ser perigosa em certas doses e não exibir perigo em doses baixas. Esse aspecto está ligado à relação dose-resposta, ou seja, doses gradativas de um determinado agente geralmente produzem respostas mais intensas à medida que são aumentadas. 
Com base nessa relação, são realizados testes que geralmente utilizam roedores, e por meio da administração via oral ou intraperitoneal são avaliadas diversas doses da substância de interesse. Esses testes permitem determinar a dose limite que pode ser aplicada sem causar efeitos nocivos, bem como determinar a dose letal (DL50) do agente tóxico. Portanto, praticamente todas as substâncias químicas conhecidas são capazes de produzir lesão ou morte, desde que estejam presentes em quantidades suficientes.
	Efeito graduado: doses graduais de um medicamento administrado a um indivíduo geralmente resultam em uma magnitude maior de resposta à medida que a dose aumenta.
	Efeito quântico: a porcentagem da população afetada aumenta à medida que a dose é aumentada. Usado para determinar o DL50 dos medicamentos.
TEMPO DE EXPOSIÇÃO
Outro aspecto significativo é o tempo de exposição, pois mesmo que um agente seja considerado altamente tóxico, ele pode apresentar baixo risco, devido à baixa exposição, e o contrário também se aplica, uma substância de baixa toxicidade pode ser de alto risco por conta de uma exposição elevada. 
Além disso, um indivíduo pode receber uma única exposição a um determinado agente, ou várias exposições em um período de 24 horas (agudo), e esse evento ser o suficiente para que haja manifestação dos efeitos tóxicos. Ou pode ser necessário que o indivíduo seja exposto por um tempo maior ao agente, para que os efeitos tóxicos comecem a aparecer, seja exposição subaguda (até um mês), subcrônica (1 a 3 meses) ou ainda crônica (de 3 meses a anos).
CLASSIFICAÇÃO DOS AGENTES TÓXICOS
São classificados em agentes químicos, físicos e biológicos.
1.1. AGENTES QUÍMICOS
PRAGUICIDAS: Essa classe de compostos é usada para prevenir, destruir, repelir ou mitigar pragas. Geralmente suas formulações contém diversos compostos dentre os quais alguns têm ação efetiva e outros são utilizados apenas para melhorar a mistura, a diluição, a aplicação e a estabilidade. No entanto, esses compostos que não possuem ação efetiva podem induzir toxicidade. Além disso, a maioria dos praguicidas não são seletivos para espécies-alvo e, portanto, podem causar efeitos adversos em outras espécies, principalmente no homem. 
É amplamente conhecido que a exposição a esses agentes pode ocorrer por via oral e que altas doses podem causar intoxicações graves e levar à morte. Por conta disso, muitos casos de intoxicação envolvendo praguicidas estão relacionados à tentativa de suicídio ou ingestão acidental por conta de armazenamento inadequado. Além da ingestão, a intoxicação pode ocorrer por exposição inalatória e dérmica durante o manuseio, aplicação e/ou em casos de derramamento acidental em partes do corpo que estejam desprotegidas. Os praguicidas podem ainda ser absorvidos pela pele quando ficam depositados nas roupas dos indivíduos e por isso é extremamente importante o uso de equipamentos que protejam a pele e evite a inalação desses agente.
De maneira geral, os praguicidas podem ser classificados como: 
	Inseticidas: utilizados no controle de insetos que são considerados pragas. Todos os inseticidas químicos usados atualmente, agem no sistema nervoso central dos insetos. No entanto, não são seletivos, e por isso exibem alta toxicidade para animais não alvo e são responsáveis anualmente por várias intoxicações humanas e mortes. Também podem ser caracterizados como inseticidas os repelentes e larvicidas. Os inseticidas mais utilizados são os compostos organofosforados, os carbamatos, os piretroides e compostos organoclorados. Entre os menos utilizados estão os rotenoides, a nicotina e avermectinas.
	Herbicidas: usados contra ervas daninhas, são capazes de causar danos graves em plantas ou a morte por vários mecanismos como inibição da fotossíntese, inibição respiratória, regulação do crescimento, inibição de síntese proteica, de síntese de lipídeos, de enzimas específicas e interferência na membrana celular. Existem herbicidas que são aplicados antes da semeadura (pré-plantio), antes do aparecimento de ervas daninhas (pré-emergentes) e após a germinação das culturas ou das ervas daninhas (pós-emergentes). Podem, ainda, ser classificados em herbicidas de contato ou de translocação, os quais são absorvidos e atingem os tecidos internos da planta. Os herbicidas que são seletivos atingem apenas as ervas daninhas enquanto os não seletivos podem matar toda a vegetação. São comumente usados como herbicidas os compostos clorofenoxi (2,4-D), os compostos bipirimídicos (Paraquat), as cloroacetanilidas, as triazinas (atrazina) e os aminoácidos fosfonometil (glifosato). 
	Fungicidas: atuando contra fungos e bolores, os fungicidas vão de estruturas simples de compostos inorgânicos, como o sulfato de cobre, até compostos orgânicos complexos. Em sua maioria, protegem plantas e superfícies e são aplicados antes de uma potencial infestação por esporos, mas também existem alguns que podem ser usados para tratar as plantas após o início da infestação. Normalmente os fungicidas exibem baixa toxicidade aguda, mas alguns foram banidos por serem associados a graves surtos de intoxicação. São exemplos de fungicidas: ditiocarbamatos, fungicidas inorgânicos e organometálicos. 
	Rodenticidas: usados contra roedores que são vetores de doenças, os rodenticidas devem ser eficazes para as espécies-alvo, pois são incorporados em iscas em pequenas quantidades. São seletivos, sendo específicos para cada espécie e de baixa toxicidade para as demais. Existem casos de ingestão acidental, principalmente de crianças, e esses casos podem exibir efeitos tóxicos, mas terminam sem sequelas. São utilizados como rodenticidas o ácido fluoroacético e derivados e anticoagulantes. 
	Fumigantes: atuam contra insetos, ácaros, nematoides, sementes de ervas daninhas, fungos e roedores, e estão na forma gasosa quando exercem ação praguicida. Em geral, são altamente reativos, citotóxicos e não seletivos. Apresentam risco considerável de exposição inalatória, e menor risco de exposição dérmica e oral quando estão em estado sólido ou líquido. São exemplos de fumigantes o brometo de metila, o 1,3-dicloropropeno e o enxofre.
METAIS PESADOS: são amplamente utilizados em processos industriais e produtos de consumo e não são biodegradáveis. Apesar de não serem criados ou destruídos pela ação humana, o seu uso impacta nos níveis ambientais desses agentes, e pode causar alteração na forma química ou especiação, impactando em seu potencial tóxico. Em geral, são encontrados no estado sólido, possuem elevada refletibilidade, condutividade elétrica e térmica, bem como alta maleabilidade e força mecânica.
Os metais podem se bioacumular no organismo, pois interagem com sistemas biológicos perdendo um ou mais elétrons para formação de cátions. Por conta disso, exibem toxicidade significativa em humanos, causando efeitos adversos como ligação adventícia, mimetismo de elementos essenciais, estresse oxidativo, inibição de enzimas críticas, danos ao DNA e proteínas e modulação da expressão gênica. Os efeitos tóxicos dos metais pesados estão inteiramente relacionados à dose, à via de exposição, à duração e frequência da exposição, assim como às características do indivíduo exposto como a capacidade de biotransformação, pois a maioria dos casos de intoxicação via oral ocorrem em crianças e em idosos também.
São muitos os metais que causam toxicidades em humanos, dentre os principais estão: 
	Arsênio: presente em alimentos como frutos do mar, sua exposiçãoocupacional está ligada à fabricação de praguicidas, produtos agrícolas e indústrias de fundição. Sua exposição ambiental ocorre por meio da ingestão de água contaminada e queima de carvão contendo altos níveis desse metal. A exposição aguda a altas doses pode induzir febre, anorexia, hepatomegalia, melanose, arritmia cardíaca e falência hepática podendo levar à morte. Sua ingestão pode causar irritação do sistema digestório, dano neurológico no sistema nervoso periférico e degeneração walleriana dos axônios. Após alguns dias de exposição, pode aparecer anemia, leucopenia e granulocitopenia. Já em exposição crônica, é comum a ocorrência de câncer de pele, assim como alterações hepáticas que podem resultar em carcinoma hepatocelular. 
	Cádmio: esse metal é um subproduto da fundição de zinco e chumbo e está presente principalmente em baterias de níquel-cádmio, também é usado na galvanoplastia, em ligas para resistência à corrosão, e como pigmento para tintas e plásticos. Os alimentos são sua principal fonte para a população, pois muitas plantas acumulam esse elemento do solo. Frutos do mar, rins e fígado de animais também acumulam esse metal. Também está presente no cigarro e por conta disso o tabagismo é uma das principais fontes de exposição. No ambiente de trabalho, a inalação também é a maior via de exposição, no refino de minérios de zinco e chumbo, na produção de ferro, fabricação de cimento, queima de combustíveis fósseis, dentre outros. A ingestão de altas concentrações pode causar grave irritação gastrointestinal, induzindo náuseas, vômitos e dor abdominal. Por sua vez, a inalação pode produzir pneumonite aguda com edema pulmonar. A exposição crônica a baixas concentrações pode causar danos renais, doenças pulmonares, osteoporose, doenças cardiovasculares e câncer.
	Chumbo: mais comumente encontrado em tintas, sua principal via de exposição é a alimentar, no entanto sua ingestão vem diminuindo. Esse metal pode induzir vários efeitos adversos dependendo da dose e tempo de exposição, que vão desde inibição de enzimas até a indução de patologias graves e morte, causando efeitos no sistema nervoso central, neuropatia periférica, nefropatia crônica, hipertensão. Em crianças, está relacionado à encefalopatia. 
	Mercúrio: este metal popularmente conhecido por estar presente nos termômetros tem sua principal rota de exposição no consumo de peixes, e seus compostos inorgânicos também são encontrados nos alimentos. Sua exposição ocupacional ocorre na indústria cloro-álcali e na fabricação de diversos instrumentos científicos, aparelhos de controle elétricos, na odontologia e na extração de ouro. A exposição acidental ao mercúrio pode ocorrer devido à quebra de algum desses produtos. A inalação de altas concentrações deste metal pode causar bronquite aguda e corrosiva, pneumonite intersticial, efeitos no sistema nervoso central como síndrome astênica vegetativa, podendo ser fatal. Além disso, o mercúrio inorgânico pode causar problemas renais e o metilmercúrio pode causar neurotoxicidade.
 
	Níquel: esse metal é produzido dos minérios de sulfeto e óxido de silicato, e é utilizado em ligas metálicas e na galvanoplastia. Sua exposição ocupacional ocorre pela inalação de aerossóis, poeiras ou fumos que contêm esse metal, bem como pelo contato dérmico durante a sua produção, nos processos de fundição, galvanoplastia, solda e em baterias níquel-cádmio. Normalmente causa apenas dermatite de contato, no entanto, o níquel carbonila é extremamente tóxico e pode causar cefaleia, náuseas, vômitos, dor epigástrica ou no peito, tosse, hiperpneia, cianose, sintomas gastrointestinais e fraqueza, febre e leucocitose, podendo progredir para pneumonia, falência respiratória, edema cerebral e morte. 
FÁRMACOS: podem ser definidos como substâncias de estrutura química conhecida, capazes de modificar uma ou mais funções em um sistema biológico. Em doses terapêuticas, são utilizados para promover a melhora no quadro de diversas doenças, entretanto, doses mais elevadas podem causar efeitos tóxicos e levar à morte. Dessa forma, é extremamente importante quantificar sua segurança relativa pelo índice terapêutico (IT) que é obtido pela relação entre a DL50 e a dose eficaz média DE50 (IT=DL50/DE50).
Existe ainda, como alternativa, a margem de segurança que consiste na diferença entre a dose eficaz habitual e a dose que produz efeitos colaterais graves ou de risco à vida, e é obtida pela comparação entre a DE99 do efeito terapêutico com a DL1 do efeito letal, e expressa da seguinte forma margem de segurança = DL1 /DE99.
Os fármacos podem induzir vários efeitos, sendo que, normalmente, apenas um é efetivo para o tratamento. Os demais são efeitos indesejáveis que não exibem ação prejudicial, chamados de efeitos adversos, ou podem causar danos no organismo, caracterizados como efeitos tóxicos. Os danos tóxicos podem ainda ser classificados como farmacológicos, patológicos e genotóxicos, 
Em casos de intoxicação por fármacos, na grande maioria das vezes a ação tóxica é baixa, no entanto, algumas medidas devem ser adotadas, como estabilização inicial do paciente. Em casos graves, pode haver entubação endotraqueal, assistência ventilatória, manutenção farmacológica da pressão arterial e/ou circulação extracorporal. Outra ação importante é verificar o padrão clínico de toxicidade a fim de identificar quais os possíveis medicamentos que induziram o quadro. A seguir, realizar a descontaminação do paciente, sendo que essa conduta irá depender da via de exposição ao agente (inalação, ingestão, injeção etc.). Primeiramente a absorção deve ser interrompida. Quando a exposição é por via oral, pode ocorrer o esvaziamento gástrico, a adsorção da substância e a catarse. No entanto, o esvaziamento gástrico não é muito recomendado, sendo a administração de carvão ativado uma das medidas mais realizadas. Caso o fármaco já tenha sido completamente absorvido, a excreção pode ser acelerada por alguns métodos, como o processo de armadilha iônica em urina alcalina ou técnicas extracorpóreas como diálise peritoneal, hemodiálise ou hemoperfusão. Outra opção é a utilização de antídotos, que envolve o antagonismo ou a inativação química da substância.
1.2. AGENTES FÍSICOS
Os principais tipos de radiação são liberados por partículas
alfa que são núcleos de hélio com dois prótons e dois nêutrons com carga de +2 que são ejetados do
núcleo do átomo; partículas beta carregadas negativamente ou pósitrons carregados positivamente, onde o decaimento de partículas beta ocorre quando um nêutron no núcleo de um elemento é transformado em um próton ou elétron que é ejetado; raios gama, onde o núcleo libera excesso de energia, normalmente após uma transição alfa, beta ou de pósitron; e o raio X, onde ocorre a remoção de um elétron da camada mais externa e acontece um rearranjo de elétrons atômicos, liberando a energia do raio X. 
É interessante ressaltar que a interação da radiação com a matéria ocorre pela perda de energia, ou seja, quando a radiação passa através da matéria, podendo ser um pedaço de papel, um bastão de ferro ou até mesmo o corpo humano, terá como resultado a produção de um par iônico (um elétron e um resíduo atômico carregado positivamente). Assim atua a energia ionizante. Essa perda de energia eleva os elétrons atômicos para um estado excitado e é cerca de duas vezes o potencial de ionização da maioria dos gases ou outros elementos porque inclui a energia perdida no processo de excitação, diferentes densidades de ionização resultam em raios gama, partículas beta e partículas alfa. 
Podem emitir baixa radiação ionizante o raio X e raios gama que resultam em poucas ionizações atravessando o núcleo celular, ou alta radiação ionizante, que pode produzir milhares de ionizações fornecendo alta dose para a célula. No entanto, dentro do núcleo, mesmo a baixa ionização poderá ocasionar densa ionização sobre a dimensão da estrutura do DNA devido aos elétrons de baixa energia que são acionados. 
Dessa forma, a ionização pode quebrar ligaçõesno DNA e causar quebras nas duas fitas, podendo ocasionar efeito direto, depositando energia diretamente no DNA (ionização direta), ou efeito indireto, pela ionização de outras moléculas associadas ao DNA, como o hidrogênio e o oxigênio, provocando a formação de radicais livres que também podem causar danos ao DNA. Acredita-se que 35% dos danos causados no DNA sejam por ionização direta e 65% por efeito indireto.
Um efeito isolado com baixa radiação ionizante pode causar o rompimento de ligações químicas em moléculas celulares, mas na maioria das vezes será reparado por enzimas celulares. A alta radiação ionizante pode causar diversas ionizações, e consegue atravessar a fita dupla do DNA. Portanto, a maioria dos danos causados resultará na quebra da estrutura do DNA e na indução de danos mais complexos como quebra na dupla fita com danos adjacentes, que podem ser irreparáveis. Por conta disso, a radiação sempre está ligada à maior incidência de câncer e a danos genéticos, que se ocorrerem em células germinativas, podem ser repassadas para futuras gerações. 
O DL50 em humanos irradiados no corpo inteiro após 30 dias é de 4Gray. Um dos principais efeitos da exposição a altas doses de radiação é a morte celular. Por conta disso, se essa exposição provocar a morte de um elevado número de células pertencentes a um mesmo órgão, o funcionamento deste órgão pode ser definitivamente prejudicado. Os efeitos decorrentes da exposição à radiação são dependentes da dose. Dessa forma, doses mais baixas (0,25 a 1Gy) podem causar efeitos como náusea, diarreia e depressão no sistema sanguíneo. Doses entre 1 e 3Gy baixam a imunidade, propiciando infecções por agentes oportunistas; doses maiores (3 e 5Gy) podem causar hemorragia, perda de pelos, bem como esterilidade temporária ou permanente; doses próximas a 10Gy podem induzir inflamação pulmonar; e doses maiores causam danos no sistema nervoso e cardiovascular, levando rapidamente o indivíduo a óbito.