Antianginosos

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ANTIANGINOSOS
→Angina: ocorre quando o �uxo coronariano não é su�ciente para suprir a demanda metabólica
do tecido miocárdico, gerando desequilíbrio entre o suprimento e a demanda
→Os fármacos antianginosos promovem a redução do consumo de O2 para que aumente a
chegada dele nos tecidos
→O consumo de O2 está relacionado a frequência, contratilidade, pré-carga (pressão diastólica
vent.) e pós-carga (pressão arterial sist.)
→O suprimento de O2 está relacionado ao �uxo sanguíneo coronariano e ao �uxo regional do
miocárdio
→Um desequilíbrio entre o consumo e o suprimento de O2 pode causar a isquemia
→Isquemia:
● Principal causa é a formação da placa de ateroma que reduz a luz do vaso para a
passagem do sangue
● A isquemia do miocárdio pode levar a ativação de receptores TNFa e ativação da
caspase-1, isso tudo leva a fragmentação do DNA em um processo de morte celular
(apoptose) que acarreta a degeneração do tecido
- Com a degeneração não ocorre mais a formação de cardiomiócitos
● A isquemia do miocárdio também pode levar a redução de ATP e do funcionamento de
bombas de íons que leva ao acúmulo de cálcio no citoplasma e isso dispara vias de
sinalização e ativação de proteases que destroem as membranas celulares levando a
necrose e a morte celular
→ Fatores de risco para o desenvolvimento de placa aterosclerótica
● As placas de ateroma são o maior fator de risco para a angina
● Hipertensão arterial sistêmica
● Diabetes me�itus
● Tabagismo
● Aumento de triglicerídeos
● Aumento da relação LDL-HDL: aumento de LDL (colesterol ruim que se acumula no vaso
sanguíneo)
● Obesidade central (alta relação cintura-quadril)
● Sedentarismo
● Idade > 55 anos (homens) e > 65 anos (mulheres)
● História familiar de coronariopatia precoce (colesterol alto devido a genética)
→ Tipos de angina
● Angina primária, variante, de Prinzmetal, vasoespática ou de repouso: : vasoespasmo das
coronárias epicárdicas ou de suas rami�cações maiores
- É mais rara, gerada por uma contração espontânea dos vasos que obstrui a
passagem sanguínea gerando hipóxia
● Angina típica ou induzida por esforço, estável, clássica, secundária: aterosclerose
- Induzida por esforço
● Angina instável: vasoconstrição das coronárias, agregação plaquetária, ruptura das
placas de ateroma e aumento do consumo de oxigênio cardíaco
- Paciente com os dois tipos de angina
→ Manejo clínico: controle de fatores predisponentes e possíveis desencadeantes de crises
● Controle da hipertensão arterial sistêmica: a pressão aumenta a pré e a pós carga e o
coração precisa de mais energia para bombear o sangue
● Controle da insu�ciência cardíaca
● Eliminar tabagismo, obesidade
● Redução de esforços físicos: depende do estágio da doença, se for numa fase menos
avançada é recomendada atividade física como prevenção
● Administração de fármacos antianginosos e de medicamentos capazes de reduzir a
mortalidade (AAS e hipolipemiantes - estatinas)
● Tratamento cirúrgico ou angioplastia para pacientes de risco ou que não respondem a
medicação
→ Tratamento farmacológico da angina:
● Duas frentes: aumento do �uxo sanguíneo coronariano e redução do trabalho cardíaco e
prevenção do risco de infarto e da aterosclerose
● Visa aumentar o �uxo sanguíneo coronariano e reduzir o trabalho cardíaco
- Diminuir a frequência cardíaca
- Diminuir o volume ventricular
- Diminuir a pressão sanguínea
- Diminuir a força de contração
● Classes farmacológicas: nitratos orgânicos, bloqueadores dos canais de cálcio,
bloqueadores beta adrenérgicos
→ Nitratos orgânicos:
● Pró-fármacos que servem como fonte de óxido nítrico (NO)
● Após entrar na célula muscular lisa ele é oxidado e com consequente liberação de óxido
nítrico
● Podem sofrer metabolismo mitocondrial ou no retículo endoplasmático
- Nitroglicerina (alta potência, baixas doses): na mitocôndria a ALDH2 faz as
reações que liberam o óxido nítrico que vai para o citoplasma e dispara uma
cascata de fosforilação que promove o relaxamento muscular. Em altas doses
será metabolizado pelo citocromo P450
- Isordil e monocordil (baixa potência): metabolização pelo citocromo P450 no
retículo endoplasmático, se liga diretamente ao NO
● Alcoolismo: tem altas quantidades de ALDH2 o que pode aumentar a quantidade de NO
liberada em curto tempo, levando a vasodilatação exacerbada ao administrar esse
medicamento, causando a hipotensão
● Mecanismo NO:
- O processo normal (sem medicamento): Despolarização na membrana do
músculo liso causa a abertura dos canais de cálcio dependentes de voltagem e
entra cálcio na célula, estimula receptores RYR que são canais que promovem a
liberação de cálcio estocado no retículo. Ambos estimulam a calmodulina que se
liga a LCK que fosforila a miosina, causando alteração da estrutura
conformacional. Dessa forma a miosina ganha a�nidade pela actina e ocorre a
contração
- O aumento da concentração de NO dentro do citoplasma, ativa a guanilil ciclase
(GC) que aumenta GMPc ativando a PKG e consequente ativação da miosina
fosfatase que desfosforila a cadeia leve de miosina. Ocorre mudança
conformacional da miosina que perde sua a�nidade pela actina, ocasionando a
vasodilatação
- A PKG fosforila canais de cálcio dependentes de voltagem que fecham e provoca
abertura de canais de potássio devido a hiperpolarização
● A vasodilatação venosa causada pelos nitratos orgânicos no músculo liso venoso e
promove:
- Aumento da capacitância venosa - redução da resistência vascular
- Redução da pré carga ventricular
- Redução do volume intracardíaco
- Redução da pressão intraventricular
- Redução na tensão da parede do vaso
- E tudo isso promove a diminuição da necessidade de O2
● Em resumo a ação dos antianginosos envolve:
- Redução do trabalho cardíaco pela redução da pré carga (venodilatação) e da pós
carga (redução da onda re�exa arterial) levando a redução da necessidade de O2
pelo miocárdio
- Redistribuição do �uxo coronariano em direção a áreas isquêmicas através de
colaterais
- Alívio do espasmo coronariano
● Obs: esses fármacos podem ser administrados por via sublingual e tem efeito de ação
mais rápido porque ele não possui ativação hepática mas sim na célula muscular lisa.
Além disso por NO ser um gás tem menor tempo de meia vida e se precisasse passar
pelo fígado não ia “durar” tanto tempo
● Nitroglicerina (tridil): pode ser administrado via transdérmica, sublingual e intravenosa
(início de ação imediato)
- Sublingual: início de ação em 1 minuto e a duração é de até 60 min
● Isossorbida (isordil): pode ser administrado via sublingual
- Sublingual: início de ação de 1 a 2 minutos e tem duração de 3 a 4 horas
● Procedimento em casos de crise de angina:
- Paciente deve repousar na posição sentado devido ao risco de hipotensão e
deitado aumenta o retorno venoso e trabalho cardíaco
- Administração de 5mg de isossorbida via oral
● Reações adversas:
- Cefaléia e hipotensão postural
- Pode causar tontura, fraqueza
- Reação é acentuada pelo álcool
● Tolerância aos nitratos:
- Limita a e�cácia e depende da dose e da frequência de uso: mais comum nos
fármacos com ação prolongada
- Hipóteses:
1. Depleção vascular de radicais sul�drilas:
2. Ativação neurohumoral compensatória: excesso de nitratos pode ativar o sistema
adrenérgico e causar taquicardia e ativar o sistema renina angiotensina que
produz angiotensina II e gerar vasoconstrição/ retenção de água
3. Geração dos radicais livres: redução da guanilil ciclase levando a redução de GMPc
- Prevenção: omissão da dose por 8-12h por dia, terapia IECA, vitamina C, carvedilol e
hidralazina
● Interações medicamentosas:
- Com inibidores da PDE5: sildena�la (viagra), tadala�a (cialis) e vardena�la
(levitra)⇒ sinergismo que aumenta a potência do fármaco. Esses
medicamentos protegem o metabolismo do GMPc, como o PDE5, com o bloqueio
dessa enzima ocorre aumento do GMPc, de PKG e consequentemente miosina
fosfatase
→ Bloqueadores dos canais de cálcio:
● Fenilalquilaminas (verapamil)
● Diidropiridinas, nifedipino, anlodipino, felodipino
● Benzotiazepinas (diltiazem)● São fármacos que bloqueiam a entrada celular de cálcio através dos canais de cálcio:
atuam sobre os canais do tipo L
● Mecanismo de ação: se ligam à subunidade a1 do canal de cálcio voltagem dependente do
tipo L e impedem a passagem de cálcio
- Atuam sobre os músculos cardíacos e liso
- O verapamil afeta preferencialmente o coração enquanto que a maioria das
dihidropiridinas exerce maior efeito na musculatura lisa, o diltiazem é
intermediário
- Dihidropiridinas tem grande efeito vasodilatador
- Tem efeito vasodilatador: ao inibirem a passagem de cálcio, ocorre redução do
cálcio no citoplasma e não tem liberação de cálcio armazenado no retículo,
consequentemente não ocorre mudança conformacional da miosina e não ocorre
contração
● Efeito inotrópico negativo: redução da força de contração do coração (redução de pressão
e consumo de O2)
- Verapamil, diltiazem e nifedipino
- Verapamil e diltiazem: lenti�cação dos sistemas de condução
● Efeitos cardiovasculares:
- Vasodilatação arteriolar
↳ Redução da pós carga:↓ trabalho cardíaco e consumo de O2
↳ Vasodilatação da artéria coronariana:↑ oferta de O2
↳ Prevenção do vasoespasmo da angina variante
- Efeitos inotrópico e cronotrópico (muda ritmo cardíaco) negativos
↳ Nodo sinusal: bradicardia sinusal↓ consumo de O2
↳ Ventrículos:↓ contratilidade,↓ consumo de O2
↳ Nodo atrioventricular:↓ velocidade de condução
● Indicações terapêuticas:
- Angina estável vasoespástica: diidropiridínicos de ação prolongada são os mais
indicados (verapamil e diltiazem)
- Para pacientes com contra indicação de beta bloqueadores: administrar
verapamil ou diltiazem
- Quando a monoterapia com betabloqueador não controlar a angina pode associar
aos diidropiridínicos porém não é recomendável associar ao verapamil e diltiazem
devido a ação potente bradicardizante
● Efeitos adversos:
- Relacionados a vasodilatação excessiva
- Tontura, hipotensão, cefaléia, rubor, agravamento de re�uxo gastro esofágico
- Prisão de ventre (verapamil), edema periférico, tosse, sibilos, edema pulmonar
- Cãibras (nimodipino)
● Interação com digoxina: verapamil (inibidor da glicoproteína P) inibe a eliminação de
fármacos como digoxina e pode levar a intoxicação por digitálicos
→ Inibidores beta adrenérgicos:
● Inibem a via PKA (que normalmente aumenta força de contração)
● Efeitos gerais: promove efeito cronotrópico e inotrópico negativos, reduz débito
cardíaco e consequentemente reduz a pressão arterial
● Efeito farmacológico:
- Redução da frequência e contratilidade miocárdicas e do débito cardíaco
- Redução da secreção de renina: pelo bloqueio de receptores beta-adrenérgicos do
aparelho justaglomerular
● Efeitos adicionais: podem contribuir para sua capacidade de reduzir a pressão arterial
- Carvedilol: bloqueia entrada de cálcio, promove abertura de canais de potássio
● Primeira escolha de medicamento para tratar angina estável:
- Redução de mortalidade e morbidade
- Primeira opção na hipertensão arterial associada a doença coronária ou arritmias
cardíacas
- Contraindicado em pacientes com asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e
bloqueio atrio-ventricular de segundo e terceiro graus
- Porém não deve ser usado para alívio sintomático em pacientes com angina
vasoespástica
● Efeitos adversos:
- Pode induzir ICC em indivíduos suscetíveis ou exacerbar a já existente
- Bradicardia
- Bradiarritmias fatais em pacientes com defeitos de condução atrioventricular
parciais ou incompletos
- Interrupção abrupta após tratamento prolongado pode exacerbar a angina e
aumentar risco de morte súbita
- SNC: fadiga, distúrbios do sono, depressão
- Metabolismo: pode comprometer o reconhecimento da hipoglicemia pelo
paciente, retardo da recuperação da hipoglicemia
- Pode ocorrer agravamento dos sintomas da doença vascular periférica
● Associação medicamentosa:
- B-bloq. + nitratos: potencializa o efeito terapêutico de cada um na angina e
impede a taquicardia re�exa induzida pelos nitratos
- B-bloq. + nifedipina: impede taquicardia re�exa induzida pela nifedipina
- B-bloq. + verapamil ou diltiazem: cautela devido aos efeitos inotrópicos e
cronotrópicos negativos, bradicardia acentuada, bloqueio atrio-ventricular e
insu�ciência cardíaca
→ Tratamento farmacológico da angina:
● Prevenção do risco de infarto: dieta com redução de carboidratos e lipídios, inibidores da
agregação plaquetária e dislpemiantes (hipolipemiantes)
→ AAS: indicado para todos os pacientes
● Na COX-1 o AAS se liga irreversivelmente a serina 530 impedindo a ligação do ácido
araquidônico
● Caso o paciente não tolere o AAS: devido a problemas gástricos por exemplo
- 1 escolha: clopidogrel
- 2 escolha: ticlopidina
→ Tratamento farmacológico das dislipidemias:
● Substâncias que reduzem LDL: estatinas, �bratos, resinas de ligação de ácidos biliares,
ácido nicotínico e probucol
● Estatinas:
- Inibem a atividade da enzima HMG-CoA redutase no hepatócito, enzima
responsável pela produção de colesterol no fígado
- Isso reduz os níveis de colesterol no hepatócito e faz aumentar (devido a
transcrição gênica) a expressão de receptores para LDL
- Dessa forma, o hepatócito se torna mais capaz de depurar LDL do plasma e
excretar o colesterol na bile
- Ou seja, provoca a redução de LDL plasmático
- Tratamento é iniciado quando LDL > 130 mgdl associado ao risco cardiovascular
- As estatinas reduzem também os triglicerídeos
- Deve ser administrada à noite porque a síntese de colesterol hepática é máxima
entre 00:00 e 2h da manhã
- Outros efeitos da estatina:
↳ Proteção endotelial: aumenta a produção de NO
↳ Estabiliza placas de ateroma: inibem a in�ltração de monócitos e a secreção de
metaloproteínases
↳ Desempenham papel anti-in�amatório
↳ Redução da agregação plaquetária por mecanismo desconhecido
- Efeitos adversos:
↳ Hepatotoxicidade dose dependente: é recomendado o acompanhamento da
enzima hepática pois pode aumentar transaminases hepáticas em até 3x
↳ Miopatia (rabdomiólise) dose dependente: provoca aumento na creatinoquinase
(CPK) 10x acima do normal
↳ Interações medicamentosas que aumentam o risco de rabdomiólise:
genfobrozila, digoxina, ciclosporina, varfarina e macrolídeos