Glicocorticóides

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Glicocorticóides
HORMÔNIOS CORTICOSTERÓIDES
● Mineralocorticóides (aldosterona): regulação dos eletrólitos (sódio, potássio, água),
retém sódio e água
● Glicocorticóides (cortisol): regulação do metabolismo
● São produzidos pelas suprarrenais
- Medula suprarrenal: composta por células cromafínicas (origem neuronal)
➢ Produção de catecolaminas: noradrenalina, adrenalina
- Córtex suprarrenal
➢ Produção de hormônios sexuais (zona reticular), glicocorticóides (zona
fasciculada) e aldosterona (zona glomerulosa)
● Modulação da síntese de cortisol: eixo hipotálamo, hipó�se e suprarrenal
- No hipotálamo é produzido o hormônio CRH (hormônio liberador de
corticotro�na) que ativa receptores na adenohipó�se que começam a liberar
corticotro�na (ACTH - hormônio adrenocorticotró�co) na corrente sanguínea e
será conduzido para as suprarrenais onde vai ativar receptores de ACTH e
estimular a produção de cortisol
- O receptor de ACTH é o receptor de mineralocorticóides do tipo 2 acoplado à
proteína Gs. A proteina Gs ativa a adenililciclase, promove a produção de AMPc e
ativa a PKA, causando aumento da síntese de glicocorticóides,
mineralocorticóides e hormônios sexuais
● Resposta das células adrenocorticais ao ACTH:
- Fase aguda: aumenta o suprimento de colesterol
➢ As células do córtex começam a captar colesterol da corrente sanguínea
para encher a célula com o precursor do hormônio
- Fase crônica: aumento da transcrição de enzimas esteroidogênicas
➢ Enzimas que pegam o colesterol e transformam em cortisol
FATORES QUE INFLUENCIAM A SÍNTESE E LIBERAÇÃO DE CORTISOL
● Ciclo circadiano, nocicepção, neurotransmissores e estresse
● Ciclo circadiano:
- Cortisol aumenta e diminui de acordo com a exposição solar e horários do dia
- Pico de cortisol: 8h da manhã e começa a diminuir as 16h da tarde e seu mínimo
00h
- Núcleo supraquiasmático (hipotálamo): diretamente conectado com a retina,
então estímulos luminosos disparam potenciais de ação na retina que ativam os
neurônios desse núcleo que estimulam a liberação de corticotro�na no sangue
que irá estimular a produção de cortisol
● Nocicepção:
- Ao sentir dor, os neurônios encaminham a mensagem ao corno da raiz dorsal da
medula, onde o neurônio primário faz sinapse com o secundário e a informação
será levada ao tálamo que espalha a dor para o córtex e informa ao organismo
- Esses neurônios também se conectam ao hipotálamo que libera o CRH que ativa a
adenohipó�se e libera ACTH que nas suprarrenais do córtex aumenta a produção
de cortisol
- Além disso, se o organismo estiver com in�amação, as citocinas produzidas que
atravessam a barreira hematoencefálica também estimulam a produção de
cortisol
- O cortisol atua nos tecidos:
➢ Aumenta produção de adipócitos
➢ Diminui síntese de células musculares
➢ Aumenta produção hepática de açucar e gordura
➢ Causa danos cardiovasculares
➢ Aumento da pressão arterial
- Na tentativa de reduzir a in�amação, o cortisol atua bloqueando as células
imunes
● Neurotransmissores:
- Acetilcolina, serotonina e norepinefrina estimulam a produção de cortisol
- Estimulam o hipotálamo
- Noradrenalina: bifásica pois age em receptores acoplados à proteína Gs, Gq e Gi
➢ Receptores alfa e beta 1: ativam o hipotálamo
➢ Receptores alfa 2: bloqueiam o hipotálamo
- GABA: bloqueia diretamente a atividade elétrica da secreção de cortisol
● Estresse:
- Estimula a secreção de cortisol que vai estimular os neurônios e ativar
mecanismos apoptóticos gerando neurodegeneração no hipocampo córtex pré
frontal e leva a sintomas depressivos
- Quanto mais estresse mais perda de massa encefálica
- Os medicamentos antidepressivos proporcionam suporte de neurotransmissores
que protegem o cérebro bloqueando a apoptose e aliviando os sintomas
- O excesso de cortisol reduz a neurotransmissão mediada por receptores de
serotonina no hipocampo
➢ Mudança na expressão de receptores de serotonina no hipocampo,
reduzindo o número de receptores 5HT1a
GLICOCORTICÓIDES
● Prednisolona (vendido como prednisona); cortisona; hidrocortisona
● Cortisol ou hidrocortisona: regulação do metabolismo de carboidratos, lipídios e
proteínas e ação antiin�amatória
● Age em células dendríticas, macrófagos promovendo o aumento e diminuição de algumas
citocinas fazendo com que a célula não consiga atuar corretamente
● Promove modi�cações nos �broblastos que reduzem sua capacidade de cicatrização
devido a redução das citocinas pró in�amatórias
● Causa redução de osteoblastos (formação de células ósseas) e aumento de osteoclastos
(que destroem matéria óssea)
● O receptor de glicocorticoide possui quatro domínios e �ca no citoplasma
- Porção carboxi-terminal é onde se ligam os esteroides
● O cortisol é liberado na corrente sanguínea e atravessa livremente a membrana
plasmática porque tem alto caráter lipídico e interage com o receptor no citoplasma
podendo ativar e reprimir genes no núcleo celular
- Ativa genes anti in�amatórios
- Reprime a transcrição de genes pró in�amatórios ao se ligar ao NF-kB, redução
de prostaglandinas
● Os glicocorticóides também podem ter alvos no citoplasma além do núcleo, ou seja,
proteínas citoplasmáticas que vão interagir com o receptor de glicocorticóide associado
ao cortisol
- Anexina 1: inibe fosfolipase A2 causando redução de prostaglandinas,
leucotrienos
● O glicocorticóide age na transcrição de genes das citocinas que promovem aumento da
COX-2 (os antiin�amatórios atuam diretamente na COX)
● A potência dos fármacos está ligada também com a conversão a cortisol no corpo, se são
pró-fármacos
RELAÇÃO ENTRE ESTRUTURA E ATIVIDADE DOS GLICOCORTICÓIDES
● Modi�cações químicas na molécula de cortisol produziram derivados com maior
separação entre as atividades glicocorticóide e mineralocorticóide
● Essas modi�cações permitiram a obtenção de derivados com maiores potências e duração
de ação mais prolongada
- Alterações farmacodinâmicas: a�nidade e atividade intrínseca sobre os
receptores de corticosteróides
- Alterações farmacocinéticas: absorção, ligação as proteínas plasmáticas, taxa de
biotransformação metabólica, excreção e permeabilidade da membrana
● Em nenhum destes derivados se observa uma separação efetiva entre os efeitos
antiin�amatórios e os efeitos sobre o metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios
● Também não há diminuição dos efeitos supressores sobre o eixo
hipotálamo-hipó�se-adrenal
● Dupla ligação 4,5 e grupo 3-ceto são essenciais para a atividade glicocorticoide e
mineralocorticoide
● É necessário um grupo 11B-hidroxila no anel C para atividade glicocorticóide mas não
para a mineralocorticóide
● Hidroxila no C21 é requisito para atividade mineralocorticóide mas não glicocorticóide
● O grupo 17a-hidroxila está relacionado a potência antiin�amatória
● A introdução de uma ligação dupla adicional na posição 1,2 causa aumento da atividade
glicocorticóide
EFEITO DOS GLICOCORTICÓIDES NO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS, LIPÍDIOS E
PROTEÍNAS
● Aumento da gliconeogênese a partir de aminoácidos e glicerol
● Redução da absorção tecidual de glicose - resistência à insulina
● Ativação da lipólise - aumento de triglicerídeos no sangue
● Degradação de proteínas do músculo esquelético - resistência ao IGF-1
● No adipócito estimula a conversão dos triglicerídeos em ácidos graxos
● Interferem na absorção de cálcio:
- Diminuição das reservas de cálcio através da diminuição da captação intestinal e
aumento da excreção renal
- Interfere nos transportadores de cálcio (aumento do número deles)
- Uso contínuo: pode causar osteoporose, osteonecrose, atraso de crescimento em
crianças
➢ Osteoporose: inibição da ação dos hormônios esteróides gonádicos,
diminuição da absorção intestinal de cálcio, efeitos supressores sobre os
osteoblastos, estimulação da reabsorção pelos osteoclastos
● Efeitos no sistema cardiovascular:
- Aumento da pressão arterial
- Músculo liso vascular: aumento da contratilidade (devido ao aumento de
receptores adrenérgicos)
- Endotélio: reduz a capacidade de vasodilatação
● Efeitos na musculatura esquelética:- Bloqueia a produção de IGF-1 que estimula proliferação de novas células e
aumenta síntese proteica
- Miopatia por esteroides: fraqueza e fadiga em pacientes com excesso de
glicocorticóides
- Diminuição da função respiratória
● Efeitos no sistema nervoso central:
- Alterações comportamentais (nervosismo, insônia, alterações do humor, surtos
psicóticos, tendências suicidas)
● Efeitos no trato gastrointestinal:
- Risco de úlceras devido a redução da síntese de PGI2
- Dexametasona é o que mais causa esse efeito
● Síndrome de Cushing:
- Depressão
- Redirecionamento de tecido adiposo para o abdome, porção dorsal das costas e
para a face
- Aumento da pressão arterial
- Manchas roxas
- Aparecimento de estrias pois a pele �ca �na
- Alterações no metabolismo ósseo
TOXICIDADE
● Se a terapia durar mais de uma semana, observa-se aumento devido ao tempo e a dose
● Os glicocorticoides não são especí�cos nem curativos, com exceção de pacientes que
recebem terapia de reposição
● São paliativos devido a ação antiin�amatória e imunossupressoras
● Para diminuir a supressão do eixo hipotálamo-hipó�se-suprarrenal deve administrar pela
manhã em dose única e terapias em dias alternados
APLICAÇÕES CLÍNICAS
● Artrite reumatoide: prednisona 5-10mg/dia
● Síndrome nefrótica: prednisona durante 6 semanas
● Doença alérgica grave: metilprednisolona IV 6/6 hrs
● Asma brônquica: metilprednisolona 30-60 mg IV 6/6 hrs
● Doenças oculares: solução oftálmica de dexametasona
● Doenças cutâneas: pomada de hidrocortisona
● Doenças gastrointestinais (in�amatória): prednisona
● Neoplasias malignas
● Terapia de reposição: pacientes com insu�ciência suprarrenal primária (Síndrome de
Addison) apresentam diminuição do cortisol e o aumento de MSH e ACTH causa
hiperpigmentação
- O hormônio melanócito estimulante ativa o receptor MC1-R e promove produção
de eumelanina e feomelanina
- Sintomas: fraqueza muscular, perda de peso, redução de apetite, escurecimento
da pele…
- Tratamento com glicocorticóides:
➢ Dexametasona: por via oral, intramuscular ou endovenosa em dose única
diária
➢ Prednisona: por via oral, em dose única diária
➢ Prednisolona (pró fármaco): por via oral, em dose única diária
➢ Hidrocortisona: por via intramuscular ou endovenosa