Epidemiologia, patologia e patogenese do diagnóstico de Alzheimer disease - UpToDate

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Epidemiologia, patologia e patogênese da doença de
Alzheimer
INTRODUÇÃO
A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência e uma das principais fontes
de morbidade e mortalidade na população idosa.
As alterações neuropatológicas marcantes da DA são placas difusas e neuríticas, marcadas
pela deposição extracelular de beta amilóide, e emaranhados neurofibrilares, compostos pelo
acúmulo intracelular de proteína tau hiperfosforilada (p-tau). O estudo epidemiológico da DA
está sendo transformado pela disponibilidade de novas tecnologias de biomarcadores para
medir tais alterações neuropatológicas in vivo. Grandes ensaios clínicos randomizados estão
avaliando terapias anti-amilóides e outras terapias modificadoras da doença para o
tratamento e prevenção da DA utilizando esses biomarcadores de imagem ou do líquido
cefalorraquidiano (LCR) [ 1 ].
O estudo da DA concentrou-se em três hipóteses inter-relacionadas [ 2 ]:
®
�������: C. Dirk Keene, MD, PhD, Thomas J Montine, MD, PHD
������ �� �����: Steven T DeKosky, MD, FAAN, FACP, FANA
������ �������: Janet L Wilterdink, médica
Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências são disponibilizadas e nosso processo de revisão por
pares é concluído.
Revisão da literatura atualizada até:  fevereiro de 2024.
Última atualização deste tópico:  23 de agosto de 2022.
As placas amilóides extracelulares (compostas principalmente por peptídeos beta
amilóides) são uma doença genética e de estilo de vida única devido ao aumento da
produção de beta amilóide em indivíduos mais jovens e geneticamente de alto risco e à
redução do metabolismo e remoção entre indivíduos mais velhos.
●
A doença vascular é um determinante independente da demência vascular, mas
também do aumento da deposição de amiloide e da neurodegeneração.
●
https://www.uptodate.com/
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/1
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/2
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/contributors
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/contributors
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/contributors
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/contributors
https://www.uptodate.com/home/editorial-policy
https://www.uptodate.com/home/editorial-policy
Este tópico se concentrará especificamente na incidência, prevalência e fatores de risco da
DA. Fatores de risco para declínio cognitivo e demência por todas as causas em geral,
derivados principalmente de estudos que definem demência de acordo com um ponto de
corte de pontuação do Mini-Exame do Estado Mental ou definição de caso similarmente
inespecífica, são discutidos separadamente. Os factores de protecção e a prevenção da
demência também são discutidos separadamente.
PATOLOGIA
A avaliação neuropatológica da DA inclui a avaliação de alterações neuropatológicas e a
correlação com dados clínicos, neuropsicológicos, de neuroimagem e outros dados
laboratoriais [ 3,4 ]. As alterações neuropatológicas essenciais da DA incluem o seguinte:
A alteração neuropatológica da DA é classificada de acordo com três parâmetros: pontuação
de distribuição da placa beta amilóide [ 9 ], estágio de distribuição do emaranhado
neurofibrilar [ 10,11 ] e pontuação de densidade da placa neurítica [ 12 ]. Uma avaliação geral
dos níveis baixo, intermediário ou alto de alteração neuropatológica da DA é obtida com base
nesses três parâmetros.
Além destas características essenciais, várias outras alterações patológicas são comumente
observadas em associação com a DA.
A demência em indivíduos mais velhos é uma síndrome que deriva mais comumente de
uma mistura individual de doenças que afetam o cérebro. A mais prevalente delas é a
DA, mas comumente ocorre junto com outras doenças do cérebro, lesão cerebral
vascular, doença de corpos de Lewy e esclerose hipocampal (EH).
●
(Veja "Fatores de risco para declínio cognitivo e demência" .)●
(Veja "Prevenção da demência" .)●
Depósitos extracelulares de peptídeos beta amilóides ( imagem 1 )●
Placas neuríticas, associadas à lesão neuronal e caracterizadas por amiloide formada a
partir de beta amilóide com neurites distróficas que frequentemente apresentam
imunorreatividade a fosfo-tau [ 5-8 ]
●
Degeneração neurofibrilar, melhor exemplificada por emaranhados neurofibrilares (
imagem 1 )
●
A angiopatia amilóide cerebral é frequentemente encontrada em casos com depósitos
parenquimatosos de beta amilóide [ 13,14 ].
●
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/3,4
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/9
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/10,11
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/12
https://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-cognitive-decline-and-dementia?search=alzheimer&topicRef=16575&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/prevention-of-dementia?search=alzheimer&topicRef=16575&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F99497&topicKey=NEURO%2F16575&search=alzheimer&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F99497&topicKey=NEURO%2F16575&search=alzheimer&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/5-8
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F99497&topicKey=NEURO%2F16575&search=alzheimer&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=NEURO%2F99497&topicKey=NEURO%2F16575&search=alzheimer&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/13,14
PATOGÊNESE
Embora a patogênese da DA permaneça obscura, todas as formas de DA parecem
compartilhar a superprodução e/ou diminuição da depuração de peptídeos beta amilóides.
Os peptídeos beta amilóides são produzidos pela clivagem endoproteolítica da proteína
madura traduzida do gene da proteína precursora beta amilóide ( APP ) e clivada pela beta-
secretase e gama-secretase. A presenilina faz parte do complexo gama-secretase, e mutações
na presenilina 1 ( PSEN1 ) ou na presenilina 2 ( PSEN2 ) parecem favorecer a produção de beta
Inclusões de acúmulo anormal de alfa-sinucleína, conhecidas como corpos de Lewy, são
comuns no cenário de níveis intermediários a altos de alterações neuropatológicas da
DA [ 15,16 ], incluindo alguns casos de DA familiar de início precoce [ 17,18 ]. Os corpos
de Lewy na DA geralmente incluem extensa deposição na amígdala. (Veja
"Epidemiologia, patologia e patogênese da demência com corpos de Lewy", seção
'Patologia' .)
●
Lesão cerebral vascular é comumente encontrada em cérebros com DA. As alterações
patológicas da lesão cerebral vascular são causadas por oligoemia, hipoxemia ou
isquemia envolvendo vasos de diferentes calibres em diferentes regiões do cérebro.
(Veja "Etiologia, manifestações clínicas e diagnóstico de demência vascular" .)
●
A esclerose hipocampal (EH) na DA é definida pela perda de células piramidais e gliose
na formação do hipocampo que está desproporcional à alteração neuropatológica da
DA [ 19 ]. A EH pode ser observada isoladamente ou no contexto de DA, degeneração
lobar frontotemporal ou lesão cerebral vascular. Uma lesão semelhante também pode
ser observada na epilepsia crônica e em outros processos que lesionam o hipocampo.
(Consulte "Epilepsia focal: causas e características clínicas", seção sobre 'Esclerose
hipocampal' .)●
Inclusões imunorreativas da proteína 43 de ligação ao DNA TAR (TDP-43), como
observadas na maioria dos casos de esclerose lateral amiotrófica e em um subconjunto
de casos de degeneração lobar frontotemporal, também são comumente observadas
em casos com alteração neuropatológica da DA [ 20 ]. Com exceção de indivíduos com
mutações específicas que causam demência frontotemporal, não está claro se as
inclusões imunorreativas ao TDP-43 nessas outras doenças neurodegenerativas são um
evento primário, secundário ou coincidente [ 21 ]. Algumas evidências sugerem que a
deposição de TDP-43 no hipocampo está associada à progressão clínica mais rápida e à
atrofia do hipocampo entre pacientes com DA [ 20,22,23 ]. (Veja "Epidemiologia e
patogênese da esclerose lateral amiotrófica", seção sobre 'Inclusões intracelulares' e
"Demência frontotemporal: Epidemiologia, patologia e patogênese", seção sobre 'FTLD-
TDP' .)
●
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/15,16
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/17,18
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-dementia-with-lewy-bodies?sectionName=PATHOLOGY&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H22134380&source=see_link#H22134380
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-dementia-with-lewy-bodies?sectionName=PATHOLOGY&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H22134380&source=see_link#H22134380
https://www.uptodate.com/contents/etiology-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-vascular-dementia?search=alzheimer&topicRef=16575&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/19
https://www.uptodate.com/contents/focal-epilepsy-causes-and-clinical-features?sectionName=Hippocampal%20sclerosis&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H3&source=see_link#H3
https://www.uptodate.com/contents/focal-epilepsy-causes-and-clinical-features?sectionName=Hippocampal%20sclerosis&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H3&source=see_link#H3
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/20
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/21
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/20,22,23
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-pathogenesis-of-amyotrophic-lateral-sclerosis?sectionName=Intracellular%20inclusions&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H9&source=see_link#H9
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-pathogenesis-of-amyotrophic-lateral-sclerosis?sectionName=Intracellular%20inclusions&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H9&source=see_link#H9
https://www.uptodate.com/contents/frontotemporal-dementia-epidemiology-pathology-and-pathogenesis?sectionName=FTLD-TDP&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H10210271&source=see_link#H10210271
https://www.uptodate.com/contents/frontotemporal-dementia-epidemiology-pathology-and-pathogenesis?sectionName=FTLD-TDP&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H10210271&source=see_link#H10210271
amilóide em geral, ou formas mais neurotóxicas de beta amilóide. A neurotoxina final na DA é
debatida, mas evidências experimentais destacam pequenos agregados de peptídeos beta
amilóides chamados oligômeros, em oposição a agregados maiores chamados fibrilas [ 24 ].
(Veja "Genética da doença de Alzheimer", seção sobre 'Presenilina 1' e "Genética da doença
de Alzheimer", seção sobre 'Presenilina 2' .)
A patogênese da DA também envolve uma segunda proteína, a tau. Tau é uma proteína
associada aos microtúbulos que auxilia na montagem e estabilização dos microtúbulos. Na
DA, a tau torna-se hiperfosforilada e agrega-se para formar o filamento helicoidal pareado
(PHF) tau, um componente importante dos emaranhados neurofibrilares no citoplasma
neuronal. O acúmulo dessa proteína alterada é tóxico para os neurônios em modelos
experimentais. Além disso, foi proposta a transmissão de formas patológicas de tau entre
neurônios para explicar a disseminação da DA no cérebro, que segue uma progressão distinta
entre as regiões do cérebro à medida que a DA avança [ 25-27 ].
Existem várias outras vias importantes e potencialmente sobrepostas, provavelmente
envolvidas na patogénese da DA, muitas das quais foram implicadas pelos vários genes de
risco que foram identificados. Como exemplo, o gene da apolipoproteína E humana ( APOE ) é
uma lipoproteína pleiotrópica envolvida em múltiplos processos celulares, incluindo
transporte de colesterol, desenvolvimento, plasticidade sináptica e regulação imunológica,
entre outros. Existem três alelos de APOE, chamados épsilon 2 (e2), e3 e e4, e suas isoformas
codificadas também variam em diversas atividades. Pelo menos um mecanismo pelo qual a
herança de APOE e4 pode aumentar o risco de DA é o comprometimento da depuração de
beta amilóide do cérebro [ 28 ]. (Veja "Genética da doença de Alzheimer", seção sobre
'Apolipoproteína E' .)
DEFINIÇÃO DE CASO
Um diagnóstico definitivo de DA requer exame histopatológico, mas a maioria dos estudos de
DA baseia-se em critérios clínicos para definir os casos. Os critérios clínicos para um
diagnóstico de provável DA mudaram ao longo do tempo, e grande parte da literatura mais
antiga não fez distinção entre DA e outras formas de demência ou utilizou estudos
relativamente pequenos do tipo caso-controle em populações selecionadas. Os critérios
clínicos atuais para o diagnóstico de DA são discutidos separadamente. (Consulte
"Características clínicas e diagnóstico da doença de Alzheimer", seção 'Diagnóstico' .)
Os estudos continuarão a evoluir com a adoção de critérios clínicos mais sensíveis e
específicos para DA, bem como a incorporação de técnicas para medição in vivo da
neuropatologia, como a tomografia por emissão de pósitrons (PET) amilóide, que permite a
avaliação ante mortem do acúmulo de amiloide cerebral. Além disso, novos traçadores PET
estão em desenvolvimento para avaliar a tau hiperfosforilada (p-tau) para caracterizar ainda
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/24
https://www.uptodate.com/contents/genetics-of-alzheimer-disease?sectionName=Presenilin%201&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H2663399&source=see_link#H2663399
https://www.uptodate.com/contents/genetics-of-alzheimer-disease?sectionName=Presenilin%202&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H2663406&source=see_link#H2663406
https://www.uptodate.com/contents/genetics-of-alzheimer-disease?sectionName=Presenilin%202&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H2663406&source=see_link#H2663406
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/25-27
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/28
https://www.uptodate.com/contents/genetics-of-alzheimer-disease?sectionName=Apolipoprotein%20E&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H899448&source=see_link#H899448
https://www.uptodate.com/contents/genetics-of-alzheimer-disease?sectionName=Apolipoprotein%20E&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H899448&source=see_link#H899448
https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-alzheimer-disease?sectionName=DIAGNOSIS&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H406198512&source=see_link#H406198512
mais os peptídeos patológicos no cérebro vivo. No entanto, o custo dessas novas tecnologias
representa desafios para o desenvolvimento de estudos epidemiológicos em larga escala e
pode limitar o tamanho das amostras [ 2,29,30 ]. (Consulte "Características clínicas e
diagnóstico da doença de Alzheimer", seção 'Neuroimagem' .)
Uma consideração adicional é que as alterações patológicas da DA muitas vezes não são
encontradas isoladamente; muitos pacientes que morrem com demência apresentam
evidências depatologia mista. Com base nas informações de vários grandes estudos clínico-
patológicos de base populacional em adultos mais velhos, as seguintes observações podem
ser feitas sobre a relação entre patologia cerebral e fatores de risco antemortem para DA [ 31-
40 ]:
INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA
A carga geral da DA é substancial em todo o mundo [ 41-46 ]. Globalmente, cerca de 47
milhões de pessoas são afetadas pela demência [ 47 ].
Idosos  –  A DA é cada vez mais prevalente com o avanço da idade. Nos Estados Unidos, em
2011, estimava-se que 4,5 milhões de indivíduos com mais de 65 anos viviam com DA clínica;
isso incluiu 0,7 milhão de pessoas com idades entre 65 e 74 anos, 2,3 milhões com idades
entre 75 e 84 anos e 1,8 milhão com 85 anos ou mais [ 46 ]. Prevê-se que este número
aumente para 13,8 milhões nos Estados Unidos e> 130 milhões em todo o mundo até 2050. A
prevalência de demência padronizada por idade varia de 5 a 7 por cento na maioria dos
países desenvolvidos [ 42,45,47-50 ].
As estimativas da incidência de demência variam entre os estudos e dependem fortemente
da idade. Em geral, a incidência de demência dobra a cada 10 anos após os 60 anos [ 44 ]. No
estudo longitudinal Cardiovascular Health Study-Cognition Study (CHS-CS), apenas 19 dos 160
Existe uma correlação muito alta entre um diagnóstico clínico antemortem de DA e
medidas postmortem de DA.
●
Aproximadamente um terço dos indivíduos com mais de 85 anos que morrem sem
diagnóstico antemortem de demência ou DA apresentam as alterações patológicas da
DA.
●
A doença cerebrovascular é muito comum entre pessoas que morrem com demência, e
a presença de alterações patológicas da DA e doença cerebrovascular juntas é comum
entre indivíduos que morrem com demência.
●
Alterações patológicas de múltiplas doenças, conhecidas como demência mista, são o
achado mais comum em indivíduos idosos com diagnóstico clínico de provável DA. (Veja
'Doença cerebrovascular' abaixo.)
●
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/2,29,30
https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-alzheimer-disease?sectionName=Neuroimaging&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H406199175&source=see_link#H406199175
https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-alzheimer-disease?sectionName=Neuroimaging&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H406199175&source=see_link#H406199175
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/31-40
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/31-40
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/41-46
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/47
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/46
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/42,45,47-50
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/44
participantes vivos aos 93 anos permaneceram livres de comprometimento cognitivo leve ou
demência [ 51 ]. Há muito pouca diferença entre os sexos na incidência e prevalência de
demência ou DA, embora em números absolutos haja mais mulheres do que homens com a
doença, particularmente com mais de 85 anos de idade, devido a diferenças na esperança de
vida.
Em 24 estudos longitudinais, a incidência específica de demência por idade variou de 5 em
1.000 para indivíduos com idade entre 65 e 70 anos e de 60 a 80 em 1.000 para indivíduos
com 85 anos ou mais [45 ] . Exemplos de estudos individuais incluem o seguinte:
A demência é uma causa comum de morte em idosos. Em uma pesquisa do Medicare com
22.896 adultos com 65 anos ou mais, 15 doenças foram responsáveis por 70% de todas as
mortes [ 54 ]. A demência ficou atrás da insuficiência cardíaca como principal causa de
mortalidade, sendo responsável por 19% das mortes. Contudo, as estatísticas tradicionais de
mortalidade não são uma boa medida das mortes atribuídas à demência; esses números
subestimam a contribuição da demência para a mortalidade [ 54,55 ]. Embora os indivíduos
não morram de DA por si só, a doença avançada aumenta a vulnerabilidade a outras doenças,
geralmente infecções, que acabam por levar à morte.
Adultos mais jovens  –  a DA também é prevalente em adultos jovens com demência, embora
haja menos estudos de base populacional em indivíduos com idade inferior a 65 anos [ 56,57
].
Um estudo do Reino Unido estimou que a incidência de demência em indivíduos com idades
entre 30 e 65 anos era de aproximadamente 54 por 100.000 pessoas-ano [ 58 ]. As causas
mais comuns de demência nestes pacientes foram DA (34 por cento), demência vascular (18
por cento), demência frontotemporal (12 por cento), demência com corpos de Lewy (7 por
cento), demência relacionada ao álcool (10 por cento) e outras. (19 por cento). Um estudo
separado de base populacional na Inglaterra relatou uma incidência de DA de 4,2 casos por
100.000 pessoas-ano entre indivíduos com idades entre 45 e 64 anos [ 59 ].
Tendências temporais  —  Vários estudos relataram que a prevalência de demência por
todas as causas pode estar diminuindo ao longo do tempo em países de alta renda [ 41,60-66
O CHS-CS acompanhou mais de 3.000 adultos que estavam livres de demência no início
do estudo durante um período de cinco anos e capturou casos de DA ou uma mistura de
DA e demência vascular. As estimativas de incidência variaram de 32 em 1.000 pessoas-
ano com idade entre 75 e 79 anos no início até 96 em 1.000 pessoas-ano com idade ≥85
no início, com pouca diferença entre os sexos [ 52 ].
●
Num estudo de base populacional realizado em Roterdão, a incidência de demência a
curto prazo no ano 2000 foi de 1 em 1000 para idades entre 60 e 69 anos, 6,4 em 1000
para idades entre 70 e 79 anos e 26 em 1000 para idades entre 80 e 89 anos. anos [ 53 ].
●
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/51
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/45
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/54
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/54,55
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/56,57
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/58
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/59
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/41,60-66
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/52
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/53
]. Por exemplo, um estudo de base populacional em Rotterdam relatou uma diminuição da
incidência de demência em todas as faixas etárias entre 1990 e 2000, bem como um aumento
no volume cerebral como uma porcentagem do volume intracraniano [ 53 ]. Em outro estudo
usando dados do Framingham Heart Study nos Estados Unidos, a taxa de risco cumulativa de
demência em cinco anos caiu de 3,6 por 100 pessoas durante o final da década de 1970 para
2,0 por 100 pessoas no final da década de 2000 [67 ] . A magnitude do declínio foi maior para
a demência vascular do que para a demência DA, e as taxas de hipertensão, fibrilação atrial e
acidente vascular cerebral também caíram durante o mesmo período. As possíveis razões
para esta tendência incluem a melhoria dos níveis educacionais das coortes de nascimento
mais recentes que estão a atingira idade de risco de demência ou a melhoria da prevenção e
tratamento dos factores de risco para doenças vasculares. Por outro lado, as taxas de
mortalidade ajustadas por idade por DA aumentaram especificamente nos Estados Unidos na
última década [ 68 ].
Continua a ser possível que o aparente declínio na demência global seja um artefacto
introduzido pela definição de demência como um nível específico de comprometimento
cognitivo, especialmente memória, e incapacidade relacionada, e não uma mudança relativa.
Indivíduos mais instruídos e com melhor funcionamento cognitivo podem tolerar uma maior
extensão de alterações neuropatológicas antes de atingir o limiar da demência (este conceito
é denominado "reserva cognitiva") [ 69 ]. Se a demência for definida como uma alteração na
cognição abaixo de um nível absoluto e a educação melhorar ao longo do tempo, a
prevalência da demência pode parecer diminuir quando a única coisa que mudou foi o nível
inicial (superior) de educação. Em apoio a isso, um estudo de base populacional no norte dos
Estados Unidos não encontrou nenhuma mudança na incidência de demência ao longo do
tempo em uma população relativamente homogênea com ensino superior [ 41 ].
PERÍODO PRÉ-SINTOMÁTICO
Há um longo período pré-sintomático entre o início dos processos fisiopatológicos no cérebro
e o desenvolvimento dos sintomas clínicos da DA, sugerindo que estudos epidemiológicos de
longo prazo, começando em idade precoce, são necessários para estudar adequadamente os
determinantes ambientais do gene e do estilo de vida da doença vascular amilóide. doenças e
neurodegeneração. No Estudo de Rotterdam, por exemplo, a idade média no diagnóstico de
demência foi de 82 anos, e as queixas de memória nesses pacientes começaram 16 anos
antes do diagnóstico [ 70 ].
O longo período pré-sintomático também foi demonstrado em famílias com DA herdada de
forma dominante devido a mutações genéticas na proteína precursora beta amilóide ( APP ),
presenilina 1 ( PSEN1 ) ou presenilina 2 ( PSEN2 ) [ 71,72 ]. Tais mutações acarretam um risco
de quase 100 por cento de DA de início precoce, que é normalmente diagnosticada entre os
35 e os 50 anos de idade, dependendo da família. Em um estudo, 88 portadores foram
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/53
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/67
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/68
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/69
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/41
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/70
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/71,72
avaliados com idade média de 39 anos [ 71 ]. A idade dos pais no início da DA nos casos índice
foi utilizada para estimar a relação entre os biomarcadores da doença e o início da DA clínica.
Um declínio na beta amilóide 1 a 42 no líquido cefalorraquidiano (LCR) pareceu preceder o
início da doença em 25 anos; amiloide no cérebro medida pela retenção do composto B de
Pittsburgh (PiB) na tomografia por emissão de pósitrons (PET), fosfo-tau no LCR e medidas de
ressonância magnética (MRI) de atrofia cerebral parecem estar presentes aproximadamente
15 anos antes do início de doença. O comprometimento cognitivo mensurável parece ocorrer
aproximadamente cinco anos antes do diagnóstico clínico.
Esses biomarcadores parecem identificar também um período pré-sintomático para DA na
população em geral. Descobriu-se que achados de neuroimagem, incluindo positividade para
amiloide na PET, bem como lesões na substância branca, neurodegeneração (espessura
cortical) e pequenos volumes do hipocampo medidos na ressonância magnética, estão
associados ao declínio cognitivo e à demência incidente, particularmente quando esses
achados ocorrem em combinação. 73-76 ].
FATORES DE RISCO GENÉTICOS
Além da idade, os fatores de risco mais claramente estabelecidos para a DA são uma história
familiar de demência, mutações raras herdadas de forma dominante em genes que afetam a
amiloide no cérebro e o alelo épsilon 4 (e4) da apolipoproteína E ( APOE ).
Doença de Alzheimer de início precoce  —  A base genética da DA é compreendida mais
claramente na forma de início precoce, que representa menos de 1% dos casos. A DA de início
precoce segue um padrão de herança autossômica dominante relacionado a mutações em
genes que alteram a produção, agregação ou depuração da proteína beta amilóide, incluindo
proteína precursora beta amilóide ( APP ), presenilina 1 ( PSEN1 ) e presenilina 2 ( PSEN2 ).
Essas mutações são altamente penetrantes, o que significa que os portadores têm quase
100% de chance de desenvolver a doença durante a vida.
Outros casos de início precoce sem mutações podem apresentar-se clinicamente antes dos 65
anos de idade. Embora esses indivíduos tenham uma herança de APOE e4 maior do que o
esperado , nem todos têm, e esse grupo de início precoce não é totalmente compreendido [
77 ]. (Veja "Genética da doença de Alzheimer", seção sobre 'Doença de Alzheimer de início
precoce' .)
Doença de Alzheimer de início tardio  —  A base genética da DA de início tardio é mais
complexa, com suscetibilidade provavelmente conferida por uma variedade de fatores
genéticos mais comuns, mas menos penetrantes, interagindo com influências ambientais e
epigenéticas. O factor de risco genético mais firmemente estabelecido para a DA de início
tardio é a APOE ; portadores de um alelo e4 têm chances duas a três vezes maiores de
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/71
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/73-76
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/77
https://www.uptodate.com/contents/genetics-of-alzheimer-disease?sectionName=EARLY-ONSET%20ALZHEIMER%20DISEASE&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H6562978&source=see_link#H6562978
https://www.uptodate.com/contents/genetics-of-alzheimer-disease?sectionName=EARLY-ONSET%20ALZHEIMER%20DISEASE&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H6562978&source=see_link#H6562978
desenvolver DA em comparação com os não portadores, e aqueles com dois alelos e4 têm
chances aproximadamente 8 a 12 vezes maiores. A força da associação pode ser modificada
por vários fatores, incluindo sexo, raça e fatores de risco vascular. (Veja "Genética da doença
de Alzheimer", seção sobre 'Apolipoproteína E' .)
Muitos outros genes candidatos à suscetibilidade foram identificados através de estudos de
associação genômica ampla e outras técnicas. As razões médias de probabilidades resumidas
alélicas para esses candidatos são modestas, variando de aproximadamente 1,1 a 1,5 na
maioria dos casos. (Veja "Genética da doença de Alzheimer", seção sobre 'Outros genes
candidatos' .)
História familiar  —  A história familiar de demência é um fator de risco para o
desenvolvimento da DA; pacientes com um parente de primeiro grau com demência têm um
risco aumentado de 10 a 30 por cento de desenvolver o distúrbio [ 78 ]. Indivíduos em
famílias com dois ou mais irmãos afetados com DA de início tardio apresentam um risco três
vezes maior de DA em comparação com a população em geral [ 79 ].
Um estudo descobriu que o risco aumentado em parentes de primeiro grau era menor se o
paciente desenvolvesse DA mais tarde na vida (85 anos ou mais); seu risco era semelhante ao
de um grupo de controle [ 80 ]. Além disso, o risco excessivo de DA em parentes de pacientes
com doença de início precoce e não associada a mutação foi maior quando os parentes eram
mais jovens e diminuiu à medida que os parentes envelheciam: A taxa de riscode
desenvolvimento de DA em parentes de um paciente com doença de início precoce doença
era de 19,7 quando o parente tinha entre 50 e 54 anos, mas diminuiu para 1,2 entre 90 e 94
anos.
Parentes de primeiro grau de afro-americanos com DA parecem ter um risco cumulativo
maior de demência do que parentes de americanos brancos. Isso foi ilustrado em um estudo
epidemiológico de 17.639 parentes biológicos de primeiro grau de 2.339 probandos brancos
e 2.281 parentes biológicos de primeiro grau de 255 probandos afro-americanos com DA [ 81
]. O risco cumulativo da doença nos parentes afro-americanos e brancos foi de 43,7 e 26,9 por
cento, respectivamente (risco relativo [RR] 1,6, IC 95% 1,4-1,9).
FATORES DE RISCO ADQUIRIDOS
Uma variedade de factores poligénicos ou adquiridos influenciam o risco de demência e
talvez especificamente o risco de DA, incluindo hipertensão, dislipidemia, doença
cerebrovascular, metabolismo alterado da glicose e trauma cerebral. Muitos desses fatores de
risco parecem ser mais relevantes quando estão presentes na meia-idade [ 82,83 ]. Em um
estudo, indivíduos com dois ou mais fatores de risco vasculares na meia-idade tiveram
https://www.uptodate.com/contents/genetics-of-alzheimer-disease?sectionName=Apolipoprotein%20E&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H899448&source=see_link#H899448
https://www.uptodate.com/contents/genetics-of-alzheimer-disease?sectionName=Apolipoprotein%20E&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H899448&source=see_link#H899448
https://www.uptodate.com/contents/genetics-of-alzheimer-disease?sectionName=Other%20candidate%20genes&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H899456&source=see_link#H899456
https://www.uptodate.com/contents/genetics-of-alzheimer-disease?sectionName=Other%20candidate%20genes&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H899456&source=see_link#H899456
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/78
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/79
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/80
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/81
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/82,83
chances quase três vezes maiores de deposição de amiloide cerebral no final da vida,
conforme medido pela tomografia por emissão de pósitrons (PET) amilóide [ 82 ].
Como tal, o manejo agressivo dos fatores de risco vasculares durante a meia-idade
representa uma estratégia fundamental para reduzir o risco, a progressão e a gravidade da
DA e outras formas de demência [ 84,85 ]. Estima-se que até um terço dos casos de DA em
todo o mundo podem ser atribuídos a fatores de risco modificáveis, como diabetes,
hipertensão na meia-idade e inatividade física [ 86 ].
A discussão dos fatores de risco para demência (não específicos da DA) é apresentada
separadamente. (Veja "Fatores de risco para declínio cognitivo e demência" .)
Hipertensão  –  A hipertensão na meia-idade tem sido consistentemente associada ao risco
de demência e DA em estudos de coorte transversais e longitudinais [ 83,87-91 ]. O risco é
provavelmente mediado pela doença cerebrovascular e pelos efeitos a longo prazo da
pressão arterial elevada, tabagismo e diabetes [ 83,92-94 ]. A associação pode ser mais forte
nas mulheres do que nos homens, embora esse achado não tenha sido consistente [ 91 ].
A arteriolosclerose e a variabilidade da pressão arterial podem desempenhar um papel
importante na relação entre a pressão arterial e o risco de DA [ 95-97 ]. A arteriolosclerose
cerebral aumenta com a idade, níveis de pressão arterial e, possivelmente, diabetes e
tabagismo [ 98 ]. Em uma coorte de idosos livres de demência com idades entre 83 e 96 anos,
por exemplo, a rigidez arterial estava diretamente relacionada à deposição de placa beta
amilóide, independente da pressão arterial e do genótipo da apolipoproteína E ( APOE ) [
99.100 ]. Outros estudos mostraram associações semelhantes [ 101 ].
Embora estudos observacionais sugiram que o tratamento da hipertensão reduz o risco de
demência, os ensaios clínicos de terapias medicamentosas anti-hipertensivas não
demonstraram consistentemente uma redução no risco de demência. No entanto, a maioria
dos ensaios mediu os resultados a curto prazo, e continua a ser possível que o tratamento a
longo prazo da hipertensão, particularmente a partir da meia-idade, altere o risco de DA mais
tarde na vida. Estudos que avaliam o tratamento anti-hipertensivo na prevenção da demência
são discutidos separadamente. (Veja "Prevenção da demência", seção sobre 'Terapia anti-
hipertensiva' .)
Dislipidemia  —  Embora alguns estudos epidemiológicos tenham relatado uma associação
entre os níveis de colesterol total ou de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C),
especialmente na meia-idade, e o risco de DA, a interpretação desses estudos é complexa. O
LDL-C do sangue periférico não atravessa a barreira hematoencefálica, a menos que a
barreira seja danificada por fatores como doenças vasculares. A maior parte do colesterol no
cérebro é sintetizada por astrócitos e neurônios e fornecida às células cerebrais por
complexos de lipoproteínas de alta densidade (HDL), e há pouco ou nenhum LDL-C no
cérebro [ 102-106 ].
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/82
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/84,85
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/86
https://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-cognitive-decline-and-dementia?search=alzheimer&topicRef=16575&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/83,87-91
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/83,92-94
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/91
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/95-97
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/98
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/99,100
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/101
https://www.uptodate.com/contents/prevention-of-dementia?sectionName=Antihypertensive%20therapy&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H727955342&source=see_link#H727955342
https://www.uptodate.com/contents/prevention-of-dementia?sectionName=Antihypertensive%20therapy&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H727955342&source=see_link#H727955342
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/102-106
No entanto, os dados observacionais geralmente apoiam uma associação entre níveis
elevados de LDL-C ou colesterol total na meia-idade e o risco de DA. Em um estudo de coorte
longitudinal, o colesterol total elevado na meia-idade (idade média de 50 anos) conferiu
chances três vezes maiores de DA, independentemente do genótipo APOE , nível de
escolaridade, tabagismo e consumo de álcool [ 107 ]. Outros estudos relataram resultados
semelhantes [ 87.108 ]. Quando os níveis de colesterol na velhice são examinados, os
resultados foram mistos, com alguns estudos encontrando uma associação positiva entre
colesterol e DA ou risco de demência [ 109-111 ], e outros não encontrando nenhuma
correlação [ 112 ] ou uma relação inversa [ 113,114 ] . Colesterol total elevado e LDL-C
também foram associados a taxas mais altas de declínio cognitivo em pacientes com DA [ 109
].
Especula-se que o colesterol cerebral pode aumentar o risco de DA, aumentandoa formação
e/ou deposição de beta amilóide, ou que pode afetar fatores não amilóides, como risco
cerebrovascular, inflamação local ou metabolismo da tau [ 115 ].
Com base nestas associações observadas, tem havido um interesse considerável na terapia
para redução do colesterol como uma potencial terapia preventiva para a DA. Os dados
observacionais foram mistos, no entanto, e ensaios randomizados em pacientes com doença
cardiovascular ou com maior risco de doença cardiovascular não demonstraram um efeito
protetor das estatinas para a cognição (embora estes estudos não tenham sido concebidos
para identificar a demência incidente como um objetivo primário). As estatinas orais também
não afetam a taxa de declínio na DA leve a moderada.
Doença cerebrovascular  —  A doença cerebrovascular e a DA coexistem frequentemente, e
a coocorrência de alterações patológicas da DA e lesão cerebral vascular é uma forma comum
de demência mista. A doença cerebral de pequenos vasos é comum no envelhecimento, não
ocorre isoladamente e é frequentemente comórbida com a DA. Os fatores de risco incluem
hipertensão, diabetes, tabagismo, obesidade, baixa atividade física e hiperlipidemia [ 116 ].
A diminuição do fluxo sanguíneo antes da deposição de beta-amilóide foi observada em
modelos de camundongos com DA e em estudos humanos e foi proposto que contribui
diretamente para o acúmulo de amiloide, provavelmente por comprometimento da
depuração da amiloide. Fatores vasculares também podem contribuir para a quebra da
barreira hematoencefálica [ 117 ]. Em um estudo de coorte de base populacional, a
diminuição do fluxo sanguíneo cerebral (FSC) foi associada a um risco aumentado de DA,
particularmente em combinação com anormalidades da substância branca [ 118 ].
Em séries de autópsias, lesão cerebral vascular é encontrada em 34 a 50 por cento das
pessoas com alterações patológicas da DA [ 119-127 ]. Por outro lado, aproximadamente um
terço dos pacientes diagnosticados com demência vascular apresentarão alterações
patológicas da DA na autópsia [ 122 ]. Usando as definições de consenso de alterações
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/107
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/87,108
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/109-111
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/112
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/113,114
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/109
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/115
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/116
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/117
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/118
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/119-127
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/122
patológicas da DA e lesão cerebral vascular, os pacientes com diagnóstico de demência têm
maior probabilidade de apresentar características patológicas combinadas, em vez de DA ou
lesão cerebral vascular isoladamente [ 128 ]. Um grande estudo de autópsia descobriu que a
coexistência de infartos lacunares e grandes estava associada a uma maior probabilidade de
um diagnóstico clínico de demência da DA apenas quando a carga patológica da DA era baixa
[ 129 ].
O alelo APOE épsilon 4 (e4) está associado a um risco aumentado de doença cardiovascular e
à DA [ 120,130 ]. Em um estudo de autópsia de 99 indivíduos, a gravidade da doença arterial
coronariana foi significativamente associada à densidade das características
neuropatológicas da DA, principalmente em portadores de APOE e4 [ 131 ]. Em outra série de
autópsias, o APOE e4 foi associado a alterações microvasculares subcorticais, mas não a
patologia cerebrovascular grave em pacientes com DA [ 132 ].
A doença cerebrovascular tem sido associada a pior desempenho cognitivo em pacientes com
DA, e estudos clínico-patológicos sugerem que a doença cerebrovascular reduz o limiar para
demência clínica em pacientes com diagnóstico neuropatológico de DA [ 74,119,133-141 ].
Numerosos estudos encontraram um risco aumentado de DA em associação com vários
marcadores patológicos ou de neuroimagem de doença cerebrovascular, incluindo
aterosclerose no círculo de Willis [ 142-145 ], lesões periventriculares da substância branca [
138,146-148 ], micro-hemorragias cerebrais [ 149 ], e infartos corticais [ 138.139.150 ]. A partir
destes e de outros estudos, alguns concluem que um mecanismo vascular pode ser um fator
etiológico primário na DA [ 151 ].
Aterosclerose periférica e cardiovascular  —  Marcadores da carga de doença
aterosclerótica periférica, incluindo medidas da espessura da íntima média da carótida e
calcificação da artéria coronária, também têm sido associados a um risco aumentado de
demência e DA. É possível que tais associações sejam moduladas pela arteriosclerose e
doenças cerebrais vasculares, especialmente lesões da substância branca e microinfartos no
cérebro [ 152,153 ].
Diabetes tipo 2 e obesidade  —  A obesidade e o diabetes tipo 2 têm sido associados a um
risco aumentado de aproximadamente 1,5 vezes de DA [ 82.154.155 ]. Tal como acontece com
outros factores de risco vascular, os dados são mais fortes para a obesidade na meia-idade e
mais mistos para o índice de massa corporal na idade avançada. (Consulte "Fatores de risco
para declínio cognitivo e demência", seção sobre 'Obesidade e índice de massa corporal' .)
Os efeitos diretos da hiperinsulinemia e da resistência à insulina no cérebro, bem como uma
possível relação entre a insulina e o metabolismo da beta amilóide, são áreas de investigação
ativa [ 155-164 ]. Alguns estudos sugeriram um papel da enzima degradadora de insulina
(IDE), que metaboliza tanto o beta amilóide quanto a insulina, no acúmulo de beta amilóide
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/128
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/129
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/120,130
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/131
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/132
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/74,119,133-141
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/142-145
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/138,146-148
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/149
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/138,139,150
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/151
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/152,153
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/82,154,155
https://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-cognitive-decline-and-dementia?sectionName=Obesity%20and%20body%20mass%20index&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H95346516&source=see_link#H95346516https://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-cognitive-decline-and-dementia?sectionName=Obesity%20and%20body%20mass%20index&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H95346516&source=see_link#H95346516
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/155-164
oligomérico [ 165 ]. Outros estudos estão investigando um papel patogênico para o acúmulo
de produtos finais de glicação avançada no tecido cerebral [ 166 ].
Pequenos estudos piloto de insulina intranasal e manipulação dietética em pacientes com
comprometimento cognitivo leve ou DA mostrando função cognitiva ou perfis bioquímicos
melhorados fornecem suporte adicional para a ligação potencial entre a insulina cerebral e a
patogênese da DA [ 167-169 ]. Estudos de acompanhamento maiores estão em andamento.
(Consulte "Comprometimento cognitivo leve: prognóstico e tratamento", seção 'Outros' .)
Dados adicionais que apoiam estas associações na demência de forma mais ampla são
discutidos separadamente. (Consulte "Fatores de risco para declínio cognitivo e demência",
seção sobre 'Fatores de risco cardiometabólicos' e "Estrogênio e função cognitiva" .)
Estilo de vida e atividade  –  Indivíduos fisicamente ativos têm menor incidência e
prevalência de declínio cognitivo e demência, incluindo DA [ 170-173 ]. Uma meta-análise de
16 estudos prospectivos sugeriu uma redução de 28% na demência geral e uma redução de
45% na DA entre aqueles que eram fisicamente ativos em comparação com aqueles que eram
menos ativos, mesmo após ajuste para variáveis de confusão [ 174 ].
A Associação de Alzheimer e o Conselho Mundial de Demência revisaram as evidências de
fatores de risco modificáveis para declínio cognitivo e demência e concluíram que evidências
suficientes apoiam a ligação entre atividade física regular e gerenciamento de fatores de risco
cardiovasculares (diabetes, obesidade, tabagismo e hipertensão) e redução risco de declínio
cognitivo e possivelmente demência [ 175 ]. Encontraram também fortes evidências para
concluir que uma dieta saudável e uma aprendizagem ao longo da vida (treinamento
cognitivo) também podem reduzir o risco de declínio cognitivo.
Pequenos ensaios clínicos também mostraram que o exercício melhora a função cognitiva e
também pode aumentar o volume do hipocampo e do cérebro total [ 171 ]. A maioria desses
ensaios foi de curta duração, entretanto, e nenhum ensaio avaliou os efeitos do exercício
sustentado no risco de DA em longo prazo [ 176 ].
Os estudos que apoiam uma associação entre outros factores do estilo de vida e a demência,
os potenciais mecanismos pelos quais os factores do estilo de vida podem influenciar o risco
e as estratégias de prevenção baseadas nestes dados são discutidos separadamente.
(Consulte "Fatores de risco para declínio cognitivo e demência", seção sobre 'Estilo de vida e
atividade' e "Prevenção da demência", seção sobre 'Estilo de vida e atividade' .)
Trauma cerebral  –  História de trauma cerebral grave com perda de consciência de 30
minutos ou mais tem sido inconsistentemente associada a um risco aumentado de DA [ 177-
180 ]. Uma relação causal foi sugerida pela descoberta de aumento de amiloide no cérebro
logo após trauma cerebral grave [ 179 ]. No entanto, pelo menos dois estudos de coorte bem
desenhados não confirmaram uma associação entre lesão cerebral traumática (TCE) e risco de
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/165
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/166
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/167-169
https://www.uptodate.com/contents/mild-cognitive-impairment-prognosis-and-treatment?sectionName=Others&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H57555165&source=see_link#H57555165
https://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-cognitive-decline-and-dementia?sectionName=CARDIOMETABOLIC%20RISK%20FACTORS&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H8&source=see_link#H8
https://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-cognitive-decline-and-dementia?sectionName=CARDIOMETABOLIC%20RISK%20FACTORS&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H8&source=see_link#H8
https://www.uptodate.com/contents/estrogen-and-cognitive-function?search=alzheimer&topicRef=16575&source=see_link
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/170-173
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/174
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/175
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/171
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/176
https://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-cognitive-decline-and-dementia?sectionName=LIFESTYLE%20AND%20ACTIVITY&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H14&source=see_link#H14
https://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-cognitive-decline-and-dementia?sectionName=LIFESTYLE%20AND%20ACTIVITY&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H14&source=see_link#H14
https://www.uptodate.com/contents/prevention-of-dementia?sectionName=LIFESTYLE%20AND%20ACTIVITY&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H2831934305&source=see_link#H2831934305
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/177-180
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/177-180
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/179
DA ou biomarcadores de DA [ 181 ]. Em um estudo de autópsia examinando 1.589 cérebros,
nenhuma associação foi encontrada entre TCE autorreferido e alterações neuropatológicas
consistentes com DA nem com DA incidente [ 180 ]. Da mesma forma, um estudo da Veterans
Affairs não encontrou uma relação entre TCE e deposição de amiloide PET [ 182 ].
Formas mais leves e repetidas de traumatismo cranioencefálico foram associadas a
alterações neuropatológicas de uma tauopatia distinta da DA. (Veja "Sequelas de lesão
cerebral traumática leve", seção sobre 'Encefalopatia traumática crônica' .)
A associação do TCE com declínio cognitivo e demência de forma mais geral é discutida
separadamente. (Veja "Fatores de risco para declínio cognitivo e demência", seção sobre
'Traumatismo craniano' .)
Medicamentos  –  Vários estudos encontraram uma associação entre o uso de certas classes
de medicamentos (por exemplo, benzodiazepínicos, anticolinérgicos, anti-histamínicos,
opioides) e comprometimento cognitivo em adultos mais velhos, mas presume-se que os
efeitos sejam transitórios e reversíveis [ 183 ]. No entanto, a exposição a longo prazo tem sido
associada a um risco elevado de DA ou demência por todas as causas em vários estudos de
grande dimensão, levantando a possibilidade de que os efeitos cognitivos possam não ser
reversíveis em alguns pacientes ou que estas exposições de alguma forma aumentem a
penetrância da DA pré-sintomática.
Benzodiazepínicos – Os dados disponíveis sobre a associação entre o uso de
benzodiazepínicos e o risco de demência são conflitantes. Em um estudo de caso-
controle com quase 2.000 idosos inscritos em um plano público de medicamentos no
Canadá, o uso de benzodiazepínicos por >180 dias foi associado a um aumento de 1,5
vezes no risco de DA após ajuste para múltiplos fatores de confusão potenciais,
incluindo ansiedade, depressão e insônia [ 184 ]. Foi observado um efeito dose-resposta,
com exposição mais longa e meia-vida mais longa dos medicamentos associados a risco
aumentado. No entanto, ainda é possível que os benzodiazepínicos tenham sido usados 
para tratar sintomas prodrômicos de demência, embora o estudo tenha limitado a
exposição a prescrições iniciadas pelo menos cincoanos antes do diagnóstico de DA [
185.186 ].
●
Outros grandes estudos observacionais não conseguiram encontrar uma associação
significativa entre o uso prolongado de benzodiazepínicos e a demência incidente; estes
são discutidos separadamente. (Consulte "Fatores de risco para declínio cognitivo e
demência", seção 'Medicamentos' .)
Anticolinérgicos – O argumento de que os anticolinérgicos aumentam o risco de efeitos
irreversíveis é provavelmente mais forte [ 187,188 ] e é plausível dada a proeminência
dos défices colinérgicos na DA. Estudos que associam esses medicamentos à demência
●
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/181
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/180
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/182
https://www.uptodate.com/contents/sequelae-of-mild-traumatic-brain-injury?sectionName=Chronic%20traumatic%20encephalopathy&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H2110004474&source=see_link#H2110004474
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https://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-cognitive-decline-and-dementia?sectionName=Medications&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H3332935038&source=see_link#H3332935038
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/187,188
FATORES DE RISCO AMBIENTAL
Como estudos genéticos em larga escala produziram alelos de risco preditivos limitados além
da apolipoproteína E ( APOE ) épsilon 4 (e4), há um interesse renovado nas exposições
ambientais e tóxicas como potenciais fatores de risco para DA [ 197 ]. As áreas de
investigação incluem o seguinte:
incidente são discutidos separadamente. (Consulte "Fatores de risco para declínio
cognitivo e demência", seção 'Medicamentos' .)
Inibidores da bomba de prótons – Existem dados conflitantes sobre a associação entre
inibidores da bomba de prótons (IBP) e o risco de DA. Em um estudo longitudinal, o uso
de IBP teve associações semelhantes com demência por todas as causas (taxa de risco
[HR] 1,3) e com demência DA (HR 1,4) [ 189 ].
●
Por outro lado, dois outros estudos observacionais, incluindo um grande estudo de
caso-controle com mais de 70.000 casos de DA e mais de 280.000 controles pareados
por idade, sexo e região, não encontraram nenhuma associação entre o uso de IBP e a
DA, nem evidência de uma dose relação-resposta na dose ou na duração do uso [
190.191 ].
Dados pré-clínicos limitados sugerem uma possível interação entre IBPs e amiloide e tau
[ 192-194 ]. Alternativamente, a má absorção de vitamina B12 ou outros nutrientes
devido ao uso prolongado de IBP pode desempenhar um papel [ 195 ]. Por outro lado, a
associação pode refletir confusão residual por fatores relacionados ao uso de IBPs e ao
desenvolvimento de demência, e mais estudos são necessários [ 196 ].
Fumo passivo – Em um estudo transversal com 2.692 pessoas que nunca fumaram e
com 60 anos ou mais na China, a exposição ao fumo passivo foi associada a um risco
aumentado de DA (risco relativo ajustado [RR] 2,28, IC 95% 1,82-2,84) [ 198 ]. O risco foi
maior para a exposição em casa em comparação com a exposição no trabalho.
●
Poluição atmosférica – Estudos em animais [ 199.200 ] e dados epidemiológicos
humanos limitados fornecem suporte para a poluição atmosférica como um factor de
risco potencial para a DA. Um aumento nas placas amilóides difusas e na inflamação do
bulbo olfatório, hipocampo e lobos frontais foram descritos em amostras de autópsias
cerebrais de adultos que vivem na Cidade do México e em Monterrey, áreas conhecidas
por altos níveis de poluição do ar, em comparação com adultos que vivem em cidades
menores. no México com níveis mais baixos de poluição do ar [ 201 ]. Achados
semelhantes também foram relatados em crianças e adultos jovens [ 202 ].
●
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/197
https://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-cognitive-decline-and-dementia?sectionName=Medications&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H3332935038&source=see_link#H3332935038
https://www.uptodate.com/contents/risk-factors-for-cognitive-decline-and-dementia?sectionName=Medications&search=alzheimer&topicRef=16575&anchor=H3332935038&source=see_link#H3332935038
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/189
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/190,191
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/192-194
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/195
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https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/199,200
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/201
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/202
RESUMO
Pesticidas – Vários estudos implicaram a exposição ocupacional ou ambiental a
pesticidas como um fator de risco para DA [ 203.204 ]. Como exemplo, um estudo de
caso-controle examinou os níveis séricos de diclorodifenildicloroetileno (DDE) em 86
casos de DA confirmados patologicamente e 79 controles e descobriu que os níveis de
DDE eram 3,8 vezes maiores naqueles com DA [ 204 ].
●
Características neuropatológicas marcantes – As alterações neuropatológicas da
doença de Alzheimer (DA) incluem placas neuríticas, depósitos extracelulares de beta
amilóide e degeneração neurofibrilar. (Veja 'Patologia' acima.)
●
Patogênese – Embora a patogênese da DA permaneça obscura, todas as formas de DA
parecem compartilhar a superprodução e/ou diminuição da depuração de uma família
de proteínas conhecidas como peptídeos beta amilóides. A patogênese da DA também
envolve a tau, uma proteína associada aos microtúbulos que auxilia na montagem dos
microtúbulos. (Veja 'Patogênese' acima.)
●
Definição de caso – Um diagnóstico definitivo de DA requer exame histopatológico. Os
critérios clínicos para o diagnóstico da DA evoluíram ao longo do tempo, e a capacidade
de diagnosticar com precisão a DA melhorou com o desenvolvimento de técnicas para
medição in vivo das características fisiopatológicas da DA. O diagnóstico de DA requer
um declínio tanto na cognição, especialmente na memória, quanto na função, bem
como na neuropatologia específica. (Veja 'Definição de caso' acima.)
●
Doença pré-sintomática – Existe um longo período pré-sintomático entre o início das
alterações bioquímicasno cérebro e o desenvolvimento dos sintomas clínicos da DA,
sugerindo que são necessários estudos epidemiológicos de longo prazo, começando
numa idade precoce, para estudar adequadamente os determinantes ambientais do
gene e do estilo de vida. de doença vascular amilóide e neurodegeneração. (Veja
'Período pré-sintomático' acima.)
●
Epidemiologia e factores de risco – A DA é cada vez mais prevalente com o avanço da
idade e o fardo global da DA é substancial em todo o mundo. Estima-se que a
prevalência global da demência aumentará para >100 milhões até 2050.
●
Idade avançada – A prevalência de demência padronizada por idade varia de 5 a 7
por cento na maioria das regiões do mundo. (Veja 'Incidência e prevalência' acima.)
•
Fatores genéticos – Além da idade, os fatores de risco mais claramente
estabelecidos para a DA são uma história familiar de demência, mutações raras
•
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/203,204
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-alzheimer-disease/abstract/204
RECONHECIMENTO
A equipe editorial do UpToDate agradece a Lewis H Kuller, MD, DrPH (falecido), que contribuiu
com versões anteriores desta revisão do tópico.
O uso do UpToDate está sujeito aos Termos de Uso .
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épsilon 4 (e4) da apolipoproteína E (APOE ). (Veja 'Fatores de risco genéticos' acima.)
Fatores de risco vasculares – Os fatores de risco para doenças vasculares, incluindo
hipertensão, obesidade e diabetes, aumentam o risco de demência e podem afetar a
DA, especialmente quando estão presentes na meia-idade. Os mecanismos
patogênicos que ligam vários fatores cardiometabólicos e a DA não são bem
compreendidos, e mecanismos vasculares e não vasculares podem estar envolvidos.
(Veja 'Hipertensão' acima e 'Diabetes tipo 2 e obesidade' acima.)
•
O metabolismo cerebral do colesterol pode ser um determinante importante da DA.
A relação entre dieta, genética, níveis de lipoproteínas no sangue e DA é complexa e
inconsistente. (Veja 'Dislipidemia' acima.)
A doença cerebrovascular e a DA coexistem frequentemente. A hipertensão é o
principal fator de risco para lesão cerebral vascular. A doença cerebrovascular está
associada a pior desempenho cognitivo em pacientes com DA, e estudos clínico-
patológicos sugerem que a doença cerebrovascular reduz o limiar para demência
clínica em pacientes com diagnóstico neuropatológico de DA. (Veja 'Doença
cerebrovascular' acima.)
Fatores de risco de estilo de vida – O acúmulo de dados sugere que as atividades
sociais, cognitivas e físicas estão inversamente associadas ao risco de DA e outras
formas de demência, e há um interesse considerável no seu potencial como
estratégias preventivas. (Consulte "Fatores de risco para declínio cognitivo e
demência", seção sobre 'Estilo de vida e atividade' e "Prevenção da demência", seção
sobre 'Estilo de vida e atividade' .)
•
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