Hipersensibilidade, tolerância e autoimunidade

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DESCRIÇÃO
Desordens imunológicas como desdobramentos de diferentes tipos de hipersensibilidades e no envolvimento das doenças
autoimunes.
PROPÓSITO
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Compreender os conceitos que envolvem os mecanismos moleculares dos diferentes tipos de hipersensibilidades e as falhas no
processo de tolerância imunológica que levam a diferentes doenças é fundamental para possibilitar o manejo das doenças
envolvidas e para o desenvolvimento de novas tecnologias que possibilitem o diagnóstico e tratamento adequados aos pacientes.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Identificar os mecanismos envolvidos nas reações de hipersensibilidade
MÓDULO 2
Reconhecer o papel dos mecanismos imunológicos de tolerância, seu envolvimento no desenvolvimento de doenças autoimunes e
os elementos relacionados à imunologia das doenças autoimunes órgão específicas e inespecíficas
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Fonte: PopTika/Shutterstock.com
INTRODUÇÃO
O sistema imune apresenta uma série de componentes, entre células e moléculas secretadas, que apresentam como principal
função, a identificação do “próprio e não-próprio” e a posterior eliminação de agentes estranhos ao organismo. Apesar de ser
extremamente importante para a defesa do hospedeiro ao ataque de patógenos e para o controle de doenças, nossa resposta
imunológica pode, sob algumas circunstâncias, ser responsável pela destruição e dano aos nossos próprios tecidos.
Como isso acontece?
Em certas ocasiões, o sistema imune pode responder inadequadamente. Algumas dessas respostas são chamadas de
hipersensibilidades. Além disso, os mecanismos celulares e moleculares dessas reações são semelhantes àqueles envolvidos nas
respostas aos patógenos, mas podem envolver também respostas de imunidade a antígenos próprios. O reconhecimento de
antígenos próprios ocorre quando acontece uma quebra do que chamamos de autotolerância, processo importante para a não
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estimulação do sistema imune a substâncias próprias. Uma vez iniciadas essas respostas, elas vão causar o desenvolvimento de
doenças autoimunes.
HIPERSENSIBILIDADES
Resposta exagerada ou inadequada da imunidade que vai levar à inflamação e/ou a dano tecidual.
 
Fonte: Aldona Griskeviciene/Shutterstock.com
 Processo inflamatório após a entrada de um prego na pele.
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ANTÍGENOS PRÓPRIOS
Antígenos próprios (Ag) são moléculas pertencentes ao organismo, como proteínas teciduais e hormônios, que passam a
induzir uma resposta imunológica. Os mecanismos de hipersensibilidades estão envolvidos em várias doenças autoimunes.
Na diabetes mellitus, por exemplo, as células β pancreáticas são destruídas por células do próprio sistema imunológico.
MÓDULO 1
 Identificar os mecanismos envolvidos nas reações de hipersensibilidade
REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
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Fonte: VectorMine/Shutterstock.com
A imunidade adaptativa desempenha uma importante função de defesa do organismo contra patógenos, mas, eventualmente,
alguns distúrbios envolvendo essas respostas podem ocorrer (reações de hipersensibilidade). De maneira normal, as reações
imunes eliminam os patógenos sem causar danos ou lesões ao tecido do hospedeiro. No entanto, em algumas situações, uma
resposta exacerbada (hipersensibilidade) do nosso organismo pode acontecer de maneira inadequada a agentes ambientais
inofensivos ou ainda aos próprios tecidos do indivíduo, levando a patologias como alergias e doenças autoimunes.
Essas respostas vão envolver componentes que atuam nas respostas inatas e adaptativas, mas, principalmente, fagócitos,
linfócitos e anticorpos, além de outras células e moléculas inflamatórias. O controle após o início da resposta é extremamente
complicado, causando, geralmente, a cronicidade dessas doenças.
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Fonte: Shutterstock.com
Fagócito (neutrófilo) rodeado de hemácias
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Fonte: Shutterstock.com
Linfócito T
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Fonte: Shutterstock.com
Anticorpos
As reações de hipersensibilidade são classificadas de acordo com os componentes do sistema imune envolvidos e o tipo de
mecanismo indutor de lesão em respostas de hipersensibilidade do tipo I (imediata), hipersensibilidade do tipo II (citotóxica),
hipersensibilidade do tipo III (mediada por complexos imunes) e hipersensibilidade do tipo IV (tardia). Antes de nos dedicarmos ao
estudo mais aprofundado de cada uma, vamos apresentar esses quatro tipos brevemente:
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I (IMEDIATA)
É a resposta dependente da produção do isótipo de anticorpo IgE produzido especificamente para antígenos proteicos do meio
ambiente e que deveriam ser inócuos (moléculas que não desencadeariam uma resposta imunológica), como alimentos,
substâncias de plantas e produtos animais. A ligação desses anticorpos aos antígenos e às células, como os mastócitos e basófilos,
vai induzir a ativação de degranulação dessas células com a liberação de moléculas indutoras de inflamação chamadas de
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mediadores inflamatórios. Essas respostas são rápidas e ocorrem dentro de minutos após o reencontro com o antígeno. Os
mediadores envolvidos irão induzir alterações nos vasos e tecidos adjacentes à inflamação como edema, eritema e coceira.
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II (CITOTÓXICA)
É a reação também dependente de anticorpo, mas desta vez, dos isótipos IgM/IgG que se ligam a antígenos presentes na superfície
das células ou matriz extracelular, ativando mecanismos efetores como sistema complemento e fagócitos, que vão induzir
inflamação e/ou alterações nas funções celulares.
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III (MEDIADA POR IMUNOCOMPLEXOS)
Ocorre quando os anticorpos IgM ou IgG se ligam aos antígenos, formando complexos imunológicos solúveis que podem se
depositar nos vasos sanguíneos de vários tecidos e induzir resposta inflamatória, trombose e lesão tecidual.
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV (TARDIA)
Apresenta lesão tecidual que não é mais induzida por mecanismos dependentes da produção de anticorpo, mas por linfócitos T (T
auxiliares e T citotóxicos), que, uma vez ativados pelo antígeno, vão produzir citocinas que levam à inflamação e/ ou à destruição
das células-alvo.
Agora que fomos apresentados aos tipos diferentes de reações de hipersensibilidades, vamos entender mais a fundo cada uma
delas.
MECANISMOS ENVOLVIDOS NA HIPERSENSIBILIDADE DO
TIPO I (IMEDIATA)
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Fonte: VectorMine/Shutterstock.com
Compõem o grupo de doenças humanas que normalmente são causadas por antígenos não microbianos, moléculas inertes
derivadas do ambiente e que não induzem aparente dano ao organismo do indivíduo. Essas respostas dependem de fatores
genéticos e ambientais para acontecerem e, em Medicina Clínica, são chamadas de alergias. As alergias são o distúrbio de
imunidade mais comum, afetando aproximadamente 30% da população brasileira. As doenças alérgicas que causam maior
mortalidade e morbidade são a asma, a rinite alérgica e a anafilaxia.
MORTALIDADE
Taxa que mede o número de óbitos a cada mil habitantes.
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MORBIDADE
Taxa de portadores de determinada doença em relação à população total estudada em determinado local e momento.
Os antígenos que induzem respostas alérgicas são chamados de alérgenos e apresentam algumas características em comum,
como baixo peso molecular e boa solubilidade nos fluidos corporais. Dentre os alérgenos mais comuns, estão as proteínas do pólen,
os ácaros presentes na poeira, pelos de animais, alimentos e fármacos. Nem todas as pessoas vão apresentar alergias. Um dos
principais fatores relacionadas às alergias é a herança de genes associados aos mecanismos indutores das respostas alérgicas,
como genes das moléculas de histocompatibilidade principal (MHC) e os genes de receptores de citocinas.
 
Fonte: insemar.vector.art/Shutterstock.com
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 Principais alimentos alergênicos.
ÁCAROS
 
Fonte: Crevis/Shutterstock.com
Como descrito anteriormente, além dos fatores genéticos, as respostas aos alérgenos também são influenciadas pelo ambiente que
exercerá impacto significativo sobreo desenvolvimento de alergia e se somará aos aspectos genéticos.
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Dados epidemiológicos indicam que a prevalência de doenças alérgicas é maior em países industrializados, com menor frequência
de infecções em comparação aos locais rurais e com maior exposição a microrganismos ambientais. Baseado nesses estudos, foi
proposta a hipótese da higiene, que afirma que a atenção exagerada com a limpeza em sociedades desenvolvidas (uso de
antibióticos, desinfetantes e exposição reduzida a patógenos) vem favorecendo respostas imunológicas que medeiam as alergias. A
sequência de eventos que participam do desenvolvimento da hipersensibilidade do tipo I pode ser dividida em fases: fase de
sensibilização, fase de ativação e fase efetora.
 
Fonte: Miguelferig/Wikimedia commons/licença (CC0 1.0).
 Fases da reação de hipersensibilidade do tipo I.
A seguir vamos conhecer essas fases:
FASE DE SENSIBILIZAÇÃO
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A imunoglobulina responsável pelas reações alérgicas é a IgE. Os indivíduos atópicos (alérgicos) tendem a produzir altos níveis do
anticorpo IgE. No entanto, os indivíduos normais vão produzir outros tipos de anticorpos, como IgM e IgG, e, quando em contato
com os antígenos ambientais, a concentração de IgE sérica é a mais baixa de todas as imunoglobulinas nesses indivíduos.
 
Fonte: Designua/Shutterstock.com
 Classificação dos anticorpos.
A sensibilização ocorre quando o indivíduo entra em contato com o alérgeno pela primeira vez. Esse contato pode se dar de
inúmeras maneiras: contato com a pele, ingestão, injeção e inalação. A entrada do alérgeno mobiliza o sistema imune. Assim
células do dendríticas capturam esse alérgeno, indo em direção aos órgãos linfoides, onde ocorrerá a apresentação do antígeno
aos linfócitos T auxiliares (T CD4+), induzindo respostas do tipo Th2 com produção de IgE. Os eventos que direcionam as respostas
dos linfócitos para Th2 em resposta ao encontro de antígenos ambientais ainda não é totalmente elucidada. As células Th2 vão
promover a troca de classe de anticorpo pelos linfócitos B de IgM para IgE a partir da produção das citocinas interleucina-4 (IL-4) e
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interleucina-13 (IL-13). Essas citocinas atuam de maneira combinada com células como mastócitos, eosinófilos e basófilos,
promovendo respostas inflamatórias a alérgenos junto aos tecidos.
Os mastócitos são as mais importantes células efetoras responsáveis pelas reações alérgicas. Geralmente, são encontradas ao
redor dos vasos sanguíneos no tecido conjuntivo, no revestimento do intestino e nos pulmões. Após várias exposições ao antígeno,
por meio de repetidos contatos com a mucosa, por exemplo, ocorrerá grande produção de IgE. Esse anticorpo rapidamente se
ligará aos mastócitos e basófilos à medida que circula próximo a essas células, pois mastócitos e basófilos expressam um receptor
FC de alta afinidade para a cadeia pesada da imunoglobulina IgE, chamado FCƐRI (receptor). Uma vez ligadas, as moléculas de
IgE permanecem ligadas aos receptores por semanas. A completa ocupação dos receptores FCƐRI pelas moléculas de IgE na
membrana dos mastócitos caracteriza a fase de sensibilização.
 
Fonte: Sakurra/Shutterstock.com
 Mastócito.
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Fonte: gritsalak karalak/Shutterstock.com
 Receptor da célula imune que se liga à região FC da estrutura da molécula de imunoglobulina.
FASE DE ATIVAÇÃO
A fase de ativação das respostas de hipersensibilidade do tipo I inicia quando o mastócito é estimulado a liberar seus grânulos e
seus mediadores inflamatórios. Esse evento é desencadeado pela ligação cruzada de antígenos multivalentes (alérgenos) a, pelo
menos, duas moléculas de IgE/receptor FCERI. Após essa ligação, os mastócitos são ativados e tem início uma série de eventos
rápidos e complexos que culminam na degranulação dessa célula com secreção dos conteúdos pré-formados dos grânulos
(histamina), síntese e secreção de mediadores lipídicos (leucotrienos e prostaglandinas), e síntese e secreção de citocinas (IL-4, IL-
5, IL-13, entre outras). Os eventos fisiológicos que se seguem após a ativação e degranulação de mastócitos vão depender da dose
do antígeno e da via de inoculação.
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Fonte: Soleil Nordic/Shutterstock.com
 Ativação dos mastócitos com liberação de seus grânulos.
FASE EFETORA
Nesta fase, os sintomas das reações alérgicas irão aparecer como resultado da liberação dos mediadores inflamatórios pela
degranulação dos mastócitos ativados. Os mediadores podem ser divididos em dois tipos: mediadores pré-formados (aqueles que
se encontram prontos dentro do grânulo como a histamina); e mediadores neoformados (que ainda vão ser sintetizados após a
ativação dos mastócitos e incluem os mediadores lipídicos e as citocinas).
A fase efetora pode ser dividida em imediata e tardia de acordo com o tempo de liberação e efeitos dos mediadores liberados.
FASE EFETORA IMEDIATA
A fase efetora imediata ocorre minutos após o desafio antigênico (nome dado ao reconhecimento com o antígeno após a
fase de sensibilização) em indivíduo previamente sensibilizado. Nessa fase, temos a liberação da histamina e os mediadores
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lipídicos, que induzem extravasamento vascular, broncoconstrição e hipermotilidade intestinal.
FASE EFETORA TARDIA
A fase efetora tardia ocorre de 2 a 24 horas depois do desafio alergênico. Nesta fase, irá ocorrer a liberação novamente de
mediadores lipídicos, como leucotrienos e prostaglandinas e de citocinas como Fator de necrose tumoral (TNF). A reação
imediata é caracterizada por vasodilatação, congestão e edema. A reação de fase tardia é caracterizada por um infiltrado rico
em eosinófilos, neutrófilos e células T.
A fase efetora tardia pode ocorrer sem nenhuma resposta de hipersensibilidade imediata anteriormente identificada.
A figura a seguir resume as sequências das reações de hipersensibilidade do tipo I.
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Fonte: ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019.
 Sequências de eventos na hipersensibilidade do tipo I.
 EXEMPLO
A asma brônquica é uma doença em que podem ocorrer eventos repetidos de inflamação com acúmulos de eosinófilos e células
Th2, característicos da reação de fase tardia da hiper 1 e que vão levar a uma hiper-reatividade das vias aéreas característica dessa
doença.
Além das manifestações já citadas, há ainda uma forma sistêmica de hipersensibilidade do tipo I, chamada anafilaxia. Ela se
caracteriza por uma reação de hipersensibilidade do tipo imediata sistêmica que induz edema em diferentes tecidos, levando ao
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edema de laringe e a uma diminuição da pressão arterial secundária à vasodilatação e ao extravasamento vascular, causando o
choque anafilático, que frequentemente é fatal.
 
Fonte: Designua/Shutterstock.com
 Sinais da anafilaxia.
Este evento normalmente é resultado da ingestão e posterior presença do alérgeno na circulação sanguínea, ocorrendo mais
frequentemente com fármacos, alimentos (peixe, mariscos, amendoim, ovos), além de moléculas presentes em animais como
veneno de abelha.
O diagnóstico adequado das hipersensibilidades do tipo I conta sempre com a avaliação clínica e o apoio de técnicas como os
testes cutâneos, que verificam visualmente as reações de hipersensibilidade após a inoculação dos principais alérgenos no
antebraço, e testes imunológicos e moleculares para a detecção de IgE total e específica no soro dos pacientes.
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Fonte: Shutterstock.com
 Diagnóstico das alergias pela detecção cutânea (esquerda) ou pela detecção da presença de anticorpos no soro do paciente
(direita).
MECANISMOS ENVOLVIDOS NA HIPERSENSIBILIDADE DO
TIPO II (CITOTÓXICA)
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Fonte: Yurchanka Siarhei/Shutterstock.com
A hipersensibilidade do tipo II está envolvida em doenças resultantes da ligação dos anticorpos IgM e/ou IgG, eventualmente IgA, a
células e antígenos teciduais. Nessa resposta, o anticorpo direcionado contra a superfície celular ou antígenos teciduais interage
com os receptores Fc (FcR) em uma variedade de células efetoras da resposta imune.
Três diferentes mecanismosde lesão e destruição da célula-alvo mediados por anticorpos estão envolvidos nessas reações de
hipersensibilidade:
REAÇÕES MEDIADAS POR PROTEÍNAS DO SISTEMA COMPLEMENTO
CITOTOXICIDADE MEDIADA POR ANTICORPO
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DISFUNÇÃO CELULAR MEDIADA POR ANTICORPO
Em grande parte das vezes, essas reações serão resultado de eventos de autoimunidade do indivíduo, com a ligação de anticorpos
a antígenos próprios normais ou modificados (como moléculas que surgem após a ligação de fármacos a substâncias próprias).
Os anticorpos contra esses antígenos, ao se ligarem, produzirão doença a partir da ativação de opsonização e de fagocitose. O
reconhecimento do antígeno na célula-alvo promoverá a opsonização dessa célula. As células opsonizadas são fagocitadas e
destruídas pelos fagócitos.
OPSONIZAÇÃO
Mecanismo de facilitação da fagocitose, que ocorre em decorrência da ligação de uma opsonina (anticorpo ou proteína do
complemento C3b) a um receptor na superfície do fagócito.
Esse é o principal mecanismo de dano celular na anemia hemolítica autoimune e na trombocitopenia autoimune, nas quais
anticorpos específicos para hemácias e plaquetas levarão à remoção dessas células da circulação pela ativação da fagocitose. As
reações transfusionais, aquelas onde o indivíduo recebe sangue não compatível, também causam hemólise pelo mesmo
mecanismo descrito anteriormente. Ao se planejar uma transfusão sanguínea, é importante assegurar que os tipos sanguíneos do
doador e receptor sejam compatíveis, caso contrário reações transfusionais ocorrerão. A utilização de testes diagnósticos corretos e
bem executados nos bancos de sangue é de suma importância para a minimização dos riscos de reações transfusionais.
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Fonte: Shidlovski/Shutterstock.com
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Fonte: Jenjira pimtep/Shutterstock.com
Nas reações de hipersensibilidade do tipo II (citotóxicas), os anticorpos também podem reagir com os antígenos próprios da
membrana celular, levando à ativação da cascata do sistema complemento, que causará à liberação de várias proteínas
inflamatórias que recrutam neutrófilos e macrófagos e culminará na lise da célula e lesão tecidual. Um exemplo de doença é a
glomerulonefrite mediada por anticorpos.
Além dos danos gerados ao tecido, que já foram citados, algumas vezes essas respostas de hipersensibilidade II, após o
reconhecimento de anticorpos a antígenos celulares, podem interferir nas funções da célula e gerar danos a receptores ou proteínas
celulares sem causar destruição ou inflamação.
Veja a seguir como funcionam os mecanismos dos efetores da hipersensibilidade do tipo II:
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Fonte: ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019.
Opsonização e fagocitose.
 
Fonte: ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019.
Inflamação mediada pelo receptor do complemento e de Fc.
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Fonte: ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019.
Respostas fisiológicas anormais sem lesão celular/tecidual.
Inúmeras condições autoimunes acontecem quando anticorpos específicos para antígenos teciduais causam danos imunopatológico
pela ativação de mecanismos de hipersensibilidade tipo II. Os antígenos são, na maioria das vezes, extracelulares, e podem ser
expressos em proteínas estruturais ou na superfície das células. As doenças resultantes incluem a síndrome de Goodpasture,
pênfigo, doença de Graves e miastenia grave.
DOENÇA DE GRAVES
Autoanticorpos específicos para o receptor do hormônio estimulador da tireoide (TSH) na glândula tireoide estimulam a
atividade celular mesmo na ausência do TSH, causando liberação exagerada dos hormônios da tireoide, o que origina o
hipertireoidismo.
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Fonte: Designua/Shutterstock.com
MIASTENIA GRAVE
Autoanticorpos específicos para o receptor da acetilcolina em células musculares bloqueiam a ação da acetilcolina, levando à
paralisia muscular e até à morte devido ao bloqueio dos músculos respiratórios.
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A maioria das situações descritas anteriormente envolve a produção de autoanticorpos em resposta a uma reação autoimune. No
entanto, menos frequentemente, esses anticorpos podem ser produzidos contra um antígeno estranho (microrganismo), reagindo de
forma cruzada com componentes antigênicos do próprio tecido. Podemos citar, como exemplo, o caso da febre reumática, em que
anticorpos produzidos contra bactérias da espécie Streptococcus pyogens reagem de forma cruzada com antígenos do coração,
depositando-se neste órgão e causando inflamação e danos ao tecido.
MECANISMOS ENVOLVIDOS NA HIPERSENSIBILIDADE DO
TIPO III (COMPLEXOS IMUNES)
Como já aprendemos, a hipersensibilidade do tipo III envolve dano tecidual associado a depósito de complexos imunológicos em
vasos e tecidos. Complexos imunes são formados quando o anticorpo encontra o antígeno e, em condições normais, eles são
removidos eficazmente pelo fígado e baço, via processos envolvendo complemento, fagócitos mononucleares e eritrócitos. O
problema começa a acontecer em situações em que são encontradas altas concentrações desses imunocomplexos e os
mecanismos fisiológicos não são mais eficientes para a eliminação dos complexos antígeno-anticorpo. Assim, estes passam a
depositar-se nos tecidos e a desencadear inúmeras condições patológicas.
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Fonte: Soleil Nordic/Shutterstock.com
 Formação de complexos imunes, antígeno + anticorpo.
A quantidade de imunocomplexos depositados nos tecidos é determinada pela natureza dos complexos e pelas características dos
vasos sanguíneos. Em geral, grandes complexos imunes opsonizados são removidos pelo sistema fagocitário mononuclear,
principalmente no fígado e baço, em poucos minutos, enquanto complexos menores circulam por longos períodos. Além disso, a
deposição de complexos imunes é mais provável onde há pressão sanguínea elevada e turbulência, como curvas ou bifurcações de
artérias. Muitas macromoléculas se depositam nos capilares glomerulares, nos quais a pressão sanguínea é, aproximadamente,
quatro vezes maior do que a maioria dos outros capilares, causando danos ao funcionamento renal.
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Fonte: urfin/Shutterstock.com
Veja a seguir como funcionam os mecanismos dos efetores da hipersensibilidade do tipo III:
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Fonte: ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019.
Lesão causada por anticorpo antitecido.
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Fonte: ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019.
Lesão tecidual por imunocomplexo; imunocomplexos circulantes.
Complexos imunes que se depositaram nas paredes dos vasos sanguíneos são capazes de desencadear uma grande
variedade de processos inflamatórios. Vamos conhecê-los?
Nos tecidos que ativam leucócitos, como monócitos, e mastócitos que secretam citocinas e mediadores ativadores do endotélio,
como as aminas vasoativas (histamina e serotonina), macrófagos são estimulados a liberar citocinas, particularmente fator de
necrose tumoral-α (TNF-α) e interleucina-1 (IL-1), as quais desempenham importantes papéis na inflamação. Esses mesmos
mediadores induzem um aumento da permeabilidade vascular e do fluxo sanguíneo, o que pode gerar um aumento da deposição
dos complexos imunes. A partir desses eventos, ocorre a inflamação no interior das paredes dos vasos sanguíneos, com ativação
da cascata do sistema complemento e dano ao tecido afetado.
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Fonte: Kateryna Kon/Shutterstock.com
Em várias doenças, a ativação do sistema complemento é desencadeada inadequadamente e conduz a um ciclo vicioso, causando
danos teciduais subsequentes: aumento da inflamação e perpetuação da doença. Este cenário é particularmente evidente nas
doenças autoimunes, em que os complexos imunes se depositam em tecidos e ativam o complemento, causando danos e
destruição de células hospedeiras.
Diversas doenças dos seres humanos são mediadas por respostas de hipersensibilidade do tipo III como lúpus eritematoso
sistêmico, poliarterite nodosa, glomerulonefrite pós estreptococócica, doença do soro, entre outras.
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Fonte: Sansanorth/Shutterstock.com
 Síntomas do lúpus eritematoso sistêmico.
 ATENÇÃO
As reações de hipersensibilidade tipo II e tipo III sãosemelhantes quanto aos mecanismos inflamatórios e uma não exclui a outra.
Ambos os tipos de reações podem ser vistos nas desordens reumáticas autoimunes, tais como o lúpus eritematoso sistêmico, em
que podem ocorrer a anemia hemolítica autoimune e a púrpura trombocitopênica imune.
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MECANISMOS ENVOLVIDOS NA HIPERSENSIBILIDADE DO
TIPO IV (MEDIADA POR CÉLULAS OU TARDIA)
 
Fonte: Design_Cells/Shutterstock.com
Em oposição às reações de hipersensibilidade mediada por anticorpo, discutidas nos tópicos anteriores, a hipersensibilidade do
tipo IV é mediada por células.
Devido à demora nas respostas imunológicas quando comparada às reações de hipersensibilidade mediadas por anticorpo, a
hipersensibilidade do tipo IV é frequentemente denominada hipersensibilidade do tipo tardia (DTH). Em comum, assim como as
demais, as reações de DTH podem danificar células e tecidos do hospedeiro. Este tipo de hipersensibilidade consiste em uma
resposta inflamatória induzida por linfócitos T, na qual a estimulação de linfócitos T efetores antígeno-específicos leva à lesão
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tecidual causada pela liberação inadequada de grandes quantidades de citocinas e quimiocinas pelas células T e pela ativação de
macrófago e inflamação com edema nos tecidos acometidos.
DTH
Do inglês, delayed-type hypersensitivity
A reação inflamatória é induzida principalmente por linfócitos T auxiliares (TCD4+) das subpopulações Th1 e Th17. Em algumas
condições, o mecanismo de lesão é dependente dos linfócitos T citotóxicos (TCD8+). As respostas de linfócitos T podem ser
elicitadas contra agentes estranhos, como antígenos microbianos e agentes químicos sensibilizadores ou contra antígenos próprios.
Os linfócitos T também podem induzir lesão tecidual quando são estimulados fortemente para controlar microrganismos
persistentes, especialmente os intracelulares, que resistem à erradicação pelos fagócitos e anticorpos.
TH1 E TH17
Células Th1 e Th17 são subtipos de linfócitos T auxiliares efetores.
Na inflamação induzida nas respostas de hipersensibilidade do tipo IV (DTH), as células Th1 e Th17 secretam citocinas que
recrutam e ativam leucócitos como a IL-17, que promove o recrutamento de neutrófilos; o interferon gama (IFNg), que ativa
macrófagos; e o fator de necrose tumoral e as quimiocinas, que estão envolvidos no recrutamento e ativação de diferentes
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leucócitos. Os linfócitos T citotóxicos também podem contribuir para a lesão tecidual na DTH, principalmente em doenças
autoimunes quando a destruição celular fizer parte da patogênese da doença.
Veja a seguir como funcionam os mecanismos efetores da hipersensibilidade do tipo IV:
 
Fonte: ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019.
Inflamação mediana por citocinas.
 
Fonte: ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019.
Citotoxidade mediada por células T.
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No entanto, dependendo do antígeno envolvido, as reações de DTH medeiam aspectos da função imunológica, que podem ser
benéficos (resistência a vírus, bactérias, fungos e tumores) ou prejudiciais (dermatite alérgica e autoimunidade).
Uma variedade de doenças autoimunes órgão-específicas é causada pela ativação de células T reativas ao próprio, o que vai
desencadear a liberação das citocinas e consequente inflamação. Vejamos alguns exemplos a seguir:
 
Fonte: Lightspring/Shutterstock.com
ESCLEROSE MÚLTIPLA
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Fonte: Tefi/Shutterstock.com
DIABETES MELLITUS TIPO I
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Fonte: IIIRusya/Shutterstock.com
PSORÍASE
As características clínicas das reações de hipersensibilidade do tipo tardia podem variar, dependendo do antígeno sensibilizante e
da via de exposição. Há três variantes da hipersensibilidade tardia:
HIPERSENSIBILIDADE DE CONTATO (DERMATITE DE CONTATO)
É caracterizada pela reação eczematosa da pele no local do contato com um antígeno (alérgeno).
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Nesse caso, o alérgeno é qualquer substância que induza a ativação de linfócitos T e, consequentemente, lesão tecidual por
inflamação mediada por citocinas.
Agentes sensibilizantes para humanos incluem íons metais, tais como níquel e cromo, muitas substâncias químicas industriais
presentes em corantes, drogas, fragrâncias e plantas. Essas substâncias (haptenos) apresentam natureza não proteica, baixo peso
molecular, geralmente não imunogênicos. Os haptenos apresentam em comum a capacidade de penetrar na pele e formar
conjugados com as proteínas normais, dando origem a neoantígenos que ativarão as respostas imunes. Nesse caso, o órgão-alvo é
a pele e a resposta inflamatória é produzida como resultado do contato com substâncias sensibilizantes na sua superfície. Essa
reação é caracterizada por erupções cutâneas eczematosas no local de contato com o antígeno (alérgeno), ocorrendo entre 24 e 48
horas após o reencontro do indivíduo sensibilizado com a substância alergênica.
 
Fonte: Freedom365day/Shutterstock.com
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Fonte: Sakurra/Shutterstock.com
A hipersensibilidade de contato apresenta dois estágios: a sensibilização e a elicitação (desafio). Essa reação tem início com a
apresentação de alérgenos irritantes pelas células apresentadoras de antígenos (APC) presentes na pele (células de Langerhans)
aos linfócitos T, o que vai levar as células T à expansão clonal e diferenciação em linfócitos T efetores e de memória, caracterizando
a sensibilização de contato. Em um contato subsequente (desafio) com o antígeno sensibilizante, irá ter início toda a sequência de
eventos inflamatórios induzidos pelos linfócitos T de memória para aquele antígeno.
A reação característica de DTH se desenvolve, em um indivíduo sensibilizado, entre 24 e 48 horas após o contato com o alérgeno
(Ag), surgindo erupções cutâneas no local de contato. O procedimento realizado para o diagnóstico da dermatite de contato é o
teste de contato. Uma solução de prováveis antígenos é espalhada na pele e coberta com um curativo. O aparecimento dentro de
48 horas de uma área de enduração (rigidez de uma área do corpo como resultado de uma inflamação, hiperemia ou infiltração
neoplásica) e eritema indica sensibilidade ao alérgeno testado.
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HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO TUBERCULINA
Corresponde a reações inflamatórias cutâneas que apresentam como principal característica uma área de edema firme e
avermelhada, na pele, que atinge seu máximo entre 24 e 48 horas após o desafio antigênico em indivíduos previamente
sensibilizados.
Antígenos solúveis de vários microrganismos, como Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae e Leishmania tropica,
induzem reações semelhantes de hipersensibilidade tipo tuberculina em pessoas sensibilizadas. A reação de pele é frequentemente
utilizada para testar as respostas aos organismos mediadas por linfócito T, após uma exposição prévia. O teste de pele para
tuberculina é um exemplo da resposta de memória para antígeno solúvel previamente encontrado durante a infecção e o tipo de
teste mais conhecido é o chamado PPD (derivado proteico purificado), realizado com um extrato purificado isolado de M.
tuberculosis para avaliar a exposição prévia à bactéria. É observado o aparecimento de eritema e enduração, alcançando seu nível
máximo 48 horas após o desafio.
ENDURAÇÃO
É a rigidez de uma área do corpo como resultado de uma inflamação, hiperemia ou infiltração neoplásica, ou uma área ou
parte do corpo que tenha sido submetido a uma reação dessas.
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Fonte: Pixel-Shot/Shutterstock.com
HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO GRANULOMATOSA
É a forma mais importante de hipersensibilidade tipo IV clinicamente, estando envolvida na imunopatologia de muitas doenças que
envolvem a imunidade mediada por linfócito T, como tuberculose e hanseníase, por exemplo. Diferentemente de outras formas de
hipersensibilidade do tipo tardia associada à maioria das reações de dermatite do tipo IV (hipersensibilidade do tipo IV), nas quais o
antígeno é rapidamente eliminado, as lesões resultantes da forma granulomatosa regridem lentamente e causam danos teciduais. A
reação granulomatosa é uma resposta crônica e persistentede macrófagos que não são capazes de eliminar os microrganismos
presentes. Isso leva à estimulação crônica de linfócitos T e à liberação de citocinas. O processo resulta na formação de granulomas
de célula epitelioide com uma coleção central de células epitelioides e macrófagos circundados por linfócitos.
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Fonte: Kateryna Kon/Shutterstock.com
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Fonte: Designua/Shutterstock.com
 Esquema representando os aspectos histológicos dos granulomas.
A aparência histológica das reações granulomatosas é bastante diferente das reações do tipo tuberculina, apesar de ambos os tipos
de reações serem causados por linfócitos T sensibilizados por antígenos microbianos semelhantes, como, por exemplo, aqueles de
M. tuberculosis e M. leprae.
Granulomas ocorrem nas infecções crônicas associadas predominantemente a respostas de linfócito T tipo Th1, como na
tuberculose, hanseníase e leishmaniose, e de linfócitos T tipo Th2, como na esquistossomose. O tempo máximo de reação para o
desenvolvimento de um granuloma é de 21 a 28 dias. Assim, a hipersensibilidade granulomatosa pode ser atribuída mais à
tentativa persistente do hospedeiro em isolar e conter o patógeno do que aos efeitos dos microrganismos propriamente ditos.
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ALERGIAS MEDIADAS POR REAÇÕES DE
HIPERSENSIBILIDADE
Assista ao vídeo a seguir para saber mais sobre as alergias mediadas por reações de hipersensibilidade.
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VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. UMA CRIANÇA DE OITO ANOS DE IDADE REALIZA UM LANCHE COM LEITE, CASTANHAS E BOLO.
APÓS ALGUNS MINUTOS, COMEÇA A APRESENTAR UM QUADRO DE DESCONFORTO COM APERTO
NO PEITO, RESPIRAÇÃO RÁPIDA E OFEGANTE. ALÉM DISSO, APRESENTA PÁLPEBRAS E LÁBIOS
INCHADOS, SENDO ENCAMINHADA URGENTEMENTE AO PRONTO-SOCORRO. NO CAMINHO, SENTE
FRIO E DESMAIA. AO CHEGAR AO HOSPITAL, É DETECTADA UMA RESPOSTA DE ANAFILAXIA
SISTÊMICA. A SUBSTÂNCIA EPINEFRINA FOI RAPIDAMENTE ADMINISTRADA. SOBRE A
ANAFILAXIA, MARQUE A ALTERNATIVA CORRETA.
A) É uma resposta de hipersensibilidade do tipo II, envolvendo o sistema complemento e neutrófilos.
B) É uma resposta de hipersensibilidade tipo I tardia, em que as citocinas liberadas pelos macrófagos induzem as respostas.
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C) É uma resposta de hipersensibilidade do tipo I sistêmica, em que mediadores liberados vão induzir aumento da permeabilidade
vascular (baixa pressão sanguínea) e contração da musculatura lisa.
D) Envolve respostas de hipersensibilidade granulomatosa do tipo IV com ativação exagerada de linfócitos T.
E) É resultado da ligação cruzada de IgE sobre mastócitos da pele, ocasionando ativação de proteínas do sistema complemento.
2. SÃO CARACTERÍSTICAS DAS RESPOSTAS DE HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV:
A) Envolvimento de anticorpo IgE, alérgeno, mastócitos e histamina.
B) Fortes respostas imunológicas humorais.
C) Formação de complexos imunes específicos para microrganismos.
D) Ativação de sistema complemento levando a lesão de vasos sanguíneos.
E) Ativação de linfócitos Th1 e Th17, produção de citocinas, recrutamento e ativação de leucócitos inflamatórios.
GABARITO
1. Uma criança de oito anos de idade realiza um lanche com leite, castanhas e bolo. Após alguns minutos, começa a
apresentar um quadro de desconforto com aperto no peito, respiração rápida e ofegante. Além disso, apresenta pálpebras
e lábios inchados, sendo encaminhada urgentemente ao pronto-socorro. No caminho, sente frio e desmaia. Ao chegar ao
hospital, é detectada uma resposta de anafilaxia sistêmica. A substância epinefrina foi rapidamente administrada. Sobre a
anafilaxia, marque a alternativa correta.
A alternativa "C " está correta.
 
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Respostas anafiláticas são reações sistêmicas onde a liberação maciça de mediadores no sangue leva a várias alterações
circulatórias como diminuição da pressão arterial devido a vasodilatação e edema.
2. São características das respostas de hipersensibilidade do tipo IV:
A alternativa "E " está correta.
 
A hipersensibilidade do tipo tardia é a única que envolve lesões teciduais dependentes da ação de citocinas liberadas pelos
linfócitos T.
MÓDULO 2
 Reconhecer o papel dos mecanismos imunológicos de tolerância, seu envolvimento no desenvolvimento de doenças
autoimunes e os elementos relacionados à imunologia das doenças autoimunes órgão específicas e inespecíficas
MECANISMOS DE TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA CENTRAL E
PERIFÉRICA
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Fonte: Yurchanka Siarhei/Shutterstock.com
O sistema imune apresenta como função a proteção do hospedeiro às invasões por agentes estranhos. Contudo, a imunidade, ao
invés de benéfica, pode causar danos ao hospedeiro se for elaborada contra os próprios antígenos do indivíduo, chamados de
antígenos próprios ou autoantígenos.
De maneira interessante, o sistema imunológico vem desenvolvendo, no decorrer de anos, mecanismos que visam controlar as
respostas aos antígenos próprios. Esses vão envolver formas de reconhecimento e ativação diferenciadas para as respostas a
antígenos próprios e microbianos. Ambas as respostas inatas e adquiridas evoluíram para fazer essa distinção. Assim, a
autotolerância ou tolerância imunológica é uma propriedade fundamental do sistema imune normal que envolve um estado de
incapacidade de respostas aos antígenos próprios.
 ATENÇÃO
Os mecanismos de tolerância eliminam ou inativam linfócitos que expressam receptores de alta afinidade para autoantígenos. Como
consequência à interação da tolerância, diz-se que a célula se torna tolerante. O estado de não responsividade a um antígeno
/
próprio pode ser determinado por linfócitos T e B em diferentes estágios do desenvolvimento e é chamado de tolerância
imunológica.
Para entender melhor isso, é necessário lembrar que os receptores clonais de linfócitos para antígenos (TCR e BCR) são gerados
por recombinação somática aleatória dos diversos genes que codificam as regiões de ligação aos antígenos. Isso cria a
necessidade de eliminar células que apresentem receptores que podem reconhecer e destruir os próprios tecidos. Os erros e falhas
da tolerância imunológica contra os próprios antígenos são as causas das doenças autoimunes.
RECOMBINAÇÃO SOMÁTICA ALEATÓRIA
Mecanismo de recombinação genética que ocorre apenas em linfócitos em desenvolvimento durante os primeiros passos da
maturação de células B e T. Isso permite que uma grande variabilidade de antígenos, como patógenos, células humanas
modificadas e antígenos próprios.
Existem dois tipos de tolerância imunológica:
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Fonte: Nerthuz/Shutterstock.com
Tolerância central
É aquela que ocorre nos órgãos linfoides primários, como o timo e a medula óssea durante o desenvolvimento dos linfócitos T e B.
Ela é responsável por eliminar linfócitos imaturos autorreativos, impedindo a sua maturação.
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Fonte: sciencepics/Shutterstock.com
Tolerância periférica
É aquela que ocorre nos órgãos linfoides periféricos, como os linfonodos e o baço durante a ativação de linfócitos T e B maduros,
que têm como objetivo impedir a ativação dos linfócitos autorreativos.
Na figura a seguir, vemos um esquema ilustrando esses mecanismos de tolerância periférica.
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Fonte: ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2019.
 Mecanismos de tolerância central e periférica.
Agora, vamos abordar os detalhes quanto aos mecanismos envolvidos nos diferentes tipos de tolerância de linfócitos T e B
(periférica e central).
MECANISMOS DE TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS T
O processo de geração de diversidade de BCR e TCR (receptores específicos de antígenos de linfócitos B e T, respectivamente) é
aleatório e não ocorre em função da exposição dos antígenos, mas durante o desenvolvimento das células nos órgãos linfoides
geradores ou primários e, inevitavelmente, vai gerar receptores que podem reconhecer antígenos próprios.
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Fonte: 1168group/Shutterstock.com
 Linfócitos T.
A tolerância central envolve os processos de seleção pelos quais as células precursoras de linfócitos T são submetidas no timo
antes de se desenvolverem em linfócitosT maduros. Os principais mecanismos de tolerância central de linfócitos T são:
DELEÇÃO (APOPTOSE)
É o mecanismo no qual os linfócitos T autorreativos com alta afinidade para antígenos próprios são eliminados do organismo por
apoptose (morte celular programada). Esse mecanismo pode ser explicado do seguinte modo:
Linfócitos T que se ligam com alta afinidade aos antígenos próprios expressos no timo são eliminados no evento chamado
seleção negativa;
/
Linfócitos T que se ligam com baixa afinidade aos antígenos próprios sobrevivem e amadurecem, no processo chamado
seleção positiva.
A expressão de antígenos próprios teciduais em um órgão linfoide primário se deve à capacidade de uma população especializada
de células epiteliais do timo expressar proteínas de genes expressos de uma maneira específica estritamente nos órgãos (p. ex.,
insulina, a qual é expressa apenas no pâncreas e nas células epiteliais especializadas no timo).
DESENVOLVIMENTO DE CÉLULAS T REGULADORAS (TREG)
Reguladoras diz respeito a algumas células TCD4+ (auxiliares), que encontram autoantígenos no timo e não são deletadas. Em vez
disso, se diferenciam nesse tipo específico denominado Treg. Essas células apresentam como função inibir as respostas a
autoantígenos nas regiões de células maduras por meio da liberação de citocinas inibidoras, como IL-10 e TGF- β. Ainda não se
sabe bem que mecanismos determinam a não morte dessa célula por deleção, mas parece que fatores como a afinidade de
reconhecimento dos antígenos, o tipo de célula apresentadora envolvida e as citocinas presentes são importantes.
MECANISMOS DE TOLERÂNCIA CENTRAL DE LINFÓCITOS B
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Fonte: Visuta/Shutterstock.com
A tolerância central de linfócitos B é fundamental para impedir a maturação de linfócitos B que possam vir a responder a
autoantígenos timo-independentes, como polissacarídeos e lipídeos. Células B imaturas que reconhecem autoantígenos na medula
óssea com alta avidez vão sofrer os mecanismos de tolerância central. Os principais mecanismos de tolerância central de linfócitos
B são:
AVIDEZ
Força de ligação do anticorpo ao antígeno.
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EDIÇÃO DE RECEPTORES
Acontece quando um linfócito B reconhece com alta avidez um autoantígeno multivalente na medula óssea, gerando um sinal para a
troca da cadeia leve do BCR. Assim, uma nova cadeia leve é expressa, originando um novo receptor de antígeno (BCR) com outra
especificidade e, provavelmente, diminuindo a chance de voltar a se ligar novamente a um antígeno próprio.
DELEÇÃO
É o mecanismo de indução de apoptose nas células B imaturas autorreativas e pode ocorrer se a edição de receptores falhar.
ANERGIA
Ocorre quando as células B imaturas reconhecem autoantígenos fracamente ou com baixa afinidade, se tornando não responsivas
(anérgicas) e saindo da medula nesse estado. A anergia resulta da regulação negativa do receptor BCR, assim como de um
bloqueio na sua sinalização.
Embora, como descrito anteriormente, haja vários mecanismos para impedir as células B e T autorreativas de amadurecerem,
algumas células B e T autorreativas podem escapar da seleção negativa e entrar na periferia, em que irão reconhecer e responder a
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/
antígenos próprios. Devido a isso, outros mecanismos denominados de tolerância periférica irão atuar visando uma nova chance de
evitar o desenvolvimento de doenças autoimunes.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS T
Os mecanismos de tolerância periférica de linfócitos T envolvem o reconhecimento de autoantígenos nos tecidos linfoides
periféricos. Eles são:
 
Fonte: Alpha Tauri 3D Graphics/Shutterstock.com
 Interação do receptor de células T com as moléculas coestimulatórias.
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ANERGIA DE CÉLULAS T
É um estado de irresponsividade funcional após o reconhecimento de um autoantígeno na ausência da expressão de
coestimuladores adequados (B7-1 e B7-2) nas células apresentadoras e uma fraca imunidade inata. O estado anérgico das células
é devido ao bloqueio da transdução de sinal induzida pelo receptor de antígeno (TCR) e a expressão de receptores de inibição
como o CTLA-4 e PD-1. O CTLA-4 atua como um inibidor competitivo de CD28 (molécula coestimulatória do linfócito T) e o PD-1
leva a inibição dos sinais provenientes do complexo TCR-correceptor (CD3), sendo ambos receptores pontos de controle das
respostas imunológicas.
 
Fonte: ratlos/Shutterstock.com
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CÉLULAS T REGULADORAS (TREGS)
São uma população de linfócitos T CD4+ (auxiliares) que apresentam a função de regular negativamente as respostas imunes e
manter a autotolerância. Essas células vão atuar suprimindo a ativação e as funções efetoras de outros linfócitos autorreativos e
potencialmente patogênicos por meio da secreção de citocinas inibidoras como, por exemplo, a interleucina-10 (IL-10) e fator de
crescimento transformador beta (TGF- β).
 
Fonte: Kateryna Kon/Shutterstock.com
APOPTOSE (DELEÇÃO)
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Um outro mecanismo de tolerância periférica de linfócitos T é a indução de apoptose (deleção) daqueles linfócitos que reconhecem
autoantígenos com alta afinidade na periferia, processo denominado de deleção.
TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LINFÓCITOS B
Os linfócitos B dependem da interação com os linfócitos T CD4+ para promoverem respostas imunes adequadas aos antígenos
proteicos. Os linfócitos B maduros que reconhecem autoantígenos em tecidos periféricos sem a presença de linfócitos T auxiliares,
ou seja, sem uma interação, podem se tornar irresponsivos funcionalmente (anergia) ou sofrerem deleção periférica pela apoptose.
 
Fonte: Designua/Shutterstock.com
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 Esquema demonstrando a interação dos linfócitos B com as células TCD4+.
COESTIMULADORES
Moléculas necessárias para a transdução do segundo sinal na ativação do linfócito T.
CD3
Correceptor envolvido na transdução de sinal do receptor de antígeno TCR.
ANERGIA
Ocorre quando os linfócitos B são estimulados repetidamente por autoantígenos entrando em anergia e não respondendo a
ativações subsequentes. Os linfócitos B anérgicos não apresentam a capacidade de proliferação e não produzem anticorpos em
reposta à sinalização BCR.
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DELEÇÃO
É o mecanismo de ativação da morte por apoptose naqueles linfócitos B que se ligaram com alta avidez aos autoantígenos na
periferia.
Além dos mecanismos de indução de tolerância imunológica a antígenos próprios, pode-se induzir tolerância também a
microrganismos e substâncias estranhas. O conhecimento dos mecanismos de autotolerância possibilitou a utilização de
ferramentas para o controle e modulação das respostas imunes, além de uma possível estratégia para o tratamento de doenças
imunológicas. Os antígenos estranhos podem ser administrados de maneira que induzam preferencialmente a tolerância, em vez de
respostas imunológicas. Existem vários fatores que influenciam e determinam a indução de tolerância por antígenos estranhos. São
eles: a persistência do antígeno, a localização, e a via de entrada.
 
Fonte: GraphicsRF.com/Shutterstock.com
 Vias de administração.
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FATORES ASSOCIADOS À FALHA NA TOLERÂNCIA
IMUNOLÓGICA – MECANISMOS DE AUTOIMUNIDADE
A autoimunidade envolve a perda da tolerância imunológica a si mesmo. Como já descrito anteriormente, os linfócitos autorreativos
surgem durante o desenvolvimento nos órgãos linfoides centrais e durante a ativação nos órgãos periféricos, mas, a partir dos
mecanismos de tolerância descritos, eles são mantidos sob controle e impedidos de amadurecer e se ativarem.
Algumas vezes, os mecanismos de tolerância se comportam diferente do esperado e os linfócitos autorreativos se comportam de
maneira indesejada, escapando dos pontos de controle reguladores. Uma vez que esses linfócitos sejam ativados, podem ocorrer
autoimunidade e doença autoimune. As principais alterações imunológicas que vão levar à autoimunidade dependem de mudanças
na forma de desenvolvimento das respostas imunes que vão levar a padrões anormaisde respostas, como:
DEFEITOS NOS MECANISMOS DE
AUTOTOLERÂNCIA
Quando a regulação errônea dos linfócitos T e B, além de problemas na eliminação das células, vão levar a um desequilíbrio entre a
ativação e o controle de linfócitos, sendo a causa por trás de todas as doenças autoimunes.
EXPOSIÇÃO ANORMAL DE AUTOANTÍGENOS
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Ocorre quando há um aumento na expressão e persistência de algumas moléculas, que são normalmente removidas, ou
modificações estruturais causadas por estresse ou lesão celular.
INFLAMAÇÃO
Presença de inflamação e ativação da imunidade inata inicial, disparada por infecções ou danos nas células, ativará células
apresentadoras de antígeno e contribuirá para a ativação dos linfócitos autorreativos.
Como esses linfócitos conseguem escapar do controle imunológico?
Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a predisposição genética e a suscetibilidade
ambiental. Vamos falar um pouco sobre cada um desses fatores a seguir.
As doenças autoimunes são dependentes de genes de suscetibilidade, que podem levar a quebras dos mecanismos de
autotolerância. Embora ocorram tendências familiares, o padrão de herança é geralmente complexo e indica que a doença é
poligênica (envolve vários e diferentes genes). Sabe-se que nenhum gene sozinho é suficiente para causar uma doença autoimune;
muitos genes vão interagir entre si, e os indivíduos afetados vão herdar polimorfismos múltiplos que contribuem para a
suscetibilidade à doença.
Além da herança genética, outros fatores podem influenciar no desenvolvimento de doenças autoimunes. Um dos fatores mais
importantes são os fatores ambientais, tanto infecciosos como não infecciosos. Os principais fatores infecciosos são: indução da
liberação de antígenos sequestrados, geralmente após dano tecidual causado por infecções; mimetismo molecular – que vamos
aprender mais à frente – e ativação policlonal de linfócitos. Os fatores não infecciosos envolvem principalmente: fatores
hormonais e a utilização de fármacos.
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Fonte: Studio F/Shutterstock.com
ATIVAÇÃO POLICLONAL DE LINFÓCITOS
Expansão clonal (proliferação) de vários clones de linfócitos B.
É bem descrito que muitas doenças autoimunes apresentam uma incidência maior em mulheres do que em homens. Assim,
enquanto fatores genéticos são importantes na patogênese da autoimunidade, eles não são suficientes para causar a doença sem
influências ambientais adicionais.
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A localização e distribuição dos autoantígenos reconhecidos vão determinar qual o espectro das doenças autoimunes, que podem
ser órgão-específicas ou órgão inespecíficas (sistêmicas).
O antígeno próprio na doença autoimune órgão-específica é expresso apenas em um tecido em particular. Em contraste, na doença
autoimune sistêmica, os antígenos próprios estão tipicamente presentes em múltiplos tecidos (se não ubiquamente) ao longo do
corpo.
Vários mecanismos efetores estão envolvidos com o dano tecidual presentes nas diferentes doenças autoimunes. Esses
mecanismos podem envolver a presença de imunocomplexos, autoanticorpos circulantes e linfócitos T autorreativos. Se a
localização do antígeno é em um órgão em particular, as reações de hipersensibilidade tipo II, como no caso da hemolítica
autoimune, e hipersensibilidade do tipo IV, como na diabetes mellitus tipo I, são mais importantes. Nas desordens sistêmicas, como
o lúpus eritematoso sistêmico, a deposição de complexos imunes característico da hipersensibilidade tipo III leva à inflamação.
UBIQUAMENTE
Termo usado para expressar onipresença.
BASES GENÉTICAS DA AUTOIMUNIDADE
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Fonte: Yu Ping Chen/Shutterstock.com
As características genéticas são intimamente associadas a suscetibilidade e doenças autoimunes. Uma das evidências mais
importantes é a incidência aumentada destas doenças entre gêmeos univitelinos, acompanhada pela incidência em gêmeos
fraternos, que se mostra mais baixa, porém ainda significativa. Claramente, a grande maioria das doenças autoimunes não é de
desordens genéticas únicas. Em vez disso, elas ocorrem como um resultado da interação complexa de múltiplos fatores genéticos e
ambientais.
Como aprendemos anteriormente, a autoimunidade é decorrente de herança poligênica complexa nas quais as pessoas que são
afetadas vão herdar polimorfismos múltiplos que contribuem para a suscetibilidade à doença. Os genes envolvidos influenciam
mecanismos gerais de regulação das respostas imunes e dos mecanismos de tolerância imunológica.
Alguns dos genes mais frequentemente associados às doenças autoimunes serão descritos a seguir. Eles são organizados em
genes HLA e genes não HLA.
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O HLA é o nome do MHC humano, molécula de histocompatibilidade principal, que tem como papel fisiológico a apresentação de
antígenos proteicos aos linfócitos T e um papel fundamental no reconhecimento de células e tecidos estranhos. Os fatores
genéticos nas doenças autoimunes se originam da tendência de eles estarem associados a especificidades particulares no HLA.
Para a maioria das doenças autoimunes, a região do MHC, a qual está localizada no braço curto do cromossomo 6, é o componente
genético mais forte para suscetibilidade à doença. Alguns alelos do MHC estão envolvidos com a probabilidade aumentada de
indivíduos portadores apresentarem artrite reumatoide, diabetes tipo 1, lúpus eritematoso sistêmico e espondilite anquilosante.
Contudo, a expressão de um gene particular de HLA, não é o único fator de predição da doença, mas um dos vários fatores que vão
contribuir.
 
Fonte: bangoland/Shutterstock.com
Os genes não HLA também têm sido amplamente associados à autoimunidade, apesar de os fatores de risco ligados ao HLA
serem mais relevantes. Contudo, as desordens de autoimunidade são geneticamente complexas. Pesquisas do genoma para
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mapear os genes que estão envolvidos nas doenças autoimunes também revelaram vários genes não HLA envolvidos. Esses são
principalmente aqueles relacionados a diferentes estágios das respostas imunes: modulação da tolerância; ativação de linfócitos
(vias de sinalização de receptor e coestimulação); genes envolvidos no reconhecimento dos patógenos; genes de citocinas e
receptores de citocinas; próprias características do órgão-alvo.
PAPEL DOS FATORES AMBIENTAIS NO DESENVOLVIMENTO
DAS DOENÇAS AUTOIMUNES
 
Fonte: peterschreiber.media/Shutterstock.com
O principal fator ambiental indutor de doenças autoimunes são as infecções bacterianas e virais, que levam ao desenvolvimento e
exacerbação da autoimunidade. Essas infecções podem levar a alterações anatômicas devido à inflamação. Além disso, lesões
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isquêmicas e traumas também são importantes para o aumento da probabilidade de desenvolvimento de doenças autoimunes.
Como descrito anteriormente, as infecções são importantes predisponentes ambientais. Várias doenças autoimunes tendem a se
manifestar após o desenvolvimento de infecções. Os microrganismos não vão estar presentes nas lesões das doenças autoimunes,
mas vão induzir alterações nas respostas imunes dos indivíduos que vão levar à liberação de antígenos sequestrados;
mimetismo molecular e ativação de linfócitos.
Alguns antígenos próprios são protegidos (sequestrados) do sistema imunológico. O que ocorre é que, mesmo que alguns
indivíduos possuam linfócitos T e B que escaparam dos mecanismos de tolerância central e periférica, essas células nunca serão
ativadas para iniciar mecanismos autoimunes porque nunca entrarão em contato com os autoantígenos. As lesões induzidas pelos
patógenos podem levar à liberação desses antígenos e a ativação das respostas autoimunes.
O mimetismo molecular consiste no fenômeno em que alguns antígenos de microrganismos mimetizam autoantígenos,
desencadeando reações cruzadas, principalmente quando um anticorpo ou célula T específica para um antígeno microbiano reage
de forma cruzada com o antígeno próprio. Isso ocorre quandohá um epítopo no antígeno microbiano, que é semelhante ao epítopo
presente no antígeno próprio.
EPÍTOPO
Menor porção de antígeno com capacidade de gerar a resposta imune. Representa o sítio de reconhecimento do antígeno.
 EXEMPLO
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A febre reumática pode se desenvolver após infecções estreptocócicas e tem como causa a produção de anticorpos
antiestreptococócicos, que apresentam reatividade cruzada com proteínas do miocárdio.
Antígenos microbianos podem induzir respostas inatas e ativação de APC (células apresentadoras de antígeno), que, quando
ativadas, aumentarão a sua expressão de moléculas coestimulatórias e a síntese de citocinas, podendo levar a respostas
autoimunes por ativação policlonal de linfócitos. Os ativadores policlonais podem ativar inespecificamente todas as células B e T.
Algumas delas podem ser autorreativas e iniciarem reações autoimunes.
PRINCIPAIS DOENÇAS AUTOIMUNES
Fonte: joshya/Shutterstock.com
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 Esquema ilustrando a liberação de acetilcolina na Junção Neuromuscular.
MIASTENIA GRAVE
Envolve o reconhecimento do receptor de acetilcolina (ACh) por autoanticorpos nas junções neuromusculares, que já foi descrito
como um mecanismo de hipersensibilidade do tipo II, em que o anticorpo vai atuar como um antagonista do receptor, bloqueando a
ligação da ACh e inibindo o impulso nervoso, o que resulta em fraqueza muscular grave e progressiva. A doença afeta indivíduos de
diferentes faixas etárias e o sintoma característico é fraqueza muscular por uso repetido. Os pacientes vão desenvolver dificuldade
de mastigação, deglutição, respiração e até a morte por falência respiratória.
 
Fonte: Designua/Shutterstock.com
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 Esquema ilustrando um neurônio normal (esquerda) e as alterações dos neurônios na esclerose múltipla (direita).
ESCLEROSE MÚLTIPLA
Doença inflamatória, mediada por células T, caracterizada pela desmielinização ou destruição da bainha de mielina que circunda os
axônios do sistema nervoso central (SNC, cérebro e medula espinhal). Os mecanismos imunológicos envolvem a ativação de
subpopulações Th1 e Th17 específicas para autoantígenos de mielina, o que resulta em uma inflamação com ativação de
macrófagos ao redor dos nervos, levando a anormalidades na condução nervosa e déficit neurológicos. Clinicamente, a doença vai
se caracterizar por fraqueza, paralisia e sintomas oculares, alternando períodos de exacerbações e remissões.
 
Fonte: Designua/Shutterstock.com
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 Esquema ilustrando as células β-pancreáticas normais (esquerda) e as alterações nessas células na diabetes melitos do tipo I
(direita).
DIABETES TIPO 1 OU DIABETES INSULINODEPENDENTE
Doença metabólica multissistêmica caracterizada pela destruição crônica das células β pancreáticas nas ilhotas de Langherhans.
Na diabetes, quem mais contribui para a destruição das células β pancreáticas são as células T CD8+, embora exista a presença de
infiltrados inflamatórios de células T CD4+, macrófagos e citocinas como TNF e IL-1 que induzirão inicialmente uma insulite, e
posteriormente pouca ou nenhuma produção de insulina, sendo necessária à sua reposição. A doença é caracterizada por aumento
dos níveis de glicose, com aumento de fome, vontade frequente de urinar e sede excessiva. Podendo ainda haver perda de peso,
náuseas e fadiga.
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Fonte: BlueRingMedia/Shutterstock.com
 Sintomas do lúpus eritematoso sistêmico.
LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO (LES)
Afeta diferentes órgãos do corpo. Os pacientes com LES sintetizam anticorpos contra vários componentes nucleares das células,
como anti-DNA, anticorpos contra ribonucleoproteínas, histonas e antígenos dos nucléolos. Há formação de complexos imunes na
circulação e deposição desses em diferentes tecidos. Esses complexos podem ativar a cascata do complemento, atrair granulócitos
e iniciar um processo inflamatório. À medida que esses eventos se tornam crônicos, linfócitos T auxiliares (CD4+) inflamatórios
penetram no local e atraem monócitos que também vão contribuir para a fisiopatologia da doença. O lúpus eritematoso sistêmico é
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uma doença com diagnóstico mais difícil devido à inespecificidade dos sintomas, que pode ser febre, perda de peso, dor nas
articulações e fadiga.
 
Fonte: Kateryna Kon/Shutterstock.com
TIREOIDITE DE HASHIMOTO
Doença autoimune da tireoide caracterizada pela produção de anticorpos para as proteínas da tireoide, tireoide peroxidase e
tireoglobulina. A presença desses anticorpos irá desencadear eventos inflamatórios com destruição da glândula tireoide e
consequente diminuição dos hormônios produzidos e hipotireoidismo. Além dos anticorpos presentes, as células Th1 também vão
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participar. Assim, temos uma grande infiltração de linfócitos B e T. As manifestações clínicas da doença serão pele seca, cabelo e
unhas quebradiças, intolerância ao frio, ganho de peso, depressão e cansaço extremo.
 
Fonte: Chaowalit Seeneha/Shutterstock.com
ARTRITE REUMATOIDE
Doença inflamatória que induz inflamação crônica de pequenas e grandes articulações das extremidades, como os dedos das mãos
e pés, punhos, ombros, joelhos e tornozelos, resultando em dor, inchaço e rigidez. A doença é caracterizada por um processo
inflamatório sinovial associado à destruição da cartilagem articular e óssea. Anteriormente, se acreditava que a inflamação era
iniciada pelo autoanticorpo produzido específico para a porção FC de IgGs. Este anticorpo Anti-IgG é denominado fator reumatoide
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(FR). A ligação do fator reumatoide à IgG resulta em complexos imunes que podem se depositar nas articulações, recrutar
complemento e induzir inflamação. Entretanto, hoje, sabe-se que, além do papel dos anticorpos, células TCD4+, Th1, Th17,
linfócitos B ativados, plasmócitos e macrófagos, outras células inflamatórias podem ser encontradas na articulação inflamada. Essas
células vão secretar citocinas inflamatórias como IL-1, TNF, IL-8, IL-6, IL-17 e IFN-y. Após repetidos processos inflamatórios, com a
destruição progressiva da cartilagem e do osso, a cartilagem é substituída por tecido fibroso, as articulações se unem e surgem as
deformidades ósseas características dessa doença.
PRINCIPAIS DOENÇAS AUTOIMUNES
Assista ao vídeo a seguir para saber mais sobre as principais doenças autoimunes.
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INSULITE
Inflamação das ilhotas de Langerhans do pâncreas. As células β pancreáticas tornam-se infiltradas por células
mononucleares, levando à inflamação.
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. A TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA É UM MECANISMO EXISTENTE PARA ASSEGURAR A NÃO
ATIVAÇÃO DO SISTEMA IMUNE AOS ANTÍGENOS PRÓPRIOS. EM RELAÇÃO A ESSE TEMA, MARQUE
A ALTERNATIVA CORRETA.
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A) Tolerância periférica é o nome dado aos mecanismos existentes durante a maturação dos linfócitos que impedem a ativação de
células autorreativas e envolvem principalmente mecanismos de seleção.
B) Os principais mecanismos de tolerância central de linfócitos T envolvem a deleção e a anergia.
C) Os principais mecanismos de tolerância central de linfócitos T envolvem a seleção negativa de células T autorreativas, que são
deletadas por apoptose.
D) A tolerância periférica de linfócitos B é baseada principalmente na edição dos receptores de antígeno.
E) A tolerância periférica também é mantida por células T reguladoras que vão ativar linfócitos específicos para antígenos próprios
na periferia.
2. AS DOENÇAS AUTOIMUNES VÃO SE DESENVOLVER NA PRESENÇA DE UMA COMBINAÇÃO DE
FATORES GENÉTICOS E AMBIENTAIS ESPECÍFICOS PARA CADA DOENÇA. EM RELAÇÃO A ESSES
FATORES, PODEMOS AFIRMAR QUE:
A) Fatores genéticos nem sempre estarão envolvidos no surgimento de doenças autoimunes.
B) Genes de suscetibilidade para as doenças autoimunes incluem somente genes para o complexo principal de
histocompatibilidade.
C) Normalmente, nos indivíduos com distúrbios autoimunes, os mecanismos de tolerância estão funcionando adequadamente e não
vão influenciar o surgimento dessas doenças.
D) As doenças autoimunes são sempre específicas de um órgão eenvolvem um tipo de alvo imunológico.
E) Infecções virais e bacterianas podem contribuir para o desenvolvimento e exacerbação de eventos autoimunes por ativar a
imunidade inata e predispor a ativação de respostas auto reativas dos linfócitos.
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GABARITO
1. A tolerância imunológica é um mecanismo existente para assegurar a não ativação do sistema imune aos antígenos
próprios. Em relação a esse tema, marque a alternativa correta.
A alternativa "C " está correta.
 
A seleção positiva ocorre nos órgãos linfoides geradores e envolve mecanismos de controle para a não maturação de linfócitos T
específicos para antígenos próprios. O mecanismo mais importante é a deleção desses linfócitos através de mecanismos indutores
da apoptose.
2. As doenças autoimunes vão se desenvolver na presença de uma combinação de fatores genéticos e ambientais
específicos para cada doença. Em relação a esses fatores, podemos afirmar que:
A alternativa "E " está correta.
 
As respostas de autoimunidade não se devem ao agente infeccioso em si, mas resultam das respostas imunes do indivíduo que
podem ser desencadeadas ou desreguladas pelo microrganismo.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
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O sistema imune envolve uma série de complexos mecanismos para iniciar, controlar e terminar as respostas imunológicas. Muitas
vezes, os componentes envolvidos podem falhar ou apresentar deficiências. Nesses casos, teremos condições que levam à
imunopatologia de diferentes doenças.
As alterações na resposta imunológica podem apresentar como resultado imunodeficiência, hipersensibilidade ou desregulação que
leva a doenças autoimunes. Reações imunes alteradas ou deficientes podem ser inoportunas na medicina moderna, como, por
exemplo, reações a transfusões de sangue e rejeição aos transplantes. Assim, torna-se fundamental o conhecimento de todo o
funcionamento da imunidade, com a finalidade de controlar e conter as respostas indesejadas.
REFERÊNCIAS
ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Imunologia celular e molecular. 9. ed. Rio de janeiro: Elsevier, 2019.
COICO, R. & SUNCHINE, G. Imunologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.
PEAKMAN, MARK, VERGANI, DIEGO. Imunologia: básica e clínica. 2. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2011.
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EXPLORE+
Aprendemos sobre as reações de hipersensibilidade. Diversas pessoas apresentam essas reações após a utilização de
medicamentos, como a dipirona. Para compreender como elas ocorrem, consulte o artigo Mecanismos imunopatológicos das
reações de hipersensibilidade a fármacos de REGATEIRO, F. & FARIA, E (2016).
Outros pontos muito importantes e discutidos são a imunologia dos transplantes, como acontece a resposta imune contra os
tumores e as imunodeficiências. Para entender mais sobre esses assuntos, leia o material Imunologia dos transplantes.
Para compreender mais sobre os assuntos abordados ao longo do tema, leia o artigo de revisão Sistema imunitário – parte III:
o delicado equilíbrio do sistema imunológico entre os polos de tolerância e autoimunidade, de Souza et al (2010).
CONTEUDISTA
Aline Cristina Brando Lima Simões
 CURRÍCULO LATTES
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