Tolerância imunológica LB e autoimunidade

1 Ester Ratti ATM 25 
Tolerância imunológica LB 
A tolerância dos linfócitos B é necessária para manter a não 
responsividade aos autoantígenos timo-independentes, 
como polissacarídeos e lipídeos. 
A tolerância das células B também desempenha um papel 
na prevenção de respostas dos anticorpos a antígenos 
proteicos 
MECANISMOS DE TOLERÂNCIA CENTRAL DE LB 
• EDIÇÃO DOS RECEPTORES: 
LB que reconhecem autoantígenos na medula óssea 
(maioria são imaturos) com alta afinidade mudam sua 
especificidade (edição) ou são deletados (deleção) 
Os LB que reconhecem autoantígenos na MO muitos 
receptores antigênicos em cada célula B fazem ligações 
cruzadas, transmitindo fortes sinais para as células. Uma 
consequência disso é a Reativação dos genes RAG1 e RAG2 
e início de uma nova rodada de recombinação da cadeia 
leve da imunoglobulina. 
Esse é um importante mecanismo para eliminação da 
autorreatividade do repertório de células B maduras 
• DELEÇÃO: 
Se a edição falhar, as células B imaturas podem morrer por 
apoptose. 
• ANERGIA 
Se células B em desenvolvimento reconhecerem 
autoantígenos fracamente (p. ex.: se o antígeno é solúvel e 
não realiza muitas ligações cruzadas com receptores 
antigênicos, ou se os BCRs reconhecerem o antígeno com 
baixa afinidade), as células tornam-se funcionalmente não 
responsivas (anérgicas) e saem da medula óssea nesse 
estado de não responsividade. A anergia decorre da 
regulação negativa da expressão do receptor antigênico, 
assim como a um bloqueio na sua sinalização 
 
MECANISMOS DE TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DE LB 
LB maduros autorreativos em tecidos periféricos na 
ausência de LTh são não-responsivos ou podem morrer por 
apoptose 
Os sinais das células T auxiliares podem estar ausentes se 
essas células T tiverem sido deletadas ou estiverem 
anérgicas, ou se os autoantígenos forem antígenos não 
proteicos. 
Autoantígenos geralmente não induzem respostas inatas 
LB não é ativado sem co-sinalização de LT ou de receptores 
de complemento ou receptores de reconhecimento de 
padrões moleculares (PAMP e DAMP) 
Desse modo, assim como ocorre com as células T, o 
reconhecimento de antígeno na ausência de estímulos 
adicionais resulta em tolerância. 
Estimulação repetida por autoantígenos: leva a anergia 
Ligação de alta avidez: podem sofrer apoptose pela via 
mitocondrial. 
Sinalização pelos receptores de inibição. As células B que 
reconhecem autoantígenos podem ser impedidas de 
responder por meio do acoplamento de vários receptores 
de inibição. A função desses receptores inibidores é definir 
um limiar para ativação da célula B e assim permitir 
respostas a antígenos estranhos, porque estes tipicamente 
elicitam sinais fortes provenientes da combinação do BCR, 
de correceptores, receptores da imunidade inata e células T 
auxiliares (para antígenos proteicos), mas não respostas a 
autoantígenos, as quais acoplam apenas o BCR. 
 
TOLERÂNCIA A ANTÍGENOS EXTERNOS 
Antígenos estranhos podem ser administrados de maneira 
que induzam preferencialmente a tolerância, em vez de 
respostas imunológicas. 
 
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Princípio da imunoterapia – tratamento de 
hiperssensibilidades com doses crescentes e controladas 
daquele antígeno para que o organismo se acostume com 
aquele antígeno, para que torne os mecanismos de 
exposição repetida que levam a anergia funcionantes 
A provável razão para isso é que os adjuvantes estimulam 
respostas imunológicas inatas e a expressão de 
coestimuladores nas APCs, enquanto que, na ausência 
desses segundos sinais, as células T que reconhecem o 
antígeno podem tornar-se anérgicas, morrer ou diferenciar-
se em Tregs. 
Antígenos proteicos administrados por via cutânea em dose 
baixa com adjuvantes: elicitam resposta imune (principio da 
vacinação) 
• Adjuvantes estimulam respostas inatas e ↑ 
expressão de coestimuladores nas APCs 
Doses altas de antígenos administradas sem adjuvantes: 
induzem tolerância 
Tolerância oral: administração oral de um antígeno 
proteico leva à supressão das respostas imunológicas 
humorais e mediadas por célula sistêmicas em resposta à 
imunização com esse mesmo antígeno 
Antígenos proteicos administrados por via oral tem 
capacidade de induzir tolerância imunológica, ate porque 
maior parte da nossa alimentação é feita por eles, tanto 
animal quanto vegetal 
MECANISMOS DA AUTOIMUNIDADE 
Ativação de linfócitos autorreativos 
Falha na autotolerância 
Gatilhos 
• Genética 
• Epigenética 
• Estímulo ambiental: lesão tc, infecções 
• Alterações na microbiota 
 
Associação genes HLA com doenças autoimunes 
 
Associação genes não-HLA com doenças autoimunes 
 
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Mutações de gene único 
 
CARACTERÍSTICAS DAS DOENÇAS AUTOIMUNES 
Sistêmicas ou órgão-específicas: 
• Depende da Distribuição dos autoantígenos 
Por exemplo, a formação de imunocomplexos circulantes 
compostos de autoantígenos e anticorpos específicos 
tipicamente produz doenças sistêmicas, como o lúpus 
eritematoso sistêmico (LES). Ao contrário, respostas de 
autoanticorpos ou de células T contra autoantígenos com 
distribuição tecidual restrita levam a doenças órgão-
específicas, como a miastenia grave, diabetes tipo 1 (T1D, 
do inglês, type 1 diabetes) e esclerose múltipla. 
Diferentes mecanismos efetores são responsáveis pela 
lesão tecidual em diferentes doenças autoimunes, esses 
mecanismos incluem imunocomplexos, autoanticorpos 
circulantes e linfócitos T autorreativos 
Influências hormonais 
Tendência a cronificação, progressão e de autoperpetuação 
(propagação do epítopo) 
 
CARACTERÍSTICAS DAS DOENÇAS AUTOIMUNES 
Autotolerância defeituosa. Eliminação ou regulação 
inadequadas das células T ou B, levando ao desequilíbrio 
entre ativação e controle de linfócitos, é a causa subjacente 
a todas as doenças autoimunes. 
• Apoptose inadequada de linfócitos autorreativos 
maduros 
• Erro nos números e na função LT reg 
• Anormalidades nos receptores inibitórios 
• Erros na deleção (seleção negativa) de LB e ÇT ou 
na edição de receptor em CB durante a sua 
maturação 
Exibição anormal de autoantígenos. Esse tipo de 
anormalidade pode incluir a expressão aumentada e a 
persistência de autoantígenos que são normalmente 
removidos, ou alterações estruturais nesses antígenos 
resultantes de modificações enzimáticas, de estresse ou 
lesão celular. Se essas alterações levarem à exibição de 
epítopos antigênicos que normalmente não estão 
presentes, o sistema imune pode não ser tolerante a esses 
“neoantígenos”, permitindo dessa forma o 
desenvolvimento de respostas contra o próprio. 
Inflamação ou uma resposta imune inata inicial. Evento 
autoimune gera sinais que amplificam a autoimunidade 
• Ativação da imunidade inata é essencial para a 
propagação da ativação dos LT autorreativos 
 
 
 
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PAPEL DAS INFECÇÕES NA AUTOIMUNIDADE 
Infecções e lesão tecidual alteram a forma como os 
autoantígenos são apresentados para o sistema 
imunológico. 
Infecções virais e bacterianas podem contribuir para o 
desenvolvimento e exacerbação da autoimunidade. Na 
maioria desses casos, o microrganismo infeccioso não está 
presente em lesões nem mesmo é detectável no indivíduo 
quando a autoimunidade se desenvolve. Portanto, as lesões 
da autoimunidade não se devem ao agente infeccioso por si 
só, mas resultam das respostas imunes do indivíduo, que 
podem ser desencadeadas ou desreguladas pelo 
microrganismo. 
As infecções podem promover o desenvolvimento da 
autoimunidade por meio de dois mecanismos principais: 
Infecções de tecidos particulares podem induzir respostas 
imunológicas inatas locais que recrutam leucócitos para os 
tecidos e resultam na ativação de APCs teciduais. Essas 
APCs passam a expressar coestimuladores e secretar 
citocinas ativadoras de células T, resultando na quebra da 
tolerância da célula T. Assim, a infecção