12 - Mecanismos Imunológicos das Doenças Autoimunes

Prévia do material em texto

Carla Bertelli – 3° Período 
Mecanismos Imunológicos das Doenças Autoimunes 
Palestra 5
 
 
 
Tolerância Imunológica 
Ela tem como significado a não 
responsividade um antígeno e ela vai ser 
induzida pela exposição previa a esse 
antígeno 
As doenças autoimunes representam um 
grupo heterogêneo de distúrbios que ocorrem 
quando o sistema imunológico do organismo 
não consegue diferenciar self de não self e 
monta resposta imunológica contra tecidos do 
hospedeiro. 
As doenças autoimunes podem afetar 
quase qualquer tipo de célula, tecido ou 
sistema orgânico. Algumas, como tireoidite 
de Hashimoto, são específicas para um 
tecido. Outras, como o LES, são sistêmicas, 
e afetam vários órgãos e sistemas 
 
O sistema imunológico normalmente existe 
em um equilíbrio no qual a ativação dos 
linfócitos, que é necessária para a defesa 
contra agentes patogênicos, é equilibrada 
pelos mecanismos de tolerância, os quais 
impedem reações contra autoantígenos. A 
causa subjacente das doenças autoimunes é 
a falha da tolerância, o que permite o 
desenvolvimento de respostas contra 
autoantígenos. 
A autoimunidade resulta de uma combinação 
de herança de genes de suscetibilidade, que 
contribuem para a quebra da autotolerância, e 
causas ambientais, tais como infecções e 
dano tecidual, que promovem a ativação de 
linfócitos autorreativos. 
 
Quando o linfócito T encontra um antígeno a 
gente pode ter 2 reações diferentes: 
1° – Ativação = Resposta Imune 
Imunógeno – Algo Externo 
 
2° – Inativação da Auto tolerância = 
Autoimunidade 
O linfócito T encontra um auto antígeno, de início 
ele não vai produzir uma reposta imune, vai 
ocorrer uma inativação da intolerância 
 
Quando a gente tem alguma alteração no mecanismo 
de tolerância aí sim será desenvolvido uma tolerância 
autoimune 
A Tolerância seria um treinamento dos nossos linfócitos 
B e T para eles não reagirem contra nossas células 
 
A tolerância imunológica é o fenômeno de 
falta de responsividade a um antígeno devido 
à exposição dos linfócitos àquele antígeno. A 
autotolerância refere-se à falta de 
responsividade aos antígenos do próprio 
indivíduo e constitui a base da nossa 
capacidade de viver em harmonia com nossas 
células e tecidos. 
Como os receptores de antígeno dos linfócitos 
são gerados através da recombinação 
somática de genes de forma aleatória, os 
linfócitos com receptores capazes de 
reconhecer autoantígenos são 
constantemente gerados, e essas células 
precisam ser eliminadas ou desativadas assim 
que elas reconhecem os autoantígenos, para 
evitar que eles causem dano. Os mecanismos 
de autotolerância são amplamente 
classificados em dois grupos: de tolerância 
central e de tolerância periférica 
Carla Bertelli – 3° Período 
 
 
 
Mecanismos de Tolerância Imunológico 
Uma característica fundamental do sistema 
imunológico é a sua capacidade de diferenciar 
entre antígenos estranhos e autoantígenos. A 
capacidade do sistema imunológico para 
diferenciar self de não self é chamada de 
autotolerância. 
Acontece sempre que um linfócito reconhece 
um autoantígeno, nós temos os mecanismos 
de tolerância que vão fazer a eliminação ou 
inativação dele 
Esse mecanismo pode ser desencadeado nos 
órgãos centrais (timo) e o mecanismo de 
tolerância periférica (linfonodos e baço) 
O desenvolvimento de autotolerância 
depende de dois processos coordenados: 
tolerância central, que é a eliminação de 
linfócitos autorreativos durante o processo de 
maturação nos tecidos linfoides centrais, e 
tolerância periférica, que é a supressão de 
linfócitos autorreativos funcionais em tecidos 
periféricos que escaparam da destruição pelo 
timo. 
Autorreatividade é o processo pelo qual o 
organismo age contra o próprio tecido 
A ativação do sistema imunológico requer a 
apresentação de antígenos estranhos a 
células B e T imunologicamente ativas. 
A expressão do antígeno é codificada nos 
genes do MHC, que determinam os HLA 
específicos encontrados na superfície das 
células. 
Durante o desenvolvimento das células T no 
timo, os linfócitos T (protimócitos) sofrem 
rearranjo aleatório de loci genéticos 
específicos, responsáveis pela codificação 
dos receptores de antígenos. 
Os protimócitos com TCR que se ligam de 
modo adequado ao MHC são positivamente 
selecionados, enquanto protimócitos com alta 
afinidade para o autoantígeno ou 
autorreatividade são destruídos. 
Ocorrem processos similares na eliminação 
de linfócitos B que apresentam elevada 
afinidade para autoantígenos. 
O objetivo principal é produzir uma população 
de linfócitos B e T imunologicamente não 
responsivos diante de autoantígenos antes de 
sua liberação na circulação central. 
Anergia é a perda completa de resposta dos 
linfócitos para um antígeno e pode resultar na 
diminuição ou falta de resposta imunológica 
celular e/ou humoral. 
Na região central de tolerância, esses 
linfócitos T imaturos vão ser levados a morte 
ou eliminação quando ele reage contra um 
autoantígeno 
No timo, o linfócito T está sendo produzido, 
imaturo, lá ele vai ter contato com todos os 
antígenos do nosso corpo. 
No entanto, quando ele encontra uma célula 
própria do corpo pode ocorrer duas reações: 
o Ou ele vai reconhecer esse autoantígeno 
 
o Célula T reguladora 
 
Tolerância Central → Neste processo, clones 
imaturos de linfócitos T e B autorreativos que 
reconhecem autoantígenos durante sua 
maturação nos órgãos linfoides centrais (ou 
geradores, o timo para as células T e a medula 
óssea para as células B) são mortos ou se tornam 
inofensivos. Os mecanismos de tolerância central 
das células T e B mostram algumas semelhanças 
e diferenças. 
Carla Bertelli – 3° Período 
Tolerância Periférica → Vários mecanismos 
silenciam células T e B potencialmente 
autorreativas nos tecidos periféricos; esses são 
mais bem definidos para as células envolvendo: 
anergia, supressão por células T reguladoras e 
deleção por apoptose. 
 
Existe uma proteína chamada AIRE – 
regulador Autoimune – ela é responsável 
por ativar a expressão de vários genes que 
expressam esses autoantígenos no timo 
Dentro da glândula do timo, especificamente 
nas células epiteliais medulares tímicas 
(mTECs), o gene AIRE controla a expressão 
de milhares de autoantígenos. Isso servirá 
para apresentar aos timócitos (células T 
imaturas ainda de 
 
Numa resposta normal, nós temos a célula 
dendrítica apresentando um antígeno à célula 
T 
As células imunes precisam de 2 sinais → 
Antígenos + Coestimuladores 
Se eu tenho um antígeno, mas eu não tenho 
um coestimulador não se forma uma resposta. 
1. Anergia 
2. Supressão 
3. Deleção 
 
Os linfócitos B também passam por esse 
processo – só que acontece na medula óssea 
Se o linfócito B reconheceu o autoantígeno o 
que pode acontecer é a edição do receptor, dá 
o lugar para um novo receptor que não vai ter 
afinidade aos anti-antigenos → mecanismo 
dos Linfócitos B 
Caso os linfócitos B passem direto pelo 
primeiro mecanismo, ele também vai ser 
testado novamente, podendo sofrer anergia, 
deleção e apoptose 
 
 
Mecanismos da Autoimunidade 
O sistema imunológico normalmente existe 
em um equilíbrio no qual a ativação dos 
linfócitos, que é necessária para a defesa 
contra agentes patogênicos, é equilibrada 
pelos mecanismos de tolerância, os quais 
impedem reações contra autoantígenos. A 
causa subjacente das doenças autoimunes é 
a falha da tolerância, o que permite o 
desenvolvimento de respostas contra 
autoantígenos. Entender o motivo pelo qual a 
tolerância falha nessas doenças é um objetivo 
importante para os imunologistas 
A autoimunidade resulta de uma combinação 
de herança de genes de suscetibilidade, que 
contribuem para a quebra da autotolerância, e 
causas ambientais, tais como infecções e 
dano tecidual, que promovem a ativação de 
linfócitos autorreativos 
 
Patogeniada autoimunidade. Aautoimunidade resulta 
de múltiplos fatores, incluindo os genes de 
suscetibilidade que interferem na autotolerância e em 
desencadeadores ambientais (como infecções, lesão 
tecidual e inflamação), que promovem a entrada de 
Carla Bertelli – 3° Período 
linfócitos nos tecidos, a ativação de linfócitos 
autorreativos e lesão tecidual. 
Acredita-se que os genes de suscetibilidade e 
as causas ambientais induzam um número de 
modificações que contribuem para o 
desenvolvimento da autoimunidade: 
o Tolerância ou regulação defeituosas. 
Uma falha dos mecanismos que mantêm a 
autotolerância é fundamental para o 
desenvolvimento das doenças autoimunes 
 
o Apresentação anormal de 
autoantígenos. Anormalidades incluem o 
aumento da expressão e persistência de 
autoantígenos que são normalmente 
removidos ou alterações estruturais nestes 
antígenos resultantes de modificações 
enzimáticas, estresse celular ou lesão 
celular 
 
o Inflamação ou uma resposta 
imunológica inata inicial. Conforme 
discutido, a resposta imunológica inata é 
um forte estímulo para a ativação 
linfocitária subsequente e a geração de 
respostas imunológicas adaptativas. 
 
As doenças autoimunes vão ter uma causa 
subjacente, sendo a falha do auto tolerância, 
podendo desenvolver respostas contra o 
autoantígeno 
Se a auto tolerância falhou vai ter nos tecidos 
periféricos linfócitos que vão atuar contra 
antígenos do corpo 
Autoimunidade – dois fatores principais: 
suscetibilidade e estímulo ambiental 
Ex. Geralmente os genes relacionados à 
tolerância autoimune são a HLA – genes de 
MHC – que fazem a maneira de reconhecer 
determinado patógeno 
 
Alterações Genéticas + Fatores Ambientais 
(estimulantes) 
 
Existem vários genes de suscetibilidade → 
artrite reumatoide, doença celíaca. 
 
Eles tem polimorfismos nos HLAs 
 
Papel das Infecções 
As reações autoimunes podem ser 
desencadeadas por infecções. Dois 
mecanismos têm sido postulados para 
explicar a ligação entre as infecções e a 
autoimunidade. 
Primeiro, as infecções regulam para cima a 
expressão de coestimuladores nas APCs. Se 
essas células estão apresentando 
autoantígenos, o resultado será um colapso 
da anergia e ativação de células T específicas 
para os autoantígenos. Em segundo lugar, 
alguns microrganismos expressam antígenos 
que têm as mesmas sequências de 
aminoácidos que os autoantígenos. As 
respostas imunológicas contra os antígenos 
microbianos resultam na ativação de linfócitos 
autorreativos. Esse fenômeno é chamado de 
mimetismo molecular 
Mimetismo Molecular – é um dos 
mecanismos que pode desencadear uma 
resposta autoimune. Um exemplo claro de tal 
mimetismo é a cardiopatia reumática, na qual 
anticorpos contra proteínas estreptocócicas 
reagem de modo cruzado com proteínas do 
miocárdio e causam miocardite (Cap. 12). Um 
mimetismo molecular mais sutil pode estar 
envolvido nas doenças autoimunes clássicas 
também. 
Exemplo de FR, o corpo monta uma resposta 
ao Streptococcus Pyogenes. O anticorpo 
criado vai reconhecer os tecidos próprios 
também e acaba atacando-os 
 
Indução por coestimuladores – uma 
infecção aumenta a liberação de 
coestimuladores, ativa uma resposta T 
autoimune que pode causar autoimunidade 
Carla Bertelli – 3° Período 
 
 
→A tolerância (ausência de resposta) a 
autoantígenos é uma propriedade 
fundamental do sistema imunológico, e a 
quebra da tolerância é a base das doenças 
autoimunes. 
 
→Tolerância central: linfócitos imaturos que 
reconhecem autoantígenos nos órgãos 
linfoides centrais (geradores) são mortos 
por apoptose; na linhagem de células B, 
alguns dos linfócitos autorreativos passam a 
expressar novos receptores de antígenos 
que não são autorreativos. 
 
→Tolerância periférica: linfócitos maduros 
que reconhecem autoantígenos nos tecidos 
periféricos tornam-se funcionalmente 
inativos (anérgicos) ou são suprimidos pelos 
linfócitos T reguladores ou morrem por 
apoptose. 
 
→Os fatores que levam à falha da 
autotolerância e desenvolvimento da 
autoimunidade incluem (1) herança dos 
genes de suscetibilidade que podem 
interromper diferentes vias de tolerância e 
(2) infecções e dano tecidual que podem 
expor autoantígenos e ativar APCs e 
linfócitos nos tecidos. 
 
→Doenças autoimunes são geralmente 
crônicas e progressivas, e o tipo de lesão 
tecidual é determinado pela natureza da 
resposta imunológica dominante. 
 
 
 
Doenças Autoimunes 
É considerada uma doença autoimune 
quando ocorre uma lesão tecidual causada 
pela reação imunológica do organismo 
Autoimunidade – tenho anticorpos 
circulantes, mas que não reagem, não 
desenvolvem consequências 
Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, 
às vezes com recidivas e remissões, e o dano 
é frequentemente progressivo. Uma razão 
para a cronicidade é que o sistema 
imunológico contém muitas alças de 
amplificação intrínsecas que permitem que 
pequenos números de linfócitos antígeno-
específicos cumpram sua tarefa de erradicar 
infecções complexas. 
As manifestações clínicas e patológicas de 
uma doença autoimune são determinadas 
pela natureza da resposta imunológica 
subjacente. Algumas dessas doenças são 
causadas por autoanticorpos, cuja formação 
está associada com reações desreguladas no 
centro germinativo 
As doenças autoimunes podem ser sistêmicas 
como órgãos-específicas 
 
 
 
 
Carla Bertelli – 3° Período 
LUPÚS 
É uma lesão em múltiplos órgãos, causada 
principalmente pela deposição de complexos 
imunes e ligação dos anticorpos e varia 
O LES é uma doença autoimune que envolve 
múltiplos órgãos, caracterizada por uma 
grande quantidade de autoanticorpos, 
particularmente anticorpos antinucleares 
(ANAs), nos quais a lesão é causada 
principalmente pela deposição de complexos 
imunes e ligação dos anticorpos a várias 
células e tecidos 
principalmente pela deposição de complexos 
imunes e ligação dos anticorpos a várias 
células e tecidos. Adoença pode ser aguda ou 
insidiosa em seu surgimento e é tipicamente 
uma doença crônica, com remissões e 
recaídas, frequentemente febril. Lesões na 
pele, articulações, rins e membranas serosas 
são proeminentes. 
É uma doença crônica que vai causar lesões 
na pele, articulações, rins e membranas 
serosas. 
Isso é ocasionado nos mecanismos de 
tolerância 
O Lúpus tem genes de suscetibilidade + fator 
ambiental desencadeante → 
Anticorpos Antinucleares 
 
Artrite Reumatoide 
Destruição da cartilagem articular e anquilose, 
lesão extra articulares: pele, coração, vasos e 
pulmões. 
Quando temos genes de suscetibilidade 
Aartrite reumatoide é uma doença inflamatória 
crônica que afeta primariamente as 
articulações, mas pode envolver tecidos 
extraarticulares, como a pele, os vasos 
sanguíneos, pulmões e coração. Muitas 
evidências apoiam a natureza autoimune da 
doença. Como as principais manifestações da 
doença estão nas articulações 
FEBRE REUMÁTICA 
Doença causada por mimetismo molecular 
Mimetismo Molecular 
Ligação de autoanticorpos nas valvas, 
recrutamento de 
Gravidade da Reatividade Cruzada