Formação da urina

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Formação da urina
A excreção urinária depende de três mecanismos principais: a filtração glomerular, a reabsorção e a secreção tubulares. Todos esses processos são importantes para o volume da urina e a concentração de seus componentes
A intensidade de filtração de uma substância depende da intensidade de filtração glomerular e da sua concentração plasmática; a excreção de determinada substância irá depender da sua necessidade no organismo
Duas pontos principais podem ser constatados:
· Como a filtração e a reabsorção são quantitativamente bem maiores que a excreção, é possível perceber que as mudanças nas taxas de reabsorção e filtração ocorrem de forma coordenada, pois pequenas alterações poderiam influenciar a excreção absurdamente
· Diferentemente da filtração glomerular, a reabsorção é extremamente seletiva, com a reabsorção total de alguns componentes (com glicose e aminoácidos), parcial de outros (como íons, a depender das necessidades) e [quase] total de metabólitos (como ureia e creatinina)
Mecanismos de transporte
A reabsorção ocorre a partir da passagem de água e soluto pelas membranas epiteliais dos túbulos renais, seja por via transcelular ou por via paracelular (entra junções oclusivas); posteriormente, por um processo de ultrafiltração envolvendo pressões coloidosmóticas e hidrostáticas, as substâncias retornam ao sangue pelos capilares peritubulares
Transporte ativo primário: está relacionado com a movimentação de íons contra um gradiente eletroquímico, com a utilização da energia da hidrólise do ATP. Assim, os transportadores ativos primários nos rins são as ATPases de sódio-potássio, de hidrogênio, de hidrogênio-potássio e de cálcio
As sódio-potássio ATPases estão localizadas na membrana basolateral do epitélio tubular proximal e promovem a passagem de sódio do meio intracelular para o interstício renal; nesse caso, o potássio realiza o caminho inverso, com a troca de 3 íons de sódio por 2 de potássio. Isso leva a duas situações:
· A concentração de sódio torna-se mais reduzida (12 mEq/L)
· Cria-se um potencial negativo de -70 mV no interior da célula, devido a perda de um número maior de cátions para o meio intersticial
Assim, devido a criação de um gradiente eletroquímico (concentração de sódio luminal é de 140 mEq/L) e de um potencial negativo intracelular, o sódio passa por difusão passivo do lúmen tubular para o interior do epitélio. Além disso, a presença de uma borda em escova e de proteínas transportadoras de sódio na membrana apical (difusão facilitada), o transporte de sódio é aumentado mais ainda
 
Transporte ativo secundário: envolvem cotransportadores que utilizam a energia gerada pela passagem de uma substância a favor de seu gradiente eletroquímico (como o sódio a membrana apical), passa realizar a passagem de outras, como a glicose e os aminoácidos, contra seu gradiente. 
Os cotransportadores de sódio e glicose (SGLT) estão localizados no túbulo proximal, sendo 90% da glicose reabsorvida na parte mais proximal pelo SGLT1, e 10% na parte mais distal pelo SGLT2. Ao passarem por dentro da célula junto com o sódio (difusão facilitada desse íon devido ao gradiente eletroquímico), a glicose passa para o meio intersticial por meio de difusão facilitada, através de transportadores de glicose GLUT1 e GLUT2.
Secreção ativa secundária: está baseada no princípio do transporte ativo secundário, com a utilização da difusão facilitada do sódio como fonte de energia. Entretanto, a secreção está relacionada ao contratransporte de substâncias, como por exemple, o trocador de sódio-hidrogênio. Enquanto o sódio vai para o meio intracelular, o hidrogênio é lançado para a direção oposta, ou seja, para o lúmen tubular, promovendo a secreção
Transporte máximo de substâncias que são reabsorvidas: conceito baseado no fato de que há um limite para a reabsorção das substâncias nas membranas luminais. Esse limite ocorre devido a saturação dos transportadores, que então deixam de reabsorver de forma correta, e a substância então passam a compor a urina.
A glicose, que geralmente é 100% reabsorvida, apresenta transporte máximo de 375 mg/min; como a carga filtrada é de normalmente 125 mg/min, não há glicose presente na urina. Entretanto, mudanças tanto na taxa de filtração glomerular (125 ml/min) como na concentração plasmática da glicose (1 mg/ml), levam a mudanças que podem causar alterações na composição normal da urina
Outras substâncias com transporte máximo incluem: sulfato, fosfato, aminoácidos, proteínas, urato e lactato
Transporte gradiente-tempo: algumas substâncias não apresentam transporte máximo por não dependem diretamente de proteínas para isso, assim não há saturação. Em vez disso, seu transporte depende do gradiente eletroquímico, ou seja, suas concentrações luminal e intracelular, e do tempo de permanência do ultrafiltrado no túbulo renal (fluxo tubular)
Reabsorção de água por osmose: esse processo está intimamente relacionado a absorção de íons, principalmente íons sódio. Com a reabsorção de sódio, ocorre uma redução de concentração no líquido tubular e um aumento no meio intersticial; isso cria um gradiente osmótico que leva a grande reabsorção de água por osmose, que passa tanto por via transcelular quanto paracelular. Entretanto, o que determina a passagem de água é a permissividade das junções oclusivas, e não quão alta é a diferença de concentração
Nesse sentido, devido a alta permissividade que há no túbulo proximal, a água é, em sua maior parte reabsorvida nesse local; ao contrário do ramo ascendente da alça de Henle, em que as junções não permitem a passagem de água. Já no caso dos túbulos distais, o que determina se a reabsorção de água será baixa ou não é a presença ou ausência do ADH
Reabsorção de cloreto: ocorre por meio de transporte ativo secundário, principalmente por cotransportadores de sódio e cloreto, ou ocorre por difusão passiva. Essa difusão está baseada no potencial negativo criado no meio luminal devido a passagem de sódio para o meio intracelular por transporte ativo; assim, corre “repulsão” de cloreto para o interior da célula. Além disso, a passagem de água também favorece essa difusão devido ao aumento da concentração de cloreto no lúmen
Reabsorção de ureia: ocorre devido a osmose de água, que leva a criação de um gradiente de concentração que favorece a reabsorção. Entretanto, apenas 50% desse metabolito é reabsorvido, mesmo com transportadores de ureia no ducto coletor.
Reabsorção e secreção ao longo do néfron
Túbulo proximal: é onde ocorre a reabsorção de 65% de água, sódio e cloreto filtrados antes do ultrafiltrado passar pela alça de Henle
Apresenta grande capacidade de reabsorção por processos passivos e ativos devido a borda em escova que possibilita maior espaço para captação de substância, além de numerosas mitocôndrias na parte basal da célula, para alimentação dos transportadores dependentes de ATP. Além disso, a membrana apical é extensa e repleta de cotransportadores e contratransportadores (ou trocadores), que envolvem sódio em seu mecanismo
Na primeira metade do túbulo proximal, ocorre absorção majoritário de sódio, glicose, aminoácidos e outros solutos por meio de seus cotransportadores. Já na segunda metade, com a perda de íons e outros solutos, a concentração de cloreto aumenta e favorece a passagem desse íon para o interstício por meio das junções, ou por transporte passivo a partir de cotransportadores; a concentração de cloreto na primeira metade é de 105 mEq/L, já na segunda é de 140 mEq/L
Quanto as concentrações de soluto nos túbulos proximais, percebe-se que não há tanta mudança na osmolalidade do sódio pois o processe do osmose da água acompanha a reabsorção do íon. No caso de moléculas como glicose e aminoácidos, que apresentam extensa reabsorção, suas concentrações tendem a diminuir de forma mais intensa ao longo do túbulo. Já em relação a creatinina e ureia, substâncias que são muito pouco ou não são reabsorvidas, suas concentrações aumentam devido a perda de água
O tubulo proximal tamebm está relacionadoa secreção de ácidos e bases orgânicas, como sais biliares, oxalato, urato e catecolaminas, além de outros metabólitos provenientes de fármacos e toxinas. Uma combinação entre alta filtração, sercreção tubular e quase nenhuma reabsorção leva a uma grande excreção desses produtos toxicos na urina
Alça de henle: é dividida em ramos delgados descendente e ascendente, e um ramo espesso ascendente. Os ramos delgados apresentam epitelio fino e paviementoso, sem borda em escova, poucas mitocôndrias e baixa atividade metabólica
O ramo delgado descendente apresenta baixa permeabilidade à água e alguns solutos, sendo que apenas 20% da àgua filtrada é reabsorvida nessa região
Já os ramos ascendentes são impermeáveis a água e permeáveis a íons (o que é responsável por concentrar a urina. Entretanto, devido a maior especialização do ramo espesso ascendente, com mais alta atividade metabolica e borda em escova, essa parte é quem faz a maior reabsorção de íons sódio, cloreto e potássio, cerca de 25%, além de cálcio, bicarbonato e magnésio
O ramo espesso apresenta essa capacidade de reabsorção de íons principalmente devido a presença de sódio-potássio ATPases nas membranas basolaterais. Além disso, o transporte luminal de íons é feito essencialmente por um cotransportador de 1-sódio, 2-cloreto e 1-potássio. Apesar de o numero de cátions e ânions que entram na célula serem iguais, ainda há a craiçaõ de um potencial levemente positivo no lúmen; isso ocorre devido ao retrovazamento de potássio para o espaço luminal e favorece a passagem de outros cátions, como magnésio e cálcio para o meio intracelular,e sua consequente reabsorção
Túbulo distal: é a continua do segmento espesso da alça de henle. Em sua porção inicial apresenta a macula densa, que fornece feedback sobre a FG e o fluxo sanguíneo. A proxima porção é responsável pela reabsorção somente de íons, pelos mesmo mecanismos já citados, como cotransportador de sódio-cloreto e sódio-potássio ATPase. Por ser impermeável a agua, é conhecido como segmento diluidor
Túbulo distal final e túbulo coletor cortical: tem funções de reabsorção semelhantes e apresentam dois tipos de células
· Células principais: apresentam bombas de sódio-potássio na membrana basolateral, o que promove a reabsorção de sódio e o aumento dos níveis intracelulares de potássio. Assim, o K+ move-se para o lúmen a favor de seu gradiente de concentração. A passagem desses íons é regulada pelos níveis de aldosterona e/ou pelos níveis de potássio nos líquidos corporais 
· Células intercaladas: estão envolvidas na regulação ácido-básica do sangue, por meio da secreção de íons hidrogênio, através da hidrogênio-ATPase (processo diferente da reabsorção que ocorre no tubulo proximal), além da reabsorção de bicarbonato
Esses túbulos tem sua permeabilidade à água controlada pelo ADH; ou seja, altas concetrações de ADH levam a maior reabsorção de água, importante para os mecanismos que envolvem a concentração da urina 
Ducto coletor cortical: tem função essencial para o controle de de concentreação de urina, apesar de reabsorver apenas 10% da água filtrada. Nesse caso, sua permemeabilidade é controlada pelo ADH também, assim como ocorre no distal final e coletor cortical
Além disso, apresentam transportadores de ureia que contribuem para reabsorção de pequena quantidade dessa substância, o que leva ao aumento da osmolaridade do intertício renal, e consequentemente ajuda na capacidade dos rins de formar uma urina concentrada. Também ajuda rna regulação ácido-básica por secretar íons hidrogênio
As concetrações das substâncias ao longo do néfron dependende da reabsorção dos solutos, mas principailmente da água em cada local. Quanto maior a reabsorção de água, maior será a concentração dos solutos na urina. Além disso, depende tambem da secreção de soluto, como é o caso da ureia e da creatinina 
Regulação da reabsorção renal
Balanço glomerulotubular: é uma mecanismo intrínseco que atua aumentando a reabsorção renal como resposta a um aumento da filtração glomerular; isso ocorre sem que aconteça alterações significativas na taxa de FG absorvida, mantida em 65%
Forças físicas nos capilares peritubulares: semelhante as pressões dos capilares glomerulares, há duas que favorecem a reabsorção (pressão coloidosmótica do plasma e pressão hidrostática do interstício), e outras duas que vão contra esse processo (pressão coloidosmótica do interstício e pressão hidrostática do capilar). A pressão efetiva, no final, será de 10 mmHg a favor da reabsorção, devo a coloidosmótica do plasma que é elevada 
A pressão hidrostática dos capilares é fator de controle de reabsorção renal e é controlada por 2 fatores: 
1. O aumento da pressão arterial leva ao aumento da hidrostática, o que reduz a reabsorção
2. A constrição das arteríolas aferente e eferente levam a uma redução da pressão hidros´tatica, devido a redução do fluxo, ocasionando um aumento da reabsorção
Já a pressão coloidosmótica do plasma é controlada por: 
1. Mudanças na pressão coloidosmotica plasmatica sistemica; ou seja, um aumento da concentração proteica no sangue leva ao auemento da coloidosmótica no capilar, e consequentemente ao aumento da reabsorção 
2. O aumento a fração de filtração tambem leva ao aumento da coloidosmótica e consequente aumento da reabsorção. Como a fraçao de filtração está relacionada à FG e ao fluxo plasmático renal, tanto um aumento de FG quando uma redução do FPR favorecem a reabsorção peritubular 
Forças físicas do interstício renal: estão relacionadas as mudanças na reabsorção peritubular
Quando há redução da reabsorção capilar peritubular, a pressão hidrostática do interstício aumenta e a coloidosmótica diminui devido a diluição de solutos. Com isso, o retrovazamento, que em condiçõs fisiológicas ocorre de forma discreta, passa a acontecer de forma mais significativa, o que reduz a reabsorção tubular efetiva
O inverso também acontece. O aumento da reabsorção capilar peritubular reduz a pressão hidrostática intersticial (e aumenta a coloidosmótica), o que favorece a reabsorção tubular
Assim, pode-se dizer que reabsorção dos capilares peritubulares está intrinsecamente ligada a reabsorção tubular efetiva, por meio das variações das forças físicas interticiais
Regulação hormonal: está relacionada a especificidade de regulação da reabsorção de eletrólitos 
· Aldosterona: é produzida na zona glomerulosa da adrenal e atua nas céulas principais do túbulo distal final e coletor cortical. A aldosterona aumenta a atividade das ATPases de sódio-potássio, bem como aumenta a permeabilidade da membrana luminal ao sódio; nesse sentido, também aumenta a excreção renal de potássio. Em geral, a secreção de aldosterona está relacionada ao aumento dos niveis plasmáticos de potássio, ou a grade liberação de angiotensina II, associada a depleção de sódio e hipovolemia (redução da PA) 
· Angiotensina II: possui 3 efeitos principais, como aumentar a secreção de aldosteron pela adrenal; constrição da arteríola eferente, que leva a redução as pressão hidrostática do capilar peritubular e o aumento da pressão coloidosmótica desse mesmo capilar (redução do fluxo plasmático renal e aumento da fração de filtração); e potecializa as ATPases de sódio-potássio, bem com os cotransportadores de sódio-bicarbonato na membrana basolateral e o trocador de sódio-hidrogênio na membrana luminal. Todos esses fatores favorece a retenção de sódio e água, aumentando a pressão sanguínea e reestabelecendo a volemia; além disso, devido ao seu efeito vasoconstritor, mantém a excreção de metabólitos com ureia e creatinina em seus níveis normais
· ADH: se liga em receptores V2 específicos em células dos tubulos distais tubulos coletores corticais e ductos coletores; isso geral aumento de AMPc e consequente ativação de proteinas quinases. Isso leva ao processo de exocitose de aquaporinas AQP-2 na membrana luminal, o que aumenta o numero de canais para passagem de água, e consequentemente reabsorção. Existem AQP-3 e AQP-4 na membrana basolateral mas não há evidências de queeles sejam regulados pelo ADH (GUYTON) 
Regulação renal de potássio 
A regulação dos níveis de potássio extracelular é de extrema importãncia pois apenas 2% (59 mEq/L) desses íons estão localizados no nesse espaço, enquanto os outros 98% (3920 mEq) estão no meio intracelular. Isso mostra que pequenas alterações na concentração de potássio basal no meio extracelular (4,2 mEq/L), como de 3 a 4, podem causar hipocalemia ou hipercalemia graves. Nesse contexto, os rins apresentam uma funçao essencial no controle de potássio pois precisam lidar com variações na ingestão do íon, que poderem variar de 50 a 200 mEq/dia, já que apenas 5-10% disso é eliminado nas fezes
Distribuição interna de potássio: diversos mecanismos regulam a entrada e a saída de K+ do meio intracelular
Alguns fatores facilitam a entrada de potássio na células, como a insulina (essencial após uma refeição, estimula bombas de sódio-potássio), a aldosterona (a deficiência leva à hipercalemia, e o excesso à hipocalemia), a excitação de receptores beta-adrenérgicos (betabloqueadores podem levar a hipercalemia), e a alcalose metabólica
Já outros levam a saída para o meio extracelular, como a deficiência de insulina, deficiência de aldosterona (doença de Addison), betabloqueadores, acidose metabólica, lise celular (potássio é liberado para o meio), exercícios extenuantes (lesão muscular intensa) e aumento da osmolaridade extracelular
Excreção renal de potássio: depende de 3 fatores principais, que incluem a taxa de filtração glomerular do íon (756 mEq/L), reabsorção pelos túbulos (proximal e principalmente parte espessa da alça de Henle), e secreção pelas células principais dos túbulos distal final e coletor cortical
Como as taxas de filtração e reabsorção permanecem relativamente constantes, é a secreção que sofre mudanças para se adaptar as variações diárias na ingestão de potássio. Em casos de ingestão excessiva, a secreção é extremamente aumentada, podendo até ultrapassar a filtração glomerular. Já na deficiência de ingestão, quase não há secreção, bem como a filtração pode estar reduzida em casos mais graves de hipocalemia – em casos mais graves de depleção, as células intercaladas podem realizar reabsorção efetiva de potássio por meio de hidrogênio-potássio ATPases
O mecanismo de secreção de potássio envolve duas etapas principais. A primeira envolve as bombas de sódio-potássio na membrana basolateral, que aumentam os níveis intracelulares do íon; assim, a segundo etapa é a difusão passiva do potássio para o lúmen a favor do seu gradiente de concentração. Essa difusão é facilitada por canais presentes na membrana luminal das células principais
Quatro principais mecanismos estão envolvidos no controle da secreção de potássio:
1. O aumento dos níveis plasmáticos de potássio leva a maior captação dos íons pelas ATPases de sódio-potássio na membrana basolateral dos túbulos, devido ao aumento de gradiente que favorece a passam dos íons do interstício para o epitélio tubular. Além disso, esse aumento estimula a produção de aldosterona pelas adrenais
2. A aldosterona atua de modo sinérgico com o controle realizado pelo próprio aumento dos níveis plasmáticos de potássio, pois estimulam a atividade das ATPases, bem como facilitam a difusão passiva dos íons pela membrana luminal. Além disso, a aldosterona também facilita a entrada de potássio dentro das células, o que ajuda a reduzir os níveis extracelulares. Nesse caso, há um sistema de feedback em que um leve aumento de potássio já estimula a secreção de aldosterona; pessoas que que possuem defeitos nesse sistema, como na Doença de Addison ou na síndrome de Conn, apresentam problemas que envolvem o controle de potássio plasmático pela secreção tubular.
3. O fluxo tubular distal aumentado atua favorecendo a secreção de potássio, pois como o potássio flui de forma livre e mais contínua, os efeitos que um aumento de concentração luminal de potássio causaria (em caso de fluxo reduzido) são minimizados. Esse mecanismo é essencialmente importante para mantes a excreção de potássio normal durante as variações da excreção de sódio
Por exemplo, em casos de alta ingestão de sódio, ocorre uma redução nos níveis de aldosterona, e, portanto, redução da reabsorção de sódio e da secreção de potássio; mas para contrabalancear isso, devido a redução da recaptação de sódio, o fluxo tubular está aumentado, o que leva a maior secreção de potássio, e compensa a redução da aldosterona
Já no caso da baixa ingestão de sódio, ocorre um aumento da secreção de aldosterona, que leva a maior reabsorção de sódio e de secreção de potássio; para contrabalancear isso, o fluxo tubular está reduzido devido a maior recaptação de sódio (e consequentemente de água), o que leva a menor secreção tubular de potássio, que compensa o aumento da aldosterona
Regulação renal de cálcio
No plasma, o cálcio apresenta geralmente uma concentração de 2,4 mEq/L, e está 50% em sua forma ionizada, disponível para ligação nos tecidos; outros 40% está ligado a proteínas e os 10% restante na forma não ionizada. Mudanças que envolvem a acidez (concentração de H+) do sangue alteram a ligação de cálcio com proteínas: no caso de acidose, a redução dessas ligações; já na alcalose ocorre ao contrário, e devido a isso pacientes com alcalose são mais suscetíveis a tetania hipercalcêmica 
O controle dos níveis de cálcio será feito principalmente pelo PTH. Esse hormônio é produzido na paratireoide como uma resposta a pequenas quedas dos níveis de cálcio plasmático. Possui 3 ações principais:
· Estímulo da absorção de cálcio no trato gastrointestinal
· Aumento da produção de vitamina D3 nos rins 
· Estímulo da reabsorção de cálcio nos túbulos proximais
Excreção renal de cálcio: como ele não é secretado, seu cálculo é baseado no cálcio filtrado e no reabsorvido
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