Devolutiva 3 - Hiperprolactinemia

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Devolutiva 3 
Hiperprolactinemia 
→ A hiperprolactinemia se caracteriza por níveis séricos elevados de prolactina (PRL), hormônio 
cuja principal função é estimular a lactação. Trata-se da alteração endócrina mais comum do 
eixo hipotalâmico-hipofisário, predominando no sexo feminino. 
→ A hiperprolactinemia não é uma doença, mas sim uma anormalidade laboratorial que pode 
resultar de causas fisiológicas, farmacológicas e patológicas. Entre estas últimas, a principal 
etiologia são os adenomas hipofisários secretores de PRL (prolactinomas), cuja prevalência 
estimada situa-se entre 6 e 10 por 100.000 a aproximadamente 50 por 100.000 
 
→ Há várias possíveis causas de hiperprolactinemia que se enquadram em 3 categorias: 
fisiológicas, farmacológicas e patológicas. Além disso, a hiperprolactinemia pode surgir quando 
há predomínio no soro de macroprolactina, caracterizando a macroprolactinemia 
 
Causas fisiológicas 
→ As mais importantes causas fisiológicas de hiperprolactinemia são a gravidez (PRL se eleva em 
cerca de 10 vezes) e a amamentação. Durante estresse, exercício, coito, manipulação da mama 
e sono, ocorre liberação de fatores liberadores da PRL, com elevação dos níveis séricos da PRL 
 
Causas farmacológicas 
→ Uso de substâncias que elevam PRL representa a causa mais frequente de hiperprolactinemia 
não fisiológica, e inúmeras delas podem estar envolvidas. Os antipsicóticos convencionais e os 
antidepressivos são os medicamentos que mais frequentemente provocam hiperprolactinemia. A 
propensão dos antipsicóticos para causar hiperprolactinemia está relacionada com a potência 
em antagonizar receptores D2 na hipófise anterior. A maior afinidade por esses receptores ocorre 
com a risperidona, um antipsicótico atípico. 
→ Verapamil causa hiperprolactinemia em 8,5% dos pacientes, presumivelmente por bloquear a 
dopamina do hipotálamo. Opiáceos e cocaína agem pelo receptor μ22,23 para causar 
hiperprolactinemia leve. O papel do estrogênio na causa da hiperprolactinemia é controverso; 
18 a 30% das mulheres que tomam contraceptivos orais que contêm estrogênio podem ter um 
pequeno aumento de PRL, mas esse achado é raramente uma indicação para tratamento. 
 
Causas patológicas 
TUMORES E OUTROS DISTÚRBIOS HIPOFISÁRIOS E HIPOTALÂMICOS 
→ A principal causa de hiperprolactinemia patológica são os prolactinomas, que representam o 
adenoma hipofisário funcionante mais comum (cerca de 40% dos casos). Outros tumores da 
região hipotálamo-hipofisária podem também cursar com hiperprolactinemia, seja por produção 
aumentada da PRL (adenomas hipofisários mistos produtores de GH, TSH ou ACTH e PRL) ou por 
comprometimento da haste hipotálamo-hipofisária (adenomas hipofisários clinicamente não 
funcionantes e craniofaringiomas → pseudoprolactinomas, já que não são secretores de PRL, 
mas interferem no aporte de dopamina do hipotálamo para a hipófise). Lesões infiltrativas, 
hipofisite, aneurismas, sela vazia e radioterapia também podem resultar em hiperprolactinemia, 
devido a produção hipotalâmica inadequada de dopamina e/ou a comprometimento da haste 
hipofisária. Curiosamente, hipofisite pode também causar níveis de PRL muito baixos. 
→ Metástases hipofisárias (oriundas da mama, pulmões, rins, tireoide etc.) são raras causas 
adicionais de hiperprolactinemia. Níveis elevados de PRL podem ser encontrados em casos da 
síndrome de McCune-Albright, cuja tríade clássica é puberdade precoce, displasia fibrosa 
poliostótica e manchas café com leite irregulares. 
 
DOENÇAS SISTÊMICAS 
→ Hiperprolactinemia é encontrada em até 40% dos pacientes com hipotireoidismo primário 
franco e em até 22% com hipotireoidismo subclínico (TSH elevado, com T3 e T4 normais), resultaria 
sobretudo de aumento do TRH (estimula a síntese de PRL), da diminuição da sensibilidade do 
lactotrofo ao efeito supressor da dopamina e da queda de T3 e T4 circulantes. Pode também ser 
manifestação ocasional da doença de Addison (glicocorticoides suprimem a expressão do gene 
da PRL e sua liberação), reversível após a introdução da reposição de glicocorticoides. Além 
disso, é um achado comum da cirrose hepática ou insuficiência renal. Ao contrário do sugerido 
previamente, estudos mais recentes não têm ratificado a síndrome dos ovários policísticos (SOP) 
como causa de hiperprolactinemia, a elevação da PRL resultaria da concomitância de outras 
condições como hiperprolactinemia farmacológica, macroprolactinemia ou prolactinomas 
→ 30% dos pacientes com insuficiência renal crônica, e até 80% dos pacientes em hemodiálise, 
têm níveis elevados de PRL, provavelmente secundário à diminuição da depuração renal da 
PRL, e aumento de sua produção, como resultado de regulação hipotalâmica desordenada. 
 
HIPERPROLACTINEMIA NEUROGÊNICA 
→ Pode ocorrer elevação reflexa da PRL mediada pela ativação das vias aferentes que seguem 
pelo cordão medular, em decorrência de lesões irritativas da parede torácica (herpes-zóster, 
toracotomia, queimaduras, mastectomia) e por patologias do cordão medular (ependimoma 
cervical, siringomielia, tabes dorsalis, tumores extrínsecos). A hiperprolactinemia foi também 
atribuída à aplicação de piercing no mamilo, mas isso não foi confirmado por um estudo mais 
recente. Da mesma forma, pode ocorrer elevação transitória da PRL após colocação de prótese 
de silicone para aumento da mama. 
 
TUMORES EXTRA-HIPOFISÁRIOS SECRETORES DE PRL 
→ Excepcionalmente, hiperprolactinemia resulta da produção ectópica de PRL, apenas 
associada a gonadoblastoma, teratoma ovariano, carcinoma broncogênico e hipernefroma. 
 
CRISE CONVULSIVA 
→ Observou-se hiperprolactinemia em, aproximadamente, 12 e 75% dos pacientes que 
apresentavam convulsão do lobo frontal e do lobo temporal, respectivamente. A elevação da 
PRL resulta do desequilíbrio dos neurotransmissores da região hipotálamo-hipofisária. 
 
OUTRAS CAUSAS 
→ Hiperprolactinemia já foi relatada em pacientes com linfoma, carcinomas de mama e cólon, 
lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e mieloma múltiplo avançado 
 
MACROPROLACTINEMIA 
→ Predomina no sexo feminino e ocorre em qualquer faixa etária. MP é geralmente suspeitada 
quando o paciente com hiperprolactinemia se apresenta sem os sintomas típicos e/ou evidência 
de um tumor hipofisário à ressonância magnética. Menor biodisponibilidade da PRL parece ser a 
explicação mais provável para a ausência de sintomas. Por outro lado, a presença de sintomas 
não exclui o diagnóstico. 
 
HIPERPROLACTINEMIA IDIOPÁTICA 
→ A denominação hiperprolactinemia idiopática (HI) tem sido reservada para os pacientes sem 
uma causa óbvia para o distúrbio hormonal. Um microprolactinoma pode estar presente, mas é 
muito pequeno (2 a 3 mm) para ser detectado pelos exames de imagem. O seguimento de 
pacientes com HI não tratados mostrou que o nível de PRL retornou ao valor normal em um terço 
deles e permaneceu inalterado em quase 50% do restante. Muitos pacientes com HI podem ser 
portadores de macroprolactinemia não diagnosticada. 
 
 
 
 
→ Amenorreia e galactorreia são os sintomas mais comuns em mulheres. No homem, 
predominam as queixas de hipogonadismo. 
→ Galactorreia representa a manifestação mais característica da hiperprolactinemia; ocorre em 
30 a 80% das mulheres e em 14 a 33% dos homens com prolactinomas. Pode ser espontânea, 
intermitente ou detectável apenas à expressão mamilar. Quanto mais grave o hipogonadismo 
(níveis de estrogênio mais baixos e de longa evolução), menor a incidência de galactorreia (o 
estrogênio é necessário para a produção do leite). Por essa razão, galactorreia é incomum na 
pós-menopausa. Em homens, o achado de galactorreia é quase patognomônico dos 
prolactinomas. Em contrapartida, aproximadamente um terço das mulheres com galactorreia 
apresentam níveis normais de PRL, caracterizando a chamada galactorreia idiopática. A 
associação de galactorreia e amenorreia é um forte indício de haver hiperprolactinemia.→ A hiperprolactinemia causa hipogonadismo hipogonadotrófico principalmente por inibir a 
secreção pulsátil do hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo. Como 
consequência, ocorre redução da pulsatilidade do LH e FSH, o que leva à menor produção de 
esteroides sexuais (estrogênio nas mulheres e testosterona nos homens). Níveis altos de PRL 
também inibem diretamente as funções ovariana e testicular. Pacientes do sexo feminino podem 
apresentar fase lútea curta, anovulação, infertilidade, oligomenorreia ou amenorreia e 
diminuição da lubrificação vaginal com dispareunia. Ocasionalmente, existe infertilidade 
associada a ciclos menstruais regulares. A hiperprolactinemia é responsável por até 30% das 
amenorreias secundárias e por 10% das primárias, bem como por uma importante proporção de 
casos de infertilidade em mulheres. No sexo masculino, podem ocorrer diminuição da libido, 
disfunção erétil, oligospermia, infertilidade, ejaculação precoce e, menos frequentemente, 
ginecomastia. Entre os homens, 16% dos portadores de disfunção erétil e cerca de 11% daqueles 
com oligospermia têm hiperprolactinemia. Outra manifestação da hiperprolactinemia crônica é 
a diminuição da densidade mineral óssea na coluna lombar em ambos os sexos. Tal achado não 
necessariamente reverte após a correção da hiperprolactinemia. PRL elevada pode também 
inibir a 5α-redutase (enzima que converte a testosterona em di-hidrotestosterona) e ter ação 
direta inibitória sobre as células de Leydig. Por essa razão, homens com hipogonadismo 
secundário à hiperprolactinemia nem sempre apresentam recuperação da potência sexual se 
tratados apenas com testosterona, ou seja, é necessária a correção da hiperprolactinemia. 
→ Mulheres com hiperprolactinemia podem raramente exibir hirsutismo e/ou acne em razão de: 
(1) elevação da testosterona livre, por diminuição da globulina ligadora dos hormônios sexuais 
(SHBG), resultante da deficiência estrogênica; (2) aumento da produção adrenal de sulfato de 
deidroepiandrosterona (DHEAS), por inibição da atividade da 3β-hidroxiesteroide desidrogenase 
→ Há evidências da associação de hiperprolactinemia com obesidade, mas os mecanismos 
envolvidos ainda não foram definidos. Com a normalização da PRL, o peso tende a diminuir. 
 
Estudar as indicações para dosagem de prolactina e a 
investigação básica da hiperprolactinemia 
→ Diante da suspeita clínica de hiperprolactinemia, deve-se solicitar a dosagem sérica da PRL. 
Convém mencionar que o estresse da punção venosa pode gerar discretas elevações da 
prolactinemia (em geral, abaixo de 40 ng/ml). Além disso, deve-se orientar as pacientes a 
evitarem manipulação ou estimulação mamária nas horas que precedem a dosagem da PRL. 
Na maioria dos ensaios, os limites superiores dos valores normais são 30 e 20 ng/ml em mulheres e 
homens, respectivamente. 
→ Outro aspecto muito importante a ser considerado é que a PRL é secretada episodicamente, 
e seus níveis medidos durante o dia podem eventualmente estar além do limite superior da 
normalidade para um determinado laboratório em indivíduos normais. Assim, não se pode ter 
como base um único exame para se estabelecer o diagnóstico de hiperprolactinemia. Uma vez 
confirmada a hiperprolactinemia, sua etiologia deve ser investigada. Com esse objetivo, vários 
fatores devem ser considerados, como: história clínica, exame físico, achados laboratoriais 
(sobretudo os níveis da PRL sérica) e exames de imagem para estudo da sela túrcica. 
→ Diante do achado de hiperprolactinemia, deve-se inicialmente investigar o uso de substâncias 
que possam elevar a PRL. É importante lembrar, contudo, que o uso crônico de algumas drogas 
ilícitas, como maconha ou cocaína, é uma das possíveis causas de hiperprolactinemia, e que 
essa informação pode ser omitida pelos pacientes. É mandatório também que sempre se 
descarte gravidez, pela dosagem da β-hCG, mesmo que a paciente negue veementemente tal 
possibilidade. 
→ Hipotireoidismo primário (HTP) deve também ser sempre considerado, haja ou não sintomas 
sugestivos dessa endocrinopatia. É preciso, contudo, estar atento à rara possibilidade da 
concomitância de HTP e prolactinoma. Outras doenças sistêmicas, como insuficiência renal e 
cirrose, devem também ser obrigatoriamente investigadas. 
→ Ao exame físico, deve-se pesquisar a existência de lesões irritativas ou traumáticas da parede 
torácica (p. ex., queimaduras, herpes-zóster, cicatrizes cirúrgicas recentes), bem como piercing 
mamário, já que podem determinar elevação reflexa da PRL. 
 
 
Pesquisa de macroprolactinemia 
→ Diante do achado de hiperprolactinemia em indivíduos assintomáticos, a possibilidade de 
macroprolactinemia (MP) deve ser sempre considerada. Entretanto, galactorreia, distúrbios 
menstruais e/ou infertilidade não excluem esse diagnóstico. 
→ Sintomas de hiperprolactinemia em pacientes com MP mais possivelmente resultariam da 
concomitância com outras doenças, tais como, galactorreia idiopática, disfunção erétil 
psicogênica, SOP, anovulação crônica, prolactinomas e pseudoprolactinomas. Portanto, a 
detecção da MP não exclui a necessidade de se fazer uma avaliação por imagem da região 
selar (indicada se houver manifestações clínicas de hiperprolactinemia). 
→ O método de referência para a quantificação da macroprolactina é a cromatografia líquida 
em coluna de gel filtração. Essa última, apesar de teoricamente simples, é trabalhosa, demorada 
e de alto custo, devendo ser restrita a laboratórios de referência e casos selecionados. O 
método de triagem mais empregado, por sua simplicidade, boa reprodutibilidade e correlação 
com o método de referência, é a precipitação com polietilenoglicol (PEG). Ele torna possível a 
definição da condição em 85% dos casos 
→ A maioria dos autores recomenda a pesquisa de macroprolactina apenas nos pacientes 
assintomáticos. Contudo, como mencionado, muitos pacientes com macroprolactinemia 
podem ter sintomas, em razão de concomitância com outras doenças. Assim, somos favoráveis 
à pesquisa rotineira da macroprolactina sempre que não houver uma causa óbvia para a 
hiperprolactinemia. 
 
 
 
 
Níveis de prolactina 
→ A magnitude da elevação nos níveis séricos da PRL pode ser de grande utilidade na 
determinação da possível etiologia da hiperprolactinemia, uma vez que os valores maiores são 
encontrados em pacientes com prolactinomas (geralmente > 100 ng/ml). Nas demais situações, 
os valores de PRL tendem a ser inferiores a 100 ng/ml. Níveis > 250 ng/ml são muito sugestivos da 
existência de um prolactinoma. No entanto, podem também ser observados em outras 
condições, conforme demonstrado no EMBH. Valores > 500 ng/ml praticamente selam o 
diagnóstico de prolactinoma 
 
PSEUDOPROLACTINOMAS: nos pacientes com pseudoprolactinomas (PP), a 
hiperprolactinemia resulta de compressão da haste hipofisária, e os níveis de PRL geralmente são 
< 150 ng/mL (embora já tenha sido encontrado níveis bem maiores) 
 
PROLACTINOMAS: em geral, os níveis de PRL estão intimamente relacionados com o tamanho 
do prolactinoma; nos pacientes com macroprolactinomas (MAC), em geral são > 200 a 250 
ng/mL, podendo exceder 1.000 ng/mL. Nos microprolactinomas (MIC), geralmente situam-se 
entre 100 e 200 ng/mL, mas, não raramente, podem ser < 100 ng/mL e, ocasionalmente, 
alcançam 500 ng/mL ou mais. 
 
DOENÇAS SISTÊMICAS HIPERPRO/ADINEMIA FARMACOLÓGICA: nos pacientes com 
doenças sistêmicas (endócrinas ou não) ou em uso de medicamentos que impliquem elevação 
da prolactinemia, os níveis de PRL geralmente são < 100 ng/mL. Contudo, em pacientes com 
insuficiência renal crônica medicados com a-metildopa ou metoclopramida, os níveis de PRL 
podem alcançar valores em torno de 2.000 ng/mL. Além disso, valores > 200 ng/mL já foram 
relatados em pacientes em uso de fármacos (risperidona, fenotiazinas, metoclopramida) 
 
MACROPROLACTINEMIA: na maioria dos pacientes com macroprolactinemia,os níveis de PRL 
são < 100 ng/ml, mas exceções a essa regra não são raras. 
 
OUTRAS CONDIÇÕES: valores tão altos quanto 2.000 ng/ml já foram evidenciados em 
pacientes com os raríssimos paragangliomas secretores de PRL localizados na região selar.68 Na 
acromegalia, os níveis de PRL habitualmente encontram-se < 100 ng/ml (70% dos casos do 
EMBH). Contudo, níveis tão elevados quanto 6.400 ng/ml69 e 5.245 ng/ml70 foram relatados em 
casos de adenomas cossecretores de GH e PRL. 
 
 
 
Micro e macro prolactinomas 
→ Prolactinomas respondem por menos de 2% das neoplasias intracranianas, mas são os tumores 
hipofisários mais comuns (40% dos casos). Infertilidade e disfunção gonádica e sexual são as 
características clínicas mais relevantes em ambos os sexos. Microprolactinomas (< 1 cm) são mais 
prevalentes do que macroprolactinomas (>/= 1 cm), e ocorrem frequentemente em mulheres 
→ Entre os homens, durante muitos anos os sintomas mais importantes são diminuição da libido 
e/ou disfunção erétil, ambas subestimadas pela maioria dos pacientes; consequentemente, a 
idade média ao diagnóstico é 10 anos maior em homens do que em mulheres. Esse atraso no 
diagnóstico provavelmente explica a maior incidência de macroprolactinomas com defeitos no 
campo visual e hipopituitarismo como manifestação inicial, em comparação com as mulheres. 
→ As manifestações clínicas dos prolactinomas resultam dos efeitos da hiperprolactinemia 
crônica, ou seja, estímulo da lactação, levando à galactorreia, e inibição da secreção do GnRH, 
causando hipogonadismo central. No caso de macroprolactinomas, são também encontrados 
sintomas relacionados com o efeito de massa (cefaleia, distúrbios visuais, convulsões, paresias de 
pares cranianos, epistaxe etc.). Ainda é motivo de debate se prolactinomas são mais agressivos 
em homens que em mulheres. A maior frequência de macroprolactinomas no sexo masculino 
poderia também decorrer do fato de um atraso no diagnóstico. De fato, a síndrome amenorreia-
galactorreia faz como que as mulheres procurem mais precocemente a assistência médica. 
→ Hiperprolactinemia é definida como um nível sérico de PRL superior ao intervalo normal. Na 
maioria dos laboratórios, o limite superior ao normal é de 20 a 25 µg/L em mulheres e 15 a 20 µg/L 
em homens. Diante de valores muito elevados de PRL, uma única dosagem é, em geral, 
suficiente para se estabelecer esse diagnóstico. Contudo, em casos duvidosos, uma nova 
amostra deve ser obtida em um dia diferente, uma vez que discretas elevações da PRL podem 
resultar da pulsatilidade da secreção desse hormônio ou do estresse da venopunção. 
→ Para o diagnóstico dos prolactinomas é mandatório o estudo neurorradiológico com TC ou, de 
preferência, RM, que deve ser analisado juntamente com os níveis de PRL. Aproximadamente 
80% dos prolactinomas são microadenomas, mas, entre homens, predominam os macro 
→ Raramente, esses tumores alcançam grandes proporções, caracterizando os chamados 
prolactinomas gigantes, tradicionalmente definidos como adenomas secretores de PRL maiores 
que 4 cm de diâmetro e/ ou aqueles com mais de 2 cm de extensão suprasselar. 
→ Em geral, existe uma boa correlação entre os níveis de PRL e o tamanho tumoral. Contudo, 
macroprolactinomas císticos tendem a se apresentar com valores de PRL não muito elevados e 
a responder pior aos agonistas dopaminérgicos. Nos pacientes com microprolactinomas, os 
níveis de PRL em geral situam-se entre 100 e 250 ng/mL, mas não raramente eles são inferiores a 
100 ng/ mL e, eventualmente, podem exceder 250 ng/mL. Em contrapartida, em mais da 
metade dos casos de macroprolactinomas, os valores de PRL excedem 250 ng/mL e podem 
alcançar valores tão elevados quanto 21.000 ng/mL ou mais. 
→ Os objetivos terapêuticos para os prolactinomas são: Supressão da secreção hormonal 
excessiva e suas consequências clínicas, Remoção do tumor e alívio de qualquer distúrbio de 
visão e função dos nervos cranianos, Preservação da função hipofisária residual e Se possível, 
prevenção da recorrência ou progressão da doença. 
→ Em pacientes assintomáticos com microprolactinomas (MIC), não há necessidade absoluta de 
se tratar; em macroprolactinomas (MAC) não tratados, o risco de crescimento significativo é 
muito pequeno (supostamente< 5%), enquanto macroadenomas são mais propensos a crescer. 
Portanto, a menos que haja contraindicações específicas, a terapia é geralmente aconselhável 
para esses tumores. 
→ O tratamento dos MIC deve sempre ser considerado nas seguintes situações: diminuição da 
libido, amenorreia, galactorreia incômoda, infertilidade, disfunção erétil e osteoporose 
prematura 
→ Atualmente, a farmacoterapia com agonistas dopaminérgicos (DA) está indicada como 
tratamento de primeira linha para microprolactinomas e macroprolactinomas 
→ Entre os diversos DA, bromocriptina e cabergolina são os mais amplamente utilizados para o 
tratamento da hiperprolactinemia. Em alguns países, quinagolida (derivado não ergot) também 
tem sido empregado 
→ A cirurgia é prioritariamente indicada para os casos de resistência ou intolerância aos DA, bem 
como em complicações tumorais (apoplexia ou rinoliquorreia) 
→ Há evidências de que prolactinomas são os tumores hipofisários secretores menos responsivos 
à radioterapia. Por isso, ela está essencialmente indicada para os pacientes com tumores 
resistentes a DA e cirurgia, com uma tendência comprovada para crescimento.