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Introdução
A hiperprolactinemia se caracteriza por níveis séricos elevados de prolactina (PRL), hormônio cuja principal função é
estimular a lactação. Trata-se da alteração endócrina mais comum do eixo hipotalâmico-hipofisário, predominando no sexo
feminino.1–3 Embora baixa na população geral (0,4%), sua prevalência mostra-se significativamente mais elevada em indivíduos
com sintomas possivelmente relacionados à hiperprolactinemia: 9% em mulheres com amenorreia, 25% naquelas com
galactorreia, 16 a 30% entre mulheres inférteis e 70% naquelas com amenorreia e galactorreia.4–6 Hiperprolactinemia tem
também sido relatada em 3 a 10% dos pacientes com disfunção erétil e/ou ejaculação precoce.7 Em mulheres com idade entre 25
e 34 anos, relatou-se que a incidência anual de hiperprolactinemia é de 23,9 por 100.000 pessoas-ano.8
A hiperprolactinemia não é uma doença, mas sim uma anormalidade laboratorial que pode resultar de causas fisiológicas,
farmacológicas e patológicas. Entre estas últimas, a principal etiologia são os adenomas hipofisários secretores de PRL
(prolactinomas), cuja prevalência estimada situa-se entre 6 e 10 por 100.000 a aproximadamente 50 por 100.000.3,9,10
Regulação da secreção da prolactina
A PRL é produzida e secretada, sobretudo, pelas células lactotróficas da hipófise anterior, mas também é produzida nos
linfócitos, na decídua placentária e nas células endometriais. O hipotálamo exerce influência predominantemente inibitória
sobre a secreção da PRL por meio de fatores inibitórios da PRL (PIF), que alcançam a hipófise via sistema porta-hipotálamo-
hipofisário (Figura 1.1). Dentre os PIF, o principal representante é a dopamina, que é vastamente produzida pelas células
tuberoinfundibulares (TIDA), e o sistema dopaminérgico túbero-hipofisário-hipotalâmico. A dopamina atua nos receptores
dopaminérgicos tipo 2 (D2), encontrados na membrana dos lactotrofos, inibindo a adenilato ciclase, com consequente redução
da síntese e da secreção de PRL, que, por sua vez, participa de um feedback negativo para o controle de sua liberação,
aumentando a atividade da tirosina hidroxilase nos neurônios TIDA. Supostamente, fatores hipotalâmicos adicionais poderiam
atuar como PIF; o candidato mais forte seria o GABA (ácido gama-aminobutírico), e outros possíveis PIF seriam somatostatina
e calcitonina. Além disso, a endotelina-1 e o fator de crescimento transformante beta-1 (TGF-β1) atuam como fatores inibitórios
parácrinos.2,11
Figura 1.1 Regulação da secreção de prolactina. Fatores estimulatórios (PRF): TRH (thyrotropin release hormone); VIP
(vasoactive intestinal peptide); PACAP (pituitary adenilate cyclase activating polypeptide); PHM-27 (peptide histidine
methionine-27); opioide endógeno e serotonina. Fatores inibitórios (PIF): dopamina; GABA (ácido gama-aminobutírico); GAB
(GnRH associated peptide). (–: inibição; +: estimulação.)
Existem, também, fatores hipotalâmicos estimulatórios da PRL (PRF), que desempenham um papel secundário no controle da
sua secreção; dentre eles, os mais importantes parecem ser o hormônio liberador da tirotropina (TRH), a ocitocina e o peptídeo
intestinal vasoativo (VIP), mas arginina-vasopressina (AVP), angiotensina II, neuropeptídeo I (NPY), galanina, substância P,
neurotensina, serotonina, hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH), opioides endógenos e peptídeos similares à
bombesina também podem desencadear a liberação de PRL em diferentes circunstâncias fisiológicas. O estrogênio estimula a
transcrição do gene da PRL (localizado no cromossomo 6) e a secreção de PRL. Isso explica por que os níveis de PRL são mais
altos no sexo feminino, bem como em mulheres em idade fértil em comparação às que estão na menopausa.2,11
O gene do receptor da PRL é um membro da superfamília dos receptores das citocinas. Ele se localiza no cromossomo 5p13 e
contém 10 éxons. O receptor da PRL induz fosforilação da tirosina proteica, bem como ativação da quinase JAK2 e da
STATS.2,11 Estudos recentes em ratas-fêmeas mostraram que a kisspeptina aumenta a secreção de PRL por meio da inibição dos
neurônios dopaminérgicos tuberoinfundibulares (TIDA).12 Em contrapartida, a prolactina inibe a expressão da kisspeptina no
núcleo arqueado e, consequentemente, a secreção de GnRH e LH.13 Tal achado justificaria o hipogonadismo observado na
hiperprolactinemia.13
Características da prolactina
A PRL humana é um hormônio heterogêneo, e as principais formas circulantes são um monômero com 199 aminoácidos e
peso molecular em torno de 23 kDa, um dímero com peso molecular em torno de 45 kDa (big prolactin) e a forma de alto peso
molecular, com 150 a 170 kDa (big big prolactin), também denominada de macroprolactina.9–11 A forma monomérica
representa cerca de 80 a 90% da PRL total no soro de indivíduos normais e de pacientes com diagnóstico de prolactinoma. Em
contrapartida, a PRL dimérica e a macroprolactina, ainda que em praticamente todos os indivíduos, são encontradas em
concentrações pouco expressivas, geralmente inferiores a 10% da PRL total circulante. Na maioria dos casos, a macroprolactina
consiste em um complexo antígeno-anticorpo de PRL monomérica e IgG.4,14–16
A caracterização das três formas de PRL é realizada, de preferência, por meio de estudos de cromatografia em colunas de gel-
filtração, em que a eluição ocorre em função do peso molecular (Figura 1.2).16
A PRL é secretada episodicamente durante o dia, sendo que os níveis mais altos ocorrem durante o sono, e os mais baixos,
entre as 10h e o meio-dia. Os níveis de PRL decrescem com a idade em ambos os sexos.11
Etiologia
Há várias possíveis causas de hiperprolactinemia que se enquadram em três principais categorias: fisiológicas,
farmacológicas e patológicas.1–4,6,17,18 Além disso, a hiperprolactinemia pode surgir quando há predomínio no soro de
macroprolactina, caracterizando a macroprolactinemia (Quadro 1.1).19–21
Causas fisiológicas
As mais importantes causas fisiológicas de hiperprolactinemia são a gravidez (na qual a PRL se eleva em cerca de 10 vezes) e
a amamentação. Além disso, durante estresse, exercício, coito, manipulação da mama e sono, ocorre liberação de um ou mais
fatores liberadores da PRL, com consequente elevação dos níveis séricos da PRL.1–4
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Figura 1.2 Perfil de eluição da prolactina (PRL), obtido por cromatografia de gel-filtração de soro em pacientes com
prolactinomas. Os picos I, II e III representam, respectivamente, a macroprolactina, os dímeros de PRL e as formas
monoméricas. (Adaptada de Vieira, 2002.)16
Quadro 1.1 Etiologia da hiperprolactinemia não fisiológica.
Patologias hipotalâmicas
Tumores: craniofaringioma, meningioma, germinoma, glioma, metástases etc.
Doenças infiltrativas: sarcoidose, tuberculose, granulomatose de células de Langerhans etc.
Granuloma eosinofílico
Radioterapia craniana
Patologias hipofisárias
Prolactinomas
Pseudoprolactinomas (adenomas clinicamente não funcionantes; somatotropinomas, TSHomas etc.)
Adenomas mistos secretores de GH/PRL e TSH/PRL
Doença de Cushing, síndrome de Nelson
Metástases
Síndrome da sela vazia
Hipofisite
Distúrbios da haste
Hastite, secção cirúrgica, traumatismo craniano
Outras patologias da região selar
Cisto da bolsa de Rathke, paraganglioma secretor de prolactina (PRL), aneurisma de carótida etc.
Doenças sistêmicas
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Endócrinas: hipotireoidismo primário, doença de Addison, síndrome dos ovários policísticos (?)
Não endócrinas: cirrose, insuficiência renal crônica, lúpus eritematoso sistêmico, pseudociese, anorexia nervosa
Neurogênica
Lesões irritativas da parede torácica: herpes-zóster, toracotomia, mastectomia, queimadura, piercing de mamilo,
prótese mamária etc.
Lesões do cordão medular: ependimoma cervical, siringomielia, tumores extrínsecos, tabes dorsalis
Crise convulsiva
Produção ectópica de PRL
Gonadoblastoma, teratoma ovariano, carcinoma broncogênico, hipernefroma etc.
Fármacos/drogas ilícitas (Quadro 1.2)
Macroprolactinemia
Hiperprolactinemia idiopática
Causasfarmacológicas
O uso de substâncias que elevam a PRL sérica representa a causa mais frequente de hiperprolactinemia não fisiológica,1,2 e
inúmeras delas podem estar envolvidas, atuando por mecanismos diversos (Quadro 1.2).1–4,6,17,18 Os antipsicóticos
convencionais e os antidepressivos são os medicamentos que mais frequentemente provocam hiperprolactinemia.2,22 A
propensão dos agentes antipsicóticos para causar hiperprolactinemia está relacionada com a sua potência em antagonizar
receptores D2 na hipófise anterior.22 A maior afinidade por esses receptores ocorre com a risperidona, um antipsicótico atípico
(APA); 50 a 100% dos pacientes tratados com esse fármaco desenvolvem hiperprolactinemia.22,23 Nos pacientes tratados com
antipsicóticos típicos (p. ex., fenotiazinas ou butirofenonas),22 o percentual é de 40 a 90%. Em um grupo de 106 pacientes em
uso de antipsicóticos, hiperprolactinemia foi detectada em 81, 35, 29 e 38% dos pacientes que tomavam, respectivamente, os
APA risperidona, olanzapina e ziprasidona, ou antipsicóticos típicos.1 Em contrapartida, o uso dos APA quetiapina e aripiprazol
mostrou-se capaz de reverter a hiperprolactinemia induzida por outras substâncias.24
Quadro 1.2 Etiologia da hiperprolactinemia farmacológica.
Antidepressivos e ansiolíticos – alprazolam, buspirona, inibidores da monoamina oxidase (pargilina, clorgilina),
inibidores da recaptação de serotonina (fluoxetina, paroxetina, fenfluramina etc.), antidepressivos tricíclicos,
sulpirida etc.
Neurolépticos – fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, butaperazina, tietilperazina, prometazina, promazina,
trifluoperazina), butirofenonas (haloperidol), risperidona, tiotixeno, pimozida, tioridazina, molindona, veraliprida
etc.
Anticonvulsivantes – fenitoína
Antagonistas do receptor H2 – cimetidina e ranitidina
Procinéticos – metoclopramida, domperidona, cisaprida
Anti-hipertensivos – reserpina, verapamil, metildopa, atenolol, labetalol
Narcóticos – heroína, apomorfina, morfina, cocaína, análogos de encefalina
Estrogenoterapia
Outros medicamentos e drogas ilícitas – isoniazida, anfetamina, ácido valproico, anestésicos, arginina,
tioxantenos, metadona, fisostigmina, maconha etc.
Verapamil causa hiperprolactinemia em 8,5% dos pacientes,18 presumivelmente por bloquear a dopamina do hipotálamo.
Opiáceos e cocaína agem pelo receptor μ22,23 para causar hiperprolactinemia leve.17,18 O papel do estrogênio na causa da
hiperprolactinemia é controverso;2,22,18 12 a 30% das mulheres que tomam contraceptivos orais que contêm estrogênio podem
ter um pequeno aumento de PRL, mas esse achado é raramente uma indicação para tratamento.2,25
Causas patológicas
Tumores e outros distúrbios hipofisários e hipotalâmicos
A principal causa de hiperprolactinemia patológica são os prolactinomas, que representam o adenoma hipofisário funcionante
mais comum (cerca de 40% dos casos).2,22 Outros tumores da região hipotálamo-hipofisária podem também cursar com
hiperprolactinemia, seja por produção aumentada da PRL (adenomas hipofisários mistos produtores de GH, TSH ou ACTH e
PRL) ou por comprometimento da haste hipotálamo-hipofisária (p. ex., adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes e
craniofaringiomas).1–4 Nesta última condição, tais tumores são chamados de pseudoprolactinomas, já que não são secretores de
PRL, mas interferem no aporte de dopamina do hipotálamo para a hipófise.1,2,26 Lesões infiltrativas, hipofisite, aneurismas, sela
vazia e radioterapia também podem resultar em hiperprolactinemia, devido a produção hipotalâmica inadequada de dopamina
e/ou a comprometimento da haste hipofisária.2,4 Curiosamente, hipofisite pode também causar níveis de PRL muito baixos.1
Metástases hipofisárias (oriundas da mama, dos pulmões, dos rins, da tireoide etc.) são raras causas adicionais de
hiperprolactinemia.2,4 Níveis elevados de PRL podem igualmente ser encontrados em casos da rara síndrome de McCune-
Albright, cuja tríade clássica é puberdade precoce, displasia fibrosa poliostótica e manchas café com leite irregulares.27
No Estudo Multicêntrico Brasileiro sobre Hiperprolactinemia (EMBH), no qual foram avaliados 1.234 pacientes,
prolactinomas constituíram a etiologia mais prevalente, respondendo por 56,2% dos casos (Figura 1.3).28
Doenças sistêmicas
Hiperprolactinemia é encontrada em até 40% dos pacientes com hipotireoidismo primário franco e em até 22% daqueles com
hipotireoidismo subclínico (TSH elevado, com T3 e T4 normais).1,3 Nessa condição, ela resultaria sobretudo de aumento do TRH
(que estimula a síntese de PRL), bem como da diminuição da sensibilidade do lactotrofo ao efeito supressor da dopamina e da
queda de T3 e T4 circulantes.21 Pode também ser manifestação ocasional da doença de Addison (os glicocorticoides suprimem a
expressão do gene da PRL e sua liberação), reversível após a introdução da reposição de glicocorticoides.21,29 Além disso, é um
achado comum em pacientes com cirrose hepática (até 20% dos casos) ou insuficiência renal.2,6 Ao contrário do sugerido
previamente, estudos mais recentes não têm ratificado a síndrome dos ovários policísticos (SOP) como causa de
hiperprolactinemia.30 Na SOP, a elevação da PRL resultaria da concomitância de outras condições não bem pesquisadas, como
hiperprolactinemia farmacológica, macroprolactinemia ou prolactinomas.30
Figura 1.3 Distribuição dos pacientes, de acordo com a etiologia da hiperprolactinemia, no Estudo Multicêntrico Brasileiro
sobre Hiperprolactinemia (EMBH). (Adaptada de Vilar et al., 2008.)28
Aproximadamente 30% dos pacientes com insuficiência renal crônica, e até 80% dos pacientes em hemodiálise, têm níveis
elevados de PRL.1 Isso provavelmente é secundário à diminuição da depuração renal da PRL, bem como a aumento de sua
produção, como resultado de regulação hipotalâmica desordenada.1,11 Correção de insuficiência renal por transplante resulta em
normoprolactinemia, às vezes dentro de dias.31 Hiperprolactinemia leve também é encontrada, com frequências variáveis, na
cirrose alcoólica (16 a 100%) e na cirrose não alcoólica (5 a 13%).1,32 A etiopatogenia nesses casos é desconhecida.1,21
Hiperprolactinemia neurogênica
Pode ocorrer elevação reflexa da PRL mediada pela ativação das vias aferentes que seguem pelo cordão medular, em
decorrência de lesões irritativas da parede torácica (herpes-zóster, toracotomia, queimaduras, mastectomia) e por patologias do
cordão medular (ependimoma cervical, siringomielia, tabes dorsalis, tumores extrínsecos).1,3 A hiperprolactinemia foi também
atribuída à aplicação de piercing no mamilo,33,34 mas isso não foi confirmado por um estudo mais recente.35 Da mesma forma,
pode ocorrer elevação transitória da PRL após colocação de prótese de silicone para aumento da mama.36
Tumores extra-hipofisários secretores de PRL
Muito excepcionalmente, hiperprolactinemia resulta da produção ectópica de PRL.3 Tal situação foi relatada apenas em
associação a gonadoblastoma, teratoma ovariano, carcinoma broncogênico e hipernefroma.1,3 Em função de sua raridade, não
deve ser pesquisada rotineiramente, a menos que haja um tumor extra-hipofisário clinicamente diagnosticado.3
Crise convulsiva
Observou-se hiperprolactinemia em, aproximadamente, 12 e 75% dos pacientes que apresentavam convulsão do lobo frontal
e do lobo temporal, respectivamente. A elevação da PRL resulta do desequilíbrio dos neurotransmissores da região hipotálamo-
hipofisária.1,3
Outras causas
A PRL parece também estar envolvida nos mecanismos patogênicos das malignidades e doenças autoimunes.
Hiperprolactinemia já foi relatada em pacientes com linfoma, carcinomas de mama e cólon, lúpus eritematoso sistêmico, artrite
reumatoide e mieloma múltiplo avançado.37
Macroprolactinemia
Nos últimos anos, tem havido um número crescente de estudos sobre macroprolactinemia (MP). Ela predomina no sexo
feminino – 90% dos casos publicados – e ocorre em qualquer faixa etária.2,20,38–41
A exata incidência da MP é desconhecida, porém certamente é bem mais frequente do que se supunha. Em algunsestudos
clínicos, a prevalência da MP variou de 10 a 26,5%.1,20,38–40 Na nossa casuística,41 MP foi identificada em 19 (16,5%) de 115
pacientes consecutivos com hiperprolactinemia.
MP é geralmente suspeitada quando o paciente com hiperprolactinemia se apresenta sem os sintomas típicos e/ou evidência
de um tumor hipofisário à ressonância magnética. Menor biodisponibilidade da PRL parece ser a explicação mais provável para
a ausência de sintomas em pacientes com MP. Existem dados contraditórios se a bioatividade da MP seria baixa ou normal. Por
outro lado, a presença de sintomas não exclui o diagnóstico.1,38,39,41 Convém também comentar que os ensaios mais novos para
PRL têm menor reatividade cruzada com a MP, mas ainda detectam sua presença.1,21
Hiperprolactinemia idiopática
A denominação hiperprolactinemia idiopática (HI) tem sido reservada para os pacientes sem uma causa óbvia para o
distúrbio hormonal.2,6,12 Um microprolactinoma pode estar presente, mas é muito pequeno (2 a 3 mm) para ser detectado pelos
exames de imagem.12 O seguimento de pacientes com HI não tratados mostrou que o nível de PRL retornou ao valor normal em
um terço deles e permaneceu inalterado em quase 50% do restante.42 Em outro estudo, somente 10% dos pacientes com HI
desenvolveram evidência radiológica de um tumor hipofisário durante o seguimento de 6 anos.1,3 Muitos pacientes com HI
podem, na verdade, ser portadores de macroprolactinemia não diagnosticada. Tal fato ocorreu em 28 (63%) de 41 casos
relatados por Isik et al.20
Na nossa série, entre 280 pacientes com hiperprolactinemia, 42 (15%) foram diagnosticadas como portadoras de HI.1
Também observamos que 10/40 (25%) pacientes com aparente HI se mostraram positivas para macroprolactina.43
Em outro estudo,44 foi relatada a presença de anticorpos anti-hipofisários em 26% dos pacientes com HI, sugerindo uma
etiologia autoimune para esses casos. Finalmente, mais recentemente, em três irmãs com HI, foram evidenciadas mutações com
perda de função no gene do receptor da PRL, gerando insensibilidade do mesmo à PRL.45 Essa rara condição foi denominada de
hiperprolactinemia familiar por receptor mutante de PRL.45
Quadro clínico
As manifestações clínicas da hiperprolactinemia crônica, comentadas a seguir, estão listadas no Quadro 1.3. Amenorreia e
galactorreia são os sintomas mais comuns em mulheres. No homem, predominam as queixas de hipogonadismo.7,12
Galactorreia
Galactorreia representa a manifestação mais característica da hiperprolactinemia; ocorre em 30 a 80% das mulheres e em 14 a
33% dos homens com prolactinomas.46 Pode ser espontânea, intermitente ou detectável apenas à expressão mamilar (Figura
1.4). Quanto mais grave o hipogonadismo (níveis de estrogênio mais baixos e de longa evolução), menor a incidência de
galactorreia (o estrogênio é necessário para a produção do leite). Por essa razão, galactorreia é incomum na pós-menopausa. Em
homens, o achado de galactorreia é quase patognomônico dos prolactinomas.2,3 Em contrapartida, aproximadamente um terço
das mulheres com galactorreia apresentam níveis normais de PRL, caracterizando a chamada galactorreia idiopática.47 A
associação de galactorreia e amenorreia é um forte indício de haver hiperprolactinemia.1–3,46
Quadro 1.3 Manifestações clínicas da hiperprolactinemia.
Mulheres Homens
Galactorreia Galactorreia
Amenorreia Ginecomastia
Oligomenorreia Disfunção erétil
Infertilidade Infertilidade
Diminuição da libido Diminuição da libido
Dispareunia –
Osteoporose Osteoporose
Acne/hirsutismo –
Ganho de peso Ganho de peso
Figura 1.4 A galactorreia representa a manifestação mais característica da hiperprolactinemia. Pode ser intermitente ou
constante, espontânea ou apenas evidenciável à compressão mamilar. Seu achado em homens é quase patognomônico
dos prolactinomas. Em contrapartida, muitas mulheres com galactorreia têm normoprolactinemia (galactorreia idiopática).
Hipogonadismo
A hiperprolactinemia causa hipogonadismo hipogonadotrófico principalmente por inibir a secreção pulsátil do hormônio
liberador das gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo. Como consequência, ocorre redução da pulsatilidade do LH e FSH, o
que leva à menor produção de esteroides sexuais (estrogênio nas mulheres e testosterona nos homens) (Figura 1.5).2,3 Níveis
altos de PRL também inibem diretamente as funções ovariana e testicular.7 Pacientes do sexo feminino podem apresentar fase
lútea curta, anovulação, infertilidade, oligomenorreia ou amenorreia e diminuição da lubrificação vaginal com dispareunia.
Ocasionalmente, existe infertilidade associada a ciclos menstruais regulares. A hiperprolactinemia é responsável por até 30%
das amenorreias secundárias e por 10% das primárias, bem como por uma importante proporção de casos de infertilidade em
mulheres. No sexo masculino, podem ocorrer diminuição da libido, disfunção erétil, oligospermia, infertilidade, ejaculação
precoce e, menos frequentemente, ginecomastia.1–3 Entre os homens, 16% dos portadores de disfunção erétil e cerca de 11%
daqueles com oligospermia têm hiperprolactinemia.48 Outra manifestação da hiperprolactinemia crônica é a diminuição da
densidade mineral óssea na coluna lombar em ambos os sexos.2 Tal achado não necessariamente reverte após a correção da
hiperprolactinemia.22 PRL elevada pode também inibir a 5α-redutase (enzima que converte a testosterona em di-
hidrotestosterona) e ter ação direta inibitória sobre as células de Leydig. Por essa razão, homens com hipogonadismo secundário
à hiperprolactinemia nem sempre apresentam recuperação da potência sexual se tratados apenas com testosterona, ou seja, é
necessária a correção da hiperprolactinemia.1,2,21
Hirsutismo e acne
Mulheres com hiperprolactinemia podem raramente exibir hirsutismo e/ou acne em razão de: (1) elevação da testosterona
livre, por diminuição da globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG), resultante da deficiência estrogênica; (2) aumento
da produção adrenal de sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS), por inibição da atividade da 3β-hidroxiesteroide
desidrogenase (ver Figura 1.5).1,49
Obesidade
Há evidências da associação de hiperprolactinemia com obesidade, mas os mecanismos envolvidos ainda não foram
definidos. Com a normalização da PRL, o peso tende a diminuir.50
Outras manifestações
Pacientes com macroprolactinomas ou pseudoprolactinomas, em função da expansão tumoral, também podem apresentar as
condições citadas a seguir.
Alterações neuro-oftalmológicas
Alterações neuro-oftalmológicas podem ser observadas em pacientes com macroprolactinomas (MAC). Expansão tumoral
infrasselar pode causar rinorreia liquórica, com consequente risco de meningite. Expansão suprasselar resulta em cefaleia
(tração dos vasos da dura-máter), diminuição ou perda da visão e hemianopsia bitemporal (por compressão do quiasma óptico),
além de hipertensão intracraniana ou hidrocefalia (por compressão do III ventrículo). Expansão parasselar leva a oftalmoplegia
e/ou dor facial (por comprometimento dos pares cranianos que passam pelo seio cavernoso: III, IV, V1, V2 e VI).2,3
Figura 1.5 Esquematização da patogênese da hiperprolactinemia. (↓: diminuição; ↑: aumento; *: raramente.)
Manifestações raras dos MAC incluem convulsões (se houver invasão do lobo temporal pelo tumor), exoftalmia (por invasão
da órbita) e hidrocefalia (por compressão do III ventrículo). Apoplexia é outra complicação grave dos MAC, dos quais pode ser
a primeira manifestação.1,2,22,46
Pan-hipopituitarismo
Deficiência das trofinas hipofisárias pode surgir por compressão da haste por tumor ou como resultado de apoplexia
2
hipofisária. Hipogonadismo hipogonadotrófico, como mencionado, resulta também da hiperprolactinemia.
Avaliação diagnóstica
Diante da suspeita clínica de hiperprolactinemia, deve-se solicitar a dosagem sérica da PRL. Convém mencionar que o
estresse da punção venosa pode gerar discretas elevações da prolactinemia (em geral, abaixo de 40 ng/mℓ).2,6 Além disso, deve-
se orientar as pacientes a evitarem manipulação ou estimulaçãomamária nas horas que precedem a dosagem da PRL.2 Na
maioria dos ensaios, os limites superiores dos valores normais são 30 e 20 ng/mℓ em mulheres e homens, respectivamente.
Quando o padrão 84/500 da Organização Mundial da Saúde (OMS) é utilizado, 1 μg/ℓ (ng/mℓ) é equivalente a 21,2 mIU/ℓ.1
Outro aspecto muito importante a ser considerado é que a PRL é secretada episodicamente, e seus níveis medidos durante o dia
podem eventualmente estar além do limite superior da normalidade para um determinado laboratório em indivíduos normais.
Assim, não se pode ter como base um único exame para se estabelecer o diagnóstico de hiperprolactinemia.1–3
Uma vez confirmada a hiperprolactinemia, sua etiologia deve ser investigada. Com esse objetivo, vários fatores devem ser
considerados, como: história clínica, exame físico, achados laboratoriais (sobretudo os níveis da PRL sérica) e exames de
imagem para estudo da sela túrcica.2,46
História clínica e dados do exame físico
Diante do achado de hiperprolactinemia, deve-se inicialmente investigar o uso de substâncias que possam elevar a PRL.2,3 É
importante lembrar, contudo, que o uso crônico de algumas drogas ilícitas, como maconha ou cocaína,51 é uma das possíveis
causas de hiperprolactinemia, e que essa informação pode ser omitida pelos pacientes. É mandatório também que sempre se
descarte gravidez, pela dosagem da β-hCG, mesmo que a paciente negue veementemente tal possibilidade. Hipotireoidismo
primário (HTP) deve também ser sempre considerado, haja ou não sintomas sugestivos dessa endocrinopatia.2,52 É preciso,
contudo, estar atento à rara possibilidade da concomitância de HTP e prolactinoma.53 Outras doenças sistêmicas, como
insuficiência renal e cirrose, devem também ser obrigatoriamente investigadas.1,2
Ao exame físico, deve-se pesquisar a existência de lesões irritativas ou traumáticas da parede torácica (p. ex., queimaduras,
herpes-zóster, cicatrizes cirúrgicas recentes), bem como piercing mamário,34 já que podem determinar elevação reflexa da
PRL.1–3
Exames de imagem
A ressonância magnética (RM) possibilita a visualização de praticamente todos os macroprolactinomas (diâmetro ≥ 10 mm) e
pseudoprolactinomas, bem como da maioria dos microprolactinomas (diâmetro < 10 mm). Contudo, é preciso atentar à
possibilidade de a lesão evidenciada se tratar de um incidentaloma hipofisário. Foi demonstrado que aproximadamente 10% da
população adulta normal submetida à RM apresentava uma imagem compatível com um microadenoma hipofisário.54 Desse
modo, a lesão vista à RM pode ser um achado casual em pacientes cuja hiperprolactinemia resulte do uso de fármacos,
macroprolactinemia ou doenças sistêmicas.2,55 Além disso, no hipotireoidismo primário, devido à hiperplasia hipofisária, pode
ser evidenciada uma imagem pseudotumoral, inclusive com extensão suprasselar (Figura 1.6).56,57 Esse achado pode levar ao
diagnóstico errôneo de um prolactinoma ou pseudoprolactinoma.
Para se evitar que implique definição equivocada da etiologia da hiperprolactinemia, a RM da região selar deve ser realizada
somente após a exclusão de hiperprolactinemia de causa fisiológica, farmacológica ou decorrente de doenças sistêmicas, como
hipotireoidismo primário, cirrose ou insuficiência renal.1,2,21,22
Pesquisa de macroprolactinemia
Diante do achado de hiperprolactinemia em indivíduos assintomáticos, a possibilidade de macroprolactinemia (MP) deve ser
sempre considerada.1,2,22 Entretanto, galactorreia, distúrbios menstruais e/ou infertilidade não excluem esse diagnóstico. Em um
estudo francês,40 galactorreia foi encontrada em 46% dos casos, distúrbios menstruais em 39%, infertilidade em 28% e a
associação de galactorreia e distúrbios menstruais em 12%. Em nossa casuística, não houve diferença significativa na frequência
de distúrbios menstruais ou galactorreia quando comparadas mulheres com MP ou hiperprolactinemia monomérica.55 A
combinação dos dois sintomas, no entanto, mostrou-se altamente sugestiva de hiperprolactinemia monomérica.55 Resultados
similares concernentes à frequência de sintomas entre casos de excesso de PRL monomérica e MP foram relatados por outros
autores.38 Sintomas de hiperprolactinemia em pacientes com MP mais possivelmente resultariam da concomitância com outras
doenças, tais como galactorreia idiopática, disfunção erétil psicogênica, SOP, anovulação crônica, prolactinomas e
pseudoprolactinomas.2,49 A possibilidade de eventual dissociação da PRL monomérica do anticorpo também tem sido
aventada.1,21 Portanto, a detecção da MP não exclui a necessidade de se fazer uma avaliação por imagem da região selar
(indicada se houver manifestações clínicas de hiperprolactinemia).1,20,22
O método de referência para a quantificação da macroprolactina é a cromatografia líquida em coluna de gel-filtração.16 Esta
última, apesar de teoricamente simples, é trabalhosa, demorada e de alto custo, devendo ser restrita a laboratórios de referência
e casos selecionados. O método de triagem mais empregado, por sua simplicidade, boa reprodutibilidade e correlação com o
método de referência, é a precipitação com polietilenoglicol (PEG). Ele torna possível a definição da condição em 85% dos
casos.16 O PEG precipita a macroprolactina, cujos níveis no sobrenadante, portanto, são reduzidos. A quantidade de PRL
existente no sobrenadante é medida no mesmo ensaio empregado na rotina, e a recuperação, calculada com base no valor inicial
da amostra. Recuperações > 65% classificam a amostra como tendo predomínio de formas monoméricas, e recuperações < 30%,
predomínio de formas de alto peso molecular (macroprolactina). Os valores entre 30 e 65% de recuperação são classificados
como indeterminados e devem ser submetidos à cromatografia em uma coluna de gel-filtração para melhor definição.1,16
Figura 1.6 Hiperplasia hipofisária intensa (imagem pseudotumoral) decorrente de hipotireoidismo primário grave e de longa
duração, antes (A) e depois (B) da reposição de L-tiroxina.
Classicamente, a pesquisa de macroprolactina tem sido recomendada somente para pacientes assintomáticos.2 Contudo, como
mencionado, muitos pacientes com macroprolactinemia podem ter sintomas e alterações à RM, em razão de concomitância com
outras doenças.40,41,55 Assim, somos favoráveis à pesquisa rotineira da macroprolactina sempre que não houver uma causa óbvia
para a hiperprolactinemia. Essa conduta foi recentemente ratificada pelas diretrizes da Endocrine Society.2
Níveis de prolactina
A magnitude da elevação nos níveis séricos da PRL pode ser de grande utilidade na determinação da possível etiologia da
hiperprolactinemia, uma vez que os valores maiores são encontrados em pacientes com prolactinomas (geralmente > 100
ng/mℓ).2,12 Nas demais situações, os valores de PRL tendem a ser inferiores a 100 ng/mℓ. Níveis > 250 ng/mℓ são muito
sugestivos da existência de um prolactinoma. No entanto, podem também ser observados em outras condições, conforme
demonstrado no EMBH (Quadro 1.4).28 Valores > 500 ng/mℓ praticamente selam o diagnóstico de prolactinoma.28
Pseudoprolactinomas
Nos pacientes com pseudoprolactinomas (PP), a hiperprolactinemia resulta de compressão da haste hipofisária, e os níveis de
PRL geralmente são < 150 ng/mℓ.2,6 Na série de Bevan et al.,26 o valor máximo encontrado foi 250 ng/mℓ. No EMBH, entre 82
pacientes com adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF), os níveis de PRL variaram de 28 a 490 ng/mℓ (média de
80,9), mas em 82% encontravam-se abaixo de 100 ng/mℓ.28 Anteriormente, já havia sido relatado o caso de um paciente com
um ACNF e níveis de PRL de 662 ng/mℓ.58 A terapia com agonistas dopaminérgicos resultou em normalização da PRL, mas o
tumor aumentou de volume.58 Da mesma maneira, foi relatado o caso de um plasmacitoma selar com expansão extrasselar e
níveis de PRL de 504 ng/mℓ.59 Mais recentemente, foi relatado que os níveis de PRL alcançaram 1.403 mg/ℓ em uma paciente
com um aneurisma gigante da artéria carótida interna.60
Quadro 1.4 Níveis de PRL (ng/mℓ) de acordo com a etiologia da hiperprolactinemiano Estudo Multicêntrico Brasileiro sobre
Hiperprolactinemia (EBMH).
Etiologia No (%) Média de PRL (variação)
Macroprolactinomas 250 (20,2) 1.422,9 ± 3.134,7 (108 a 21.200)
Microprolactinomas 444 (36) 165,6 ± 255,1 (32 a 525)
Idiopática 45 (3,6) 163,9 ± 81,8 (46 a 328)
Macroprolactinemia 115 (9,3) 119,5 ± 112,9 (32,5 a 404)
Induzida por medicamentos 180 (14,6) 105,1 ± 73,2 (28 a 380)
Acromegalia 40 (3,2) 99,3 ± 57,4 (28 a 275)
ACNF 82 (6,6) 80,9 ± 54,5 (28 a 490)
Hipotireoidismo primário 78 (6,3) 74,6 ± 42,4 (30 a 253)
ACNF: adenoma clinicamente não funcionante; PRL: prolactina. Adaptado de Vilar et al., 2008.28
Prolactinomas
Em geral, os níveis de PRL estão intimamente relacionados com o tamanho do prolactinoma; nos pacientes com
macroprolactinomas (MAC), em geral são > 200 a 250 ng/mℓ, podendo exceder 1.000 ng/mℓ. Nos com microprolactinomas
(MIC), geralmente situam-se entre 100 e 200 ng/mℓ, mas, não raramente, podem ser < 100 ng/mℓ e, ocasionalmente, alcançam
500 ng/mℓ ou mais.1,2,22 No EMBH, os valores de PRL em MIC e MAC variaram, respectivamente, de 32 a 525 ng/mℓ (média
de 165,6) e 108 a 21.200 (média de 1.422,9).28 No que se refere aos MIC, níveis de PRL < 100 ng/mℓ e > 250 ng/mℓ ocorreram,
respectivamente, em 25 e 8% dos casos, enquanto, em 46%, estavam entre 100 e 199 ng/mℓ.28 Em contrapartida, entre os
pacientes com MAC, os valores de PRL distribuíram-se da seguinte maneira: entre 100 e 199 ng/mℓ em 14%, entre 200 e 249
ng/mℓ em 21%, entre 250 e 499 ng/mℓ em 30%, e ≥ 500 ng/mℓ em 35%.28
Na série de Pinzone et al.,61 entre 96 homens com prolactinomas, os níveis de PRL variaram de 16 a 385 μg/ℓ (média de 99)
em pacientes com MIC e 387 a 67.900 μg/ℓ (média de 1.415) naqueles com MAC.
É também importante ressaltar que MAC volumosos podem cursar com níveis de PRL < 200 ng/mℓ ou, até mesmo, valores
normais, em razão do chamado efeito gancho.2,62,63 Esse artefato se caracteriza por níveis falsamente baixos de PRL quando se
empregam imunoensaios contendo dois sítios, sejam eles imunorradiométricos (IRMA), por quimioluminescência ou enzima-
imunoensaios.1,2,62 Nesses ensaios, são utilizados dois anticorpos que formam “complexos sanduíches” com o antígeno (no caso,
a PRL), o anticorpo de fase sólida (captura) e o de fase líquida (sinalizador) (Figura 1.7). Quando há níveis muito elevados de
PRL, após a ligação da PRL ao anticorpo de captura, o excesso de PRL impede a ligação do segundo anticorpo, o sinalizador,
não havendo a formação dos referidos “complexos sanduíches” (Figura 1.8).62
O efeito gancho pode ser “desmascarado” por uma nova dosagem da PRL após diluição do soro a 1:100, quando se observa
um aumento alarmante do valor do hormônio.1,2 Em um de nossos pacientes, a PRL inicial era de 155 ng/mℓ (valor de
referência de 2,1 a 17,7 ng/mℓ) e elevou-se para 21.500 ng/mℓ após a diluição do soro (Figura 1.9). Em um caso notável, a PRL
inicial era normal e atingiu 89.700 ng/mℓ após diluições seriadas do soro!63
Figura 1.7 Representação esquemática de um imunoensaio de dois sítios. A. Ambos os anticorpos de captura e
sinalizadores se ligam a locais específicos do antígeno, formando um “sanduíche” e deixando um excesso não ligado de
anticorpos de sinalizadores. B. A fase líquida é liberada, deixando apenas “complexos sanduíches”. A quantidade de
anticorpo sinalizador é proporcional à concentração do antígeno. (Adaptada de Atchison et al., 1989.)57
Figura 1.8 Representação esquemática do efeito gancho. A. A concentração extremamente alta de antígeno satura ambos
os anticorpos de captura e sinalizadores, impedindo a formação do “sanduíche”. B. Quando a fase líquida é liberada, a
maior parte do antígeno é perdida com o anticorpo sinalizador; por isso, a concentração do antígeno (no caso, a prolactina)
é medida como baixa. (Adaptada de Atchison et al., 1989.)57
Figura 1.9 Prolactinoma gigante invasivo com níveis de prolactina (PRL) falsamente baixos (118 ng/mℓ) devido ao efeito
gancho. A PRL se elevou para 21.500 ng/mℓ após diluição do soro a 1:100.
Hiperprolactinemia leve a moderada pode também ser encontrada em pacientes com tumores que apresentam grandes áreas
císticas (Figura 1.10). Nessa situação, apesar do grande volume do adenoma, há menor número de células lactotróficas
produtoras de PRL. Uma vez excluídas essas duas situações (efeito gancho e tumores císticos), a detecção de níveis de PRL <
100 ng/mℓ em um paciente com um macroadenoma hipofisário é altamente indicativa de um pseudoprolactinoma.2,6,12
Figura 1.10 Um grande macroprolactinoma cístico (setas) com prolactina (PRL) de 88 ng/mℓ. O tratamento com cabergolina
não propiciou normalização da PRL.
Doenças sistêmicas | Hiperprolactinemia farmacológica
Nos pacientes com doenças sistêmicas (endócrinas ou não) ou em uso de medicamentos que impliquem elevação da
prolactinemia, os níveis de PRL geralmente são < 100 ng/mℓ.2,3 Contudo, em pacientes com insuficiência renal crônica
medicados com α-metildopa ou metoclopramida, os níveis de PRL podem alcançar valores em torno de 2.000 ng/mℓ.64 Além
disso, valores > 300 ng/mℓ já foram relatados em pacientes em uso de determinados fármacos (p. ex., risperidona, fenotiazinas,
metoclopramida etc.).1,2 No EMBH, os valores de PRL em casos de hiperprolactinemia farmacológica variaram de 28 a 380
ng/mℓ (média de 105,1), revelando-se < 100 ng/mℓ em 64%.28 Recentemente, evidenciamos PRL de 720 ng/mℓ em paciente em
uso de domperidona há 3 meses. Quinze dias após a suspensão do fármaco, a PRL caiu para 18,5 ng/mℓ.65
No que se refere ao hipotireoidismo primário (HTP), Honbo et al.66 observaram modesta elevação da prolactinemia em 40%
dos pacientes, porém níveis > 25 ng/mℓ apenas ocorreram em 10% dos casos. Outro estudo detectou hiperprolactinemia em
42% dos indivíduos hipotireóideos, mas somente em um terço deles a prolactinemia excedeu 60 ng/mℓ.67 No EMBH, os valores
de PRL em pacientes com HTP oscilaram entre 30 e 253 ng/mℓ (média de 74,6), revelando-se < 100 ng/mℓ em 87%.28
Macroprolactinemia
Na maioria dos pacientes com macroprolactinemia, os níveis de PRL são < 100 ng/mℓ, mas exceções a essa regra não são
raras. Em uma série com 106 pacientes,40 os valores médios da PRL foram 61 ± 66 ng/mℓ (variação de 20 a 663) e excederam
100 ng/mℓ em 8,5% dos casos.
Em nossa experiência, entre 64 indivíduos com MP, os níveis de PRL situaram-se entre 45 e 404 ng/dℓ (média de 113,1),
com 88% dos casos < 100 ng/dℓ e 4% ≥ 250 ng/mℓ.55
Outras condições
Valores tão altos quanto 2.000 ng/mℓ já foram evidenciados em pacientes com os raríssimos paragangliomas secretores de
PRL localizados na região selar.68 Na acromegalia, os níveis de PRL habitualmente encontram-se < 100 ng/mℓ (70% dos casos
do EMBH).28 Contudo, níveis tão elevados quanto 6.400 ng/mℓ69 e 5.245 ng/mℓ70 foram relatados em casos de adenomas
cossecretores de GH e PRL.
Exames adicionais
Acromegalia deve ser investigada em todo paciente com um aparente macroprolactinoma, por meio da dosagem do IGF-1.
Essa conduta é justificada pelo fato de que 30 a 40% dos somatotropinomas também secretam PRL.1,7
Considerações finais
1.
A definição da etiologia da hiperprolactinemia é, mais do que nunca, um desafio. Sua importância maior está na escolha
terapêutica correta, uma vez que agonistas dopaminérgicos e cirurgia representam, respectivamente, a terapia de escolha para
prolactinomas e pseudoprolactinomas. Além disso, a correção do hipotireoidismo e a suspensão do fármaco causador da
hiperprolactinemia irão possibilitar a reversão do distúrbio hormonal, enquanto a macroprolactinemia, em geral, não requer
tratamento.1–3
Na investigação da hiperprolactinemia, é preciso estar atento a algumas armadilhas. As principais incluem os incidentalomas
hipofisários, encontrados em 10% da população adulta, e o aspecto pseudotumoral hipofisário, eventualmente encontrado no
hipotireoidismo primário (HTP). Além disso, elevação moderada da PRL em pacientes com macroprolactinomas pode resultar
do efeito gancho ou da existência de tumores predominantementecísticos. Finalmente, a macroprolactinemia deve sempre ser
considerada em pacientes sem uma causa óbvia para a hiperprolactinemia, sobretudo se forem assintomáticos.21,22
Recomendamos a pesquisa rotineira de macroprolactinemia em todos os pacientes, após a exclusão de hiperprolactinemia
farmacológica, HTP e doenças sistêmicas (insuficiência renal e cirrose). Lembramos que os pacientes sintomáticos com
macroprolactinemia devem ser submetidos à ressonância magnética da região selar, em função da possibilidade de
concomitância de adenoma hipofisário.
Na Figura 1.11 consta um fluxograma proposto pelos autores para investigação e manuseio da hiperprolactinemia.
Figura 1.11 Fluxograma sugerido pelos autores para avaliação e manuseio da hiperprolactinemia. (RM: ressonância
magnética; nl: normal; macroPRL: macroprolactina; MIC: microadenoma; MAC: macroadenoma; MP: macroprolactinemia;
monoPRL: prolactina monomérica; microPRLoma: microprolactinoma; macroPRLoma: macroprolactinoma; ACNF: adenoma
clinicamente não funcionante; DA: agonista dopaminérgico; ↑: elevada; +: positiva; +/–: positiva ou negativa.) (Adaptada de
Vilar et al., 2014.)1
Resumo
A definição da etiologia da hiperprolactinemia muitas vezes representa um grande desafio, e um diagnóstico preciso é fundamental
antes do tratamento. Os níveis de prolactina (PRL) são úteis na presunção diagnóstica. De fato, valores > 250 ng/mℓ são altamente
sugestivos de prolactinomas, enquanto nas demais situações a PRL geralmente está abaixo de 100 ng/mℓ. No entanto, exceções a
essas regras não são raras. De fato, até 25% dos pacientes com microprolactinomas podem apresentar-se com níveis de prolactina <
100 ng/mℓ, e valores > 300 ng/mℓ são ocasionalmente vistos na hiperprolactinemia induzida por fármacos. Adicionalmente, deve-se
atentar às condições que podem levar a valores falsamente baixos em pacientes com macroprolactinomas, particularmente tumores
císticos e o chamado efeito gancho. Outro desafio importante é a macroprolactinemia, um achado comum que precisa ser
identificado, visto que geralmente não requer tratamento. Os médicos devem também estar cientes de que incidentalomas hipofisários
são encontrados em, pelo menos, 10% da população adulta. Portanto, a presença de um microadenoma à ressonância magnética
necessariamente não garante a existência de um microprolactinoma. Finalmente, em qualquer paciente em idade fértil com
amenorreia e elevação de PRL, deve-se descartar gravidez, mesmo que a paciente veementemente negue tal possibilidade.
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Introdução
Prolactinomas respondem por menos de 2% das neoplasias intracranianas, mas são os tumores hipofisários mais comuns
(aproximadamente 40% dos casos).1,2 Infertilidade e disfunção gonádica e sexual são, em geral, as características clínicas mais
relevantes em ambos os sexos.1,2
Prolactinomas são a principal causa patológica de hiperprolactinemia, embora várias outras etiologias devam ser excluídas
antes de se fazer o diagnóstico (Quadro 2.1). Na prática clínica, microprolactinomas (< 1 cm) são mais prevalentes do que
macroprolactinomas (≥ 1 cm), e ocorrem mais frequentemente em mulheres do que em homens. Entre os homens, durante
muitos anos os sintomas mais importantes são diminuição da libido e/ou disfunção erétil, ambas subestimadas pela maioria dos
pacientes; consequentemente, a idade média ao diagnóstico é 10 anos maior em homens do que em mulheres.1–4 Esse atraso no
diagnóstico provavelmente explica a maior incidência de macroprolactinomas com defeitos no campo visual e hipopituitarismo
como manifestação inicial, em comparação com as mulheres.3
Antes de os agonistas dopaminérgicos (DA) se tornarem disponíveis, a cirurgia e/ou a radioterapia eram a abordagem
terapêutica de escolha para os prolactinomas. Hoje em dia, o tratamento dos prolactinomas é basicamente realizado utilizando-
se os DA, enquanto a cirurgia (em geral, transesfenoidal), isoladamente ou em combinação com a radioterapia, está limitada a
pacientes pouco responsivos ou intolerantes aos DA.1
O correto diagnóstico dos prolactinomas tem importância fundamental para um adequado tratamento. O principal diagnóstico
diferencial é com os chamados pseudoprolactinomas, que determinam elevação dos níveis de prolactina (PRL) por compressão
da haste hipofisária e, em geral, requerem a cirurgia como terapia.1,2
Neste capítulo, estão resumidos a epidemiologia, a apresentação clínica, o diagnóstico e o tratamento dos prolactinomas.
Quadro 2.1 Causas de hiperprolactinemia.
Fisiológicas
Lactação; gravidez; sono; estresse; coito; atividade física
Patológicas
Doenças hipotalâmicas
Granuloma; doenças infiltrativas (sarcoidose, tuberculose, histiocitose); radiação; cisto da bolsa de Rathke;
tumores (craniofaringioma, germinoma, metástases, meningioma etc.)
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Doenças hipofisárias
Prolactinoma; acromegalia; hipofisite; adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF); doenças infiltrativas,
inflamatórias ou infecciosas; hiperprolactinemia idiopática; cirurgia; radioterapia; traumatismo; hastite;
secção da haste hipofisária
Doenças sistêmicas/outras causas
Lesões da parede torácica (cirurgia, queimaduras, herpes-zóster etc.); insuficiência renal crônica; cirrosehepática; macroprolactinemia; epilepsia/convulsões; síndrome dos ovários policísticos (?); estimulação da
mama e mamilo; hipotireoidismo primário; doença de Addison
Fármacos
Anestésicos; anticonvulsivantes; antidepressivos (amoxapina, imipramina, amitriptilina etc.); anti-histamínicos H2 (ranitidina,
cimetidina); anti-hipertensivos (α-metildopa, reserpina, verapamil); procinéticos (metoclopramida, bromoprida,
domperidona); estrogênios; neurolépticos/antipsicóticos; neuropeptídios; opiáceos etc.
Epidemiologia
Em adultos, prolactinomas têm uma prevalência estimada de 60 a 100 casos por milhão de pessoas.3,5 Entretanto, em 2006,
Daly et al.6 evidenciaram na Bélgica uma prevalência muito maior, ou seja, 55 por 71.000 (775 por milhão) habitantes. Nesse
estudo, foram encontrados 75 tumores hipofisários, dos quais 53 (73,3%) eram prolactinomas, com maior prevalência em
mulheres (78,2%).6 A frequência dos prolactinomas varia com a idade e o sexo, ocorrendo mais frequentemente em mulheres
com idade entre 20 e 50 anos, enquanto a relação entre os sexos é estimada em 10:1. Após a quinta década de vida, a frequência
de prolactinomas é semelhante em ambos os sexos.7–9 Entre crianças e adolescentes, prolactinomas são raros, mas correspondem
a aproximadamente metade dos adenomas hipofisários nesse grupo etário.10,11
O aumento da prevalência de prolactinomas em mulheres pode estar relacionado com o fato de que a apresentação clínica em
mulheres é mais evidente, em geral a síndrome de amenorreia-galactorreia clássica. Em contrapartida, os homens podem ignorar
os sintomas de disfunção erétil e diminuição da libido, fazendo com que, muitas vezes, o diagnóstico seja feito apenas quando
surgem sinais de compressão tumoral.1
Em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1), prolactinomas são os tumores hipofisários mais frequentes
(encontrados em cerca de 20% dos casos) e se mostraram mais agressivos e menos responsivos aos DA do que os prolactinomas
esporádicos.12,13 No entanto, esses achados não foram confirmados em recente estudo multicêntrico retrospectivo.14
Prolactinomas também ocorrem na síndrome do complexo de Carney e na síndrome de McCune-Albright.12 Entre os pacientes
com os chamados adenomas hipofisários familiares isolados (FIPA), há também um predomínio de prolactinomas (40% dos
casos).12
Em uma série de necropsia de 120 indivíduos sem um diagnóstico de doença hipofisária antes da morte, microprolactinomas
foram detectados em 41% de 32 hipófises.5,11
Aspectos clínicos
As manifestações clínicas dos prolactinomas resultam dos efeitos da hiperprolactinemia crônica, ou seja, estímulo da
lactação, levando à galactorreia, e inibição da secreção do GnRH, causando hipogonadismo central.4 No caso de
macroprolactinomas, são também encontrados sintomas relacionados com o efeito de massa (cefaleia, distúrbios visuais,
convulsões, paresias de pares cranianos, epistaxe etc.) (Quadro 2.2).1–4
Galactorreia representa a manifestação mais característica da hiperprolactinemia. É encontrada em 30 a 80% das mulheres e
em 14 a 33% dos homens com prolactinomas. Pode ser espontânea, intermitente ou apenas detectável à expressão
mamilar.3,4,15,16
Há diferenças na apresentação clínica entre homens e mulheres.15,16 Ainda é motivo de debate se prolactinomas são mais
agressivos em homens do que em mulheres. A maior frequência de macroprolactinomas no sexo masculino poderia também
decorrer do fato de um atraso no diagnóstico. De fato, a síndrome amenorreia-galactorreia clássica faz como que as mulheres
procurem mais precocemente a assistência médica, enquanto os sintomas leves de disfunção erétil e diminuição da libido
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frequentemente são subestimados pelos homens. Possivelmente por isso, a idade média ao diagnóstico é 10 anos maior em
homens do que em mulheres.1,17,18 A possibilidade de uma diferença de gênero apenas com base em sintomas clínicos também é
apoiada pela evidência de uma prevalência semelhante de prolactinomas em estudos de necropsia.15 No entanto, uma
patogênese diferente em homens e mulheres tem também sido cogitada, visto que foi relatado que prolactinomas de crescimento
rápido com marcadores de proliferação celular aumentados ocorrem com maior frequência em homens.16
Em uma série prévia de 219 pacientes recrutados no momento do diagnóstico, foi encontrada uma diferença nas
manifestações clínicas entre homens e mulheres. De fato, os homens em geral foram admitidos por causa de sintomas de
compressão do tumor, enquanto nas mulheres isso se deveu mais a sintomas de disfunção gonádica e galactorreia.7
Em homens, a hiperprolactinemia induz disfunção erétil e espermatogênese anormal.19 Além disso, verificou-se que a
restauração dos níveis normais andrógenos por si só não é suficiente para corrigir a disfunção sexual e seminal, sendo necessária
a obtenção de níveis de PRL.19 Em nossa experiência, os dados sobre a análise do sêmen em homens com hiperprolactinemia
mostraram baixa contagem de espermatozoides com oligoastenospermia, motilidade reduzida, morfologia anormal e diminuição
da viabilidade.19 Disfunção erétil grave tem sido relatada como um marcador precoce da hiperprolactinemia,20 a qual exerce um
efeito central sobre a função erétil, de maneira independente do hipogonadismo.21 O registro de tumescência peniana noturna
tem documentado um baixo número de ereções, que se normaliza após a supressão dos níveis de PRL com a cabergolina.22
Quadro 2.2 Manifestações clínicas da hiperprolactinemia.
Ambos os sexos
Cefaleia, defeitos no campo visual, diminuição da libido, ganho de peso, infertilidade, galactorreia, osteoporose
Mulheres
Oligomenorreia, secura vaginal, dispareunia, irritabilidade, depressão
Homens
Disfunção erétil, ginecomastia
Adaptado de Schlechte, 2003; Colao et al., 2003; Walsh e Pullan, 1997.2,7,17
Os pacientes com hiperprolactinemia têm uma composição corporal alterada, com aumento da massa gorda e redução da
massa magra.23,24 Este último achado em pacientes com hiperprolactinemia também está de acordo com a incidência bem
conhecida de osteoporose e osteopenia, principalmente em decorrência de hipogonadismo secundário.25,26 Desse modo, a
qualidade de vida está prejudicada e diminuída nos pacientes com hiperprolactinemia.27,28
Diagnóstico
Hiperprolactinemia é definida como um nível sérico de PRL superior ao intervalo normal. Na maioria dos laboratórios, o
limite superior ao normal é de 20 a 25 ng/mℓ em mulheres e 15 a 20 ng/mℓ em homens. Diante de valores muito elevados de
PRL, uma única dosagem é, em geral, suficiente para se estabelecer esse diagnóstico. Contudo, em casos duvidosos, uma nova
amostra deve ser obtida em um dia diferente, uma vez que discretas elevações da PRL podem resultar da pulsatilidade da
secreção desse hormônio ou do estresse da venopunção.29,30 A amostra para dosagem da PRL pode ser obtida em qualquer hora
do dia.29,30
Para o diagnóstico dos prolactinomas é mandatório o estudo neurorradiológico com tomografia computadorizada (TC) ou, de
preferência, ressonância magnética (RM), que deve ser analisado juntamente com os níveis de PRL. Aproximadamente 80% dos
prolactinomas são microadenomas (< 1 cm), mas, entre homens, predominam os macroadenomas (diâmetro ≥ 1 cm) (Figura
2.1).1,4 Raramente, esses tumores alcançam grandes proporções, caracterizando os chamados prolactinomas gigantes (Figura
2.2), mais comumente definidos como adenomas secretores de PRL maiores que 4 cm de diâmetro.31 Sua exata prevalência é
desconhecida, mas estima-se que representariam até 4,5% de todos os tumores hipofisários.1,31
Níveis de PRL superiores a 250 ng/mℓ são quase patognomônicos dos prolactinomas, mas ocasionalmente podem ser vistos
em casos de hiperprolactinemia induzida por fármacos e, muito excepcionalmente, em pacientes com pseudoprolactinomas.1,32
Nessas duas situações, os valores de PRL geralmente são inferiores a 100 ng/mℓ.32 Níveis de PRL superiores a 500 ng/mℓ
praticamente confirmam o diagnóstico de prolactinoma.29,30,32
Figura 2.1 Microprolactinomas(A) e macroprolactinomas (B) (setas) predominam no sexo feminino e no masculino,
respectivamente. Apenas excepcionalmente os microprolactinomas progridem para macroprolactinomas.
Figura 2.2 Prolactinoma gigante (4,4 cm), com extensão infra, para e suprasselar (corte coronal, em T1). A prolactina inicial
foi de 190 ng/mℓ, elevando-se para 15.400 ng/mℓ após a diluição do soro a 1:100, caracterizando o efeito gancho.
Em geral, existe uma boa correlação entre os níveis de PRL e o tamanho tumoral.33 Contudo, macroprolactinomas císticos
tendem a se apresentar com valores de PRL não muito elevados e a responder pior aos agonistas dopaminérgicos (Figura
2.3).2,4,32 Nos pacientes com microprolactinomas, os níveis de PRL em geral situam-se entre 100 e 250 ng/mℓ, mas não
raramente eles são < 100 ng/mℓ e, eventualmente, podem exceder 250 ng/mℓ (Figura 2.4).32 Em contrapartida, em casos de
macroprolactinomas, os valores de PRL em geral excedem 250 ng/mℓ e frequentemente superam 1.000 ng/mℓ, podendo
ocasionalmente atingir 100.000 ng/mℓ ou mais, em casos de prolactinomas gigantes.34,35
Níveis de PRL falsamente baixos, ocasionalmente dentro da variação normal, podem ser vistos em casos de volumosos
macroprolactinomas e acentuada hiperprolactinemia, quando se utilizam determinados tipos de ensaios imunorradiométricos.34
Esse artefato pode ser eliminado quando se dosa a PRL após diluições seriadas do soro, caracterizando o chamado efeito gancho
(ver Figura 2.2).35,36 Em um caso notável de prolactinoma gigante, a PRL inicial e a PRL após diluições do soro foram,
respectivamente, 31 ng/mℓ e 280.000 ng/mℓ!35
Figura 2.3 Macroprolactinoma com extensão selar e importante componente cístico (setas), com prolactina (PRL) inicial de
181 ng/mℓ. Após 6 meses de tratamento com cabergolina (3 mg/semana), o tamanho do tumor reduziu-se apenas em 30%,
e a PRL mantinha-se ainda elevada (110 ng/mℓ).
Figura 2.4 Distribuição percentual dos pacientes com microprolactinomas (n = 444) ou macroprolactinomas (n = 250) em um
estudo multicêntrico brasileiro de acordo com os níveis de prolactina (ng/mℓ). (Adaptada de Vilar et al., 2008.)32
Diagnóstico diferencial
Diante de pacientes com hiperprolactinemia, uma anamnese cuidadosa deve ser sempre realizada para incluir ou excluir
possíveis causas fisiológicas, farmacológicas e patológicas de hiperprolactinemia (ver Capítulo 1, Avaliação Diagnóstica da
Hiperprolactinemia). A gravidez deve ser considerada em todas as mulheres pré-menopáusicas com hiperprolactinemia; nessa
condição, um teste de gravidez é aconselhável.2,29,30
O principal diagnóstico diferencial dos prolactinomas é com os pseudoprolactinomas, representados, sobretudo, pelos
adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF), visto que requerem tratamentos distintos (cirurgia para os ACNF e agonistas
dopaminérgicos para os prolactinomas).1,31,37 Os valores iniciais de PRL podem ser úteis nessa distinção, já que em geral estão <
100 ng/mℓ nos pacientes com ACNF, somente excepcionalmente excedendo 200 ou 250 ng/ℓ.32,37 No entanto, é preciso atentar
ao já comentado efeito gancho, o qual pode mimetizar o diagnóstico de ACNF em indivíduos com macroprolactinomas.34–36
Adicionalmente, a concomitância de um ACNF e de macroprolactinemia pode erroneamente apontar para o diagnóstico de
prolactinoma.38–40 Daí a importância de se excluir macroprolactinemia (MP) nos pacientes assintomáticos ou naqueles com
elevações discretas a moderadas da PRL, visando, assim, evitar tratamentos desnecessários, já que a MP não requer
tratamento.30,38 O termo macroprolactinemia denota uma situação em que há predomínio no soro de big big PRL ou
macroprolactina, a qual tem alto peso molecular (big big prolactin, 150 a 170 kDa) e baixa bioatividade.39,41 Na maioria dos
casos, a macroprolactina consiste em um complexo antígeno-anticorpo de PRL monomérica e IgG.42 Ela deve ser suspeitada
sempre que o paciente com hiperprolactinemia for assintomático.38–40 Entretanto, a presença de galactorreia ou distúrbios
menstruais não descarta MP, uma vez que eles podem estar relacionados a outros distúrbios concomitantes (p. ex., síndrome dos
ovários policísticos, prolactinomas, ACNF, hiperprolactinemia farmacológica etc.).37–40,43
Tratamento
Os objetivos terapêuticos para os prolactinomas são: (1) supressão da secreção hormonal excessiva e suas consequências
clínicas (particularmente, infertilidade, disfunção sexual e osteoporose); (2) remoção do tumor e alívio de qualquer distúrbio de
visão e função dos nervos cranianos; (3) preservação da função hipofisária residual; e (4) se possível, prevenção da recorrência
ou progressão da doença. Contudo, em pacientes assintomáticos com microprolactinomas (MIC), não há necessidade absoluta
de se tratar; em macroprolactinomas (MAC) não tratados, o risco de crescimento significativo é muito pequeno (supostamente <
5%), enquanto macroadenomas são mais propensos a crescer. Portanto, a menos que haja contraindicações específicas, a terapia
é geralmente aconselhável para esses tumores. O tratamento dos MIC deve sempre ser considerado nas seguintes situações:
diminuição da libido, amenorreia, galactorreia incômoda, infertilidade, disfunção erétil e osteoporose prematura.1,4,30,31
Em seis séries, com 139 pacientes com MIC seguidos por até 8 anos, crescimento tumoral ocorreu apenas em 9 (6,5%).1
Portanto, o temor da progressão de MIC para MAC não pode ser um argumento para se indicar o tratamento.1,29,30–33
As atuais opções terapêuticas para os prolactinomas incluem cirurgia, radioterapia (RxT) e farmacoterapia com agonistas
dopaminérgicos (DA). Desde meados dos anos 1980, quando se tornaram disponíveis, os DA vêm sendo considerados a terapia
de escolha para os prolactinomas.1,30,31,44 Um algoritmo para o tratamento é apresentado na Figura 2.5.
Cirurgia
As indicações para a neurocirurgia em prolactinomas estão resumidas no Quadro 2.3. A cirurgia é prioritariamente indicada
para os casos de resistência ou intolerância aos DA, bem como em complicações tumorais (apoplexia ou rinoliquorreia).1–4,31
Para os MIC e a grande maioria dos MAC, a cirurgia transesfenoidal (CTE) é a técnica de escolha.44,45 Craniotomia deve ser
reservada para os tumores inacessíveis pela via transesfenoidal, e atualmente só é indicada em casos extremamente raros. Além
disso, em pacientes com prolactinomas gigantes e invasivos, dificilmente a cirurgia pode ser curativa, independentemente da
técnica cirúrgica empregada ou da experiência do neurocirurgião. Portanto, nesses casos, o objetivo da cirurgia é reduzir ao
máximo o volume tumoral para melhorar ou aliviar os sintomas.1–4,31,44 A cirurgia pode também eventualmente melhorar a
resposta aos DA em casos de tumores parcialmente resistentes aos mesmos.45,46
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Figura 2.5 Algoritmo proposto para o tratamento dos prolactinomas.
Quadro 2.3 Indicações para cirurgia em prolactinomas.
Aumento do tamanho do tumor, a despeito do tratamento medicamentoso adequado
Apoplexia hipofisária
Intolerância aos agonistas dopaminérgicos (DA)
Resistência aos DA
Compressão persistente do quiasma óptico
Fístula liquórica (rinoliquorreia) durante a administração dos DA
Contraindicações aos DA
Dados combinados de 50 séries evidenciaram remissão ci-rúrgica inicial, definida como a normalização dos níveis de PRL 1
a 12 semanas após a cirurgia, em 74,7% dos MIC e 33,9% dos MAC.1 A análise dos resultados cirúrgicos de 13 séries
publicadas, envolvendo pelo menos 100 pacientes, mostrou que o controle dos níveis de PRL foi obtido em cerca de 73% de
1.211 MIC e 38% de 1.480 MAC.2 O tamanho do tumor e os níveis de PRL antes da cirurgia se mostraram inversamente
relacionados com o sucesso cirúrgico. Além disso, a chance de cura pela cirurgia foi menor em pacientes com valores basais de
PRL superiores a 200 ng/mℓ, mesmo quando estratificados pelo tamanho do tumor.2
As taxas de recorrência são altamente variáveis entre as séries neurocirúrgicas, indo de 0 a 50%, com uma taxa global de
recorrência tão alta quanto18,2% para MIC e 22,8% para MAC.46–49 No entanto, vários fatores de confusão, tais como
seguimento de duração variável, taxas de abandono e definições de cura/recorrência, devem ser levados em conta.2,44,46
As complicações da CTE para microadenomas são bastante raras, situando-se em torno de 0,1% para perda visual; 0,2% para
acidente vascular cerebral (AVC)/lesão vascular; 0,1% para meningite/abscesso; 0,1% para paralisia oculomotora; e 1,9% para
rinoliquorreia. A taxa de mortalidade é de, no máximo, 0,6%.46–49
A taxa de mortalidade para os tipos de macroadenomas hipofisários é de 0,9%, e a taxa de morbidades importantes é de 6,5%
(1,5% para perda visual, 0,6% para AVC/lesão vascular, 0,5% para meningite/abscesso, 0,6% para paralisia oculomotora e 3,3%
para rinoliquorreia).1,46–49
Diabetes insípido (DI) transitório é comum após a CTE, independentemente do tamanho do tumor, enquanto DI permanente é
observado em cerca de 1% das cirurgias para macroadenomas.46–49
Radioterapia
Há evidências de que prolactinomas são os tumores hipofisários secretores menos responsivos à radioterapia (RxT).4,31,50 Por
isso, ela está essencialmente indicada para os pacientes com tumores resistentes a DA e cirurgia, com uma tendência
comprovada para crescimento.1,2,31,44
Em casos de prolactinomas, a resposta à RxT hipofisária externa convencional é frequentemente lenta ou incompleta. Na
revisão de Gillam et al.,1 foram identificados cerca de 250 pacientes submetidos à RxT convencional isoladamente ou após
insucesso do tratamento medicamentoso e/ou cirúrgico. A taxa global de normalização da PRL foi de apenas 34,1%, a qual, na
maior parte dos casos, ocorreu apenas depois de um longo período de latência.1 Em geral, 2 a 15 anos (média de 10 anos) são
necessários para obtenção de uma eficácia máxima da radioterapia convencional em prolactinomas.4,50,51 Curiosamente, foi
relatada a recidiva da hiperprolactinemia em um paciente com prolactinoma 27 anos após a RxT convencional.52
Os dados com a radiocirurgia gamma-knife (RCGK) para prolactinomas são ainda limitados.1,31 Uma revisão de 16 estudos,53
totalizando 330 pacientes, mostrou que, após um seguimento médio de 6 a 45 meses, os níveis de PRL se normalizaram em
26% dos casos, diminuíram em 62%, permaneceram inalterados em 1,2% e se elevaram em 2,8%. O tempo médio estimado
para normalização da PRL foi de 29 meses.53 Entre 33 pacientes com MAC refratários ao tratamento medicamentoso e
cirúrgico, a RCGK propiciou normalização da PRL em 26% após um tempo médio de 24,5 meses.1 A remissão foi
significativamente maior nos pacientes que não estavam usando DA à época da RCGK e tinham volume tumoral inferior a 3
cm. Estabilização do volume do tumor ocorreu em 89% dos casos.1 Dados recentes de um centro americano mostram que, entre
38 pacientes com prolactinomas refratários aos tratamentos medicamentoso e cirúrgico, 19 (50%) alcançaram normalização da
prolactina após seguimento mediano de 42,3 meses (variação, 6 a 208) após a RCGK.54
Complicações
O hipopituitarismo induzido por radiação (RIH) é a complicação crônica mais frequente da RxT, e está associado a aumento
de morbidade e mortalidade.51,55–58 O RIH pode resultar em um comprometimento progressivo da função hipofisária; portanto,
adequado monitoramento ao longo da vida e apropriado tratamento de reposição são fortemente recomendados a fim de adiar
e/ou evitar as complicações sistêmicas graves, bem como melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Mais de 50% dos
pacientes que receberam RxT hipofisária desenvolverão pelo menos uma deficiência de hormônio da hipófise anterior na década
seguinte.44,51,55–57 Além disso, embora o RIH tenda a surgir nos primeiros 5 anos após o tratamento radioterápico, novas
deficiências podem se apresentar até 20 anos depois.56,57
Complicações adicionais da RxT incluem acidentes vasculares cerebrais (AVC), tumores cerebrais secundários e lesão do
nervo óptico. Observou-se que a incidência de AVC aumenta com o tempo, sendo de 4% em 5 anos, 11% em 10 anos e 21% em
20 anos.58 Foi também mostrado que o risco cumulativo de carcinogênese cerebral secundária é de 2,0% após 10 anos, 2,4%
após 20 anos e 8,5% em 30 anos.59 Estima-se que a frequência de neuropatia óptica induzida por radiação seja de 0,8% após 10
anos;60 necrose do tecido cerebral circundante ocorreria em cerca de 0,2 a 0,8% dos casos.1
O risco de RIH com a RCGK61,62 e a RxT estereotáxica fracionada62 tem-se mostrado similar ao observado com a RxT
convencional. Acredita-se que demais complicações sejam bem menos frequentes com a RCGK.1,53,61 Contudo, a distância
mínima entre a margem superior do tumor e o quiasma óptico deve ser de 0,5 cm.53,61
Em resumo, em função de sua baixa eficácia e seus potenciais riscos, a RxT, em geral, fica reservada para os casos de
resistência ou intolerância aos DA quando a cirurgia não tenha sido bem-sucedida (p. ex., massa residual tumoral significativa
ou que cresça durante o seguimento).1,2,31,44
Terapia medicamentosa | Agonistas dopaminérgicos
Os agonistas dopaminérgicos (DA) representam o tratamento de primeira linha para microprolactinomas (MIC) e
macroprolactinomas (MAC).1,63–67 Entre os diversos DA (Quadro 2.4), os mais amplamente utilizados têm sido bromocriptina e
cabergolina, a qual é a opção de escolha (eficácia e tolerabilidade superiores).1,3,31 O desfecho do tratamento dos prolactinomas
com DA está resumido no Quadro 2.5.
Mecanismo de ação
O hipotálamo exerce uma influência predominantemente inibitória sobre a secreção da PRL por meio de fatores inibitórios da
PRL (PIF), que alcançam a hipófise via sistema porta-hipotalâmico-hipofisário.2,68,69 O principal representante dos PIF é a
dopamina, vastamente produzida pelas células tuberoinfundibulares e o sistema dopaminérgico túbero-hipofisário-
hipotalâmico.68,69
Os receptores de dopamina têm sido divididos em receptores D1, que estimulam a atividade da adenilato ciclase, e os
receptores D2, que inibem essa enzima.68–71 Três outros subtipos de receptores discretos já foram descritos (D3, D4 e D5), com
menor atividade sobre a secreção de PRL.69 Inibição da secreção de dopamina PRL é mediada pelos receptores D2, expressos
pelos lactotrofos normais e tumorais.63,69–71
Quadro 2.4 Agonistas dopaminérgicos.
Fármaco Nome comercial Dose usual
Cabergolina Dostinex®, Cabertrix® 0,5 a 1 mg, 1 a 2 vezes/semana
Bromocriptina Parlodel® 2,5 mg, 2 a 3 vezes/dia
Quinagolida * Norprolac® 75 a 225 μg, 1 vez/dia
*Agonista dopaminérgico não ergot disponível em vários países europeus e no Canadá.
Quadro 2.5 Comparação de eficácia da cabergolina (CAB) e da bromocriptina (BCR) em estudo multicêntrico brasileiro, em
pacientes com macroprolactinomas.
Desfecho CAB (154 pacientes) BCR (128 pacientes) Valor do p
% de normalização da
prolactina
77,8 59,4 0,042
% de redução do tumor >
50%
80 58,7 0,048
% de desaparecimento
completo do tumor
57,5 34,7 0,034
Adaptado de Vilar et al., 2008.32
A dopamina atua nos receptores D2, encontrados na membrana dos lactotrofos normais e tumorais, inibindo a adenilato
ciclase, com consequente redução da síntese e da secreção de PRL.63–66,68
Fármacos
Bromocriptina e cabergolina são derivados da ergotamina. O único derivado não ergot utilizado na prática clínica é
quinagolida.45
Bromocriptina
Bromocriptina (BCR) (Parlodel®, comprimidos 2,5 mg) tem propriedades agonistas para o receptor D2 e antagonistas para o
D1. Como tem meia-vida relativamente curta, geralmente é necessário que seja administrada 2 ou 3 vezes/dia, embora uma
única dose diária possa ser eficaz em alguns pacientes.1,4,68
 Posologia. Recomenda-se iniciar com meio comprimido (1,25 mg) ao deitar, juntamente com uma pequena refeição (para
retardar a absorção), e aumentar a dose gradativamente, de acordo com a tolerância individual, até a resposta terapêutica ser
alcançada. Em geral, as doses terapêuticas estão na faixa de 2,5 a 15 mg/dia, mas a maioria dos pacientes são tratados com
sucesso com 7,5 mg/dia ou menos. Em contrapartida, doses tão